Гипермобильный синдром в клинике внутренних болезней: кардиальные и скелетные нарушения - взаимосвязь клинико-функциональных и генетических данных

На правах рукописи

Магомедова Джамиля Назирхановна

Гипермобильный синдром в клинике внутренних болезней: кардиальные и скелетные нарушения - взаимосвязь клинико-функциональных и генетических данных

14.01.04 – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук 

Москва – 2011

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,
профессор                                                  Шостак Надежда Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,
профессор                                                    Стрюк Раиса Ивановна

доктор медицинских наук,
профессор                                                    Никитин Игорь Геннадиевич

Ведущая организация:  

ГОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Защита состоится «12» сентября 2011 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.01 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава  по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «4» мая 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор                             Н.Г. Потешкина

Список сокращений:

БС – боль в спине

ВАШ – визуально аналоговая шкала

ГМС – гипермобильность суставов

ГС – гипермобильный синдром

ДСТ – дисплазия соединительной ткани

ИЖ – индекс жесткости

КОТ – компьютерный оптический топограф

МД – миксоматозная дегенерация

МК – митральный клапан

МР – митральная регургитация

ПМК – пролапс митрального клапана

ПТК – пролапс трикуспидального клапана

ТК – трикуспидальный клапан

ТР – трикуспидальная регургитация

MMP – матриксная металлопротеиназа

MMP-3 – матриксная металлопротеиназа 3

Общая характеристика работы

Актуальность работы

В клинике внутренних болезней одной из малоизученных проблем является гипермобильный синдром (ГС) – симптомокомплекс фенотипических признаков и клинических проявлений дисплазии соединительной ткани (ДСТ), диагностируемый при отсутствии четкой связи с установленным генным или биохимическим дефектом. Ранее под ГС понимали сочетание гипермобильности суставов (ГМС) и артралгий (Kirk ОюРюб Ansell B.M., Bywaters E.G.,1967). Однако в ходе многочисленных исследований была показана ассоциация ГС с болью в спине (БС, дорсалгия) и внесуставными признаками ДСТ, что побудило специалистов к разработке диагностических критериев, объединяющих поражение опорно-двигательного аппарата (суставы, позвоночник) и фенотипические маркеры ДСТ ( Grahame R., Bird H.A., Child A., 2000). Ряд авторов отмечают несостоятельность предлагаемых критериев, полагая, что спектр клинических проявлений ГС значительно шире ( Беленький А.Г., 2004, Remvig L, Jensen DV, Ward RC., 2007). Учитывая высокую распространенность БС в популяции (33 - 65%) (Anderson R.T. et al, 2007, Duggleby T. et al., 1997, Waris E. et al., 2007) и ее ассоциацию с ГМС в 22 % случаев (Правдюк Н.Г. и соавт., 2007), представляется важным изучение дорсалгии в рамках ГС, в том числе с учетом маркеров ДСТ, находящихся за пределами границ заболевания.

Важным является вопрос о поражении сердца при ГС, учитывая высокую ассоциацию локомоторных и кардиоваскулярных нарушений (55-69%) у пациентов с ДСТ (Беленький А.Г., 2004, Grahamе R., Bird H., Child A., 2000). Наиболее значимым проявлением диспластического сердца являются пролапсы клапанов (в частности, митрального), в связи с развитием на их фоне жизнеопасных осложнений (Сторожаков Г.И.,1998). Данные о частоте встречаемости пролапса митрального клапана (ПМК) при ГС весьма противоречивы и составляют от 8% до 50% (Маслова Е.С. и соавт., 2002, Grahame et al., 1999, Mishra M. et al., 1996), частота встречаемости пролапса трикуспидального клапана (ПТК) при ГС не изучена. Кроме того, в отечественных работах преобладают данные об ассоциации ПМК и ПТК с ГС, под которым подразумевается только симптом ГМС (В.Р. Гауэрт и соавт., 1998). Учитывая генерализованный характер суставной гипермобильности, гиперрастяжимость кожи, висцероптозы при ГС, представляется важным изучение эластических свойств сосудистой стенки у данной группы пациентов.

