Особенности клинической картины и лечения hcv-инфекции у пожилых
На правах рукописи
ДЬЯКОВА
Ирина Павловна
ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ И ЛЕЧЕНИЯ
HCV-ИНФЕКЦИИ У ПОЖИЛЫХ
14.00.05 – гастроэнтерология
14.00.53 – геронтология и гериатрия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2005
Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте
гастроэнтерологии Департамента Здравоохранения г. Москвы
Научные руководители:
- доктор медицинских наук Ильченко Людмила Юрьевна
- доктор медицинских наук, профессор Лазебник Леонид Борисович
Официальные оппоненты:
- заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук, профессор
Подымова Светлана Дмитриевна
-доктор медицинских наук, профессор Воробьев Павел Андреевич
Ведущая организация:
ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет
Защита диссертации состоится “ 25 ” ноября 2005 г. в 13.00 на заседании диссертационного совета Д 850.002.01 при Центральном научно-исследовательского институте
гастроэнтерологии по адресу: 111123, Москва, шоссе Энтузиастов, 86.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (111123, Москва, шоссе
Энтузиастов, 86).
Автореферат разослан “_____ “ октября 2005 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор И.А. Комиссаренко
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Несмотря на преобладание сердечной недостаточности, артериальной гипертонии, хронические заболевания печени (ХЗП) занимают далеко не последнее место в структуре заболеваемости больных пожилого возраста.
Вирусы гепатитов В (HBV), С (HCV), D (HDV) являются основными этиологическими факторами, приводящими к развитию последовательных событий: острый гепатит – хронический гепатит (ХГ) – цирроз печени (ЦП) – гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). При этом, развитие осложненных форм вирусных поражений печени (печеночно-клеточная недостаточность, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП), формирование ГЦК), приводящих к инвалидизации, к летальному исходу, наблюдается преимущественно у лиц зрелого и пожилого возраста.
Предполагается, что в России около 5 млн человек инфицированы HCV. Источниками HCV являются больные острым и хроническим гепатитом. Основным фактором риска заражения гепатитом С у пожилых людей являются проведенные ранее гемотрансфузии. Длительная бессимптомная персистенция вируса С, стертые клинические проявления заболевания приводят к позднему обращению больных к врачу, вследствие чего ХЗП выявляется у пожилых нередко в далеко зашедших формах. Вероятность цирротической трансформации печени в первые 10 лет составляет 10-30%. Показано, что у больных, инфицированных HCV в возрасте старше 50 лет, ЦП формируется вдвое быстрее, чем, у лиц, инфицированных в возрасте моложе 50 лет (Hadziyanis S. J., 1997 г.; Poynard T., 1997 г.).
Морфологические изменения, развивающиеся в печени, частично носят компенсаторно-приспособительный характер, обеспечивая достаточное функционирование органа в позднем периоде онтогенеза. В то же время именно эти компенсаторные свойства могут обуславливать бессимптомное течение болезни. В ткани печени у пожилых является снижение печеного кровотока на 30-50% (Ивашкин В.Т., 2002 г.), разрастание склероза соединительной ткани вокруг триад (Rawlins M.D et al., 1987 г.). Характерно снижение белкового, углеводного, липидного обмена, активности печеночного цитохрома Р450, скорости метаболизма лекарственных веществ.
У лиц старше 60-70 лет отмечается снижение численности Т-лимфоцитов на периферии, в большей степени CD4+ субпопуляции, а среди хелперов – Th1-клеток, что приводит к ослаблению иммунной защиты (Ярилин А.А., 1999 г.).
Стандартной терапией HCV-инфекции являются препараты интерферона- (ИФН-), аналоги нуклеозидов. Как правило, пожилые люди инфицированы 1b генотипом вируса (Nousbaum J.B. et al., 1995 г.), у них определяется высокий уровень вирусной нагрузки (Horiike N. et al., 1995 г.), имеет место выраженный фиброз печени, что изначально предполагает низкий ответ на ИФН-терапию. Существует мнение о нецелесообразности проведения противовирусной терапии (ПВТ) у пожилых ввиду наличия выраженных побочных эффектов, ухудшающих качество их жизни, серьезных сопутствующих заболеваний, имеющих более важное прогностическое значение. Однако, вопрос о проведении ПВТ у лиц пожилого возраста (целесообразность, выбор моно- или комбинированной терапии, дозы препаратов, длительность лечения) остается нерешенным.
В качестве альтернативной терапии для лечения ХЗП применяют препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). Наличие иммуномодулирующего, антихолестатического и антиапоптотического эффектов является основанием для применения УДХК при вирусных поражениях печени, особенно в случаях, ассоциированных с синдромом холестаза. Препарат фосфоглив (фосфатидилхолин растительного происхождения в сочетании с тринатриевой солью глицирризиновой кислоты из корня солодки), обладающий гепатопротективным и антивирусным действием, возможно, позволит частично решить проблему терапии ХЗП вирусной этиологии у пожилых пациентов. Применение в лечении хронических вирусных поражений печени иммуномодуляторов, оказывающих патогенетическое воздействие, также заслуживает внимания.
Таким образом, увеличение доли пожилых пациентов в возрастной структуре заболеваемости, широкое распространение гепатотропных вирусов, нерешенность вопросов терапии делают проблему изучения вирусных поражений печени у пожилых несомненно актуальной и заслуживающей подробного исследования.
Все выше изложенное и определило цель настоящего исследования.
Цель исследования
Изучить частоту распространения, клиническую картину, течение HCV-инфекции у больных пожилого возраста, а также оценить эффективность различных видов терапии при этой патологии.
Задачи исследования
1. Определить частоту обнаружения маркеров вирусных гепатитов у больных хроническими заболеваниями печени пожилого возраста.
2. Выявить особенности клинической картины и изучить естественное течение ХЗП, ассоциированных с HCV-инфекцией, у пожилых.
3. Оценить эффективность интерферонотерапии у пожилых больных ХГС.
4. Изучить влияние иммуномодулятора гепон на клинико-биохимическую активность и уровень виремии у больных пожилого возраста с HCV-инфекцией.
5. Оценить эффективность препаратов УДХК при HCV-инфекции у больных пожилого возраста.
6. Изучить эффективность препарата фосфоглив у больных с HCV-инфекцией старше 60 лет.
Научная новизна работы
1. Установлена высокая частота распространенности вирусов гепатитов B, C, G, TT у больных пожилого возраста с хроническими заболеваниями печени с преобладанием HCV-инфекции,
2. У пожилых больных при ХГС и ЦПС клинические проявления соответствовали болевому и астеническому синдромам, характерны низкая и умеренная степень активности при ХЗП, высокая частота выявления RNA HCV, 1bгенотип.
3. Оценено влияние трехмесячного курса терапии ИФН-2b у пожилых больных ХГС, проявившееся в снижении биохимической активности и раннем вирусологическом ответе.
4. Впервые изучена эффективность иммуномодулятора гепон при HCV-инфекции у больных пожилого возраста, которая способствовала уменьшению клинико-биохимической активности, улучшению переносимости ИФН-2b.
Практическая значимость работы
1. Результаты выполненного исследования свидетельствуют о целесообразность проведения комплексного обследования с целью раннего выявления инфицированности гепатотропными вирусами, своевременной диагностики ХЗП среди лиц пожилого возраста.
2. Применение ИФН-терапии у больных пожилого возраста с HCV-инфекцией снижает клинико-биохимической активность, вирусную нагрузку, замедляет прогрессирование ХЗП.
3. Препарат гепон улучшает переносимость и уменьшает выраженность побочных эффектов при проведении комплексной противовирусной терапии.
4. Использование гепатопротекторов (УДХК, фосфоглив) приводит к снижению клинико-биохимической активности и улучшению качества жизни у больных пожилого возраста с HCV-инфекцией.
