Лечения больных ракоммолочнойжелезыi-iiaстадий
Направах рукописи
Ефимкина ЮлияВикторовна
РЕЖИМЫАДЬЮВАНТНОЙЛУЧЕВОЙТЕРАПИИОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ
РАКОММОЛОЧНОЙЖЕЛЕЗЫI-IIAСТАДИЙ
14.01.12. – онкология
14.01.13. – лучевая терапия,лучевая диагностика
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации насоискание ученой степени
кандидатамедицинских наук
Москва2012г.
Работавыполнена вФедеральномгосударственном бюджетном учреждении «Российскомонкологическомнаучном центреимениН.Н.Блохина»Российскойакадемии медицинских наук
(директор – академик РАН иРАМН, профессор М.И. Давыдов)
Научныйруководитель:
доктормедицинских наукГладилинаИрина Анатольевна
Официальные оппоненты:
Доктормедицинских наук, профессорЛетягинВиктор Павлович
Доктормедицинских наукЧуприк-Малиновская ТатьянаПетровна
Ведущаяорганизация:
Федеральное государственное бюджетное учреждение Медицинский радиологический научный центр Минздравсоцразвития России
Защитадиссертациисостоится «__» ____________2012 г. в «___»часов
на заседанииДиссертационногосовета Д.001.017.01 Федерального государственного бюджетногоучреждения«Российскогоонкологического научного центра имени Н.Н. Блохина»Российской академии медицинскихнаук (115478, Москва, Каширскоешоссе, 24).
Сдиссертацией можно ознакомитьсяв библиотекеФГБУ«РОНЦим. Н.Н.Блохина» РАМН
Автореферат разослан«__»_______________2012г.
УченыйсекретарьДиссертационногосовета
Доктормедицинских наук, профессорЮ.В. Шишкин
Актуальность темы
Ракмолочной железы являетсясерьезной проблемой здравоохраненияво всеммире. Ежегодно выявляетсясвыше 1млн. 200 тыс.новых случаеврака молочнойжелезы, чтосоставляет 10% от общего числа онкологическихзаболеваний мира [Семиглазов В.Ф. и соавт. 2007]. ВРоссийской Федерации ежегоднорегистрируется свыше 50 тыс. новых случаев рака молочнойжелезы.
Впоследниегоды при I-IIAстадиях ракамолочной железы все большее распространениеполучилиорганосохраняющиеоперации.Обоснованием для подобныхопераций явились ихпреимущества в видекосметических,психологических и социальныхмоментов. Экономные хирургическиевмешательства в сочетании с лучевойтерапией, по мнению многих авторов не уступают по эффективностиоперациям более значительногообъема [Давыдов М.И., Летягин В.П. 2007, Rapiti E.2003].
Лучеваятерапия наоставшуюся часть молочнойжелезы является стандартным иобязательнымкомпонентоморганосохраняющеголечения, снижает частотулокальных рецидивов и увеличивает продолжительностьжизни больных. На основании многихрандомизированныхисследований сделан вывод, что лучеваятерапия неможет заменить никакой системныйподход вадьювантном лечении больных после органосохраняющихопераций [BruntA.M. и соавт.2009, Clarke M.2005, Eag Le.S.и соавт.2008, Fujii O.и соавт. 2008,Harnett A. 2010,Thberge V. и соавт. 2011].
Лучеваятерапия врежиме фракционированияРОД 1.8-2Грежедневнымифракциями доСОД 45 – 50Гр за 5 и более недельбыла принятастандартом вначале 1980-ыхгодов наосновании публикаций в 1985г. большого (NSABPB-06) рандомизированногоисследования [Семиглазов В.Ф. исоавт. 2007, AthowA.C. исоавт. 2001].
Впрошлом десятилетии былвозобновлен интерес к ускоренной гипофракционированной лучевойтерапии случшим пониманием радиобиологическихпонятийгипофракционированияпри ракемолочной железы послеорганосохраняющихопераций [DinshawK.A. исоавт.2006, Hall E.J. and Giaccia A.J.2006, Yarnold J. исоавт. 2011].Понятие концепции ускоренногогипофракционированиявключает всебя облучение в больших суточныхдозах заболее короткий общий период времени [Arthur D.W., Vicini F.A. 2005,Douglas F.W.и соавт.2005].
Этиметоды поддержаны радиобиологическими концепциями о том, что рак молочной железы более чувствителенк большимдозам зафракцию, так как данный типопухоли имеет низкое / отношение( / = 4) [Chadha M. и соавт. 2009, WillamsV. И соавт.1985]. Биологическая эффективнаядоза (BED) получена из линейного квадратичного уравнения и может использоваться,чтобы предсказать биологическийэффект данного видафракционирования для определеннойткани илиопухоли взависимости от ее / отношения.