Доказано, что деградация коллагена осуществляется посредством коллагеназ, в том числе матриксных металлопротеиназ (ММР) (Кадурина Т.И., Горбунова В.Н., 2009). Ведущая роль среди последних отводится металлопротеиназе-3 (ММР-3) (Торшин И.Ю. Громова О.А., 2008, Armstrong C., Abilleira S., Sitzer M. et al., 2007, Tsukahara S. et al., 2008). Известно, что полиморфизм 5А/6А гена ММР-3 ассоциируется с ранним дегенеративным поражением межпозвонкового диска (Han-Yan Yuan Ying Tang et al, 2010), сколиозом (Aulisa L., Papaleo P. et al, 2007) и ПМК (Oceandy D., Yusoff R. et al, 2007), что может свидетельствовать о сходных механизмах формирования указанных состояний с участием данного генетического маркера.

Таким образом, актуальность и мультидисциплинарность изучаемой проблемы не вызывает сомнений. Терминологическая неопределенность, широкий спектр клинических проявлений и потенциальных осложнений ГС, важность изучения ассоциации дорсалгии с дополнительными фенотипическими маркерами ДСТ, анализа кардиальных проявлений ГС во взаимосвязи с поражением опорно-двигательного аппарата и генетической детерминантой ДСТ служат основой проведения комплексного клинико-инструментального и генетического анализа проявлений ДСТ при ГС.

Цель исследования: изучение кардиальных и скелетных проявлений при гипермобильном синдроме и их взаимосвязь с полиморфизмом гена MMP-3

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-инструментальную характеристику клапанного аппарата сердца и эластических свойств аорты у больных с гипермобильным синдромом.
2. Выявить особенности фенотипических проявлений соединительнотканной дисплазии у пациентов с гипермобильным синдромом и дорсалгиями.
3. Оценить осевые нарушения позвоночника методом компьютерной оптической топографии при гипермобильном синдроме.
4. Изучить частоту встречаемости полиморфизма гена MMP-3 и его взаимосвязь с клинико-инструментальными данными у больных гипермобильным синдромом.

Научная новизна

Впервые изучены эластические свойства аорты у пациентов с ГС, что позволило выявить снижение жесткости и повышение эластичности аортальной стенки в виде снижения индекса жесткости (p<0,05) и увеличения показателей аортальной податливости (p<0,05) у пациентов с ГС в сравнении с контрольной группой. Полученные данные свидетельствуют об общих патогенетических механизмах поражения кардиоваскулярной системы и опорно-двигательного аппарата. Впервые изучены осевые нарушения скелета, и степень их выраженности, с помощью высокочувствительного безлучевого метода – компьютерной оптической топографии (КОТ) у пациентов с дорсалгиями и ГС. У 45% выявлено отклонение во фронтальной плоскости позвоночника с ротацией позвонков, что статистически значимо ассоциировалось с носительством полиморфизма 5A/6A гена MMP-3 (p<0,05).

Практическая значимость работы:

При ГС выявлена высокая частота встречаемости ПМК (80%) и ПТК (50%). Миксоматозная дегенерация (МД) первой степени диагностирована у 20% пациентов. Среди фенотипических признаков соединительнотканной дисплазии у лиц с дорсалгиями наиболее часто выявлялись сколиоз (36%), продольное плоскостопие (34%), сандалевидная щель на уровне первого межпальцевого промежутка (25%). С помощью КОТ у 78% больных диагностировались сколиоз и нарушения осанки. Отмечена статистически значимая ассоциация сколиоза (p<0,05) и нарушения осанки (p<0,05) в виде «круглой спины» с полиморфизмом 5А/6А гена MMP3.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с гипермобильным синдромом выявлена высокая частота встречаемости ПМК (80%) и ПТК (50%), миксоматозная дегенерация первой степени диагностирована у 20% пациентов.

2. При изучении эластических свойств стенки аорты выявлено достоверное нарушение качественных параметров в виде снижения жесткости аорты (p<0,05) и повышение аортальной эластичности (p<0,05).

3. Анализ фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани выявил ассоциацию ГС со сколиозом на различных уровнях (35,7%) продольным плоскостопием (33,9%), сандалевидной щелью на уровне первого межпальцевого промежутка (25%)

4. Использование компьютерного оптического топографа у пациентов с ГС позволило выявить структурные и функциональные нарушения позвоночника, представленные сколиозом (45%), ротированной (23,3%) и сколиотической осанкой (16,7%).

