Влияние моно- и комбинированной терапии гипотензивными препаратами, обладающими ангиопротективными свойствами, на состояние центральной и периферической гемодинамики и основные показатели гемостаза у

На правах рукописи

Харченко Андрей Викторович

Влияние моно- и комбинированной терапии гипотензивными препаратами, обладающими ангиопротективными свойствами, на состояние центральной и периферической гемодинамики

и основные показатели гемостаза у женщин

с артериальной гипертонией

14.01.05 – кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

МОСКВА-2013

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Евсиков Евгений Михайлович

Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук, профессор Чукаева Ирина Ивановна

Заведующая кафедрой

поликлинической терапии №2

лечебного факультета, ГБОУ ВПО

РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Минздрава России

Доктор медицинских наук, профессор Подзолков Валерий Иванович

Заведующий кафедрой

факультетской терапии №2,

Первого МГМУ им. И. М. Сеченова.

Ведущая организация

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится 27 мая 2013 года в 15.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан 25 апреля 2013 года.

Учёный секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор А.К. Рылова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Во всем мире артериальной гипертонией (АГ) страдают около 1 мрд. людей. К 2025 году, по оценкам ВОЗ, их количество достигнет 1560 миллионов человек (Kearney P., Whelton M. и соавт. 2005год).

В Российской Федерации (РФ) в целом стандартизованная по возрасту распространенность АГ составила 39,5% (среди женщин выше, чем среди мужчин – 40,4% против 37,2%). Лечатся 59,4% населения (женщины – 63,1% против 53,1% среди мужчин), причем эффективно 21,5% (22,5% женщин и 20,5% мужчин) (Шальнова С.А., Баланова Ю.А., 2006год).

В седьмом докладе Объединенного национального комитета США по профилактике, выявлению, оценке и лечению повышенного артериального давления (АД) указано, что начиная с уровня АД 115/75 мм рт. ст., повышение АД на каждые 20/10 мм рт. ст. увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в два раза (Chobanian A., Bakris G., Black H. и соавт.,2003год).

Стойкая АГ является одним из основных факторов риска для инсульта (ОНМК), инфаркта миокарда (ОИМ), сердечной недостаточности (ХСН), хронической почечной недостаточности (ХПН). Даже умеренное повышение АД ведет к сокращению продолжительности жизни, что было показано во Фремингемском исследовании (Кобалава Ж.Д. 2001год) и затем подтверждено во многих научных исследованиях.

По мнению Чазовой И.Е. (2010 год): «основной целью лечения больных с АГ является максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. Для достижения этой цели требуется не только снижение АД до целевого уровня, но и коррекция всех модифицируемых факторов риска, предупреждение или уменьшение выраженности поражения органов-мишеней, лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний» («Человек и лекарство» 2010год). Такая тактика лечения АГ описана и рекомендуется в крупнейших современных российских руководствах по кардиологии (Беленкова Ю. Н., Оганов Р. Г. 2007год), а также в международных рекомендациях по лечению АГ (Рекомендации ESH и ESC по лечению артериальной гипертонии 2007г).

Еще в 2002 году, профессор Маколкин В.И., на основе анализа данных о взаимосвязи АГ с риском заболеваемости и смертности от разных форм ССЗ, пришел к заключению: «Ситуация в лечении АГ изменилась в значительно лучшую сторону с введением новых, более эффективных гипотензивных препаратов, таких как ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), обладающих, помимо гипотензивного эффекта, способностью оказывать выраженное органопротективное действие, связанное с воздействием на тканевые механизмы РААС различных органов. С полным основанием последнюю четверть 20 века можно назвать «эрой иАПФ» (Маколкин В.И. 2002 год).

Однако с 2003года в Рекомендациях Европейского общества по артериальной гипертонии и Европейского общества кардиологов основной акцент делается на новый класс гипотензивных препаратов - блокаторов ангиотензиновых рецепторов – сартаны (БРА) и дигидропиридиновые антоганисты кальция (ДПАК), обладающих многосторонним положительным влияниям на разные органы и системы организма.

Эффективность перечисленных препаратов связана с их способностью тормозить процессы атерогенеза за счет коррекции эндотелиальной дисфункции (ЭД), активации антиоксидативных механизмов, увеличение релаксации миокарда левого желудочка, положительного влияния на липидный и углеводный обмены и др.. Благодаря перечисленным эффектам, помимо антигипертензивного действия, данные препараты обладают вазопротективным, кардиопротективным, нефропротективным свойствами (Адашева Т.В., Задионченко В.С., 2009год), что позволяет дополнить применение данных лекарственных средств такими показаниями, как хроническая сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда, мерцательная аритмия (МА), метаболический синдром (МС), сахарный диабет II типа (СД) (Российские клинические рекомендации по лечению артериальной гипертонии, 2008год).

Все это стало возможным благодаря проведению целого ряда крупномасштабных клинических исследований, которые подтвердили неоспоримые преимущества БРА и ДПАК при вышеперечисленных клинических ситуациях. Кроме того, частота применения препаратов увеличилась благодаря отличной приверженности к терапии, которая стала одним из определяющих факторов при назначении лечения у пациентов с АГ («Человек и лекарство» 2010г).

Также, необходимо акцентировать внимание, что в рекомендациях РМОАГ/ВНОК, ESH/ESC, ASH 2007-2010 гг. препараты первой линии, такие как БРА и ДПАК и их комбинация с каждым годом занимают все большее значение в лечении АГ, благодаря своему выраженному органопротективному действию и эффективному снижению АД.

В настоящее время остается малоизученным влияние БРА (на примере лозартана), ДПАК (на примере амлодипина) и их комбинации на упругоэластические свойства сосудов эластического типа, диастолическую функцию левого желудочка, функциональное состояния тромбоцитов и плазменный уровень гемостаза, у пациенток с АГ, что определило цель и задачи данного исследования.

Цель исследования

Изучить действие БРА - лозартана и ДПАК - амлодипина в виде моно- и комбинированной терапии, сопоставить между группами, а также оценить изменения до и после лечения в каждой группе при исследовании функционального состояние упруго-эластических свойств сосудов эластического типа, диастолической функции левого желудочка, агрегационной активности тромбоцитов и показателей системы гемостаза, у женщин с АГ.

