Пути снижения кровопотери при лечении неразвивающейся беременности
на правах рукописи
СТЕПАНЯН ЛУСИНЕ ВАРДАНОВНА
ПУТИ СНИЖЕНИЯ КРОВОПОТЕРИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ
НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ
14.01.01 – акушерство и гинекология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Волгоград-2012
Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета
ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия»
Минздравсоцразвития России
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Синчихин Сергей Петрович
Официальные оппоненты: Доброхотова Юлия Эдуардовна
доктор медицинских наук, профессор,
заведующая кафедрой акушерства и гинекологии №2
лечебного факультета ГБОУ ВПО
«Российский национальный исследовательский
медицинский университет
имени Н.И. Пирогова» Минздрава РФ
Вдовин Сергей Васильевич
доктор медицинских наук, профессор
кафедры акушерства и гинекологии ФУВ
ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава РФ
Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская Академия имени С. М. Кирова» МО РФ
Защита состоится «___»__________________2012 года в___________часов
на заседании диссертационного совета Д 208.008.05 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу:
400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета
Автореферат разослан «____»__________________2012г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
д.м.н., профессор М.С. Селихова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Неразвивающаяся беременность является актуальной проблемой современного акушерства и гинекологии во всем мире (Радзинский В.Е., 2009; Lindsey J.L., 2007). По данным ряда авторов, за последнее десятилетие частота данной патологии возросла с 5-15% до 25-45% среди всех клинических случаев беременности (Сидорова И.С., 2006; Доброхотова Ю.Э., 2010).
Причины прекращения развития беременности многообразны. К основным из них относятся инфекционно-воспалительные заболевания (Демидова Е.М., 2005; Ганина С.А., 2007), хромосомные аномалии (Сидельникова В.М., 2008; Editet by Ch. R. Whitfiefld, 2005;), изменения на генном уровне (Dick R.L. и Madden J., 2008; Cristiansen O.B., Mohapeloa H.P., Pedersen B., 2008), эндокринные нарушения (Сметник В.П., 2005; Манухин И.Б., 2010; H. Yamada et al., 2007), иммунный статус женщин (Мисник В.В., 2005; Editet by Ch. R. Whitfiefld, 2005), тромбофилии (Бицадзе В.О., 2005; Готовцева Л.В., 2006; Rai R., 2006). Вместе с тем представляет научный интерес уточнить причины прогрессирующего увеличения числа неразвивающейся беременности в различных регионах страны и мира (Сидельникова В.М., 2008; Радзинский В.Е., 2009; Доброхотова Ю.Э., 2010).
Прекращение развития эмбриона (плода) и нахождение его в полости матки сопровождается местными воспалительными реакциями, а также изменениями в системе гемостаза (Серова О.Ф., 2006; Макацария А.Д., 2007; Mahomed K., 2007). Это способствует увеличению числа кровотечений при самопроизвольном и искусственном прерывании замершей беременности (Черниченко Т.С., 2005; Базовая М.Ю., 2006). Поэтому при лечении пациенток с неразвивающейся беременностью важным является адекватная коррекция антифибринолитических механизмов системы гемостаза (Готовцева Л.В., 2006; Тетруашвили Н.К., 2007). Одним из препаратов, обладающих сильным гемостатическим действием, является транексамовая кислота, которая специфически ингибирует активацию профибринолизина (плазминогена) и его превращение в фибринолизин (плазмин) (Nath S., 2006; Wellington K., 2008). Кроме того, за счет подавления образования кининов и других биологически активных веществ, участвующих в воспалительных и аллергических реакциях, препараты транексамовой кислоты обладают противовоспалительным эффектом (Пырегов А.В., 2006). Данные препараты широко применяются в различных областях медицины при кровотечениях, обусловленных повышением общего и местного фибринолиза. Вместе с тем, в настоящее время в литературе отсутствуют данные, свидетельствующие о применении транексама в лечении пациенток с неразвивающейся беременностью. Помимо клинической оценки влияния препарата транексамовой кислоты, важным является и представляется актуальным изучение динамики изменений в системе гемостаза и воспалительной реакции. Наиболее информативными показателями данных процессов являются XIIa-зависимый фибринолиз и антитромбин-III, интерлейкины 1 и 6, фактор некроза опухолей альфа (Яковлева А.Н., 2005; Семенова Г.Ф., 2006; Seghaye M., 2007).
Таким образом, изучение различных вопросов неразвивающейся беременности и профилактики постабортных осложнений является актуальным, представляет значительный научный интерес и практическую значимость.
Цель исследования – разработать метод профилактики кровотечения при неразвивающейся беременности на основе диагностики патогенетических механизмов его возникновения.
Задачи исследования
- Установить частоту встречаемости неразвивающейся беременности в Астраханской области и уточнить клинико-анамнестические данные у пациенток с данной патологией.
- Изучить показатели XIIа-зависимого фибринолиза и антитромбина-III и провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухолей-) на местном и системном уровнях при неразвивающейся беременности.
- Оценить влияние транексама на состояние фибринолитической (XIIа-зависимый фибринолиз), противосвертывающейся (антитромбин-III) систем гемостаза и провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNF-) при лечении пациенток с неразвивающейся беременностью.