Проведено множестворандомизированныхисследований,изучающихгипофракционированныеи ускоренныережимы лучевой терапии у больных раком молочнойжелезы послеорганосохраняющихопераций. Наиболее значимымиявляютсярандомизированные исследования,проведенные в онкологическихцентрах Великобритании (START pilot,A, B иКанады OCOG). Метаанализ этихисследований показал, чтоускоренныегипофракционированныережимы лучевой терапииснижают частоту рецидивов по сравнению со стандартнойлучевойтерапией. Висследовании OCOGлокальные рецидивы за 10летсоставили 6.7 % у больных после стандартнойлучевой терапии, а после ускоренногогипофракционированногорежима лечения 6.2 %. Висследовании START В такжеотмечена меньшая частота рецидивов послепримененияускоренного режима радиотерапии РОД 2,67Гр: 2% против 3,3%после стандартной радиотерапии [Baillet F. И соавт. 1999, Bentzen S.M.и соавт.2008, Holloway C.L.и соавт. 2010,Hopwood P. И соавт.2010, Yarnold J. и соавт. 2011]. Были отмечены болеевысокие показатели 5-летней общейвыживаемости у больных,получившихускоренные режимы лучевойтерапии висследованиях START В и OCOG по сравнению со стандартнойрадиотерапией (90,4%против 87,5% и92,3% и 91,7%,соответственно). Несмотря на увеличениеРОД приускоренных игипофракционированныхрежимах лучевой терапии,частота постлучевых поврежденийкожи, подкожной клетчатки,легких исердца былаэквивалентна или ниже, чем пристандартной лучевой терапии. Частота позднихлучевых повреждений кожи послегипофракционированныхрежимов лучевой терапиивстречалась на 3,8%-9,3% реже,чем послестандартной лучевой терапии.
Прекрасные и хорошие косметическиерезультаты после гипофракционированной лучевойтерапии былиэквивалентныстандартной лучевой терапии и колебались в пределах 60-70%.
Такимобразом,рандомизированныеисследованияпоказали лучшие результатылокального контроля опухоли,общей выживаемости у больных после ускоренных гипофракционированных режимовлучевой терапии, без увеличениячастоты поздних лучевыхповрежденийнормальных органов и тканей, удовлетворительныхи плохихкосметическихэффектов посравнению со стандартнымфракционированием.
Режимыгипофракционированнойадъювантной лучевой терапии на молочнойжелезе послеорганосохраняющих операцийявляются безопасными и могут бытьальтернативнымистандартной методике.
Развитиеновых технологий лучевойтерапии, например трехмернойконформной терапии имодулированнойинтенсивностьюлучевой терапии, можетувеличить потенциальноеприменениегипофракционированнойлучевой терапии [Baglan K.L. и соавт. 2003, FreedmanG.M. исоавт.2007, ThbergeV. исоавт. 2011].Привлекательностьэтого подходак лечениюзаключается втом, чтосокращается время лечениябольных,уменьшаются затраты налечение инагрузка нааппаратуру [Arthur D.W. исоавт. 2005, Huang J. и соавт. 2001, Kurtz J.M. и соавт. 1992].
Важновыбрать адекватный режимгипофракционированнойлучевой терапии послеорганосохраняющихопераций намолочной железе, чтобысохранитьпреимущества такого подхода, не увеличиваячастоту поздней токсичностинормальныхтканей. Всвязи, счем разработка гипофракционированных режимовлучевой терапии весьмаактуальна.
Цельработы:
Улучшение результатовлечения больных ракоммолочной железы I-IIA стадий за счет разработкиускоренныхгипофракционированныхрежимовадьювантной лучевой терапии.
Задачиисследования:
1. Провести анализотдаленныхрезультатов лечения больныхраком молочной железы I-IIAстадий взависимости от основныхпрогностических критериев и методовлечения.
2. Изучить частотурецидивов рака молочнойжелезы взависимости от режимовлучевой терапии.
3. Оценить частоту,характер истепень выраженности раннейтоксичности и позднихлучевых повреждений нормальныхтканей при стандартном,ускоренномгипофракционированноми динамическом режимахлучевой терапии.
4. Оценить косметическиерезультаты лечения пристандартном,ускоренномгипофракционированноми динамическом режимахлучевой терапии.
5. Провести анализотдаленных результатовлечения больных взависимости от адьювантныхрежимов лучевой терапиипосле радикальных резекциймолочной железы по поводу рака I-IIA стадий.
6. Провести многофакторныйанализ сцелью определения индивидуальногопрогнозапродолжительностижизни пациентокраком молочной железы I-IIAстадий.
Научнаяновизна.
Предложен новыйускоренныйгипофракционированныйрежим адьювантной лучевойтерапии РОД 3Гр СОД-39Гр 5 раз в неделю, 13фракций, СОД48Гр поизоэффекту в течение 2,5недель.
Получены высокиепоказателилокального контроля у больных ракоммолочной железы I-IIAстадий послеорганосохраняющеголечения, которым проводилась адьювантная лучеваятерапия вускоренном режиме фракционирования.
Припроведении лучевой терапии в ускоренномрежиме фракционирования 100%5-летний локальный контрольполучен увсех больных, в то время как частотарецидивов при проведениилучевой терапии встандартном и динамическомрежимефракционированиябыла одинакова и составила 0.9%.
Получены достоверно болеевысокие показатели5-летней безрецидивнойвыживаемости у больных, которым былапроведенаадьювантная лучеваятерапия вускоренном режиме (98%,) по сравнению с лучевой терапией в стандартном(94.5%, p=0,047) и динамическом(92.2%, p=0,043) режимах фракционирования.