Задачи исследования

1.Оценить влияние лозартана и амлодипина и их комбинацию на функциональное состояние упруго-эластических свойств сосудов эластического типа у женщин с АГ.

2.Оценить влияние указанных препаратов и их комбинацию на показатели диастолической функции левого желудочка у женщин с АГ.

3.Оценить влияние указанных препаратов и их комбинацию на показатели агрегационной активности тромбоцитов у женцин с АГ.

4.Оценить влияние лозартана и амлодипина и их комбинации на показатели системы гемостаза у пациенток с АГ.

Научная новизна

Впервые выявлено, что после проведенного лечения в группе комбинированной терапии отмечается снижение агрегационной активности тромбоцитов. При назначении моно терапиии лозартаном также отмечается достоверное снижение функциональной активности тромбоцитов, в сравнении с терапией амлодипином.

После проведенного лечения в трех группах не было выявлено достоверной динамики при исследовании основных показателей системы гемостаза.

На фоне комбинированной терапии в проведенном исследовании впервые было зарегистрировано снижение ДДЛЖ у пациенток с АГ. Однако в группе амлодипина выявлена наибольшая динамика в улучшении ДФЛЖ, чем в группе лозартана.

Выявлено, что после 30-ти дневного лечения у женщин с АГ лозартаном и амлодипином и их комбинации отмечается улучшение упруго-эластических свойств сосудов эластического типа, в наибольшей степени в группе комбинированной терапии, однако моно терапия амлодипином в большей степени оказывала положительный эффект на жесткость сосудистой стенки, чем моно терапия лозартаном.

Практическая значимость работы

Данное исследование позволило оценить целесообразность применения лекарственных препаратов в лечении АГ, не только со стороны гипотензивного эффекта. Полученные в работе данные, позволяют рекомендовать использование моно- и комбинированной терапии лозартаном и амлодипином пациентам страдающим АГ 1-2 степени,1-2 стадии, риск ССО 2-3 с нарушением упруго-эластических свойств сосудов эластического типа, диастолической функцией миокарда левого желудочка для профилактики возможных ССО и смерти. Также благодаря проведенному исследованию мы выявили способность лозартана и комбинированной терапии подавлять агрегационную способность тромбоцитов. Это рекомендуется учитывать при совместном назначении с антиагрегантными препаратами, у пациентов с АГ высокого сердечно-сосудистого риска.

Положения, выносимые на защиту

1. Терапия лозартаном, амлодипином и их комбинацией, в течение 1 месяца, способствует достоверному улучшению упруго-эластических свойств сосудов эластического типа у женщин с АГ 1-2 степени,1-2 стадии, риск ССО 2-3.
2. Назначение лозартана, амлодипина и их комбинации пациентам с АГ 1-2 степени,1-2 стадии, риск ССО 2-3 в течение 1 месяца, приводит к достоверно значимой динамики в нормализации диастолической функции миокарда левого желудочка (ДФЛЖ) по сравнению с исходными значениями у женщин с АГ 1-2 степени,1-2 стадии, риск ССО 2-3.
3. Применение лозартана и комбинированной терапии выявляло достоверно значимую динамику в снижении функциональной активности тромбоцитов, у пациентов с АГ 1-2 степени,1-2 стадии, риск ССО 2-3 в течение 1 месяца лечения. На фоне лечения моно терапией амлодипином достоверной динамики в снижении спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов не отмечалось.
4. При исследовании основных показателей гемостаза на протяжении 1 месяца лечения лозартаном, амлодипином и их комбинации не было отмечено достоверных различий в плазменных факторах свертывающей и противосвертывающей систем крови до и после терапии у пациентов с АГ 1-2 степени,1-2 стадии, риск ССО 2-3.

Внедрение результатов работы в практику

Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе консультативно диагностического центра и 2 кардиологического отделения ГКБ №15 им. О.М.Филатова г. Москвы, а также в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова Минздрава России.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 07 марта 2013 года на совместном заседании кафедры Госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития России и сотрудников ГКБ №15 им. О.М.Филатова г.Москвы.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 4 – в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 114 страницах и состоит из 5 глав: введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов исследования и обсуждения полученных результатов, также сформулированы выводы и практические рекомендации. Работа содержит 8 таблиц, 34 рисунка,

6 клинических примеров. Библиографический список включает в себя отечественные и иностранные источники.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика больных

Исследования проведены в амбулаторных условиях у 87 женщин с АГ I-II степенью, 1-2 ст., риск ССО 2-3 (ВНОК 2007 год). Средний возраст пациентов составил 64,6±2,6 года.

Длительность АГ более 10 лет отмечалась у 46 больных, от 5 до 10 лет – у 24 больных, менее 5 лет – у 17 больных.

До включения в исследование 68 пациентов (78%) получали различную гипотензивную лечение как в виде моно так и комбинированной терапии, при этом у всех пациентов на момент отбора АД было выше «целевого» уровня, и, следовательно, эффект проводимой раннее терапии был расценен как неадекватный. Остальные 19 (22%) пациента регулярного лечения не получали.

Из истории заболевания выявлено наличие ХСН I-II ФК по NYHA – у 47 пациентов, хронический бронхит – у 10 пациентов, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки – у 18 пациентов, хронический гастрит – у 36 пациентов, кисты почек – у 4 пациентов, мочекаменная болезнь – у 6 пациентов, ожирение I-II ст. – у 42 пациентов, курение - у 8 пациентов.

Критериями исключения из исследования явилось отсутствие согласия пациента на участие в исследовании, симптоматическая АГ, ИБС (стенокардия напряжения, острый коронарный синдром), ОНМК, наличие ХСН III-IV ФК по классификации NYHA, хронические нарушения ритма и проводимости сердца (ФП, атриовентрикулярная блокада II-III степени, устойчивая желудочковая тахикардия, полная блокада ножек пучка Гиса), гемодинамически значимое поражение клапанного аппарата, СД, симптоматическая артериальная гипертония, злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, тяжелая форма бронхиальной астмы, психические расстройства, а также наркотическая или алкогольная зависимость, отсутствие согласия на проведение исследования.