5. Полученные результаты исследований, анализирующих клиническую картину, течение ХЗП, ассоциированных с HCV, у больных пожилого возраста могут быть использованы в практике геронтологов, гастроэнтерологов, терапевтов.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Хронические заболевания печени, ассоциированные с HCV-инфекцией, у пожилых больных сопровождаются высокой частотой выявления маркеров репликации, минимальными клиническими проявлениями и биохимической активностью.
2. Для больных пожилого возраста характерно медленно прогрессирующее течение HCV-инфекции. При инфицировании HCV в зрелом возрасте отмечено быстрое формирование ХГ и ЦП с умеренной активностью.
3. Противовирусная терапия обоснованно показана больным с НCV. При наличии противопоказаний к ИФН-терапии целесообразно применение гепатопротекторов (УДХК, фосфоглив).
Апробация работы
Результаты настоящего исследования представлены и обсуждены на ежегодных научных сессиях (XXX – XXXII) Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (Москва, 2002 г., 2003 г., 2004 г.), на ежегодных конференциях «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2002 г., 2004 г.,2005 г.), на II всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых и инвалидов» (Москва, 2005 г.), VI научно-практической конференции «Вирусные гепатиты – проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2005 г.), на циклах лекций для практических врачей г. Москвы (2004 г., 2005 г.)
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Ученого Совета ЦНИИГ 20 мая 2005 г.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, изложения результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций.
Работа изложена на 145 страницах. Текст иллюстрирован 11 рисунками, 18 таблицами. В диссертации приведено 4 клинических наблюдения.
Список литературы включает 242 источников, из них: 100 отечественных и 142 зарубежных.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Комплексное обследование и динамическое наблюдение больных проводилось на базе Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (ЦНИИГ) Департамента Здравоохранения г. Москвы в отделении хронических заболеваний печени в период с 2001 по 2004 гг. С учетом критериев включения (возраст 60-74 года, ХЗП) обследовано 1045 больных, при этом с наличием маркеров вирусной инфекции – 313. Из исследования были исключены больные с наличием сердечной недостаточности II-III, а также выраженной патологии легких, почек, нервной системы, декомпенсированного сахарного диабета, лекарственных поражений печени. Проведен анализ течения ХЗП, ассоциированного с HCV-инфекцией, у 210 больных (табл. № 1).
Таблица № 1
Распределение больных пожилого возраста по полу, возрасту и нозологии
(n=313), X±SD
| Нозология | м/ж | Средний возраст годы, X±SD | Предполагаемая длительность заболевания, годы, X±SD |
| ХГ (n=189) | 75/114 | 64,9±3,7 | 16,7±11,6 |
| ЦП (n=124) | 56/68 | 66,7±4,6 | 26,9±10,4 |
| ХГС (n=131) | 52/79 | 64,2±4, | 14,2±5,9 |
| ЦПС (n=79) | 37/42 | 65,9±4,8 | 24,2±6,8 |
Продолжительность заболевания составила от 1 года до 47 лет. Диагноз ХЗП подтвержден данными клинических и лабораторно-инструментальных методов исследования.
Клиническое обследование включало расспрос больных: выяснение жалоб, длительности заболевания, уточнение анамнеза с целью выявления путей возможного инфицирования вирусами гепатитов, оценку объективного статуса, результатов клинических анализов крови и мочи, биохимических, иммунологических, морфологических исследований. Большая часть исследований выполнена в клинико-биохимической, иммунологической, морфологической лабораториях ЦНИИГ, сотрудникам которых автор выражает искреннюю благодарность.
Функциональное состояние печени оценивали по активности аланиновой (АлАТ) и аспарагиновой (АсАТ) аминотрансфераз, щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП), содержанию билирубина, холестерина, общего белка, белковых фракций, креатинина, мочевины и протромбина.
Иммунологические исследования у всех больных проводились в лаборатории клинической иммунологии ЦНИИГ. С помощью метода радиальной иммунодиффузии (G. Mancini., 1965г.) в сыворотке крови определяли содержание основных классов иммуноглобулинов (Ig): IgМ, IgG, IgА.
Маркеры гепатитов: HBsAg, anti-HBs, anti-HBe, anti-HВc IgG, и anti-HCV IgG исследовались методом иммуноферментного анализа (ИФА) в твердофазовой модификации с использованием отечественных тест-систем (НПО «Диагностические системы», Н. Новгород).
Для определения цитокинов (ЦК) TNF (основной провоспалительный ЦК системного действия) и IL-4 (естественный ингибитор воспаления, стимулирует гуморальное звено иммунитета) в сыворотке крови методом ИФА в твердофазовой модификации использовались тест-системы ООО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург).
Альфа-фетопротеин исследовали при помощи ИФА.
РНК вируса гепатита С (RNA HCV), ДНК вируса гепатита В (DNA HBV), РНК гепатита G (RNA HGV), ДНК вируса ТТ (DNA TTV) в сыворотке крови определяли с помощью полимеразной цепной реакции в лаборатории ПЦР-диагностики Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии.
Для уточнения активности и стадии заболевания 13 больным ХГС пожилого возраста и 40 больным молодого возраста проводилось морфологическое исследование ткани печени. Гепатобиоптаты получали путем чрезкожной пункционной биопсии с использованием модифицированной В.Д. Ткачевым иглы Менгини. Оценка степени активности патологического процесса и стадии заболевания проводилась с помощью индекса гистологической активности (ИГА) и индекса фиброза (ИФ) по шкале Knodell R.G. et al., 1981 г.
Для выявления портальной гипертензии проводилось ультразвуковое исследование брюшной полости, допплеровское исследование. Наличие ВРВП оценивали при прове
дении эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС). Эти же метод применяли для выявления сопутствующей гастроэнтерологической патологии.
Стадия ЦП определялась по шкале Child-Pugh: 5-6 баллов – класс А, 7-8 баллов – класс В, 10-12 баллов – класс С (Ш. Шерлок, Д. Дули, 1999 г.).
Группу сравнения молодых больных ХГС составили 62 пациента (м/ж – 38/24), в возрасте от 18 до 44 лет (ср. возраст –27,6±7,3 лет), продолжительность заболевания от 1 года до 12 лет (в среднем 7,7±2,1 лет). Группу сравнения больных ЦПС составили 15 пациентов (м/ж – 12/3) в возрасте от 32 до 44 лет (ср. возраст – 39,3±3,8 лет), продолжительность заболевания от 6 до 22 лет (в среднем 16,5±4,7 лет). Контрольную группу составили 30 здоровых добровольцев. При обследовании у них не было выявлено органических изменений со стороны органов пищеварения.
Для количественной характеристики динамики интенсивности хронического болевого синдрома до и после завершения лечения была применена шкала вербальных оценок. Выраженность диспепсических явлений у больных оценивалась по шкале Likert. Проявления астенического синдрома оценивали по 5-бальной шкале. Во всех шкалах 0 баллов соответствовало отсутствию клинического симптома, 4 балла – максимальному его проявлению.
Соответственно поставленным задачам для оценки эффективности различных схем терапии больные ХГС были разделены на 4 группы в зависимости от проводимого лечения
Больным ХГС 1 группы (n=15, м/ж – 8/7, средний возраст - 64,5±3,1 лет) проводилась ИФН-терапия отечественным препаратом реаферон (рекомбинантный ИФН-2b, Вектор, Россия) в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю (12-24 недель).
Пациенты 2 группы (n=10, м/ж –4/6, средний возраст - 66,8±4,8 лет, ХГС - 6, ЦПС Child-Pugh А - 4) получали по протоколу клинических испытаний терапию иммуномодулятором гепон (Иммафарма, Россия) в течение 3 месяцев в дозе 2 мг. Препарат растворяли в 2 мл дистиллированной воды и принимали сублингвально через день. Гепон – синтетический иммуномодулятор индуцирует -, - и -интерферона, подавляет репликацию вируса в гепатоцитах, способствует синтезу антител против инфекционных антигенов. Восьми пациентам (м/ж – 4/4, средний возраст 63,9±3,1 года, ХГС - 5, ЦПС Child-Pugh А - 3) проведена комбинированная терапия препаратом гепон в сочетании с ИФН-2b. Реаферон больные с ХГС получали в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю, с ЦПС – 1млн МЕ ежедневно в инъекциях подкожно или внутримышечно.