- Уточнить особенности показателей фибринолитической, противосвертывающейся систем гемостаза и провоспалительных цитокинов, индуцирующие патогенез кровотечения при неразвивающейся беременности, в сравнении с нормой.
- Разработать и оценить эффективность метода профилактики кровотечения при неразвивающейся беременности.
Научная новизна:
Впервые в Астраханской области изучена частота встречаемости неразвивающейся беременности, а также уточнены клинико-анамнестические данные пациенток с указанным патологическим состоянием.
Впервые изучены показатели системы гемостаза (XIIа-зависимого фибринолиза, антитромбина-III) и провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухолей-) на местном и системном уровнях у пациенток с неразвивающейся беременностью.
Впервые изучено воздействие транексамовой кислоты на уровень провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNF-), а также на показатели гемостаза (XIIа-зависимого фибринолиза, антитромбина-III) в сыворотке крови и аспирате из полости матки у пациенток с неразвивающейся беременностью.
Впервые уточнены патогенетические механизмы возникновения кровотечения при неразвивающейся беременности на основе изучения показателей фибринолитической и противосвертывающейся систем, а также провоспалительных цитокинов на местном и системном уровнях.
Впервые разработан способ снижения кровопотери при лечении неразвивающейся беременности, на который получено положительное решение о выдаче патента на изобретение «Способ снижения кровопотери при лечении неразвивающейся беременности» от 20.08.2012 г. (приоритет от 22.07.2011 г. № 2011130854/15(045517)).
Впервые изучена клинико-лабораторная эффективность разработанного метода профилактики кровотечения при неразвивающейся беременности с применением препарата транексамовой кислоты.
Практическая значимость работы
Показана целесообразность исследования XIIа-зависимого фибринолиза, антитромбина-III, интрелейкинов 1 и 6 и фактора некроза опухолей- у пациенток с неразвивающейся беременностью для формирования групп риска по развитию повышенной кровопотери при данной патологии гестации.
Установлены диагностические возможности исследования показателей фибринолитической и противосвертывающейся систем гемостаза, а также провоспалительных цитокинов у пациенток с неразвивающейся беременностью, отражающие патогенетические механизмы развития кровотечения, которые позволяют оценить эффективность проводимых профилактических мероприятий.
На основе комплексной клинико-лабораторной оценки показателей гемостаза и провоспалительных цитокинов доказана высокая эффективность применения разработанного способа профилактики кровотечения при неразвивающейся беременности.
Внедрение результатов работы
Полученные результаты исследования внедрены и применяются в работе гинекологических отделений ГБУЗ АО «Александро-Мариинская областная клиническая больница», ГБУЗ АО ГКБ №3, ГБУЗ АО ГКБ №5 и ГБУЗ АО КРД г. Астрахани. Теоретические положения диссертации используются в учебном процессе, в лекционном курсе и на практических занятиях со студентами, врачами-интернами и клиническими ординаторами на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.
Апробация работы и публикации
Основные положения диссертации опубликованы в 20 печатных работах, в том числе 3 из них - в журналах, рекомендуемых ВАК РФ: «Астраханский медицинский журнал (Астрахань, 2011); «Вестник Российского университета дружбы народов» (Москва, 2012); «Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии (Москва, 2012). Некоторые положения работы были представлены и доложены на VIII Межрегиональной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека» (Астрахань, 2009); XVII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2010); IV Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2010); Всероссийском Конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика – новые горизонты» (Москва, 2010); XXIII Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2010); 14-ой Поволжской научно-практической конференции акушеров-гинекологов «Пути сохранения репродуктивного здоровья женщин» (Волгоград,2010); Региональном XI Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва 2010); Международной конференции Инновационные технологии в управлении, образовании, промышленности «Астинтех-2010» (Астрахань, 2010); II Региональной конференции молодых ученых и инноваторов «ИННО-КАСПИЙ» (Астрахань, 2011); Региональной научно-практической конференции «Становление Молодой инновационной России. Перспективы и пути развития» (Брянск, 2012); XXV Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2012); V Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (Сочи, 2012); XIII Всероссийском научном форуме «МАТЬ И ДИТЯ» (Москва, 2012); Научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Пятигорск, 2012); 89-ой Научно-практической конференции сотрудников академии, врачей города и Астраханской области (Астрахань, 2012); Международной конференции «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии» (Судак, 2012).
Материалы диссертации представлены на заседаниях Областных обществ акушеров-гинекологов (Астрахань, 2010 - 2012 гг.).
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа построена в традиционном стиле, изложена на 160 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, полученных результатов собственного исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 102 отечественных и 109 зарубежных источников, приложения. Текст иллюстрирован 25 таблицами и 33 рисунками.
Основные положения, выносимые на защиту
- Изучение показателей фибринолитической и противосвертывающейся систем гемостаза, а также провоспалительных цитокинов на системном уровне позволяет формировать из числа пациенток с неразвивающейся беременностью группу риска по развитию кровотечения.
- Определение у пациенток с неразвивающейся беременностью показателей XIIа-зависимого фибринолиза, антитромбина-III, а также уровня интрелейкинов 1 и 6, фактора некроза опухолей- позволяет установить патогенетические механизмы развития кровотечения и осуществить контроль за эффективностью проводимых лечебно-профилактических мероприятий.