Перед проведением исследования предшествовал контрольный период, в течение 14 суток, во время которого отменялась ранее назначенная гипотензивная, антиагрегантная, антикоагулятная, гиполипидемическая терапия. Пациенты могли использовать препараты короткого действия, такие как каптоприл или нифедипин, в случае высоких цифр АД. Спустя 2-х недельный период больному регистрировали показатели АД с помощью суточного мониторирования артериального давления (СМАД) и далее распределяли на группы, исходя из степени АГ. В течение последующих 30 суток, пациентам назначалась моно терапия амлодипином, лозартаном или их комбинация. Через две недели, при отсутствии желаемого гипотензивного эффекта, суточную дозу препарата, в зависимости от начальной дозы, либо удваивали, либо при неэффективности лечения максимальными дозами препарата, добавлялся второй препарат, из группы сравнения. Пациенты, с изначальным АД выше 160/100 мм рт.ст., рандомизировались в группу комбинированной терапии, согласно рекомендациям по профи­лактике, диагностике и лечению АГ (ВНОК 2007 год). На протяжении всего исследования пациент вел дневник с регистрацией цифр АД и ЧСС в утренние и вечерние часы, что позволяло исследователю оценивать эффективность лечения гипотензивной терапии и в случае необходимости производить коррекцию дозировки препарата.

Все больные, включенные в исследование, были распределены на три группы, сопоставимые по возрасту, наличию сопутствующих заболеваний.

В первую группу вошли 29 женщины с АГ I степени, 1-2 ст., риск ССО 2-3. Средний возраст пациентов составил 64,9 ±2,6 года. Пациентам I группы назначали моно терапию амлодипином в начальной дозе 5-10 мг/сут. В случае отсутствия клинического эффекта через первые две недели приема препарата суточную дозу, в зависимости от начальной дозы, либо удваивали либо при неэффективности лечения максимальными дозами препарата, переводили в 3 группу.

Во вторую группу вошли 28 женщины с АГ I степени, 1-2 ст., риск ССО 2-3. Средний возраст пациентов составил 63,8±2,8 года. Пациенты II группы назначали моно терапию лозартаном в начальной дозе 50-100 мг/сут. В случае отсутствия клинического эффекта через первые две недели приема препарата суточную дозу, в зависимости от начальной дозы, либо удваивали либо при неэффективности лечения максимальными дозами препарата, добавлялся второй препарат, из группы сравнения и переводили в группу комбинированной терапии.

Третью группу составили 32 женщины с АГ II степени, 1-2 ст., риск ССО 2-3. Средний возраст пациентов составил 65,3±2,5 года. В III группу составили 9 пациентов с неэффективным лечением моно терапии и 23 больных с изначальным приемом комбинированной терапии.

Методы исследования

После первоначального контрольного 2-х недельного наблюдения и спустя 30 дней исследования оценивали (табл. 1):

- функциональное состояние упруго-эластических свойств сосудов эластического типа, изучив артериальную жесткость, растяжимость, скорость распространения отраженной пульсовой волны;

- влияние указанных препаратов и их комбинацию на показатели диастолической функции миокарда левого желудочка с помощью допплер ЭХО КГ (ДЭХО КГ);

- действие указанных препаратов на показатели функциональной активности тромбоцитов;

- влияние изучаемых препаратов на состояние показателей системы гемостаза;

- гипотензивный эффект регистрировали с помощью измерения АД по методу Короткова (в положении пациента сидя, трижды с интервалом в 2 мин.) и СМАД.

Исследование упруго-эластических свойств лучевой артерии и аорты проводилось с помощью прибора BPro® (Radial Pulse Wave Acquisition Device, Япония). Оценивались следующие показатели: rAI – это радиальный индекс увеличения, выражается в % (это отношение между разницей систолического кровяного давления отраженной волны от сосудистой стенки (SBP2) и диастолического кровяного давления (DBP), и разницей между систолическим кровяным давлением во время изгнания крови в большой круг кровообращения в систолу левого желудочка (SBP1) и (DBP), умноженное на 100%); rAP - радиальное увеличение давления, выражается в мм рт. ст. (это разница между SBP1 и SBP2); PRT - временной интервал, выражается в м/с (это разница между максимальными значениями SBP2 и SBP1); CASP - центральное аортальное систолическое кровяное давление, выражается в мм рт. ст.

Исследование ДФЛЖ проводилось с помощью допплер ЭХО КГ в покое прибором General Electric VISIT 3 (USA). Оценивались следующие показатели: время изоволюметрического расслабления левого желудочка (IVRT) - мс; максимальная скорость раннего пика (Е) – м/с; максимальная скорость предсердной систолы (А) – м/с; индекс максимальных скоростей E/A; площадь под кривой раннего диастолического наполнения (Ei); площадь под кривой во время предсердной систолы (Ai); индекс площадей Ei/Ai; время замедления кровотока раннего диастолического наполнения левого желудочка (DT) - мс.

Агрегационную способность тромбоцитов определяли на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов «230-LA» (НПФ «Биола») (Россия). Спонтанную агрегацию оценивали с помощью метода Габбасовым З.А., в основе которого лежит определение среднего радиуса агрегатов. Средние значения составляют 1,27±0,16 ед.

В качестве индуктора агрегации использовали 0,5 и 5 мкМ АДФ. Характер агрегации тромбоцитов при индукции АДФ зависит от дозы. При концентрации 0,5-1 мкмоль происходит обратимая агрегация, при концентрации до 5 мкмоль - двухфазная агрегация, а при концентрации (до 10 мкмоль) - необратимая однофазная агрегация (или агрегация, при которой неразличим переход от 1-й до 2-й волны). Референтные показатели для 0,5 мкМ АДФ составляют 1.5-3.5 ед. и для 5 мкМ АДФ 30-70%. Среднее значение для 0,5и 5 мкМ АДФ составляет 1,68±0,3 ед. и 39,3±3,9 % соответственно.