Больным третьей группы (n=24, м/ж – 11/13, средний возраст 66,6±3,9, лет ХГС-20, ЦПС Child-Pugh А - 4) проводилась терапия фосфогливом (НИИ биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН, Россия) в дозе 2 капс. 3 раза в день в течение 3 мес.
Пациенты 4 группы (n=25,м/ж – 10/15, средний возраст - 64,3±2,6 лет, ХГС – 21, ЦПС Child-Pugh А - 4) получали препараты УДХК (урсофальк – Фальк Фарма, Германия, урсосан – ПромедПрага, Чехия) в течение 3 мес. в дозе 12-15 мг/кг в сутки.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием Statsoft «Statistica 5.5», USA. В случае нормального распределения признака для сравнения использовался параметрический метод – t-критерий Стьюдента, обозначался. В случае, когда распределение признака не было нормальным, для сравнения использовался непараметрический метод – критерий Вилкоксона, обозначался. Различия считались значимыми при уровне вероятности р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Частота обнаружения маркеров вирусной инфекции у пожилых
Из 1045 обследованных пожилого возраста маркеры вирусов В, C, G, TT выявлены у 313 (29,9%) больных (ХГ – 189, ЦП – 124). Из них 210 (67,1%) больных были инфицированы HCV.
Среди больных ХГ (n=189) HBsAg выявлен у 48 (25,4%) больных, anti-HCV – у 131 (69,3%). У 8 (4,2%) пациентов выявлено сочетание нескольких вирусов: anti-HCV+RNA HGV – y 4 (2,1%), HBsAg+anti-HCV – y 4 (2,1%). У 2 (1,1%) больных обнаружена только DNA TTV. Из 131 больного с наличием anti-HCV алкоголем злоупотребляли 18 (13,7%), RNA HCV обнаружена у 87 (77,7%) из 122 больных. Факт злоупотребления алкоголем (более 50 мл этанола в сутки в течение 5 лет и более) установлен на основании расспроса больных или из бесед с родственниками.
Среди больных ЦП (n=124) HBsAg выявлен у 39 (31,5%), anti-HCV – у 79 (63,7%). Сочетание маркеров двух вирусных инфекций обнаружено у 5 (4,0%) пациентов. Из них: HBsAg+anti-HCV - у 3 (2,4%) больных, anti-HCV+RNA HGV – у 2 (1,6%), RNA HGV при отсутствии всех других вирусов выявлена - у 1 (0,8%). Среди больных ЦПС алкоголем злоупотребляли 28 (35,4%), RNA HCV обнаружена у 30 (71,4%) из 42 больных.
Таким образом, у больных пожилого возраста с ХЗП в 29,9% случаев выявляются маркеры вирусной инфекции. Отмечается высокий процент обнаружения маркеров HCV-инфекции, маркеров репликации.
Клиническая картина и течение ХГС у пожилых
Проведен анализ результатов обследования 131 больного ХГС пожилого возраста. Факторами риска заражения явились: оперативные вмешательства в 55 (42,0%) случаях, гемотрансфузии - в 25 (19,1%), донорство – в 4 (3,1%), острый вирусный гепатит (ОВГ) в анамнезе имел место у 11 (8,4%). В группе сравнения больных ХГС молодого возраста (n=62) факторами риска инфицирования были оперативные вмешательства в 24,2% случаев (n=15), гематрансфузии – в 4,8% (n=3), донорство - в 3,2% (n=2), ОВГ – в 19,4% (n=12) внутривенное введение наркотических препаратов – в 22,6% (n=14).
В клинической картине больные пожилого возраста по сравнению с молодыми чаще отмечали слабость (63,4%), боли в правом подреберье (75,6%), диспепсические явления (41,9%). У них чаще выявлялись «малые» печеночные знаки (41,2%), спленомегалия (11,5 %) (табл. № 2).
Таблица № 2
Сравнительная клиническая характеристика больных с ХГС
| Клинические признаки | Пожилые, n (%) (n=131) | Молодые, n (%) (n=62) |
| Боли и/или чувство тяжести в правом подреберье | 99 (75,6%) | 40 (64,5%) |
| Слабость, быстрая утомляемость | 83 (63,4%) | 21 (33,9%) |
| Диспепсические явления | 55 (41,9%) | 12 (19,4%) |
| Желтушность склер и кожных покровов | 27 (20,6%) | 14 (22,6%) |
| Похудание | 10 (7,6%) | 4 (6,5%) |
| Кожный зуд | 9 (6,9%) | 3 (4,8%) |
| «Малые» печеночные знаки | 54 (41,2%) | 6 (9,7%) |
| Гепатомегалия | 77 (58,8%) | 25 (40,3%) |
| Спленомегалия | 15 (11,5%) | 3 (4,8%) |
р<0,05 – достоверные отличия между сравниваемыми показателями у больных ХГС пожилого и молодого возраста
Не получено достоверных отличий активности цитолитических ферментов у больных сравниваемых групп (табл. № 3, стр. 12). При этом, среди пожилых больных ХГС нормальные значения АлАТ отмечались достоверно реже - 29 (22,1%) больных, против 25 (40,3%) в группе сравнения. Выраженная гипербилирубинемия и фосфатаземия были характеры для больных ХГС молодого возраста. При этом, частота повышенных значений ЩФ (n=69; 52,7%), ГГТП (n=74; 56,5%) чаще отмечалось у пожилых, против (n=26; 41,9% и n=14; 22,1%) – у молодых, соответственно. В то время, повышение билирубина (n=44; 70,9%) более характерно молодым (n=52; 39,7%). Синдром холестаза, как правило, сопутствовал гиперферментемии больных ХГС пожилого возраста и группой сравнения
Таблица № 3
Биохимические и иммунологические показатели у больных ХГС пожилого и
молодого возраста, X±SD
| Показатели | Контроль (n=30) | Пожилые (n=131) | Молодые (n=62) |
| Билирубин, (5,0-19,0 мкмоль/л) | 16,3±4,1 | 19,7±6,4 | 25,3±4,6 |
| ЩФ, (100,0-290,0 МЕ/л) | 256,1±82,1 | 290,5±96,6 | 328,9±105,9 |
| ГГТП, (м-11,0-50,0, ж - 7,0-32,0 МЕ/л) | 33,4 (20 – 42) | 96,5 (68-112) | 102,2±48,5 |
| АлАТ, (м-до 42, ж - до32 МЕ/л) | 26,5±4,8 | 101,6±52,4 | 95,2±36,2 |
| АсАТ, (м-до37, ж - до 31 МЕ/л) | 25,8±5,3 | 89,9±47,7 | 72,7±28,7 |
| Холестерин, (3,1-5,2 ммоль/л) | 4,4±0,8 | 4,9±1,2 | 4,9±0,5 |
| Протромбин, (80-105%) | 91,3±5,5 | 81,9±7,9 | 86,8±4,9 |
| IgM, (до 1,3 г/л) | 1,3±0,3 | 1,5±0,4 | 1,7±0,5 |
| IgG, (до 13,0 г/л) | 11,9±2,9 | 19,6±6,0 | 21,1±5,7 |
| IgA, (до 2,3 г/л) | 2,1±0,9 | 2,85 (2,4–4,5) | 2,6±0,9 |
| TNF, (0-50 пг/мл) | 38,1±7,4 | 75,5 (20-135) | 142,3±32,4 |
| IL-4, (0-50 пг/мл) | 40,2±8,2 | 170 (30-220) | 286,4±70,1 |
р<0,05, р<0,05 – достоверные отличия между сравниваемыми показателями у больных ХГС пожилого и молодого возраста
Среди пожилых больных ХГС частота выявления RNA HCV составила 77,7%, 1b генотип HCV определялся у 91,5% обследованных, не 1b – у 8,5%, уровень виремии более 2,0х106 копий/мл - у 43 (72,9%), менее - у 16 (27,1%). В группе сравнения RNA HCV выявлялась в 42,6% (23 из 54), генотип 1b - у 13 (56,5%) из 23 больных, не 1b – у 43,5%, высокий уровень вирусной нагрузки – у 14 (60,7%), низкий – у 9 (39,3%).