- Разработанный метод профилактики кровотечения эффективен при лечении пациенток с неразвивающейся беременностью.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Представленная диссертационная работа выполнялась по многоэтапной программе на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России: ГБУЗ АО «Александро-Мариинская областная клиническая больница», ГБУЗ АО ГКБ №3 и ГБУЗ АО ГКБ №5 г. Астрахани.
На 1 этапе проведен анализ 384 историй болезни пациенток с неразвивающейся беременностью для изучения клинико-анамнестических факторов, которые могут влиять на развитие данной патологии гестации.
На 2 этапе было проведено проспективное исследование. Для изучения показателей системы гемостаза и провоспалительных цитокинов при неразвивающейся беременности мы исследовали 2 группы женщин, из которых первую группу составили 70 пациенток с НБ, а вторую - 30 пациенток с нормально протекающей беременностью, которые желали ее прервать.
Для оценки клинико-лабораторной эффективности разработанного метода профилактики кровотечения при неразвивающейся беременности мы сформировали 3 группы пациенток. Основную группу составили 70 пациенток с НБ, которые однократно получали транексам в дозе 0,75 г до инструментального удаления погибшего плодного яйца из полости матки. Группу сравнения составили 70 пациенток с НБ, которые транексам не получали и контрольную группу – 30 женщин с нормально протекающей беременностью, которые желали ее прервать.
До хирургического вмешательства, на 1-е и 2-е сутки после удаления погибшего плодного яйца у всех пациенток мы изучали психоэмоциональное состояние психологическим тестированием с использованием симптоматического опросника Александровича и тест-шкалы Спилбергера – Ханина.
Помимо общепринятых лабораторных исследований, нами с помощью специальных наборов фирмы ЗАО «Вектор-БЕСТ» определяли показатели XIIа-зависимого фибринолиза, антитромбина-III, относящиеся к антикоагулянтной и плазминовой систем гемостаза, а также уровни таких провоспалительных цитокинов как IL-1, IL-6, TNF-, участвующих в развитии тромбофилии.
С помощью ультразвукового исследования подтверждался диагноз неразвивающейся беременности и оценивался состояние внутренних половых органов после хирургического лечения.
На третьем этапе полученные результаты исследовательской работы были подвергнуты статистической обработке и оформлены в виде представленной диссертационной работы.
Таким образом, положения диссертации, выводы и практические рекомендации основаны на результатах наблюдения и обследования в общей сложности 554 женщин. В целом было выполнено 8 939 различных клинико-лабораторных и инструментальных исследований.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЯ
Многие авторы указывают (Фролова Е.В., 2004; Walken D., 2005), что на состояние репродуктивного здоровья женщин, а также на детородную функцию определенное влияние оказывают факторы жизни женщины. За последние годы отмечен рост вредных привычек у женщин репродуктивного возраста, числа экстрагенитальных заболеваний, а также хронизации воспалительных заболеваний женской половой системы (Сидельникова В.М., 2008; Радзинский В.Е., 2009; Доброхотова Ю.Э., 2010).
Для изучения клинико-анамнестических данных мы провели ретроспективный анализ 384 историй болезни пациенток с НБ, поступивших в гинекологические отделения больниц г. Астрахани. Возраст пациенток, вошедших в число анализируемых медицинских документов, колебался от 18 до 40 лет.
Результаты нашего исследования согласуются с данными Сидельниковой В.М., Радзинского В.Е., свидетельствующие о том, что на состояние соматического и репродуктивного здоровья женщины, характер акушерско-гинекологической патологии определенное влияние оказывают факторы внешней и внутренней среды. Наиболее частым исходом предыдущих беременностей были искусственные аборты (61%). Длительность интергенетического интервала наиболее часто составляла от 2 до 4 лет (54%). Нарушения менструальной функции в ювенильном периоде отмечали 34% пациенток. В репродуктивном периоде указанные нарушения сохранялись у 12,3% пациенток. На раннее начало сексуальных отношений указывали 56,2% пациенток. Хронические заболевания органов малого таза встречались у 62% пациенток, заболевания почек и мочевыводящих путей - 45% пациенток. Перенесенные во время беременности острые респираторно-вирусные инфекции пациентки с неразвивающейся беременностью отмечали в 92% случаях.
Результаты ретроспективного анализа показали, что клинико-анамнестические данные необходимо учитывать при формировании групп риска пациенток по неразвивающейся беременности. Поскольку установлено, что особенности сексуального поведения, хронические инфекционно-воспалительные заболевания организма, перенесенные во время беременности острые респираторно-вирусные инфекции могут оказывать неблагоприятное воздействие на развитие плода.