Определение протромбина по Квику - способ оценки дефицита факторов протромбинового комплекса и активности внешнего пути свертывания. Результаты теста, при нормальном содержании и качестве фибриногена, зависят от содержания факторов II, V, VII, X (активности протромбинового комплекса). Синтез этих факторов свертывания в печени зависит от присутствия в организме витамина K. Референтные показатели протромбина по Квику 70-120%. Среднее значение 107±11,5 %.

Расчет МНО производится на основании одномоментного измерения ПВ на плазме испытуемого пациента и стандартной донорской плазме. Референтные показатели МНО колеблются от 0,86 до 1,25. Среднее значение 0,96±0,08.

Тромбиновое время (ТВ) - тест на полимеризацию фибриногена/фибрина и на антикоагулянтную активность в плазме. ТВ определялось по свертыванию плазмы при добавлении к ней низкой или средней концентрации тромбина (бычьего или человеческого). ТВ определяется в основном количеством и качеством фибриногена и присутствием антикоагулянтов в плазме. Референтные показатели ТВ 16-26,1 сек. Среднее значение 22,7±2,6 сек.

Регистрация антитромбина III (АТIII) проводилась с помощью реагентов НПО «РЕНАМ» коагулометрическим методом по Абильдгаарду.

Метод заключался в удалении фибриногена термической обработкой в исследуемой плазме, добавляли тромбин с содержанием инактиватора гепарина. После инкубационного периода в смеси выявляли остаточную (после взаимодействия с АТ III) активность тромбина. Чем активнее АТ III в исследуемой плазме, тем ниже остаточная активность тромбина, и тем медленнее происходило образование сгустка.

Регистрацию активности АТ III проводили по калибровочному графику, в котором время образования сгустка фибрина прямо пропорционально активности АТ III. Процесс стандартизовался проведе ни ем реак ции при постоянной т емпературе (+ 37° С). Референтные показатели активности АТ III в плазме у пациентов составляет 75-125%. Среднее значение 101,5±10,4%.

Определение концентрации фибриногена выявляли на аппарате “Multifibren U” фирмы “Dade Behring” (Германия) с реагентами этой же фирмы по методу Клауса. Тромбиновый реагент добавляется в пробирку с исследуемой плазмой, регистрируется скорость свертывания с дальнейшей экстраполяцией на график для определения количества фибриногена. Референтные показатели колеблются от 2,0 - 4,0 г/л. Среднее значение 3,6±0,35 г/л.

Регистрацию плазминогена осуществляли на приборе ФП-901 (“LabSystems”, Финляндия) с хромогенными субстратами фирмы “Dade Behring” (Германия). Данный метод позволяет определить возможность плазминогена образовывать комплекс со стрептокиназой. Концентрация этого комплекса определяется кинетическим методом, регистрируя изменения абсорбции при 405 нм. Референтные показатели колеблются от 81,4-140%. Среднее значение 97,8±8,3 %.

Контроль АД оценивали с помощью прибора СМАД производства SCHILLER BR - 102, (Switzeriand). Во время проведения СМАД регистрировались следующие показатели: средние величины систолического, диастолического, среднего, АД и ЧСС за сутки, день, ночь, почасовые.

Таблица 1.

Характеристика методов исследования и сроки их проведения

	Сроки проведения
Методы исследования	Контрольное 2-х недельное наблюдение	1-е сутки исследования	30 сутки исследования
Определение функционального состояния упруго-эластических свойств сосудов эластического типа		+	+
Определение диастолической функции миокарда левого желудочка с помощью ДЭХО КГ		+	+
Определение спонтанной и индуцированной 0,5 мкМ и 5 мкМ АДФ агрегации тромбоцитов		+	+
Определение показателей системы гемостаза		+	+
Измерение АД: - по методу Короткова - СМАД	+	+ +	+ +

Статистическая обработка полученных данных

Статистическую обработку полученных данных производили на IBM PC Pentium, используя приложение Microsoft Exel для Windows. Выявление статистически значимых межгрупповых различий средних величин клинических, лабораторных, инструментальных, гемодинамических показателей производилось с применением стандартного метода вариационной статистики с определением достоверности различий по критерию достоверности t, (применение критерия Стьюдента) с определением статистической значимости для р<0,05, что считалось достоверным, и последующим графическим представлением результатов. Полученные данные представлены в виде М+ для средних величин.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В нашем исследовании мы оценивали изменения упруго-эластических свойств сосудов эластического типа при назначении моно- или комбинированной терапии лозартаном и амлодипином.

После проведенного лечения упруго-эластические свойства сосудов эластического типа наиболее достоверно улучшались в группе комбинированной терапии рис. 1-4.

Рис.1. Сравнительная оценка наибольшей эффективности снижения радиального индекса увеличения между исследуемыми группами, у

женщин с АГ.

Рис.2. Сравнительная оценка наибольшей эффективности снижения радиального увеличения давления между исследуемыми группами, у женщинс АГ.

Моно терапия амлодипином в большей степени оказывала положительный эффект на жесткость сосудистой стенки, чем терапия лозартаном. Так, rAI в группе комбинированной терапии снижался на - 15±1,91, в группе амлодипина на - 12 ±1 и в группе лозартана на - 5±0,9 %; rAP снижалось соответственно на - 4±0,17, - 2,5±0,12 и - 2±0,11 мм рт. ст.; PRT между пиками SBP2 и SBP1 увеличивался ( + 11±1,8 + 9±1,5 и + 7±1,3 м/с соответственно); показатель CASP уменьшался (-16±4,3, - 14±0,2 и - 11±4,4 мм рт. ст. соответственно) рис. 3,4.

Рис.3. Сравнительная оценка наибольшей эффективности увеличения PRT между исследуемыми группами, у женщин с АГ.

Рис.4. Сравнительная оценка наибольшей эффективности снижения центрального аортального систолического кровяного давления между исследуемыми группами, у женщин с АГ.

Близкие по значениям результаты были получены в исследовании EXPLOR (2009 год), где отмечалось преимущество лечения комбинации БРА и ДПАК над БАБ и ДПАК в отношении показателей упруго-эластических свойств сосудов в сравнении у пациентов с АГ. Спустя 8 недельную терапию аазличия снижения индекса прироста между группами составило 6,5 % в пользу комбинированной терапии ДПАК и БРА.