Исследование содержания TNF и IL-4 у 63 больных ХГС пожилого возраста показало достоверно более низкий уровень ЦК по сравнению с больными ХГС молодого возраста, р <0,05. Повышение провоспалительного TNF отмечалось у 27 (42,9%) больных до 75,5 (20-135) пг/мл, противовоспалительного IL-4 – у 42 (66,7%) до 170 (30-220) пг/мл. В группе больных ХГС молодого возраста до 142,3±32,4 пг/мл (n=19; 45,2%) и 286,4±70,1 пг/мл (n=32; 76,2%) cоответственно.
У больных ХГС пожилого возраста при морфологическом исследовании биоптатов печени ИГА достигал 7,8±1,3 баллов и 6,2±1,7 баллов - у молодых. У 3 больных ХГС пожилого возраста ИФ в 2 случаях равен 3, в 1 – 4 баллам, в остальных случаях 1-2 балла. Среди больных ХГС молодого возраста только в 1случае ИФ был равен 3 баллам, в остальных случаях – 0-1 баллов.
Среди 49 ХГС пожилого возраста с быстрым формированием ХГ (< 15 лет, в среднем 6,5±2,8 лет) отмечается более высокая частота обнаружения RNA HCV (77,55%), уровень ферментемии > 5N - 16,3% по сравнению с больными (n=46) с медленным формированием ХГ (>15 лет, в среднем 26,9±6,4 лет) - 63,0% и 2,2% соответственно.
У пожилых больных, перенесших ОВГ (средний возраст на момент инфицирования HCV - 56,38±4,03 (от 48 до 62 лет), сроки формирования ХГ в среднем составили 3,3 года (от 1 до 8 лет) в 81,8% случаев выявляется RNA HCV. Только у 1 (9,1%) пациента сохранялся нормальный уровень АлАТ, у 3 (27,3%) - АлАТ >5N.
Из 12 больных в возрасте до 45 лет, перенесших ОВГ (ср. возраст на момент инфицирования 22,3±2,8 лет (от 19 до 27 лет)), диагноз ХГС установлен через 4,9±1,2 года (от 1 до 8 лет). RNA HCV обнаруживалась в 56,7% и только у 1 (8,3%) больного активность АлАТ превышала 5N.
Среди пожилых больных ХГС (n=15), перенесших гемотрансфузии до 50 лет (32,1±4,9 лет) сроки формирования ХГ составили 31,0±4,5 лет (при морфологическом исследовании печени в 1 случае ИФ был равен 3 баллам). Среди 9, перенесших гемотрансфузию после 50 лет (59,4±7,3 лет), длительность развития ХГ составила 6,7±3,2 лет (ИФ фиброза в 2 случаях был равен 3 и 4 баллам).
За период наблюдения 2001-2004 гг. у 7 (5,3%) больных ХГС пожилого возраста выявлены признаки трансформации в ЦП печени, в 1 случае – формирование ГЦК. Среди больных ХГС молодого возраста признаки формирования ЦП выявлены в 2 (3,2%) случаях.
Таким образом, проведенный анализ показал, что для больных ХГС пожилого возраста характерно наличие слабости и диспепсических жалоб, высокая частота обнаружения RNA HCV, 1b генотипа вируса по сравнению с группой больных в возрасте до 45 лет. При мофрологическом исследовании печени у пожилых больных также выше степень выраженности фиброза. У больных ХГС пожилого возраста в случае позднего инфицирования HCV установлено более активное течение ХЗП.
Клиническая картина и течение ЦПС у больных пожилого возраста
Проанализирована клинико-биохимическая картина и течение ЦПС у 79 больных пожилого возраста. Факторами риска заражения явились: оперативные вмешательства у 39 (49,4%), гемотрансфузии - у 4 (5,1%), донорство – у 3 (3,8%), ОВГ в анамнезе – у 14 (17,7%) больных. Среди 15 больных ЦПС молодого возраста факторами риска инфицирования были оперативные вмешательства в 3 (20,0%), ОВГ – в 8 (53,3%) случаях.
Диагноз цирроза печени класс А по Child-Pugh среди пожилых больных был установлен у 34 (43,0%) больных, класс В – у 37 (46,8%), класс С – у 8 (10,1%). Из них: случаи сочетанного алкогольно-вирусного поражения составили 20,3% (n=16), 12,7% (n=10) и 2,5% (n=2) соответственно. Декомпенсированный ЦПС был диагностирован у 12 (80,0%), сочетанное алкогольно-вирусное поражение - у 9 (60,0%) больных молодого возраста.
Таблица № 4
Клиническая характеристика больных пожилого возраста с ЦПС (n=79)
| Класс ЦП по Child-Pugh Клинические признаки, n (%) | А n=34 | В n=37 | С n=8 |
| Боли и/или чувство тяжести в правом подреберье | 28 (82,4%) | 28 (75,7%) | 7 (87,5%) |
| Диспепсические явления | 10 (29,4%) | 19 (51,4%) | 6 (75,0%) |
| Слабость, быстрая утомляемость | 26 (76,5%) | 30 (81,1%) | 7 (87,5%) |
| Желтушность склер и кожных покровов | 8 (23,5%) | 17 (45,9%) | 4 (50,0%) |
| Кожный зуд | 7 (20,6%) | 12 (32,4%) | 3 (37,5%) |
| «Малые» печеночные знаки | 25 (73,5%) | 28 (75,7%) | 7 (87,5%) |
| Гепатомегалия | 30 (88,2%) | 36 (91,9%) | 8 (100,0%) |
| Спленомегалия | 13 (38,2%) | 19 (51,4%) | 6 (75,0%) |
| ВРВП | 14 (41,2%) | 27 (72,9%) | 7 (87,5%) |
| Отечно-асцитический синдром | 7 (20,6%) | 28 (75,7%) | 8 (100,0%) |
Основными клиническими проявлениями у больных ЦПС были астенический и болевой синдромы (табл. № 4). Частота клинических проявлений (боль в правом подреберье, слабость, диспепсия) нарастала в зависимость от тяжести ЦП. Спленомегалия (75,0%), ВРВП (87,5%), отечно-асцитический синдром (100%) были характерны для больных ЦПС с декомпенсированным течением ЦП. Среди больных ЦПС молодого возраста желтушность кожных покровов (53,3%) и отечно-асцитический синдром (73,3%) встречались чаще, чем у больных ЦПС пожилого возраста – 36,7% и 54,5% соответственно, р< 0,05.
Нормальный уровень ферментов цитолиза чаще отмечался у больных с ЦПС пожилого возраста в 15,2% случаев. Высокие значения активности аминотрансфераз (>5N) выявлены у больных ЦП в случаях сочетанной (HCV+алкоголь) этиологии заболевания, не зависимо от тяжести заболевания. У 48,1% больных отмечалось повышение показателей холестаза. Гипербилирубинемия, гиперфосфатаземия были характерны для больных с тяжелым течением ЦП, в то время как уровень ГГТП у этих больных был достоверно ниже, чем при ЦПС класс А по Child-Pugh.