Как известно из данных литературы, при нахождении мертвого эмбриона в матке возникает аутолиз, запускаются механизмы воспаления в слизистой оболочке с целью его отторжения, поступления тромбопластических субстанций в кровоток пациентки (Гнипова В.В., 2005). Это ведет к нарушению гемостаза, способствует активации иммунной системы, повышенной выработке цитокинов, в частности первыми реагируют интерлейкины 1 и 6, фактор некроза опухолей альфа (TNF-). Данные цитокины способствуют быстрой эвакуации содержимого полости матки, воздействуя как непосредственно на мертвый плод, так и на стенки и шейку матки. Все это является риском развития тяжелого коагулопатического кровотечения при хирургическом удалении погибшего плодного яйца. Наиболее неблагоприятные условия маточного гемостаза имеют место у пациенток, у которых фазовые гемокоагуляционные изменения находятся в состоянии гипокоагуляции и выражена гипотония миометрия (Радзинский В.Е., 2009; Сидельникова В.М., 2010).
Для изучения патогенетических механизмов развития кровотечения при неразвивающейся беременности нами изучались специфические показатели системы гемостаза и провоспалительных цитокинов в двух группах пациенток. Первую группу образовали пациентки с неразвивающейся беременностью (n=70), а вторую – пациентки с прогрессирующей беременностью, которые желали ее прервать (n=30).
Пациентки данных групп были сопоставимы по возрасту, соматической и гинекологической патологии.
Анализ полученных данных XIIа-зависимого фибринолиза, AT-III, а также IL-1, IL-6, TNF- в сыворотке крови и аспирате из полости матки показал, что при мертвом плоде риск развития коагулопатического кровотечения выше, чем при нормально протекающей беременности. Данные исследования представлены на рисунках 1-10.
 |  | |
| Рисунок 1. Динамика показателей противосвертывающейся системы (AT-III) при неразвивающейся и нормально протекающей беременности в первом триместре гестационного периода в сыворотке крови (%). | Рисунок 2. Динамика показателей AT-III при неразвивающейся и нормально протекающей беременности в первом триместре гестационного периода в аспирате из полости матки (%). | |
 |  | |
| Рисунок 3. Динамика показателей XIIa-зависимого фибринолиза в сыворотке крови пациенток с неразвивающейся и нормально протекающей беременностью в первом триместре гестационного периода (мин.). | Рисунок 4. Динамика показателей XIIa-зависимого фибринолиза в аспирате из полости матки у пациенток с неразвивающейся и нормально протекающей беременностью в первом триместре гестационного периода (мин.). | |
 |  |
| Рисунок 5. Динамика показателей IL-1 в сыворотке крови пациенток с НБ и нормально протекающей беременностью (пг/мл). | Рисунок 6. Динамика показателей IL-1 в аспирате из полости матки с НБ и нормально протекающей беременностью (пг/мл). |
 |  | ||
| Рисунок 7. Динамика показателей IL-6 в сыворотке крови пациенток с НБ и нормально протекающей беременностью (пг/мл). | Рисунок 8. Динамика показателей IL-6 в аспирате из полости матки с НБ и нормально протекающей беременностью (пг/мл). | ||
 |  | ||
| Рисунок 9. Динамика показателей TNF- в сыворотке крови пациенток с НБ и нормально протекающей беременностью (пг/мл). | Рисунок 10. Динамика показателей TNF- в аспирате из полости матки с НБ и нормально протекающей беременностью (пг/мл). | ||
Таким образом, представленные на рисунках данные показывают, что гибель плода/эмбриона запускает механизмы нарушения гомеостаза и гемостаза в организме, которые могут вызвать ряд патологических изменений и привести к летальному исходу от повышенной кровопотери и/или кровотечения. В связи с чем, является целесообразным проведение профилактических мероприятий по предупреждению кровотечения при НБ с использованием препаратов, оказывающих влияние на патогенетические механизмы его возникновения.
Проанализировав данные литературы о применении транексама в медицинской практике, а также по результатам наших исследований, мы предложили «Способ снижения кровопотери при лечении неразвивающейся беременности» (приоритет на патент от 22.07.2011 г. № 2011130854/15(045517)).
Согласно разработанному методу указанный технический результат достигается тем, что в первом триместре гестации за 30-60 минут до инструментального удаления погибшего плодного яйца из полости матки пациентке внутривенно капельно вводят 0,75 г транексамовой кислоты (среднесуточная доза) в разведении в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия в течение 20-30 минут.
Для оценки эффективности разработанного метода мы провели проспективное исследование в трех группах пациенток. Основную группу и группу сравнения сформировали пациентки с неразвивающейся беременностью в первом триместре гестации (по 70 человек в каждой). В основной группе применялся разработанный метод, а в группе сравнения транексам не получали. Контрольную группу составили 30 женщин с прогрессирующей беременностью, которые желали ее прервать.
С помощью гравиметрического метода мы определяли общий объем кровопотери при инструментальном удалении погибшего плодного яйца (табл. 1).
Кровопотеря больше 150±22,4 мл определялась у 32,86% пациенток группы сравнения (n=70). Среди женщин основной группы (n=70) такой объем кровопотери наблюдался намного реже - в 2,86% случаях.
Средняя величина кровопотери по результатам нашего исследования в основной группе (n=70) составила 60±25,5 мл, а в группе сравнения (n=70) - 150±22,4 мл, в контрольной группе (n=30) - 80±25,4 мл (p<0,05).