Похожие результаты были получены в работе САКСЕС (2010 год), где сравнивалась ангиопротективная эффективность комбинаций БРА /ДПАК и БРА/ГХТ у пациентов с АГ на протяжении 12 недель. В конце исследования оценивались характеристики упруго-эластических свойств сосудов. Было отмечено большее снижение скорости распространения пульсовой волны в группе БРА/ДПАК по сравнению с группой БРА/ГХТ: 18,5% и 12% соответственно.

По мнению Кобалавы Ж.Д. и соавт. (2010 год) эффективное действие данной комбинации обусловлено в их способности синергизма действия: лозартан снижает активность РААС и СНС, активация которой уменьшает действенность амлодипина, а отрицательный баланс натрия, вызываемый ДПАК, усиливает гипотензивное действие БРА.

По мнению Опи Л.Х., Герш Б. Дж. (2010 год) положительная ангиопроте-ктивная динамика в группе терапии амлодипином заключается в способности ДПАК ингибировать вход Са2+ через кальциевые каналы в гладкомышечных клетках, тем самым, снижая количество ионов Са2+, участвующих в сокращении, что приводит к периферической вазодиллатации.

Важно отметить, что одним из главных свойств амлодипина, является способность замедлять атерогенез, что особенно важно у больных страдающих АГ с нарушением релаксации сосудов эластического типа. По мнению Адашевой Т.В. и соавт. (2009 год), в основе антиатеросклеротического эффекта амлодипина лежат антипролиферативные механизмы, уменьшение адгезии моноцитов к эндотелию, антиоксидантное действие, уменьшение захвата эфиров холестерина макрофагами, усиление гидролиза холестерина, увеличение продукции оксида азота (NO).

По данным Kobori H. и соавт., (2007 год) положительная ангиопротективная действие в группе терапии лозартаном заключается в способности блокировать АТ1-рецепторы, как на клетках эндотелия сосудов так и на химазном (тканевом) уровне, при этом не уменьшая выработку ангиотензина II (AT II), тем самым создавая дополнительный гипотензивный эффект через калликреиин-кининовую систему, брадикинин, АТ2-рецепторы. Это приводит к уменьшению спазма артерий, увеличению продукции NO, замедлению процессов ремоделирования сосудов, понижению пролиферации и миграции гладкомышечных клеток сосудов, снижению реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах, снижению секреции альдостерона корковым веществом надпочечников, уменьшению секреции вазопрессина, эндотелина-1 и активации симпатико-адреналовой системы.

В нашей работе оценивалось влияние двух гипотензивных препаратов, лозартана, амлодипина и их комбинацию, на изменения показателей ДФЛЖ у пациенток с АГ.

Наибольшая, достоверно значимая динамика отмечается в группе комбинированной терапии по сравнению с моно терапией, однако терапия амлодипином в большей степени снижает такие показатели как IVRT и DT, чем лечение лозартаном рис. 5,6.

Рис.5. Сравнительная оценка наибольшей эффективности снижения времени изоволюметрического расслабления левого желудочка между исследуемыми группами, у женщин с АГ.

Рис.6. Сравнительная оценка наибольшего изменения времени замедления кровотока раннего диастолического наполнения левого желудочка между исследуемыми группами, у женщин с АГ.

Оценка остальных показателей ДФЛЖ в группах моно терапии не давали значимых различий между собой. В группе комбинированной терапии отмечается снижение IVRT на - 20±3,5мс, в группе амлодипина на - 17 ±5,2 мс и в группе лозартана на - 8±2,1 мс; увеличение E ( + 0,05±0,03, + 0,02±0,01 и + 0,04±0,02 м/с соответственно); регистрируется снижение A ( - 0,12±0,02, - 0,01±0,017 и 0,06±0,03 м/с соответственно); Ei достоверно не изменялась в 3-х группах; наблюдается достоверное снижение Ai (-2,1±0,3, - 1,5±0,3 и - 1,6±0,24 соответственно); выявляется достоверный прирост E/A ( + 0,16±0,01, + 0,1±0,01 и + 0,1±0,02 соответственно) и Ei/Ai ( + 0,2±0,06, + 0,12±0,03 и + 0,16±0,02 соответственно); отмечается снижение DT ( - 31±2,4, - 24±0,1 и - 17±1,6 мс соответственно)рис. 7,8,9,10.

Рис.7. Сравнительная оценка наибольшей эффективности снижения максимальной скорости предсердной систолы А между исследуемыми группами, у женщин с АГ.

Рис.8. Сравнительная оценка наибольшей эффективности повышения индекса максимальных скоростей между исследуемыми группами, у женщин с АГ.

Рис.9. Сравнительная оценка наибольшей эффективности изменения площади под кривой во время предсердной систолы между исследуемыми группами, у женщин с АГ.

Рис.10. Сравнительная оценка наибольшей эффективности изменения индексов площадей между исследуемыми группами, у женщин с АГ.

Близкие по значениям результаты были получены в работе VALIDD (2007 год), при изучении эффективности применения БРА на показатели ДФЛЖ, у пациентов с АГ 1–2 стадий. Данное исследование длилось 3 месяца и являлось двойным слепым рандомизированным плацебо-контролируемым испытанием, проведенным в 41 центре США и Канады. Пациенты были распределены на 2 группы: первая группа принимала терапию БРА, а вторая, группа контроля, получала стандартную гипотензивную терапию (диуретики, БАБ, АК, -блокаторы). До и в конце исследования проводилось ДЭХО КГ, по данным которой в группе БРА, отмечалось большее улучшение параметров ДФЛЖ, в сравнении с группой контроля. Также, важно акцентировать внимание на выявление при скрининге участников данного испытания значительной пропорции пациентов с диастолической дисфункцией без гипертрофии левого желудочка. Это наводит на мысль о том, что ДДЛЖ является более ранним показателем поражения органа-мишени при АГ, чем гипертрофия миокарда.

Похожие результаты были получены в работе, под руководством Беренштейн Н.В. и соавт. (2006 год), при использовании ДПАК у пациентов с АГ I и II степени. Спустя месяц приема терапии отмечалось достоверное улучшение показателей ДФЛЖ.