5. Полиморфизм 5А/6А гена ММР-3 выявлен у 62% пациентов с ГС. При сопоставлении с данными компьютерного оптического топографа отмечена статистически значимая ассоциация изучаемого генотипа со сколиозом (p<0,05).

Внедрение в практику

Полученные результаты работы внедрены в практику работы Московского Городского Ревматологического Центра, ревматологического и терапевтического отделений Городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова, а так же используется в педагогической деятельности кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова.

Публикации и апробация работы

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, 1 методическая рекомендация. Основные положения работы доложены на Российском Национальном Конгрессе кардиологов (октябрь 2009), на совместной научно-практической конференции кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова РГМУ, Московского городского ревматологического центра и врачей терапевтического и ревматологического отделений Городской клинической больницы №1 им. Н.И.Пирогова (18.02. 2011).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 98 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, клинических примеров, выводов, практических рекомендации и библиографического списка. Работа иллюстрирована таблицами, рисунками. Список литературы содержит 130 источников, из них 43 отечественных и 87 зарубежных.

Материалы и методы исследования

Обследовано 80 человек, из которых основную группу составили 60 больных с ГС и 20 обследованных – группу контроля. Среди 60 пациентов основной группы женщин было 44 (73,3%), мужчин – 16 (26,7%) в возрасте от 19 до 33 лет (средний возраст 24,9±0,57 г). Контрольная группа была сформирована из 20 здоровых лиц без ГС и при отсутствии маркеров ДСТ, сопоставимые по полу и возрасту.

Критериями включения являлись: наличие ГС (недифференцированная ДСТ), диагностируемого на основании критериев Брайтона в модификации Grahame R. et al., 2000; критериями исключения – дифференцированные ДСТ, другие ревматические заболевания.

Для объективной бальной оценки ГМС использовались критерии Бейтона (1973 г.) (показатель от 3 до 9 баллов расценивался как состояние гипермобильности, до 2 баллов - как вариант нормы).

Интенсивность боли оценивалась по Визуальной Аналоговой Шкале (ВАШ, мм), характер болевого синдрома изучался с использованием краткой формы международного опросника МакГилла. С целью уточнения вариантов течения БС у пациентов с ГС использовались классификации, основанные на продолжительности (IAPS, 1994) и частоте рецидивирования болевого эпизода (Hadler M. Nortin,1997). Физикальная оценка сколиотической деформации проводилась на основании теста Адамса. Фенотипические маркеры ДСТ при ГС изучались в соответствии с картой M.J. Glesby (1989) в нашей модификации.

Всем пациентам проводилось стандартное клинико-инструментальное и лабораторное обследование, иммунологическое исследование крови. Функциональное состояние осевого скелета у пациентов с ГС оценивалось с помощью компьютерного оптического топографа (КОТ) на базе кафедры педиатрии и школьной медицины ФУВ (зав. кафедры д.м.н. проф. Д.Д. Панков). С помощью КОТ исследовались параметры, характеризующие как общие варианты нарушений форм дорсальной поверхности (в различных плоскостях), углы кривизны изгибов (углы Кобба), так и разные варианты скручивания туловища (в разных плоскостях) и выраженности дуг лордозов и кифозов.

Допплерэхокардиография (ДЭхоКГ) была проведена на аппарате Vivid 7 pro (датчик 2,5 МНг) всем пациентам с ГС и контрольной группы и включала оценку состояния клапанного аппарата сердца и аорты. Степень пролабирования створок клапанов оценивалась в соответствии классификацией Devereux R.B. et al, 1987.

Степень тяжести митральной регургитации (МР) оценивалась полуколичественным методом, ориентируясь на глубину проникновения регургитирующей струи в полость левого предсердия (D.J. Sahn, 1998).

Степень миксоматозной дегенерации клапанного аппарата оценивалась согласно классификации Сторожакова Г.И. и соавт., 2001.

Оценка эластических свойств аорты проводилась с помощью расчетных формул индекса жесткости аорты [=ln (BPs/BPd) • Ddia/(Dsys-Ddia)] и аортальной эластичности [DC=2 • {(Dsys – Ddia)/Ddia}/ВPpul], где Ddia – диаметр сосуда в диастолу, Dsys – диаметр сосуда в систолу, BPpul – пульсовое давление, BPs – систолическое артериальное давление, BPd – диастолическое артериальное давление.