Укоренный гипофракционированный режим РОД- 3Гр, СОД 39Гр за 13 фракций позволил достоверно снизить частоту позднихлучевых повреждений нормальныхтканей 1 и 2степени (35,7%) по сравнению сдинамическим режимомпослеоперационногооблучения (53,8%, p=0,041).Отмеченатенденция кснижению частоты позднихлучевых повреждений нормальныхтканей 1 – 2 степени после ускоренногорежима лучевой терапии (35,7%) посравнению состандартнойрадиотерапией (42,8%, p= 0,259). Прекрасные ихорошиекосметические результаты лечения послеускоренного режима лучевойтерапии получены yбольшинствапациенток – 79,4%по сравнениюсо стандартным –(73,6%,p=0,214)и динамическим –(65,4%,p=0,042) режимами лучевойтерапии.
Практическая значимость.
Разработанные на основаниипроведенногоисследованиясовременные подходы к лечению больныхраком молочной железы I-IIA стадий сиспользованиемускоренных режимов радиотерапиипозволили снизить частотулокорегионарныхрецидивов, не увеличиваячастоту поздних лучевыхповрежденийнормальных тканей 1-2 степени и удовлетворительных иплохихкосметическихрезультатов лечения по сравнению со стандартнойлучевой терапией.
Ускоренные гипофракционированные режимылучевой терапии удобны для пациенток,получающих курс лечения в амбулаторныхусловиях, имогут бытьпредложены всети онкологических ирадиологическихучреждений, оснащенныхсовременнымоборудованием.
Внедрение результатовисследования в практику
Результатыисследованиявнедрены впрактику работы отделениярадиохирургии ФГБУ«РОНЦим. Н.Н.Блохина» РАМН с 2002 года.
Апробация диссертации
Состоялась 17июня 2011г. насовместной научной конференцииполиклиники,радиохирургии,радиологическогоотделения,хирургическогоотделения опухолей молочнойжелезы № 5,хирургического отделениядиагностики опухолей № 2,радиоизотопнойдиагностики,хирургическогоотделения женской репродуктивнойсистемы № 8ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН,кафедры онкологии ГОУ ДПО РМА ПО.
Публикации
Потеме диссертации опубликовано 3научные работы.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 155 страницахмашинописного текста, построенапо традиционному плану,состоит извведения, 5 глав, заключения,выводов и указателялитературы,включающего 233источника, среди которых 13отечественных и 220зарубежных авторов. Работапроиллюстрирована 27таблицами, 55рисунками.
Содержание работы
Материалы и методы
Вработепроанализированырезультатыисследования 333пациенток ракоммолочной железы (РМЖ) I-IIA стадий, получившихадьювантнуюлучевуютерапию (ЛТ)после радикальных резекций в отделении радиохирургииФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН с 2000 по 2005г.г.
Изисследования были исключеныбольные, имевшие в анамнезе другиезлокачественныеновообразования,пациентки сдвухсторонним РМЖ или синхроннымраком инойлокализации. Все больныенаблюдались в поликлинике ФГБУ«РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН не менее 5-ти лет.
Присбореретроспективногоматериалаиспользовали базу данных,учитывающую 80признаков,характеризующихклинические данные пациенток,распространенностьопухолевого процесса, рецепторныйстатус опухоли, методылечения, результаты гистологическогоисследованияоперационногоматериала, раннюю токсичностьи поздниелучевые повреждения (ПЛП)нормальных тканей, а также отдаленные результатылечения икосметическийэффект.
Возрастбольных колебался в пределах от 24 до 79 лет. Подавляющеебольшинство больных составилагруппа старше 40 лет (303 – 91%).Сохраннуюменструальнуюфункцию имели 59 (17,7%) пациенток,а у 93(27,9%) больныхдиагностика рака совпадалас периодомпременопаузы.Наибольшее число пациентокотносилось кпериодупостменопаузы - 181(54,4%).
Распределение больных постадиям былоприблизительноодинаковым: I стадия заболеванияотмечалась у50,8%, а IIА – у 49,2%. Убольшинствапациенток опухоли соответствовалисимволу Т1– 68,2%. Опухоли, размеркоторыхсоответствовалсимволу Т2, диагностирован у 31,8% больных.
Убольшинствапациенток (83%) небыло выявлено метастазов в аксиллярныелимфатические узлы (ЛУ). Чащевсего опухолилокализовалась в верхне-наружномквадранте молочнойжелезы (МЖ), исоставили 58%. Реже вцентральной части МЖ -4%.
Преобладающей гистологическойформой былинфильтративныйпротоковый рак 55%, второй по частоте был инфильтративный дольковыйрак - 27,0%.Инфильтративныйпротоковый рак спреобладаниемвнутрипротоковогокомпонентадиагностировантолько у 3%больных. Особые разновидностиРМЖ,такие как:медуллярный,слизистый,тубулярный ипапиллярный,выявлены у 15,0% больных.
Наличиенеблагоприятныхморфологическихфакторов прогноза (раковыеэмболы влимфатических щелях и/иликровеносныхсосудах, 3 степень злокачественностиопухоли,опухолевые клетки в краях резекции,некроз опухоли, инвазия поневральнымволокнам,сосудистаяинвазия, поражение метастазами 2и 3 ЛУ) былоотмечено у 44%пациенток. Вэту группувошли больные, которыеимели вналичии хотябы одиниз перечисленных вышепризнаков.