Кровянистые выделения из половых путей у женщин основной группы чаще прекращались уже через 4-5 часов после оперативной манипуляции, тогда как у пациенток группы сравнения скудные кровянистые выделения продолжались до конца 2-ых суток, а в контрольной группе – в течение 1-1,5 суток (p<0,05).
Таблица 1.
Сравнительная характеристика клинической картины на фоне лечения неразвивающейся беременности с применением препарата транексамовой кислоты и без него.
| Признаки сравнения | Пациентки основной группы (n=70) | Пациентки группа сравнения (n=70) | Контрольная группа (n=30) |
| Общее состояние после хирургического лечения и наркоза | через 5-6 часов значительное улучшение | В течение суток состояние подавленности и слабость | В течение суток состояние подавленности и слабость |
| Средний объем кровопотери | 60±25,5* мл | 150±22,4 мл | 80±25,4 мл |
| Длительность кровянистых выделений | до 4-5* часов | до 48 часов | в среднем 24-32 часа |
Примечание: * - p<0,05 - критерий достоверности значений основной группы в сравнении с показателями контрольной группы, соответственно.
Пациентки, получавшие препарат транексамовой кислоты, в отличие от группы женщин, не получавших его, отмечали значительное улучшение общего состояния уже через 5-6 часов после инструментального удаления плодного яйца из полости матки. Это возможно связано не только с ранним прекращением кровянистых выделений из половых путей, но и за счет подавления транексамовой кислотой образования кининов и других активных пептидов, которые воздействуют на лимбическую систему головного мозга. Кроме того, известно, что транексам также обладает собственной и потенцирующей анальгетической активностью в отношении опиатов, что способствует более быстрому восстановлению пациентки после медикаментозного наркоза (Пырегов А.В., 2006; El-Aroud K.A., 2007).
В представленном исследовании мы посчитали целесообразным проанализировать эффективность предложенного способа не только с помощью лабораторно-инструментальных данных, но и на основании психологического тестирования пациенток до и после хирургического вмешательства, используя симптоматический опросник Александровича и тест Спилбергера-Ханина. Образовательный уровень опрошенных пациенток был на достаточно хорошем уровне, что позволяло делать вывод об адекватности индивидуальных ответов респондентов на предоставленные вопросы и говорить о репрезентативности полученных результатов.
Как видно из представленной в таблице 2 данных, у пациенток основной группы показатели психо-эмоционального статуса имеют тенденцию в сторону улучшения, как и показатели тревожности (таблица 3), тогда как в группе сравнения данные параметры держатся на стабильно напряженном уровне как до, так и после хирургического удаления погибшего плодного яйца.
Таблица 2.
Показатели психо-эмоционального статуса наблюдаемых женщин (M ± m), в баллах.
| СИМПТОМЫ | Основная группа (n=70) | Группа сравнения (n=70) | Мах сумма баллов | ||||
| Период наблюдения | Период наблюдения | ||||||
| до введения препарата | на 1-е сутки лечения | 2-е сутки лечения | до введения препарата | на 1-е сутки лечения | 2-е сутки лечения | ||
| Фобические расстройства | 32±2,1 | 22±1,1* | 11±1,1* | 34±3,0 | 32±1,1 | 30±1,2 | 98 |
| Депрессивные расстройства | 44±1,2 | 32±2,5* | 22±1,9* | 43±2,1 | 40±2,5 | 36±1,5 | 49 |
| Беспокойство, напряжение | 31±2,1 | 27±2,0* | 17±1,7* | 34±1,8 | 33±1,1* | 30±1,7 | 70 |
| Нарушение сна | 10±2,1 | 6±0,9* | 5±0,5* | 9±1,5 | 9±1,1 | 9±1,1 | 35 |
| Истерические расстройства | 5±3,7 | 4±0,8* | 2±0,8* | 4±3,6 | 4±1,5 | 2±1,5 | 49 |
| Неврастенические расстройства | 56±0,1 | 43±1,8* | 30±1,5* | 50±2,1 | 43±3,8 | 40±1,2 | 56 |
| Сексуальные расстройства | 23±2,7 | 17±0,7* | 13±0,7* | 20±2,5 | 19±1,7 | 16±1,1 | 49 |
| Дереализация | 14±1,7 | 6±0,5* | 3±0,5* | 16±1,2 | 12±1,5 | 8±0,1 | 30 |
| Навязчивости | 8±4,0 | 5±0,8* | 2±0,9* | 8±3,8 | 7±1,1 | 5±1,7 | 56 |
| Трудности в социоконтактах | 5±3,1 | 2±1,0* | 2±0,5* | 3±2,8 | 3±2,5 | 3±1,5 | 35 |
| Ипохондрические расстройства | 33±1,2 | 26±0,5* | 15±0,7* | 31±2,0 | 27±1,2 | 17±1,1 | 42 |
| Психоастенические расстройства | 49±0,1 | 31±0,2* | 20±0,8* | 47±0,5 | 40±1,7 | 37±0,1 | 49 |
| Соматовегетатив-ные и двигательные расстройства | 65±5,5 | 55±1,1* | 35±1,0* | 63±2,4 | 56±2,5 | 40±3,8 | 322 |
Примечание: * - p<0,05 - критерий достоверности значений в сравниваемых группах.