В настоящее время отсутствуют литературные данные о влиянии комбинированной терапии лозартана и амлодипина на показатели ДФЛЖ.

В проведенном нами исследовании наибольшая кардиопротективная динамика отмечается в группе комбинированной терапии. Как считает Желнов В.В. и соавт., ( 2008 год) и Цветкова О.А. (2010 год), эффективность синергизма действия заключается в способности лозартана и амлодипина снижать содержание b-изоформы тяжелой цепи миозина и подавлять исходно повышенные уровни тяжелых цепей b-миозина, -актина и коллагена 1-го типа, уменьшать вход Са2+ через кальциевые каналы кардиомиоцитов, замедлять гипертрофию и пролиферацию соединительной ткани (фиброз миокарда), увеличивать продукцию NO, снижать концентрацию АТ II и активацию СНС.

Стоит отметить, что терапия амлодипином в большей степени снижала показатели IVRT и DT, чем лозартан. По мнению Опи Л.Х., Герш Б. Дж. (2010 год) и Bangalore S. и соавт., (2012 год) это связанно с особенностями механизма действия ДПАК, которое заключается во взаимодействии Са2+ с кальмодулином, в результате этого образуется комплекс калъций-кальмодулин, стимулирую­щий фосфорилирование легких цепей миозина, обеспечивая киназой легкие цепи миозина, и взаимодействие актина и миозина. Циклический аденозинмонофосфат (АМФ), ингибирует эту киназу, тем самым, подавляя сократимость гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Это приводит к снижению тонуса гладкомышечных клеток коронарных артерий (при этом коронарные артерии расширяются, особенно эпикардиальные, а также интактные сегменты частично стенозированных сосудов), уменьшению потребности миокарда в кислороде за счет снижения постнагрузки, повышению антипролиферативных и антиатеросклеротических эффектов амлодипина.

По мнению ряда авторов механизмы действия моно- и комбинированной терапии лозартана и амлодипина способствуют улучшению ДФЛЖ, благодаря снижению зон дискинеза за счет повышения коронарного и коллатерального кровотока, снижения постнагрузки на миокард, нормализации релаксации сердечной мышцы, увеличения соотношения раннего и позднего наполнения левого желудочка.

Известно, что в патогенезе АГ важную роль играет нарушение функции эндотелия сосудистой стенки. Это приводит к повышенному высвобождению вазоактивных медиаторов в кровоток (вазопресина, АТII и др.), вызывающие спазм и замедление кровотока в сосуде и повышение агрегационной активности тромбоцитов. В работе Рязанова А.С.и соавт.,(2000 год) отмечено, что степень спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов прямо коррелирует с тяжестью нарушения упруго-эластических свойств сосудистой стенки, у пациентов с АГ.

При исследовании основных показателей гемостаза в трех группах не было выявлено достоверных различий в изучении естественных антикоагулянтов и плазменных факторов свертывающей и противосвертывающей систем крови.

К окончанию периода в первой группе отмечается следующая динамика: регистрируется недостоверное повышение протромбина по Квику на + 6 %, ТВ на + 1,5 сек., АЧТВ на +1,5 сек., фибриногена на + 0,2 г/л. Также в группе амлодипина отмечалась недостоверная тенденция к уменьшению МНО на - 0,03, плазминогена на - 3 %, АТIII на - 3 %.

Во второй группе к концу исследования регистрируется следующая динамика: отмечается статистически недостоверное повышение МНО на + 0,02, АЧТВ на + 0,8 сек., ТВ на + 1 сек., фибриногена на + 0,1 г/л, плазминогена на + 2 % и снижение протромбина по Квику на - 4 % АТIII на - 4 %.

В третьей группе на фоне комбинированной терапии регистрируются недостоверное повышение протромбина по Квику на + 5 %, МНО на + 0,04, АЧТВ на + 2,9 сек., ТВ на + 0,5 сек., фибриногена на + 0,2 г/л, АТIII на + 4 %. Отмечается статистически незначимое уменьшение плазминогена на - 4 % табл. 2.

При изучении агрегационной активности тромбоцитов отмечалось достоверное снижение спонтанной и индуцированной агрегации 0,5 и 5 мкМ АДФ лишь во второй и третьей группе рис.11.

Рис. 11. Сравнительная оценка наибольшей эффективности снижения показателей спонтанной агрегации тромбоцитов между исследуемыми группами, у женщин с АГ.

Таблица 2.

Динамика показателей системы гемостаза на фоне лечения моно- или комбинированной терапией лозартаном и амлодипином у женщин с АГ.

	Ср. значения	ГРУППА I АМЛОДИПИН			ГРУППА II ЛОЗАРТАН			ГРУППА III ЛОЗАРТАН+АМЛОДИПИН
Показатели
		1-е сутки	30-е сутки	р	1-е сутки	30-е сутки	р	1-е сутки	30-е сутки	р
Спонтанная агрегация Ед.	1,27±0,16	1,29±0,17	1,28±0,11	0,76	1,34±0,21	1,13±0,11	<0,001	1,39±0,18	1,19±0,16	<0,001
Агрегация тромбоцитов0,5 мкМ АДФ, Ед.	1,68±0,3	1,6±0,25	1,58±0,24	0,76	1,8±0,32	1,53±0,2	<0,001	1,94±0,42	1,61±0,39	<0,001
Агрегация тромбоцитов 5 мкМ АДФ, %.	39,3±3,9	39,1±3,3	40,6±3,9	0,11	41,2±3,62	34,5±4,5	<0,001	43,4±4,3	37,1±3,9	<0,001
Протромбин по Квику, %.	107±11,5	103±14,7	109±11,7	0,11	110±12	106±9,6	0,2	107±10,8	112±9,3	0,07
МНО	0,96±0,08	0,99±0,09	0,96±0,08	0,16	0,93±0,1	0,95±0,05	0,37	0,93±0,06	0,97±0,08	>0,05
АЧТВ, сек.	29±3,5	28± 2,7	29,5± 2,8	0,06	29,2 ± 2,9	30,0 ± 2,7	0,32	27,4 ± 4,63	30,3 ± 5,2	>0,05
Тромбиновое время, сек.	22,7±2,6	22±2,6	23,5±2,4	>0,05	22±2,5	23±2,6	0,16	22,8±2,62	23,3±3	0,48
Фибриноген, г/л	3,6±0,55	3,5±0,53	3,7±0,36	0,11	3,7±0,7	3,8±0,8	0,62	3,4±0,4	3,6±0,5	>0,05
Плазминоген,%.	97,8±8,9	101±10,2	98±6,8	0,19	93±7,7	95±7,3	0,32	102±9,6	98±8,1	0,09
АнтитромбинIII,%.	101,5±10,4	101±11,8	98±8,4	0,28	104±11,5	100±9,4	0,16	101±10,7	105±10,2	0,16