Всем 333больным, включенным в анализ, в плане хирургическоголечения, была проведена радикальнаярезекция споследующейпослеоперационной ЛТ. Всем больным с внутренней и центральнойлокализацией опухоли проводиласьоткрытая биопсия парастернальныхЛУ в I-IV межреберьяхилиторакоскопическаяпарастернальнаялимфаденэктомия. Всем больным с данной локализациейпервичной опухоли быловыполненоморфологическоеисследованиевнутригрудных ЛУ, позволяющихисключить наличие метастазов в даннойрегионарной зоне. Благодаря использованиюданных методик хирургическоголечениявсем 102(30,6%) больным с центральнойи внутреннейлокализаций опухоли удалосьизбежать ЛТна парастернальную зону.
Четырембольным сположительным краем резекциивыполнено локальное облучениеложа опухолис использованием электронногопучка РОД-3Гр, СОД-15Гр за 5 фракций.
Болееполовины больных (209 - 62,8%) получили системнуюадьювантнуюхимиотерапию (ХТ) по схемам FAC (126 - 37,9%) и СМF(83 - 24,9%). Адьювантнаясистемная ХТ непроводилась 124больным (37,2%),из которых 38 имели благоприятныепрогностические факторы, 18пациенток отказались отпредложенной ХТ и 59 имели противопоказанияк системнойтерапии всвязи сналичием тяжелой сопутствующейпатологии.Большинство больных (145 – 43,5%) получилиХТ всреднем через 4 неделипосле хирургического лечения, до проведенияадьювантной ЛТ.
Взависимости от режимапослеоперационной ЛТ все больные былиразделены на3 группы:
I группа–больные, получившие стандартныйрежим ЛТ РОД 2 Гр 5 раз в неделю, 25фракций доСОД 50Гр (91 - 23%) в течение 5 недель.
IIгруппа – больные, которымпроводилась ЛТ вускоренномгипофракционированномрежиме, РОД3Гр 5 разв неделю, 13фракций, СОД48Гр поизоэффекту (112 – 33,6%)в течение2,5недель.
III группа –состояла из130 больных (39.0%),которым былавыполнена ЛТ вдинамическом режимефракционирования,РОД 5Гр, 2фракции, споследующимуменьшением РОД до 2,5Гр 5 раз в неделю, 17 фракций до СОД 50Грпо изоэффекту в течение 3,5 недель.
Таблица1
Распределение больных в зависимостиот режимапослеоперационной лучевой терапии.
| Режим послеоперационнойЛТ | Числобольных |
| РОД 2Гр 5 раз в неделю, 25 фракций до СОД 50Гр в течение 5 недель | 91 |
| РОД 3Гр 5 раз в неделю, 13 фракций,СОД 48Грпо изоэффекту в течение 2.5 недель | 112 |
| РОД 5Гр, 2 фракции, споследующим уменьшением РОД до 2,5Гр 5 раз в неделю, 17 фракций до СОД 50Гр по изоэффекту в течение 3недель | 130 |
| Всего | 333 |
Прианализе групп больных,получивших различные режимыфракционирования, не выявленостатистическойразницы поклиническим и морфологическим факторампрогноза, что позволиловыполнитьстатистическуюобработкуисследуемогоматериала.
Всембольным перед ЛТпроводилитопометрическуюподготовку на рентгеновскомсимуляторе икомпьютерномтомографе.
Планированиелучевого лечения выполняли на системах планирования «Roes»(2D). Планированиепроводили для последующеголечения больных нагамма-терапевтическихустановках Рокус 46, Рокус 66илинейныхускорителяхэлектронов «Philips», «SL-5-75» с использованиемфотонов энергией 6 -18 МэВ.
Результаты исследования
Отдаленные результатылечения больных ракоммолочной железы I-IIAстадий.
Проанализированырезультаты лечения 333 больных РМЖ I-IIA, перенесших органосохраняющуюпрограмму лечения взависимости от основныхпрогностическихфакторов. При наблюдении за больными в течение 5 летлокальные рецидивы выявлены у 6 (1.8%) больных 1 и 3групп. Ниу однойпациентки 2 группы с ускоренным режимомфракционирования не обнаруженолокальных рецидивов. Рецидивыотмечались всроки от 36до 60 мес.,в среднемчерез 51.8мес. Уодной пациентки кроме рецидиваопухолидиагностированыотдаленные метастазы в легкие и кости. Четверо из этой группы больныхимели сохранную менструальнуюфункцию. Ниу однойиз 6больных свыявленнымилокальнымирецидивами не былоотмечено поражения регионарных ЛУ. Гистологическаяструктура опухолей у 6 пациенток свыявленнымирецидивамисоответствовалаинфильтративномупротоковому раку с наличием неблагоприятныхморфологическихфакторов прогноза. Больным с выявленнымлокальным рецидивом РМЖвыполненарадикальнаямастэктомия (РМЭ)с последующей системнойтерапий (ХТ- 2 больным и химио-гормональнаятерапия – 4пациенткам). При дальнейшемнаблюдении 5 больных живы без прогрессированиязаболевания и 1 умерла от прогрессированияпроцесса. Отдаленныеметастазыдиагностированы у 27 больных (8.1%),в срокиот 7 до 72 мес., в среднем через 30.8мес. Чащеотдаленные метастазы выявлялись в костной системе (12-3.6%) или смешанные метастазы в (легкие,кости, печень и головной мозг) у 11- 3.3%, реже в легких –у 4 -1.2%больных.Все больныеполучили системную терапию(химиотерапию и/илигормональную терапию), 12 пациенткампроведена ЛТ на метастатическиеочаги костной системы. Из 27 больных с отдаленнымиметастазами 17 (5.1%)умерли отпрогрессирования заболеванияв срокиот 36 до 72мес. и 10 (3%)живы. Из 10пациенток 4 (1,2%) живы спрогрессированиемпроцесса и 6(1.8%) наблюдаются в состоянииполной клинической ремиссиипосле проведенной локальной ЛТ накостные метастазы и системной терапии.Таким образом, прогрессированиезаболевания выявлено у 32 (9.6%)пациенток. Время допрогрессированиязаболеваниясоставило 37,3± 3,4 мес.,медиана времени допрогрессированияболезни быларавна - 36 мес. (95% доверительныйинтервал – ДИ 7мес. - 72мес.).