Генетическое исследование проводилось в лаборатории наследственных болезней обмена веществ (зав. лабораторией – к.м.н. Е.Ю. Захарова), Медико-генетического научного центра РАМН, (директор - акад. РАМН Е.К. Гентарь) и включало изучение полиморфизма (5А/6А) в регионе промотора гена ММР3.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программного пакета Statistica 7.0. Для описания данных использовались методы описательной статистики, вычислялись: средняя арифметическая (M), среднее квадратическое отклонение (). Для сравнения долей в исследуемых подгруппах использовался метод X2 и двусторонний точный критерий Фишера. Значимость различий количественных показателей определялась с помощью критерия Стьюдента (t). Полученные результаты являлись статистически значимыми при уровне р<0,05.

Основные результаты исследования

В соответствии с диагностическими критериями ГС нами проведена оценка клинических проявлений заболевания, результаты которой представлены в таблице 1.

Таблица 1

Частота встречаемости клинических критериев ГС

Критерии	Число больных (n=60)
	абс.	%
Гипермобильность суставов (ГМС)	42	70
Артралгии в 4 и более суставах	12	20
Артралгии в 1-3 суставах	19	31,7
Подвывихи в суставах	14	23,3
Дорсалгии	56	93,3
Миопия	26	43,3
Аномалии кожи: стрии, гиперрастяжимость, образование рубцов по типу папиросной бумаги	16	26,7
Грыжи	6	10
Марфаноидность	8	13,3
Усиление венозного сосудистого рисунка и/или варикозное расширение вен нижних конечностей	4	6,7
Спондилолистез	5	8,3
Спондилез	18	30

Из таблицы видно, что дорсалгии (93,3%), ГМС (70%), артралгии (51,7%) и миопия (43,3%) были самыми частыми клиническими признаками ГС.

Среднее значение ГМС среди обследованных пациентов с ГС составило 4,17±0,24 баллов по Бейтону.

Анализ проявлений дорсалгий показал, что наиболее часто диагностировалась люмбалгия, в том числе сочетанная локализация БС (таблица 2).

Таблица 2

Частота встречаемости дорсалгий в зависимости от локализации у пациентов с ГС

Локализация	Число больных n=56
	абс.	%
Цервикалгия	3	5,4
Торакалгия	1	1,8
Люмбалгия	18	32,1
сочетанная локализация	34	60,7

Интенсивность боли по ВАШ составила от 35 до 76 мм, что соответствует «умеренной» и «слабой» интенсивности боли. Наиболее часто диагностировался «ноющий» (80%) характер боли по опроснику МакГилла (Рис. 1).

Рис. 1.Частота встречаемости основных болевых характеристик по опроснику МакГилла

Основными провоцирующими факторами БС являлись длительное пребывание в положении сидя и стоя - 53 (94,6%), вынужденной позе - 33 (58,9%) пациентов, избыточные физические усилия – 26 (46,4%) больных (таблица 3).

Таблица 3

Провоцирующие факторы развития БС у обследованных пациентов

Провоцирующий фактор	Число больных (n=56)
	Абс.	%
Длительные статические нагрузки (длительное пребывание в положении сидя, стоя)	53	94,6
Пребывание в вынужденной позе	33	58,9
Избыточные физические усилия (в т.ч. подъем тяжестей)	26	46,4
Переохлаждение	15	26,7
Психоэмоцианальное напряжение	2	3,5

Классический острый вариант течения болевого синдрома (< 12 недель) с редкими в последующем обострениями диагностировался у 12(21,4%), хронический интермиттирующий вариант течения - у 44 (78,6%).

В структуре болевого синдрома в спине преобладающее значение имели мышечно-связочная дисфункция на фоне нарушений осанки и сколиоза у 34 (60,7%) больных, у 18 (30%) пациентов дорсалгия ассоциировалась со спондилезом, у 5 (8,3%) - со спондилолистезом.

Нами оценивались фенотипические признаки ДСТ у обследованных больных согласно карте Glesby (1989 г) в нашей модификации (таблица 4).