В первой группе не было выявлено достоверной тенденции в изменении данных показателей. Так, спонтанная агрегация в группе лозартана снижалась на - 0,21±0,1 ед., а в группе комбинированной терапии на - 0,2±0,02 ед.; индуцированная агрегация тромбоцитов с помощью 0,5 мкМ АДФ уменьшалась в группе лозартана на - 0,27±0,12 ед., а в группе комбинированной терапии на - 0,33±0,03 ед.; индуцированная агрегация тромбоцитов с помощью 5 мкМ АДФ снижалась в группе лозартана на - 6,7±0,88 %, а в группе комбинированной терапии на – 6,3±0,4% рис 12,13.

Рис. 12. Сравнительная оценка наибольшего изменения индуцированной агрегации тромбоцитов, с использованием 0,5 мкМ АДФ, между исследуемыми группами, у женщин с АГ.

Рис. 13. Сравнительная оценка наибольшего изменения индуцированной агрегации тромбоцитов, с использованием 5 мкМ АДФ, между исследуемыми группами, у женщин с АГ.

Схожие результаты были выявлены в исследовании Долженко М.Н. (2009год) на фоне терапии лозартаном. Было отмечено уменьшение спонтанной агрегации тромбоцитов и экспрессии мембранного гликопротеина CD62P с 2,17 до 1,3 %.

Похожие результаты получены в работе Медведева И.Н. (2006 год), где была поставлена цель определить эффективность действия амлодипина на состояние внутрисосудистой активности тромбоцитов у пациентов АГ, в сравнении с группой контроля. На фоне терапии амлодипином отмечалось снижение функциональной активности тромбоцитов как адгезии, так и агрегации.

В настоящее время не проводились исследования при лечении комбинированной терапии лозартаном и амлодипином на изменение показателей агрегационной активности тромбоцитов.

Однако по данным исследования под руководством доктора Thomas Gremmel (2010год) выявлена отрицательная динамика действия ДПАК на агрегационную активность тромбоцитов. В исследования вошли 162 пациента после ангиопрастики и сетнтирования с сопутствующей АГ и СД 2 типа, которым была назначена двойная антиагрегантная терапия: кдопидогрель и аспирин. Из них, 53 пациентам, дополнительно назначались ДПАК (амлодипин, нифедипин, лерканидин). В двух группах АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов оценивалась методами оптической агрегометрии и с применением теста VerifyNow. Результаты измерения показали, что агрегация тромбоцитов выше в группе ДПАК чем в контрольной группе: оптическая агрегометрия (54,1 ± 19,1% и 43,6 ± 19,4%) и VerifyNow (241 ± 81 и 193 ± 87 ед.) соответственно (р<0,001). Таким образом, множественный анализ регрессии выявил, что только ДПАК является независимым предиктором повышения агрегации тромбоцитов.

Исследователи предполагают, что выявленное взаимодействие обусловлено тем, что ДПАК ингибируют цитохром Р450 3А4, который участвует в метаболизме клопидогреля. Несмотря на то, что данные исследования наглядно выявили повышение агрегации тромбоцитов у пациентов, принимавших ДПАК, влияние этого фактора на клинические исходы требует отдельного изучения.

Стоит отметить, что терапия лозартаном в большей степени снижала показатели спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, чем терапия амлодипином.

Остроумова О.Д. (2008 год) и Долженко М.Н. (2009 год) предполагают, что антиагрегационный механизм действия лозартана заключается в способности снижать тромбоксан А2 и простагландин Н 2, ингибировать циклооксигеназу А2, стимулировать синтез эндотелием простациклина и эндотелиального релаксирующего фактора NO.

В нашей работе сравнивалось влияние двух гемодинамически активных гипотензивных препарата лозартана, амлодипина и их комбинации на выраженность в снижении цифр АД у пациентов с АГ.

Как видно из полученных результатов исследования, среднее дневное САД в группе комбинированной терапии снижалось более выражено по сравнению с группой моно терапии амлодипином и лозартаном (- 33,5±4,16, - 15,2±3,1 и

- 17±3,5 мм рт. ст. соответственно).

Такая же тенденция сохраняется в снижении среднем дневным ДАД при использовании комбинированной и моно терапии (- 16,8±3,2, - 9,1±2,3, и - - 17±3,5 мм рт. ст. соответственно).

Снижение среднесуточного САД и ДАД между первой и второй группами были статистически недостоверны, тогда как различия между группами

комбинированной и моно терапии были статистически значимы (р < 0,05).

Похожие результаты были продемонстрированы в исследовании LOA (1997 год), у пациентов с АГ. На фоне лечения лозартаном и амлодипином отмечалось достоверное снижение АД по сравнению с исходными значениями. Наиболее выраженная динамика отмечалась при лечении камбинированной терапией, а моно терапия БРА и ДПАК была сопоставима по эффективности в отношении снижения АД.

Схожая эффективность гипотензивного действия моно- и комбинированной терапии БРА и ДПКА была доказана у пациентов с АГ, в исследованиях CASTLE (1996 год), VALUE (2004 год), АССТ (2001 год).

Выводы

1. Максимальное улучшение показателей упруго-эластических свойств сосудов эластического типа после проведенного лечения отмечалось в группе комбинированной терапии. Монотерапия амлодипином в большей степени оказывала положительный эффект на исследуемые параметры жесткости сосудистой стенки, чем лечение лозартаном, у женщин с артериальной гипертонией I-II ст., 1-2 ст., риск ССО 2-3.