Такпри анализенеудач лечения больных РМЖ I-IIA стадий,перенесших органосохраняющуюпрограмму лечения, прогрессирование заболеваниявыявлено только у 9.6%пациенток.
Такимобразом, припрослеженности больных в течение 5и болеелет живы всостоянии полной клиническойремиссии 305 (91,6%), спризнакамипрогрессированиязаболевания живы 4 (1,2%), умерли от прогрессированиязаболевания 17(5,1%), умерли отсопутствующей сердечно -сосудистой патологии, несвязанной сЛТ,7(2,1%)больных.
Проанализированыотдаленныерезультаты лечения больных в зависимостиот основныхклинических и морфологическихфакторов прогноза.
Прианализе отдаленных результатовлечения больных взависимости от прогностическихфакторов мывыявилинеблагоприятныеморфологические, достоверновлияющие напродолжительностьжизни пациентов факторы:наличие опухолевой инвазии по невральнымволокнам, некроз опухоли,раковые эмболы влимфатических щелях и/или сосудах.
Показатели 5-летней общей и безрецидивнойвыживаемости (ОВ и БВ) по всей группе составили 98,2 %и 94,7%, соответственно.
Присравнительной оценке показателейОВ взависимости от клиническихи морфологических факторовпрогноза отмечается статистическизначимая разница в кривых выживаемостипри наличиинеблагоприятныхморфологическихпрогностическихфакторов, таких как:опухолевая инвазия поневральным волокнам, некрозопухоли, раковые эмболы в лимфатическихщелях и/или сосудах.
Принаблюдении за больнымиострая токсичность кожи 1 и 2степени наблюдалась у 297(89,2%) пациенток. При этом не было отмечено ни одногослучая острой токсичностикожи 3 и 4степени.
ПЛПнормальныхтканей I иIIстепени выявлены у 149 (44.7%) больных. Небыло выявлено 3 и 4 степени ПЛП нормальныхтканей.
Косметический эффект оценивался у всех больных по 4-ех ступенчатой шкале по системе Joint Center for Radiation Therapy, Boston, по которой
1-прекрасныйкосметический эффект –это полнаясимметричность МЖ, отсутствиеПЛП кожии подкожно -жировой клетчатки (ПЖК),
2- хорошийкосметический эффект –незначительная ассиметрияМЖ, вызванная послеоперационными рубцовымиизменениями и/или ПЛП кожи и ПЖК 1степени,
3-удовлетворительныйкосметический эффект –выраженнаяассиметрия,деформация МЖ, вызваннаяпослеоперационными рубцовымиизменениями и/или ПЛП кожи и ПЖК 2 степени,
4-плохой косметический эффект – значительнаяассиметрияи деформацияМЖ, ПЛПкожи иПЖК 3 и 4степени, атакже отсутствие сосковоареолярного комплекса,обусловленноеобьемом удаленного сектора МЖ.
Косметические результатылечения были оценены у всех больных хирургом и радиологом,с соответствующей записью в амбулаторнойкарте ифотографическимметодом. Также учитываласьсамооценка самих пациенток в виде анкет.
Прекрасный косметическийрезультатдиагностирован у 136 (40.8%), хороший – у105 (31.5%),удовлетворительный -у 64(19.2%) и плохой у 28 (8.4%)пациенток.
Сравнительный анализрежимовфракционированногооблучения больныхраком молочной железы I-IIA стадий.
Эффективностьразличных режимов ЛТоценивалась на основаниилокального контроля над опухолью, показателейОВ иБВ, сроковдо прогрессирования заболевания,частоты истепени выраженности острых лучевыхреакций иПЛПнормальных тканей, а также косметическогорезультаталечения.
Чтобыпредсказатьбиологический эффект изучаемыхрежимовфракционирования для определеннойткани илиопухоли взависимости от ее /отношениянами былаиспользованабиологическаяэффективная доза (BED), полученнаяиз линейногоквадратичногоуравнения. 
,
где n–количество фракций и d – доза зафракцию.
Оценивая частотулокальных рецидивов взависимости от проведенногорежима адьювантной ЛТ,отмечено, что ни уодной пациентки в группе с ускореннымгипофракционированным (УГФ) режимом ЛТ не выявлено ни одного рецидивазаболевания, в то время как при проведенииЛТ встандартном и динамическомрежимахфракционирования, частотарецидивов была одинакова и составила 0,9%.