В группе больных с ЦПС в возрасте моложе 45 лет уровень цитолитических ферментов только в 1 (6,7%) случае соответствовал нормальным значениям. Содержание билирубина, активность ЩФ и ГГТП (80,0%) были достоверно выше (р< 0,05), по сравнению с больными пожилого возраста. RNA HCV обнаружена у 71,4% (30 из 42). RNA HСV-позитивными были 36,3% (11 из 30) больных ЦПС класс А по Child-Pugh, 63,4% (19 из 30) – класс В-С по Child-Pugh. У 13 (86,7%) из 15 обследованных больных выявлен 1b генотип вируса, высокий уровень вирусной нагрузки и только у 3 пациентов уровень виремии был ниже 2,0х106 копий/мл. RNA HCV-позитивными среди больных ЦПС молодого возраста были 9 (81,8%) из 11 обследованных, 1b генотип определялся у 6, высокий уровень виремии (>2,0х106 копий/мл) выявлен у 7.
По мере нарастания печеночно-клеточной недостаточности у пожилых больных ЦП класс С по Child-Pugh обнаружено достоверное увеличение уровня IgM и IgG (1,8±0,8 г/л и 33,3±4,7 г/л) в отличии от пациентов с ЦП класс А по по Child-Pugh (1,5±0,7 г/л и 22,8±7,1 г/л). В то же время отмечено уменьшение содержания IgA с 3,1±0,4 г/л у больных ЦПС класс А по Child-Pugh до 2,5±0,4 г/л с ЦП класс С по Child-Pugh, что, по-видимому, обусловлено уменьшением числа лиц, злоупотребляющих алкоголем, в этой группе. Напротив в группе пациентов ЦПС моложе 45 лет выявлено достоверное повышение содержания в сыворотке крови IgG 29,2±4,9 г/л и IgA 3,4±1,0г/л по сравнению с группой пожилых больных в целом, р< 0,05.
У 34 (59,6%) из 57 больных от предполагаемого момента инфицирования диагноз ЦП был установлен через 14,9±7,2 лет (от 4 до 24 лет) (< 25 лет). Частота выявления декомпенсированного ЦПС у них составила 47,1 %, RNA HCV - 23,5%, злоупотребление алкоголем отмечено в 26,5%. В случае медленного (> 25 лет) формирования ЦП (n=23, 36,9 %), в среднем через 36,6±10,4 лет (от 27 до 47 лет), частота обнаружения декомпенсированного ЦП класс В-С по Child-Pugh достигала 65,2%, RNA HCV-позитивными были 56,5%, алкоголем злоупотребляли 43,5% больных.
Среди 15 больных, инфицированных в возрасте старше 50 лет (средний возраст 59,3±4,1 лет) декомпенсированый ЦП выявлялся у (40,0%), RNA HCV-позитивными были 40% больных, алкоголем злоупотребляли 46,7%. Среди 42 больных, инфицированных в молодом (< 50 лет) возрасте (в среднем 36,5±13,2 лет), ЦП класс В-С по Child-Pugh – у 57,1%, RNA HCV+ были 35,7%, злоупотребляли алкоголем - 28,6% больных
Средняя длительность заболевания у больных ЦПС (n=14), перенесших в анамнезе ОВГ, составила 34,3±13,0 года. Среди этих пациентов частота декомпенсированного ЦП имела место у 57,1% больных, RNA HCV-позитивными были 6 из 8 обследованных больных. У 4 больных, имевших в анамнезе гемотрансфузию, отмечалось медленное развитие заболевания (от 32 до 44 лет), у 3 из них в сыворотке крови выявлена RNA HCV.
За период наблюдения 2001-2004 гг. у 17 (21,5%) больных отмечено прогрессирующее течение ЦПС (рис.1).
Рис.1. Течение ЦПС у пожилых больных за период наблюдения 2001-2004 гг.
Средняя продолжительность заболевания у больных ЦПС (n=8), перенесших ОВГ, составила 13,3±4,2 лет. Декомпенсированный ЦП имел место у 6 больных, RNA HCV-позитивными были 4, алкоголем злоупотребляли 5.
Прогрессирующее течение ЦПС среди больных молодого возраста установлено у 4 (26,7%), летальный исход имел место у 2 (13,3%).
Таким образом, клинические проявления ЦПС у больных пожилого возраста характеризовались болевым и астеническим синдромами. У пациентов ЦПС отмечен высокий процент обнаружения RNA HCV (71,42%), а также увеличение числа RNA HCV-позитивных больных при нарастании печеночно-клеточной недостаточности. Для больных ЦПС характерно нерезкое повышение активности аминтрансфераз 77,2% (<5N). У пациентов пожилого возраста отмечена длительная персистенция HCV-инфекции, медленно формирование ЦП. Прогрессирующее течение заболевания выявлено у 21,5%. У пожилых больных с ЦПС сроки формирования ЦП (24,2±6,8 года), частота выявления тяжелого течения ЦП (56,7%), а также синдрома холестаза (48,1%) достоверно отличались от показателей больных ЦПС моложе 45 лет (15,5±4,7 лет; 80,0% и 80,0% соответственно). В обеих группах определялась высокая частота обнаружения RNA HCV, а также высокий уровень вирусной нагрузки.
В целом в группе больных с HCV-инфекцией пожилого возраста частота обнаружения RNA HCV (76,0%), генотипа 1b (90,5%), уровня виремии (74,3%) была выше по сравнению с больными моложе 45 лет (49,2%, 59,4% и 65,6%).
Оценка эффективности интерферонотерапии у больных ХГС
пожилого возраста
В группе больных ХГС (n=15), получавших ИФН-2b, факторами риска развития ХГС явились оперативные вмешательства у 5 человек, гемотрансфузии – у 4, ОВГ – у 3.
Среди клинических проявлений у этих больных преобладали жалобы на боль в области правого подреберья (80,0%) и слабость (73,3%).
У всех больных этой группы выявлена RNA HCV, 1b генотип – у 13, 2а – у 2 больных. Преобладали пациенты с высоким уровнем виремии 6,7х106 копий/мл (2,5х106 копий/мл - 1,2х107 копий/мл).
Применение реаферона не оказало выраженного воздействия на проявления клинических симптомов у больных ХГС пожилого возраста (табл. № 5).
Таблица № 5
Влияние реаферона на клинико-биохимические и иммунологических показатели
у больных ХГС пожилого возраста (n=15), X±SD
| Показатель | До лечения | После лечения |
| Болевой синдром, (баллы) | 2,3±0,5 | 2,0 (1-3) |
| Диспепсические явления, (баллы) | 3,0±0,7 | 2,4±0,5 |
| Астенический синдром, (баллы) | 1,5±0,5 | 1,6±0,5 |
| Билирубин, (5,0-19,0 мкмоль/л) | 22,4±8,3 | 18,7±5,1 |
| ЩФ, (100,0-290,0 МЕ/л) | 332,8±95,8 | 298,6±81,3 |
| ГГТП, (м-11,0-50,0, ж-7,0-32,0 МЕ/л) | 88,0 (70,0–142,0) | 62,0 (58,0–92,0) |
| АлАТ, (м-до 42, ж-до32 МЕ/л) | 126,0±29,1 | 74,5±35,1 |
| АсАТ, (м-до37, ж-до 31 МЕ/л) | 105,9±39,3 | 72,8±31,5 |
| TNF, (0-50 пг/мл) | 78,5 (30-145) | 56 (30-115) |
| IL-4, (0-50 пг/мл) | 165,4 (42-250) | 70,2±18,3 |
р< 0,05, р <0,05 – достоверные отличия между сравниваемыми показателями у больных ХГС до и после лечения
Терапия реафероном привела к достоверному снижению уровня активности АлАТ (с 126,0±29,1 МЕ/л до 74,5±352,1 МЕ/л, АсАТ (с 109,9±39,3 МЕ/л до 72,8±41,5 МЕ/л у 9 (60,0%) больных. Также отмечена нормализация уровня билирубина, тенденция к снижению активности ЩФ. Уровень ГГТП достоверно снизился c 82,0 (64,0 – 129,0) МЕ/л (n=9; 60,0%) до 54,0 (53,0 – 82,0) МЕ/л (n=4, 26,7%). На фоне терапии ИФН-2b наметилась тенденция к снижению TNF с 78,5 (30-145) пг/мл (у 6 (40%) из 15 больных) до 56 (30-115) пг/мл (n=4; 26,7%). Уровень IL-4 снизился достоверно с 165,4 (42-250) пг/мл (у 10 (66,7%) из 15 больных) до 70,2±18,3 пг/мл (n=6; 40%), p<0,05.