2. Наибольшая, достоверно значимая динамика в нормализации показателей диастолической функции миокарда левого желудочка зарегистрирована в группе комбинированной терапии. Монотерапия амлодипином в большей степени оказывала положительный эффект на исследуемые параметры, чем терапия лозартаном, у пациенток с артериальной гипертонией I-II ст.,1-2 ст., риск ССО 2-3.

3. Наибольшая достоверно значимая динамика в снижении функциональной активности тромбоцитов отмечалась в группе лозартана и комбинированной терапии. На фоне монотерапии амлодипином достоверной динамики в снижении исследуемых параметров спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов не отмечалось, у женщин с артериальной гипертонией I-II ст., 1-2 ст., риск ССО 2-3.

4. При исследовании основных показателей гемостаза до и после лечения в трех группах не было отмечено достоверных различий в плазменных факторах свертывающей и противосвертывающей систем крови, у женщин с артериальной гипертонией I-II ст., 1-2 ст., риск ССО 2-3.

Практические рекомендации

1. Терапия амлодипином, лозартаном и их комбинация в первую очередь показана пациенткам страдающих АГ с нарушением упруго-эластических свойств сосудов эластического типа для повышения эффективности лечения и профилактики развития ССО.

2. Терапию амлодипином, лозартаном и их комбинацию следует назначать на ранних этапах лечения пациентам страдающих АГ с нарушением диастолической функции миокарда левого желудочка, для повышения эффективности лечения и профилактики развития гипертрофии миокарда левого желудочка и других ССО.

3. Терапия лозартаном и комбинация лозартана с амлодипином обладает способностью подавлять агрегационную способность тромбоцитов, что нужно учитывать при совместном назначении с антиагрегантными препаратами, у пациентов с АГ высокого сердечно-сосудистого риска.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Харченко А.В. Роль блокаторов ангиотензиновых рецепторов в лечении заболеваний сердечно сосудистой системы / Люсов В.А., Евсиков Е.М., Волов Н.А., Теплова Н.В., Кокорин И.А., Харченко А.В., Левчук Н.Н., Корякин М.В. // Журнал: Терапевт.- 2011 г.- № 6.- Стр. 9-26.

2. Харченко А.В. Роль дигидропиридиновых антагонистов кальция в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы на примере амлодипина / Люсов В.А., Евсиков Е.М.,. Волов Н.А, Харченко А.В., Русина В.А., Левчук Н.Н., Кузнецова Н.А. // Журнал: Терапевт.- 2012 г.- № 2.- Стр. 37-60.

3. Харченко А.В. Влияние антигипертензивной терапии на диастолическую функцию миокарда левого желудочка и упруго-эластические свойства сосудов / Евсиков Е.М., Волов Н.А., Харченко А.В., Харченко Н.В. // Журнал: Терапевт.- 2012 г.- № 6.- Стр. 4-13.

4. Харченко А.В. Изменение состояния диастолической функции левого желудочка у пациентов с артериальной гипертонией на фоне лечения гипотензивными препаратами с кардиопротективными свойствами. Ярославская государственная медицинская академия / Евсиков Е.М., Волов Н.А., Харченко А.В., Харченко Н.В., Романова Н.Н. //Актуальные вопросы медицинской науки: сборник материалов научных работ молодых ученых Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной70-летию профессора А.А. Чумакова.- 2012г.- Стр. 244.

5. Харченко А.В. Влияние амлодипина, лозартана и их комбинации на упруго-эластические свойства сосудов у пациентов с артериальной гипертонией. Ярославская государственная медицинская академия / Волов Н.А., Евсиков Е.М., Харченко А.В., Кокорин И.А., Романовой Н.Н. // Актуальные вопросы медицинской науки: сборник материалов научных работ молодых ученых Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной70-летию профессора А.А. Чумакова.- 2012г.- Стр. 356.

6. Харченко А.В. Влияние лозартана, амлодипина и их комбинации на упруго-эластические свойства сосудов эластического типа и функциональное состояние гемостаза у пациентов с артериальной гипертонией / Харченко А.В. // Выступление с материалами диссертации на XX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство».- 2013г.

7. Харченко А.В. Влияние лозартана, амлодипина и их комбинации на упругоэластические свойства сосудов эластического типа и функциональное состояние системы гемостаза у пациентов с артериальной гипертонией/ Гордеев И.Г., Евсиков Е.М., Волов Н.А., Харченко А.В., Кокорин И.В., Харченко Н.В.// Журнал: Терапевт.- 2013 г.- №6.- Стр. 20-32.

8. Харченко А.В. Влияние гипотензивных препаратов с ангиопротективными свойствами на упруго-эластические показатели сосудов эластического типа у пациентов с артериальной гипертонией / Гордеев И.Г., Евсиков Е.М., Харченко А.В., Волов Н.А., Кокорин И.А. // Сборник материалов научных трудов XX Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- 2013г.

9. Харченко А.В. Изменение агрегационных свойств тромбоцитов у пациентов с артериальной гипертонией на фоне лечения амлодипином, лозартаном и их комбинацией / Гордеев И.Г., Евсиков Е.М., Харченко А.В., Волов Н.А., Харченко Н.В. // Сборник материалов научных трудов XX Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- 2013г.

10. Харченко А.В. Влияние гипотензивных препаратов с ангиопротективными свойствами на упруго-эластические показатели сосудов эластического типа у пациентов с артериальной гипертонией / Гордеев И.Г., Евсиков Е.М., Харченко А.В., Волов Н.А., Кокорин И.А. // Сборник материалов научных работ на научно-практической конференции с международным участием: «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация».- 2013г.

11. Харченко А.В. Изменение агрегационных свойств тромбоцитов у пациентов с артериальной гипертонией на фоне лечения амлодипином, лозартаном и их комбинацией / Гордеев И.Г., Харченко А.В., Евсиков Е.М., Волов Н.А., Харченко Н.В // Сборник материалов научных работ на научно-практической конференции с международным участием: «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация».- 2013г.