Отдаленные метастазы диагностировалисьу 27 больных (8,1%). В 1 группечастота отдаленных метастазовсоставила 8(2,4%), во 2 группе –6 (1,8%) ив 3 группе – 13 (3,9%). Время допрогрессированиязаболевания для всей группыбольных составило 37,3± 3,4 мес.,медиана времени допрогрессированияболезнибыла равна - 36 мес. (95%доверительныйинтервал – ДИ7 мес. - 72 мес.). В 1 группе время до прогрессированиясоставило– 39,9±2,7мес.,во 2 группе– 30,0 ±2,3мес., а в 3– 37,12± 2,5 мес.(p=0,042относительно 1 и 2 группы и р=0,048относительно 2 и 3 групп).
Сравнительная оценка 5-летнихпоказателей ОВ взависимости от режима ЛТ не выявила достоверныхразличий (97,8%,99,1%, 97,7%соответственно, p=0,216). Достигнуты достоверно болеевысокие показатели 5-летней БВ выживаемостиубольных, которые получили ускоренныйрежимпослеоперационной ЛТ (97,9%)по сравнениюс показателями 5-летней БВ пациентов,которые получили ЛТ встандартном (94,5%) идинамическом (92,2%) режимах (р=0,0345).
Сравнительный анализ 5-летней ОВ пациентов РМЖ I-IIA стадий с неблагоприятнымиморфологическимифакторамипрогноза непоказал достоверных различиймежду группами больных с различнымирежимамипослеоперационной ЛТ. Однакоотмечена тенденция к повышению показателей5-летней ОВ убольных, получивших УГФрежимадьювантнойЛТ 98,5% по сравнению с больными 1 (94,0%) и 3 групп (94,0%).
Остраятоксичность кожи была отмечена у большинствабольных 297(89,2%).Отмеченонедостоверное повышение частоты остройтоксичности кожи 1 степени у пациенток,получивших ускореннуюгипофракционированнуюлучевуютерапию (УГФЛТ) 87 (77,7%)по сравнениюс больными,получившими стандартнуюлучевую терапию (СЛТ) 69(75.8%, p=0,248) и ЛТ вдинамическом режиме - 96 (73,8%, p=0,302). Следуетотметить, что частотаострой токсичности кожи у больных 2группыассоциировалась с большимобьемом МЖ,у 103 (92%). При этом частотаострой токсичности кожи 2степени достоверно ниже в группебольных, получивших УГФЛТ 9 (8%) по сравнению с пациентами,получившими ЛТ встандартном 13 (14.3%, p=0,048)и динамическом режимахфракционирования 23 (17.7%,p=0,043).
Таблица2
Остраятоксичность кожи взависимости от режимовадьювантной лучевой терапии.
| Орган/ ткань | 0 | I | II | III | IV | Всего |
| Кожа | Нет изме-нений % | Очаговаяслабовыраженнаяэритема, эпиляция, сухойэпидермит, (%) | Яркаяэритема, очаговый влажныйэпидермит, умеренный отек (%) | Сливной влажный эпидермит, выраженный отек(%) | Геморрагический Некроз (%) | Частота острыхлучевых реакций |
| СЛТ (2Гр) | 9(9.9%) | 69(75.8%) | 13(14.3%)* | 0 | 0 | 82(90.1%) |
| Гипофр. ЛТ(3Гр) | 16(14,3%) | 87(77.7%) | 9 (8,0%)* | 0 | 0 | 96(85.7%) |
| Динам. ЛТ(5Гр) | 11(8.5%) | 96(73.8%) | 23(17.7%)* | 0 | 0 | 119(91.5%) |
| Всего | 36(10.8%) | 252(75.7%) | 45(13,5%) | 0 | 0 | 297(89,2%) |
р=0,048– II степень остройтоксичностидостоверно реже встречается при УГФЛТ относительнодвух другихрежимов.
ПЛПчаще наблюдались припроведении ЛТ вдинамическом режиме фракционирования(53,8%). Частота ПЛП была ниже при проведенииЛТ вускоренном режиме (35,7%).При проведении ЛТ встандартном режиме, ПЛПпроявились в42,8% случаях. Сравнительныйанализ частоты ПЛП в рассмотренныхрежимах показал достоверную разницу при проведенииЛТ вускоренном режиме фракционированияотносительнодинамического (35,7%против 53,8%соответственно, р=0,002). Припроведении СЛТ ПЛПпроявилисьв 42,8% случаях, чтосущественно не отличалосьот проведения ЛТ вУГФ режиме(35,7%). Ни уодной пациентки не было выявлено ПЛП нормальных тканей 3 и 4 степени.
Таблица3
Частотапоздних лучевых поврежденийнормальных тканей взависимости от режима адьювантнойлучевой терапии.
| ПЛП | Режимлучевой терапии | Всягруппа | ||||||
| 1 группа | 2 группа | 3 группа | ||||||
| Абс. | Отн. | Абс. | Отн. | Абс. | Отн. | Абс. | Отн. | |
| Да | 39 | 42.8 | 40 | 35.7* | 70 | 53.8* | 149 | 44.7 |
| нет | 52 | 57.2 | 72 | 64.3 | 60 | 46.2 | 184 | 55.3 |
| Всего | 91 | 100,0 | 112 | 100,0 | 130 | 100,0 | 333 | 100,0 |
*р<0,002–частота ПЛПдостоверно реже встречаетсяпри использовании режима УГФЛТ посравнению сдинамическим режимом облучения.