Таблица 3.
Показатели тревожности у наблюдаемых пациенток (M ± m), в баллах.
| СИМПТОМЫ | Основная группа (n=70) | Группа сравнения (n=70) | ||||
| Период наблюдения | Период наблюдения | |||||
| до введения препарата | на 1-е сутки лечения | 2-е сутки лечения | до введения препарата | на 1-е сутки лечения | 2-е сутки лечения | |
| Реактивная тревожность | 41,74 ± 0,57 | 40,18 ±0,44** | 33,21 ±0,31** | 41,00 ±0,21 | 41,18 ±0,04 | 40,87 ±0,78 |
| Личностная тревожность | 46,01 ± 0,08 | 41,21 ±0,35** | 31,15 ±0,29** | 46,27 ±0,45 | 45,21 ±0,33 | 45,19 ±0,93 |
Примечание: ** - p < 0,01 - критерий достоверности значений в сравниваемых группах.
Таким образом, представленные данные свидетельствуют, что применение препарата транексамовой кислоты для профилактики кровотечения при неразвивающейся беременности оказывает положительный эффект как на клиническое, так и на психо-эмоциональное состояние пациенток за счет снижения объема кровопотери, сокращения времени кровянистых выделений из половых путей после хирургического вмешательства, а также воздействия транексама на лимбическую систему.
Нами изучены изменения показателей гемостаза и провоспалительных цитокинов на системном и местном уровнях в период фармакологического действия препарата транексамовой кислоты (рисунки 11-20).
 |  |
| p<0,05 Рисунок 11. Динамика показателей AT-III в сыворотке крови пациенток с НБ с применением транексама и без него (%). | p<0,05 Рисунок 12. Динамика показателей AT-III в аспирате из полости матки пациенток с НБ с применением транексама и без него (%). |
 |  |
| p<0,05 Рисунок 13. Динамика показателей XIIa-зависимого фибринолиза в сыворотке крови пациенток с НБ на фоне применения транексама и без него (мин.). | p<0,05 Рисунок 14. Динамика показателей XIIa-зависимого фибринолиза в аспирате из полости матки пациенток с НБ на фоне применения транексама и без него (мин.). |
Как следует из представленных рисунков 11-14, у всех пациенток с неразвивающейся беременностью до хирургического вмешательства как в аспирате из полости, так и в сыворотке крови показатели XIIа-зависимого фибринолиза, АТ-III в 2 раза превышали таковые по сравнению с показателями контрольной группы. Наряду с этим, в период фармакологического действия транексама у пациенток основной группы изучаемые показатели гемостаза на местном и системном уровнях изменялись в сторону значений контрольной группы (p<0,05), в отличие от группы пациенток, которые препарат не получали.
На рисунках 15-20 представлены результаты исследования уровня провоспалительных цитокинов в период фармакологического действия транексама в сыворотке крови и аспирате из полости матки.
 |  |
| p<0,05 Рисунок 15. Динамика показателей IL-1 в сыворотке крови пациенток с НБ на фоне применения транексама и без него (пг/мл). | p<0,05 Рисунок 16. Динамика показателей IL-1 в аспирате из полости матки пациенток с НБ на фоне применения транексама и без него (пг/мл). |
 |  |
| p<0,05 Рисунок 17. Динамика показателей IL-6 в сыворотке крови пациенток с НБ на фоне применения транексама и без него (пг/мл). | p<0,05 Рисунок 18. Динамика показателей IL-6 в аспирате из полости матки пациенток с НБ на фоне применения транексама и без него (пг/мл). |
 |  |
| p<0,05 Рисунок 19. Динамика показателей TNF- в сыворотке крови пациенток с НБ на фоне применения транексама и без него (пг/мл). | p<0,05 Рисунок 20. Динамика показателей TNF- в аспирате из полости матки пациенток с НБ на фоне применения транексама и без него (пг/мл). |
Как видно из представленных рисунков 15-20, у всех пациенток с неразвивающейся беременностью до хирургического вмешательства показатели TNF- в 2 раза, а IL-1, IL-6 в 4-5 раза в аспирате из полости матки были выше по сравнению с показателями сыворотки крови. Вместе с тем, у пациенток основной группы, получавших транексам, отмечалось достоверное снижение уровня IL-1, IL-6 и TNF- в сыворотке крови и IL-1, TNF- в аспирате их полости матки уже на 1-е и 2-е сутки после хирургического удаления погибшего плодного яйца (p<0,05), в отличие от пациенток группы сравнения. Однако, показатель IL-6 аспирата из полости матки на протяжении трех дней держался практически на изначальных цифрах.
Таким образом, положительный эффект от применения разработанного метода профилактики кровотечения при неразвивающейся беременности на основе диагностики патогенетических механизмов его возникновения подтвержден нами результатами высокоинформативных клинико-лабораторных данных исследования. Результаты исследования показали, что исходы лечения по предложенному методу способствует уменьшению объема кровопотери в 2 раза, снижает риск проявлений невротического синдрома и личностной тревожности на фоне НБ, за кротчайший период нормализует показатели гемостаза и цитокинового профиля на местном и системном уровнях.