Ранний вирусологический ответ (4 нед.) получен у 5 (33,3%) больных, через 12 недель – биохимический ответ - у 6 (40,0%), вирусологический – у 5 (33,3%), через 24 недели – полный биохимический и вирусологический у 3 (20,0%) больных, стойкий – у 1 (6,7%). В процессе терапии 6 (40%) больных прекратили лечение в связи с возникновением побочных эффектов (выраженная слабость – 2, депрессия – 1, тромбоцитопения – 2, лейкопениея – 1), 5 – в связи с экономическими проблемами.
Таким образом, терапия реафероном привела к улучшению биохимической картины более чем у половины больных, ранний вирусологический ответ получен у 33,3%, стойкий – у 1 (6,7%) больных.
Влияние гепона на клинико-биохимические показатели и уровень виремии
у пожилых больных ХГС и ЦПС
Монотерапия препаратом гепон проводилось 10 пациентам, факторами риска явились оперативные вмешательства у 2 человек, гемотрансфузии – у 4, ОВГ – у 2. Терапия иммуномодулятором оказала положительное действие на клинические симптомы заболевания. Интенсивность болевого синдрома снизилась с 2,3±0,5 баллов (n=10, 100%) до 2,0 (1,0 – 2,0) баллов (n=8, 80%). Так же достоверно уменьшились проявления диспепсического синдрома с 2,8±0,4 баллов (n=7, 70%) до 1,8±0,8 баллов (n=4, 40%). Проявления астенического уменьшились с 2,0±0,7 баллов до 1,4±0,5 баллов (n=10) (табл. № 6, стр. 19).
На фоне терапии выявлено достоверное снижение активности АлАТ с 92,7±35,9 МЕ/л (n=10; 100%) до 55,8±20,2 МЕ/л (n=6; 60%). Гепон не оказал влияния на активность ГГТП у 7 больных с исходно повышенным уровнем фермента. Получено достоверное снижение уровня TNF с 72,5 (15-128) пг/мл (у 5 (50%) из 10 больных) до 30 (15-70) пг/мл (n=3; 30%) и IL-4 - с 160 (45,5-240) пг/мл (у 7 (70%) из 10 больных) до 48,0±13,0 пг/мл (n=3; 30%), p<0,05
RNA HCV выявлена у всех пациентов, 1bгенотип HCV - у 9 больных, 2а – у 1. Cредние значения уровня вирусной нагрузки в группе составили 5,6х106 копий/мл (1,2х106 копий/мл - 1,2х107 копий/мл). Однако, снижения уровня вирусной нагрузки на 2 log не было ни у одного пациента.
Таблица № 6
Влияние препарата гепон на клинико-биохимические и иммунологические показатели больных с HCV-инфекцией пожилого возраста (n=10), X±SD
| Показатель | До лечения | После лечения |
| Болевой синдром, (баллы) | 2,3±0,5 | 2,0 (1,0 – 2,0) |
| Диспепсические явления, (баллы) | 2,8±0,4 | 1,8±0,8 |
| Астенический синдром, (баллы) | 2,0±0,7 | 1,4±0,5 |
| Билирубин, (5,0-19,0 мкмоль/л) | 18,2±3,1 | 14,3±2,6 |
| ЩФ, (100,0-290,0 МЕ/л) | 244,7±69,1 | 236,0±77,4 |
| ГГТП, (м-11,0-50,0, ж-7,0-32,0 МЕ/л) | 112,7±36,6 | 94,3±40,9 |
| АлАТ, (м-до 42, ж-до32 МЕ/л) | 92,7±35,9 | 55,8±20,2 |
| АсАТ, (м-до37, ж-до 31 МЕ/л) | 84,9±35,2 | 76,3±22,1 |
| TNF, (0-50 пг/мл) | 72,5 (15-128) | 30 (15-70) |
| IL-4, (0-50 пг/мл) | 160 (45,5-240) | 48,0±13,0 |
p < 0,05; p < 0,05– достоверные отличия между сравниваемыми показателями у больных с HCV-инфекцией до и после лечения
Сочетанное применение препарата гепон и ИФН- привело к снижению интенсивности боли у 5 из 7 больных, исчезновению диспепсичесиких явлений - у 1 из 2, уменьшению слабости у 6 больных.
Получено достоверное уменьшение активности АлАТ (с 96,2±32,9 МЕ/л до 56,2±22,3 МЕ/л, p<0,05), тенденция к снижению АсАТ 81,0±40,8 МЕ/л до 66,0±25,3 МЕ/л, p>0,05. На фоне комбинированной терапии получено достоверное уменьшение содержания TNF с 80 (20 – 140) пг/мл (n=4) до 37,5 (20 - 75) пк/мл (n=2), p<0,05; IL-4 - с 170 (40 – 260) пг/м (n=4) до 41,65±8,1 пг/мл (n=2), p<0,05.
Исходный уровень RNA HCV в группе составил 6,5х106 копий/мл (от 2,0х106 копий/мл до 4,0х107 копий/мл). У 3 больных отмечено снижение уровня виремии на 2 log, у 1 – на 3 log. Возникшие побочные явления ИФН (слабость – 1, депрессия - 1, томбоцитопения – 1) не потребовали отмены препарата.
Таким образом, монотерапия препаратом гепон привела к уменьшению проявлений астении, диспепсических явлений, снижению активности АлАТ в 70% случаев и не оказывал влияния на уровень вирусной нагрузки. У больных получавших комбинированную терапию отмечена хорошая переносимость ИФН, интенсивность и частота побочных проявлений от применения ИФН- были невысокими.
Сочетанное применение иммуномодулятора и ИФН- привело к снижению уровня виремии у половины больных пожилого возраста.
Оценка эффективности гепатопротекторов (препарата фосфоглив и УДХК)
у больных ХГС и ЦПС пожилого возраста
Группы больных, получавших препарат фосфоглив (1 группа, n=24) и УДХК (2 группа, n=25) были сопоставимы по характеру клинических, биохимических проявлений и факторам риска, сопутствующим заболеваниям.
Основные клинические проявления в обеих группах соответствовали болевому (91,7% и 80,0%) и астеническому (79,2% и 68,0%) синдромам, соответственно. Применение препарата фосфоглив и УДХК оказало положительное влияние на проявления клинических симптомов (табл. № 7).
Таблица № 7.