Лучевыеповреждения со стороны кожи выявлены у 46 (13,8%)пациенток.Из них 1степень лучевых поврежденийкожи наблюдалась у 22(6,6%) больных.Лучевые повреждения кожи 2степенидиагностированы у 24 (7,2%)пациенток. Лучевые поврежденияПЖК выявленыу 78 (23,4%) больных. Из них 1степень лучевых поврежденийПЖК отмеченау 38 (11,4%) пациенток.Лучевые повреждения ПЖК 2 степени быливыявлены у 40 (12%) больных. Лучевойпульмонит 1 степени былдиагностирован у 24 (7,2%)больных, какнезначительныеизменения при рентгенографии,клиническиепроявления не отмечались.Лучевой перикардит 1 степени был выявлен на ЭКГ в видебессимптомнойинверсии зубца Т иизменения ST только у 1 (0.3%)больной слевостороннейлокализацией опухоли припослеоперационномоблучении врежиме динамического фракционирования.Ни уодной пациенткине быловыявлено ПЛП3 и 4 степени.ЧастотаПЛП ПЖКбыла достоверно выше припроведении ЛТ вдинамическом режиме 26,9%относительно УГФ ЛТ (19,6%,p=0,047). Лучевыепульмониты также были чаще диагностированыпри проведении ЛТ вдинамическом режиме (8,5%) относительноускоренного (5,4%p=0,049) и стандартногокурса (7,7%).
Таблица4
Локализация и частота позднихлучевых повреждений нормальныхтканей взависимости от режимаадьювантной лучевой терапии.
| ВидыПЛП | Режимлучевой терапии | Всягруппа | ||||||
| 1 группа | 2 группа | 3 группа | ||||||
| Абс. | Отн. | Абс. | Отн. | Абс. | Отн. | Абс. | Отн. | |
| Кожа | 11 | 12,1 | 12 | 10.7 | 23 | 17.7 | 46 | 13.8 |
| Подкожнаяжировая клетчатка | 21 | 23,1 | 22 | 19.6 | 35 | 26.9 | 78 | 23.4 |
| легкие | 7 | 7.7 | 6 | 5.4 | 11 | 8.5 | 24 | 7.2 |
| сердце | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 1 | 0,8 | 1 | 0,3 |
| нет | 52 | 57,1 | 72 | 64,3* | 60 | 46,2* | 184 | 55,3 |
| Всего | 91 | 100,0 | 112 | 100,0 | 130 | 100,0 | 333 | 100,0 |
*р=0,01 – во второй группедостоверно чаще отсутствуютПЛП посравнению с 3группой.
Косметическиерезультаты лечения были оценены у всех больных. Прекрасные и хорошиерезультаты лечения получены у большинства241(72,4%)пациенток.Прекрасные и хорошиекосметическиерезультаты получены у 89 (79,4%)больных, получивших УГФрежим ЛТ.При проведении ЛТ встандартном и динамическомрежимах данные показателисоставили 67 (73,6%) и85 (65,4%),соответственно(разница результатов статистическидостоверна, p=0,049 при сравнениирежима УГФи динамическим режимом).
Сравнительная оценкаполученных результатовкосметическогоэффекта взависимости от различныхрежимов ЛТне демонстрирует существенныхразличий вгруппах. Наибольшаячастотаудовлетворительных и плохихрезультатов лечения наблюдается убольных, получивших динамическийрежим фракционирования – 45 (34,6%), что коррелировалосьс высокойчастотой ПЛП у даннойгруппы больных. Наудовлетворительный и плохойкосметическиерезультаты лечения влияла не толькотехникахирургическоголечения, атакже ПЛП 2степени. В 1группе больных, получившихСЛТ,удовлетворительный и плохойкосметическиерезультаты лечения былиотмечены у 16(17,6%) и 8 (8,8%) пациентоксоответственно. Из них у 11 (12%) больныхнеудовлетворительныерезультаты лечения были связаны с ПЛП 2 степени, а у 13 (14,4%) стехникой хирургическойоперации. Во2 группе больных, получившихУГФ режим,удовлетворительный и плохойкосметическиерезультаты лечения были обусловлены в 12 (10,7%) случаях ПЛП 2 степени, а в11 (9,8%) случаях – техникой хирургических операций.У больных 3группы, получившихдинамический режим фракционированиянаудовлетворительные и плохиекосметическиерезультаты лечения в 17 (13%) случаях оказываливлияние ПЛП 2степени, а в 28 (21,6%)–техникахирургическойоперации.
Рисунок1
Косметический эффектлечения взависимостиот режимаадьювантной лучевойтерапии.
Многофакторный анализ
Нами былизученмногофакторныйанализ сцелью выявления причин,приводящих к прогрессированию заболевания.Получены наиболее неблагоприятныепризнакипрогнозапрогрессирования:размер опухоли, соответствующийсимволу Т2,наличие инвазии, некрозаопухоли, раковых эмболов в лимфатическихщелях икровеносных сосудах, 2 и 3 степень злокачественностиопухоли, поражение метастазамиболее 2-ухЛУ, непроведениеХТ, возрастдо 50 лет.