Выводы
- Установлено, что в Астраханской области за последние 5 лет частота встречаемости неразвивающейся беременности выросло в 4 раза. У пациенток с неразвивающейся беременностью чаще встречаются в анамнезе хронические заболевания органов малого таза (62%), заболевания почек и мочевыводящих путей (45%), а также перенесенные во время настоящей беременности острые респираторно-вирусные инфекции (92%).
- У женщин с неразвивающейся беременностью в сыворотке крови показатели XIIа-зависимого фибринолиза составляют 16,27±1,12 мин., AT-III - 139,7±1,07 %, IL-1 - 2,85±0,04 пг/мл, IL-6 - 11,34 ± 1,01 пг/мл, TNF- - 8,44 ± 0,64 пг/мл, а в аспирате из полости матки: XIIа-зависимого фибринолиза - 16,39±1,45 мин., AT-III - 142,14±1,45 %, IL-1 - 10,39±1,28 пг/мл, IL-6 - 35,93 ± 0,87 пг/мл, TNF- 16,91 ± 0,93 пг/мл;
- Выявлено, что у пациенток с неразвивающейся беременностью показатели системы гемостаза и провоспалительных цитокинов после введения транексама имеют в последующем тенденцию к снижению, в отличие от аналогичных величин у женщин, не получавших данный препарат.
- Установлено, что у пациенток с неразвивающейся беременностью показатели фибринолитической и противосвертывающейся систем гемостаза как на местном, так и на системном уровнях превышают аналогичные показатели у беременных в первом триместре гестации в 2 раза; а провоспалительных цитокинов - в сыворотке крови превышают в 2-3 раза, в аспирате из полости матки – в 5-7 раз. Это свидетельствует о высоком риске развития кровотечения.
- Разработанный метод профилактики кровотечения при неразвивающейся беременности способствует нормализации показателей XIIа-зависимого фибринолиза и АТ-III, IL-1, IL-6 и TNF- за кротчайший период, уменьшению объема кровопотери в 2 раза и предупреждению коагулопатического кровотечения при хирургическом вмешательстве, а также сокращает сроки пребывания пациенток в стационаре (с 5,6±1,2 койко-дней до 3,7±0,2 койко-дней (p<0,05)).
Практические рекомендации
- У пациенток с неразвивающейся беременностью рекомендуется использование алгоритма, включающего: на первом этапе - формирование групп риска по развитию кровотечения с учетом показателей XIIа-зависимого фибринолиза, антитромбина-III, интерлейкинов 1, 6 и фактора некроза опухолей-, а на втором этапе – применение разработанного метода профилактики кровотечения с учетом патогенетических механизмов его развития (рис.21).
- При обследовании женщин с НБ необходимо исследование показателей XIIа-зависимого фибринолиза, антитромбина-III, интерлейкинов 1, 6 и фактора некроза опухолей- в сыворотке крови. При значениях, соответствующих патологическим (XIIа-зависимого фибринолиза 16,27±1,12 мин., АТ-III - 139,7±1,07 %, IL-1 - 2,85±0,04 пг/мл, IL-6 - 11,34 ± 1,01 пг/мл, TNF- - 8,44 ± 0,64 пг/мл) следует целенаправленно планировать проведение профилактических мероприятий, направленных на снижение риска возникновения кровотечения.
- У пациенток с неразвивающейся беременностью, имеющих высокий риск развития кровотечения, необходимо применять разработанный «Способ снижения кровопотери при лечении неразвивающейся беременности»: однократное внутривенное капельное ведение 0,75 г транексама в разведении с 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия за 30-60 минут до инструментального удаления погибшего плодного яйца из полости матки в течение 20-30 минут.
Рисунок 21. Алгоритм ведения пациенток с неразвивающейся беременностью.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
- Степанян Л.В. Клинико-анамнестические аспекты неразвивающейся беременности. / Степанян Л.В., Синчихин С.П., Мамиев О.Б. // Сборник материалов (Тезисы докладов) XVII Российского национального конгресса "Человек и лекарство" (ЗАО РИЦ "Человек и лекарство"). - Москва, 2010. - С. 259
- Степанян Л.В. Применение транексамовой кислоты в акушерско-гинекологической практике. / Синчихин С.П, Мамиев О.Б., Степанян Л.В., Мамиев В.О. // Материалы VIII межрегиональной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека», - Астрахань, 2009. - С. 170-173.
- Степанян Л.В. К вопросу о клинико-анамнестических факторах у женщин с неразвивающейся беременностью. / Степанян Л.В., Синчихин С.П., Мамиев О.Б. // IV Международный конгресс по репродуктивной медицине, - Москва, 2010. - С. 126.
- Степанян Л.В.. Клинико-анамнестические данные женщин с неразвивающейся беременностью. / Степанян Л.В., Синчихин С.П., Мамиев О.Б., Сущенкова Г.А., Рудина Ю.В. // Всероссийский Конгресс «Амбулаторно-поликлиническая практика – новые горизонты», - Москва, 2010. - С. 304-305.
- Степанян Л.В. Постнаркозное состояние пациенток на фоне применения транексама. / Степанян Л.В., Синчихин С.П., Мамиев О.Б., Губаревская Л.Д., Заклякова О.В. // XXIII Международный конгресс с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний», - Москва, 2010. - С. 273-274.