Влияние препарата фосфоглив и УДХК на клинико-биохимические и иммунологические показатели пожилых больных с HCV-инфекцией, X±SD
| Вид терапии Показатели | Фосфоглив (n=24) | УДХК (n=25) | ||
| До лечения | После лечения | До лечения | После лечения | |
| Болевой синдром, (баллы) | 2,0±0,6 | 1,6±0,5 | 2,3±0,5 | 1,4±0,6 |
| Диспепсич. явл., (баллы) | 2,8±0,5 | 1,6±0,5 | 2,6±0,5 | 1,5±0,5 |
| Астенический с-м, (баллы) | 2,2±0,5 | 1,8±0,6 | 2,1±0,6 | 1,1±0,7 |
| Билирубин, (5,0-19,0 мкмоль/л) | 28,4±9,9 | 25,4±10,1 | 26,6±3,9 | 20,7±2,1 |
| ЩФ, (100,0-290,0 МЕ/л) | 395,2±85,5 | 361,2±79,9 | 346,1±43,9 | 284,1±26,5 |
| ГГТП, (м - 11,0-50,0, ж-7,0-32,0 МЕ/л) | 90,0 (70,0 – 101,0) | 84,0 (68,0 – 98,0) | 104,5±54,7 | 72,6±31,4 |
| АлАТ, (м-до 42, ж-до32 МЕ/л) | 112,6±33,0 | 91,1±40,9 | 113,3±29,8 | 74,4±26,1 |
| АсАТ, ( м - до37, ж-до 31 МЕ/л) | 105,3±28,7 | 88,5±39,3 | 110,4±27,1 | 82,1±21,2 |
| TNF, (0-50 пг/мл) | 67,0 (15,0-120,0) | 55,0 (20,0-100,0) | 70,0 (20,0-120,0) | 50,0 (15,0-100,0) |
| IL-4, (0-50 пг/мл) | 160 (45-270) | 120,0 (30,0-210,0) | 170,0 (45,0-270,0) | 135,0 (40,0-220,0) |
p < 0,05– достоверные отличия между сравниваемыми показателями у больных с HCV-инфекцией
Достоверно уменьшились проявления диспепсии с 2,8±0,5 баллов до 1,6±0,5 баллов и с 2,6±0,5 до 1,5±0,5 баллов, астении – с 2,2±0,5 балла до 1,8±0,6 баллов и с 2,1±0,6 баллов до 1,1±0,7 баллов в 1 и 2 группах соответственно, p < 0,05. Интенсивность болей в правом подреберье во 2 группе достоверно снизилась с 2,3±0,5 баллов до 1,4±0,6 баллов, по сравнению с 1 (с 2,0±0,6 баллов до 1,6±0,5 баллов). Более выраженное влияние на клинические проявления оказал прием УДХК по сравнению с препаратом фосфоглив: болевой синдром (24,0% - 11,0%), диспесические явления (20,0% - 12,5%), астения (20,0% - 8,4%) соответственно.
Применение УДХК привело к значимому снижению активности аминотрансфераз: АлАТ (с 113,26±29,83 МЕ/л до 74,26±26,11 МЕ/л), АсАТ (с 110,4±27,14 МЕ/л до 82,06±21,23 МЕ/л) в 80,0% случаев (p < 0,05). В то время как среди больных, принимавших фосфоглив, активность АлАТ уменьшилась с 112,6±33,0 МЕ/л до 91,1±40,9 МЕ/л, АсАТ – с 105,3±28,7 МЕ/л до 88,5±39,3 МЕ/л (p>0,05) в 54,3% случаев.
Содержание билирубина снизилося с 26,6±3,9 мкмоль/л до 20,7±2,1 мкмоль/л; активность ЩФ - с 346,1±43,9МЕ/л до 284,1±2 6,57 МЕ/л, ГГТП - с 104,5±54,7 МЕ/л до 72,6±31,4 МЕ/л у больных 2 группы, p<0,05.
Применение гепатопротекторов (препарата фосфоглив и УДХК) не привело к достоверному снижению уровня вирусной нагрузки и содержания TNF и IL-4, табл. № 7.
Таким образом, у пациентов пожилого возраста применение УДХК в течение 3-х месяцев оказало более выраженное влияние на клинико-биохимическую активность при ХЗП, ассоциированными с HCV-инфекцией, по сравнению с терапией препаратом фосфоглив, особенно при наличии синдрома холестаза.
ВЫВОДЫ
1. Частота выявления маркеров вирусной инфекции у больных ХЗП пожилого возраста составила 29,9%, моноинфицирование HCV – 67,1%, сочетанное (HCV+алкоголь) поражение – в 21,9%. Частота обнаружения RNA HCV (76,0%), генотипа 1b (90,5%), высокого уровня вирусной нагрузки (74,3%) у пожилых выше по сравнению с больными моложе 45 лет (49,2%, 59,4% и 65,6% соответственно).
2. Клинические проявления у больных при HCV-инфекции соответствовали болевому (75,6%) и астеническому (63,4%) синдромам. Преобладала низкая степень активности ХГС (91,6%). Частота декомпенсированных ЦПС у пожилых (56,7%) ниже по сравнению с группой больных моложе 45 лет (80,0%).
3. Для естественное течение HCV-инфекции у больных пожилого возраста характерно медленное прогрессирование патологического процесса в печени. При этом, только у 5,3% больных формируется ЦП в исходе ХГС и у 21,5% пациентов отмечена декомпенсация ЦПС. Формирование ГЦК установлено в 5,1% случаев. При инфицировании больных вирусом гепатита С в возрасте старше 50 лет возрастает частота выявления RNA HCV, активность воспалительного процесса и сокращаются сроки формирования ЦПС.
4. Монотерапия ИФН в течение 3 месяцев у пожилых больных привела к снижению биохимической активности (60,0%), развитию раннего вирусологического ответа (33,3%). В единичных случаях (6,7%) получен стойкий вирусологический ответ. Установлена высокая частота нежелательных эффектов (40,0%), приведших к отмене терапии
5. Применение препарата гепон у больных пожилого возраста с HCV-инфекцией способствовало достоверному уменьшению клинических проявлений заболевания, биохимической активности (70,0%); комбинированная терапия (ИФН+гепон) привела к снижению вирусной нагрузки (50,0%) и частоты побочных эффектов ИФН.
6. Применение гепатопротекторных средств (препарата фосфоглив, УДХК) у больных пожилого возраста с хроническими гепатитами и циррозами печени С-вирусной этиологии привело к уменьшению проявлений болевого, диспепсического и астенического синдромов. Получено достоверное снижение биохимической активности под влиянием УДХК.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При проведении обследования лиц пожилого возраста рекомендуется исследование маркеров гепатотропных вирусов с целью своевременной диагностики поражений печени, обоснования проведения этиотропной терапии.
2. Больным пожилого возраста с HCV-инфекцией при отсутствии противопоказаний с целью предупреждения прогрессировании ХЗП целесообразно проведение ИФН-терапии.
3. Применение препарата гепон показано пожилым больным с ХЗП С-вирусной этиологии в сочетании с ИФН-, что способствует снижению частоты побочных явлений и улучшает переносимость интерферонотерапии.
4. При наличии противопоказаний к проведению ИФН-терапии больным пожилого возраста с хронической HCV-инфекцией рекомендовано применение гепатопротекторов: препарата фосфоглив и УДХК (особенно при наличии синдрома холестаза).
Опубликованные работы
1. Дьякова И.П. Хронические вирусные заболевания печени у больных старше 50 лет. Тезисы 3-его внеочередного съезда научного общества гастроэнтерологов России и XXIX-ой научной сессии ЦНИИ гастроэнтерологии. // Журн. эксперементальная и клиническая гастроэнтерология. - 2002. - № 1. - С. 128.
2. Дьякова И.П., Ильченко Л.Ю., Ткачев В.Д. Вирусные поражения печени у лиц старшей возрастной группы. Тезисы статей к 3-му внеочередному съезду гастроэнтерологов России и ХХIХ научной сессии ЦНИИ гастроэнтерологии. // Журн. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2002. - № 2. - С. 97.
3. L.U. Ilchenko, I.P. Diakova, V.D. Tkachev, T.I. Serova, S.D. Shepeleva, E.D. Makarieva, E.V. Vinnitchkaya, I.S. Shuliatiev. Viral damages of liver in the patients older 50 years. Thesises. VI-th European congress of gerontology. // Clin. Gerontology. - 2002. - № 5. - С. 68.