Врезультатепроведениямногофакторногоанализа былиполученыкоэффициенты веса для каждого включенногов прогнозпризнака ивходящих внего градаций. Наосновании данных выделенагруппа благоприятных инеблагоприятныхпризнаков прогноза прогрессированиязаболевания. На основании проведенногомногофакторногоанализа полученметодиндивидуальногопрогноза больных, перенесшихорганосохраняющеелечение поповоду РМЖI-IIA стадий, который свероятностью 88,3%сможет прогнозироватьпрогрессированиезаболевания.
Выводы
1. Ускоренныйгипофракционированныйрежим адьювантной лучевой терапиипосле радикальных резекций молочныхжелез улучшает результаты 5-летнего локального контроля. Послеускоренногогипофракционированногорежима радиотерапиилокальных рецидивов не выявлено ни уодной больной. Частота локальныхрецидивов после стандартной идинамической лучевой терапии былаодинакова исоставила 0.9%.
2. Гипофракционированный ускоренныйрежим лучевой терапиидостоверно улучшает показатели 5-летней безрецидивнойвыживаемости до (98%) посравнению случевой терапией встандартном (94.5%) идинамическом (92.2%)режимахрадиотерапии (p=0,0345).
3. Отмечено достоверноеснижение острой токсичностикожи 2 степени послегипофракционированной лучевой терапии (8%)по сравнениюсо стандартной (14.3%) идинамической (17,7%)(p=0,048).
4. Выявленодостоверное снижение частотыпоздних лучевых поврежденийнормальных тканей 1-2 степенипри проведении лучевойтерапии вускоренномгипофракционированном режиме (35,7%)относительнодинамическогофракционирования (53,8%, p=0,002). Не выявленодостоверных различий в частоте позднихлучевых повреждений нормальныхтканей 1-2 степени междуускоренным истандартным режимами лучевойтерапии (35,7%, 42,8%, соответственно).
5.Прекрасные и хорошиекосметическиерезультаты лечения полученыубольшинства 241 (72,4%)пациенток. Гипофракционированный ускоренныйрежим адьювантной лучевой терапии не ухудшает результатыкосметического эффекта лечения. Прекрасныйи хорошийкосметическийрезультаты былидостигнуты у79,4%больных, получивших ускоренныйрежим радиотерапии, у 73,6%–после стандартнойлучевой терапии ив 65,4% случаях после динамическогорежимафракционирования,что достоверно хуже относительноУГФ режима(p=0,049).
6. На основании проведенногомногофакторногоанализа полученметодиндивидуальногопрогноза больных, перенесшихорганосохраняющеелечение поповоду РМЖI-IIA стадий, который свероятностью 88,3%сможет прогнозироватьпрогрессированиезаболевания.
Практические рекомендации
Предложенныйускоренныйгипофракционированныйрежим адьювантой лучевойтерапии после органосохраняющихопераций прираке молочной железы I-IIAстадийпредставляет собой удачноесочетаниепараметров дозы за фракцию, продолжительностиоблучения иобщей дозы.Характернойособенностью этого режимаявляется повышение уровняконтроля опухоли, показателей5-летнейбезрецидивнойвыживаемости по сравнению со стандартнойлучевой терапией и лучевойтерапией в динамическомрежимефракционирования,при этомсущественно снижены ранние и поздниелучевые повреждения нормальныхтканей безухудшениякосметическихрезультатов лечения. Данныйрежимфракционированияможет бытьрекомендован для дальнейшего использованияв клинической практике.
Списокработ,опубликованных по темедиссертации
1. Ефимкина, Ю.В. Применение гипофракционированных режимовлучевой терапии послеорганосохраняющихопераций поповоду ракамолочной железы I-IIA стадий/ Ю.В. Ефимкина, И.А.Гладилина, М.И. Нечушкин,М.А.Шабанов,В.А.Уйманов// Журн. Опухолиженскойрепродуктивнойсистемы, маммология /гинекология. - февраль 2010.-С.26-30.
2. Ефимкина, Ю.В. Сравнительныйанализ отдаленных результатовлечения больных ракоммолочной железы I-IIAстадийв зависимости от основных прогностическихфакторов/Ю.В.Ефимкина, И.А.Гладилина,
М.И. Нечушкин// Журн. Опухоли женскойрепродуктивнойсистемы,маммология/гинекология. - апрель 2010.-С.6-10.
3. Ефимкина, Ю.В. Гипофракционированные режимы лучевой терапиипослеорганосохраняющихопераций поповоду ракамолочной железы I-IIA стадий/ Ю.В.Ефимкина, И.А.Гладилина, М.И. Нечушкин,О.В. Козлов// Журн. Опухолиженскойрепродуктивнойсистемы,маммология/гинекология. - октябрь 2011. -С.45-53.
Списоксокращений
БВ- безрецидивнаявыживаемость
УГФЛТ – ускоренная гипофракционированная лучеваятерапия
ЛТ–лучевая терапия
ЛУ–лимфатические узлы
МЖ– молочнаяжелеза
РМЭ – радикальная мастэктомия
ОВ -общая выживаемость
ПЖК -подкожная жировая клетчатка
ПЛП -поздние лучевые повреждения
РМЖ– рак молочнойжелезы
РОД–разовая очаговая доза
СОД – суммарная очаговаядоза
СЛТ - стандартная лучеваятерапия
УГФ – ускоренное гипофракционирование
ХТ–химиотерапия