- Степанян Л.В. Клиническая эффективность применения транексама при лечении неразвивающейся беременности. / Степанян Л.В., Синчихин С.П., Мамиев О.Б., Мотина М.П., Якупова И.Х. // 14-я Поволжская научно-практическая конференция акушеров-гинекологов «Пути сохранения репродуктивного здоровья женщин». Журнал практического врача акушера-гинеколога. - Волгоград, 2010, - №1 (18). - С. 65-66.
- Степанян Л.В. Влияние транексама на психологическое состояние пациенток при лечении неразвивающейся беременности. / Степанян Л.В., Синчихин С.П., Грибенкова С.В. // Труды Астраханской государственной медицинской академии. Актуальные вопросы современной медицины. – 2010. - Том 41(LXV). - С. 81- 82.
- Степанян Л.В. Новый подход к обезболиванию при хирургическом лечении неразвивающейся беременности. / Степанян Л.В., Синчихин С.П., Хребченков В.Г. // Региональный XI Всероссийский научный форум «Мать и дитя», - Москва, 2010. - С. 519.
- Степанян Л.В. Инновационная технология лечения неразвивающейся беременности. / Степанян Л.В., Синчихин С.П. // Инновационные технологии в управлении, образовании, промышленности «Астинтех-2010» [тест]: материалы международной научной конференции: в 3 Т./сост. И.Ю. Петрова. – Астрахань: АГУ, «Астраханский университет», 2010. - Т.3 - 161 с. С. 147-148
- . L. Stepanyan USE TRANEXAMIC ACID IN THE TREATMENT OF MISSED ABORTION. / L. Stepanyan, S. Sinchikhin // The Advanced Science open access journal. – 2011. -Vol. special issue for Italy November. - P. 63-65.
- Степанян Л.В. Неразвивающаяся беременность: этиология, патогенез (обзор литературы). / Степанян Л.В., Синчихин С.П., Мамиев О.Б. // Астраханский медицинский журнал. Научно-практический медицинский журнал. - 2011, - Т. 6, № 3. - С. 48-51.
- Степанян Л.В. Инновационный подход снижения кровопотери при лечении неразвивающейся беременности. / Степанян Л.В., Синчихин С.П. // II региональная конференция молодых ученых и инноваторов («Инно-Каспий») : сб. ст. по итогам конф. (18–22 апреля 2011, Астрахань) / под общей редакцией Н. Т. Берберовой, А. В. Котельникова; Астрахан. гос. техн. ун-т. – Астрахань: Изд-во АГТУ, 2011. – 136 с. - С. 127-130.
- Степанян Л.В. Инновационный путь снижения кровопотери при лечении замершей беременности. / Степанян Л.В., Синчихин С.П. // Становление Молодой инновационной России. Перспективы и пути развития: [Текст] + [Электронный ресурс]: материалы Региональной научно-практической on-line коференции/ под ред. О.М.Голембиовской, И.А.Лагерева. - Брянск: БГТУ, 2012. - 119с. - С. 73-75.
- Степанян Л.В. Влияние транексама на уровень цитокинов при лечении неразвивающейся беременности. / Степанян Л.В., Синчихин С.П., Григорян Н.В. // Международная конференция «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии». // Таврический медико-биологический вестник. - Судак, 2012. - Т.15, - №2, - ч.2(58). - С. 333-334.
- Степанян Л.В. Новая комбинация препаратов при лечении неразвивающейся беременности. / Степанян Л.В., Синчихин С.П. // Вестник Российского университета дружбы народов. - 2012, - №5. - С. 142-148.
- Степанян Л.В. Влияние транексама на уровень цитокинов при лечении неразвивающейся беременности. / Степанян Л.В., Синчихин С.П. // XXV Международный конгресс с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». - Москва, 2012. - С. 167-168.
- Степанян Л.В. Динамика показателей провоспалительных цитокинов при лечении неразвивающейся беременности. / Степанян Л.В., Синчихин С.П. // XIII-ый Всероссийский научный форум «Мать и дитя». – Москва, 2012. - С. 175-176.
- Степанян Л.В. Концентрации некоторых провоспалительных цитокинов при неразвивающейся беременности. / Степанян Л.В., Синчихин С.П. // Тезисы V Общероссийского научно-практического семинара «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии», (8-11 сентября 2012 года, Сочи). - М.: Изд-во журнала Status Praesens, 2012. - С. 129-130.
- Степанян Л.В. Новые подходы в лечебной тактике при неразвивающейся беременности. / С.П.Синчихин, Л.В. Степанян, О.Б. Мамиев. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2012, - Т. 11, №4. - С. 20-26.
- Степанян Л.В. Клинико-анамнестические факторы у пациенток с неразвивающейся беременностью. / Степанян Л.В., Синчихин С.П. // Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии». - Пятигорск, 2012. - С.112-114.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АТ-III – антитромбин III
ИФА – иммуноферментный анализ
НБ – неразвивающаяся беременность
IL-1 – интерлейкин 1
IL-6 – интерлейкин 6
TNF- – фактор некроза опухолей альфа