4. Дьякова И.П., Ильченко Л.Ю., Макарьева С.Д. Принципы лечения больных старше 50 лет, инфицированных вирусом гепатита С (HCV). Материалы VII Российской конференции “Гепатология сегодня”. // Приложение № 16. Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - №1. - С. 6.
5. Дьякова И.П., Ильченко Л.Ю., Царегородцева Т.М. Лечение больных пожилого возраста с вирусными поражениями печени. //Тезисы докладов пленума Научного Общества гастроэнтерологов России и XXX ежегодной научной сессии ЦНИИГ // Журн. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2003. - №1. – С. 125.
6. Дьякова И.П., Ильченко Л.Ю., Гудкова Р.Б. Гепатоцеллюлярная карцинома: двухгодичное наблюдение // Тезисы докладов пленума Научного Общества гастроэнтерологов России и XXX ежегодной научной сессии ЦНИИГ. // Журн. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2003. - №1. – С. 125.
7. Дьякова И.П., Ильченко Л.Ю., Шулятьев И.С., Винницкая Е.В., Журавлева И.Г. Лечение больных с декомпенсированным циррозом печени. Тез. докладов Х Российского национального конгресса “Человек и лекарство”, Москва, 2003.-С.178.
8. Дьякова И.П., Лазебник Л.Б., Ильченко Л.Ю., Журавлева И.Г. Циррозы печени вирусной этиологии у лиц старше 45 лет. Тезисы статей к ХXXI научной сессии ЦНИИ гастроэнтерологии. // Журн. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. - № 5. - С. 139.
9. Лазебник Л.Б., Ильченко Л.Ю., Винницкая Е.В., Царегородцева Т.М., Дьякова И.П. Фосфоглив в лечении хронического гепатита В. Тезисы статей к ХXXI научной сессии ЦНИИ гастроэнтерологии. // Журн. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2003. - № 5. - С. 151.
10. Лазебник Л.Б., Дьякова И.П., Ильченко Л.Ю., Журавлева И.Г. Лечение хронического вирусного гепатита С у пожилых. Материалы 5-го Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2003». // Журн. Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол., фармакотерапия, питание. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2003. - № 2-3. - С. 92.
11. Лазебник Л.Б., Дьякова И.П., Ильченко Л.Ю., Царегородцева Т.М., Журавлева И.Г. Клинико-биохимическая характеристика хронических вирусных заболеваний печени у лиц старше 45 лет // Гепатология. - 2003. - № 4. - С. 4-9.
12. Лазебник Л.Б., Дьякова И.П., Ильченко Л.Ю., Царегородцева Т.М., Шарафанова Т.И.
Циррозы печени вирусной этиологии у пожилых. // Мат. IV съезда НОГР в журн. «Экспер. и клин. гастроэнтерол.».-2004.-№1.-С. 77.
13. Ильченко Л.Ю., Царегородцева Т.М., Серова Т.И.. Якимчук Г.Н., Голованова Е.В., Винницкая Е.В., Сухарева Г.В., Карлович Т.И., Дьякова И.П., Шулятьев И.С.. Бордин Д.С. Иммунный статус при хронических заболеваниях печени. Мат. II Всемирного конгресса по иммунопатологии и аллергии.в журн. // Аллергология и иммунология.-2004.-Т.5.-№1.-С.113-114.
14. Клишина М.В., Дьякова И.П., Ильченко Л.Ю., Якимчук Г.Н. Цитокиновый спектр у больных хроническим вирусным гепатитом С разных возрастных групп // Научн.- практ. журн. «Гастроэнтерология Санкт-Петербурга» Материалы 6-го международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро, 2004» - 2004. – № 2-3. –М60.
15. Федотова Т.Ф., Якимчук Г.Н., Карлович Т.И., Дьякова И.П. Диагностическое значение вирусспецифических антител при хроническом гепатите С // Научн.- практ. журн. «Гастроэнтерология Санкт-Петербурга» Материалы 6-го международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро, 2004» - 2004. - № 2-3. – М155.
16. Дьякова И.П., Ильченко Л.Ю., Царегородцева Т.М., Лазебник Л.Б. Хронические вирусные гепатиты и циррозы печени у пожилых // Клин. геронтол.. – 2004. - № 9. – С. 26.
17. Лазебник Л.Б., Дьякова И.П., Ильченко Л.Ю., Царегородцева Т.М. Циррозы печени вирусной этиологии у пожилых // Сборник трудов четвертой восточно-сибирской гастроэнтерологической конференции и седьмой республиканской терапевтической конференции. Абакан. 2004. - С. 133-138.
18. Дьякова И.П., Ильченко Л.Ю., Гудкова Р.Б., Винницкая Е.В., Шарафанова Т.И. Развитие гепатоцеллюдярной карциномы у больных с хроническими заболеваниями печени. // Вирусные гепатиты «Ошибки» природы, цивилизации, медицины и болезни органов пищеварения. Перспективы гастроэнтерологии. Труды 32-й конференции гастроэнтерологов. Смоленск – Москва, 2004. – С. 342-347.
19. Лазебник Л.Б., Ильченко Л.Ю., Голованова Е.В., Шулятьев И.С., Царегородцева Т.М., Хомерики С.Г., Дьякова И.П., Федотова Т.Ф., Носкова К.К. Хронический гепатит С: применение вера-рибавирина в комплексной противовирусной терапии // Гепатология – 2004. - №6 – С. 4-8.
20. Ильченко Л.Ю., Дьякова И.П., Атуаллаханов Р.И. Применение иммуномодулятора гепон в терапии HCV-инфекции // Тезисы V съезда научного общества гастроэнтерологов России и XXXII сессии центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии. – 2005. – С.248.
21. Ильченко Л.Ю., Дьякова И.П., Царегородцева Т.М., Хомерики С.Г. Вирусные гепатиты и циррозы у пожилых больных. Мат. 10 конференции «Гепатология сегодня».-2005.
22. Ильченко Л.Ю., Дьякова И.П., Царегородцева Т.М., Лазебник Л.Б. HCV-инфекция у пожилых. Материалы юбилейной XI международной научно-правктической конференции « Пожилой больной. Качество жизни» // Клин. геронт. – 2005. - №9. – С.30.
23. Биопсия печени: показания, противопоказания, методика проведения. Методич. рекомендации /под реакцией д.м.н., проф. Л.Б. Лазебника. – М.: «Анахарсис», 2004ю – 16с.
24. Дьякова И.П. Вирусные гепатиты и циррозы у пожилых // Мир вирусных гепатитов – 2005. - №1 (январь). – С.2-8.
Список сокращений
АлАТ - аланиновая аминотрансфераза
АсАТ - аспарагиновая аминотрансфераза
ВРВП - варикозно расширенные вены пищевода
ГГТП - гаммаглутамилтранспептидаза
ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
ИГА - индекс гистологической активности
ИФ - индекс фиброза
ИФА - иммуноферментный анализ
ИФН - интерферон
ОВГ - острый вирусный гепатит
РВО - ранний вирусологический ответ
РНК - рибонуклеиновая кислота
ПВТ - противовирусная терапия
УДХК - урсодезоксихолевая кислота
ХГ - хронический гепатит
ХГС - хронический гепатит С-вирусной этиологии
ХЗП - хроническое заболевание печени
ЦК - цитокины
ЦП - цирроз печени
ЦПВ - цирроз печени В-вирусной этиологии
ЦПС - цирроз печени С-вирусной этиологии
ЩФ - щелочная фосфатаза
anti-HCV - антитела к вирусу гепатита С имуноглобулинов класса G
DNA - дезоксиробонуклеиновая кислота
HBV - вирус гепатита В
HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В
HCV - вирус гепатита С
HDV - вирус гепатита дельта
HGV - вирус гепатита G
IL - интерлейкин
IFN - интерферон
Ig - иммуноглобулины
RNA - рибонуклеиновая кислота
TNF - фактор некроза опухоли-
TTV - вирус ТТ