Таблица 4

Частота встречаемости дополнительных фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани у пациентов с дорсалгиями

Признаки	Число больных n=56
	Абс	%
Сколиоз	20	35,7
Продольное плоскостопие	19	33,9
Сандалевидная щель	14	25
Усиление физиологического грудного кифоза	9	16,1
Поперечное плоскостопие	6	10,7
Воронкообразная грудная клетка	2	3,5

Как видно из таблицы 4, среди дополнительных фенотипических признаков ДСТ у лиц с дорсалгиями наибольшее значение имели сколиоз (35,7%), продольное плоскостопие (33,9%), сандалевидная щель на уровне первого межпальцевого промежутка (25%), что позволяет расширить представление о спектре поражения опорно-двигательного аппарата у пациентов с ГС и формировать группу риска для проведении профилактических и лечебных мероприятий.

Для уточнения вклада нарушений осанки и деформации позвоночного столба при дорсалгии у пациентов с ГС проводилось обследование с помощью КОТ (таблица 5).

Таблица 5

Частота встречаемости осевых нарушений позвоночника по данным КОТ у пациентов с ГС

Виды нарушений осанки и деформации позвоночника	Число больных (n=60)
	Абс.	%
Сколиоз	27	45
Ротированая осанка	14	23,3
Сколиотическая осанка	10	16,7
Сутулая спина	8	13.3
Гиперлордоз	7	11,7
Усиление физиологических изгибов	7	11,7
Кифоз	6	10
Кругло-вогнутая спина	5	8.3
Круглая спина	5	8,3
Плоско-вогнутая спина	3	5
Лордотическая осанка	1	1,7
Кифотическая осанка	1	1.7

Как видно из таблицы 5, основными осевыми нарушениями позвоночника являлись сколиоз (45%), ротированная (23,3%) и сколиотическая осанки (16,7%). Обращает на себя внимание практическая ценность применения КОТ, выражающаяся в увеличении числа выявленных сколиотических деформаций (45%) у пациентов с ГС в сравнении с физикальным обследованием (35,7%). Кроме того, КОТ позволил выявить различные типы нарушений осанки, предшествующие структурным изменениям позвоночника и являющиеся потенциально обратимыми. Важной особенностью данного метода является отсутствие лучевой нагрузки, позволяющее использовать его в широкой врачебной практике у пациентов любого возраста.

Наряду с локомоторными нарушениями нами изучались кардиальные проявления у пациентов с ГС. При оценке жалоб у больных с ГС кардиалгия диагностирована у 24 (40%) пациентов; учащенное сердцебиение – у 37 (61,7%) и перебои в работе сердца – у 13 (21,7%). При физикальном обследовании аускультативная картина ПМК в виде среднесистолического щелчка выявлена у 24 (40%) пациентов. По результатам 2ДЭхоКГ ПМК диагностирован у 48 (80%) пациентов с ГС, при этом пролабирование передней створки митрального клапана (МК) отмечено у большинства больных – 46 (95,8 %), пролапс задней створки – у 1 (2,1%) пациента, обеих створок – у 1 (2,1%) больного. МД створок МК I степени выявлена у 12 (20%) больных. У 35 (58,3%) обследованных пациентов диагностирована I степень МР.

ПТК диагностировался у 30 (50%) пациентов, у всех обследованных основной группы отмечалась I степень пролабирования септальной створки, у 23 (38,3%) пациентов - I степень ТР. Сочетание ПМК и ПТК отмечались у 21 (35 %) пациентов с ГС (таблица 6).

Таблица 6

Частота встречаемости и степень выраженности изменений клапанного аппарата сердца у пациентов с ГС

Пролапс клапанов	Абс(%)	Варианты поражения
		Пролабирование I степени		Регургитация I степени	Миксоматозная дегенерация Iстепени
ПМК	48(80%)	Передняя створка	46(95,8%)	35(58,3%)	12(20%)
		Задняя створка	1(2,1%)
		Обеих створок	1(2,1%)
ПТК	30(50%)	Септальная створка	30(50%)	23(38,3%)	–
ПМК+ПТК	21(35%)

Обращает на себя внимание, что лишь у 20% с ПМК выявлена незначительно выраженная МД (Iст.), что ставит вопрос о наличии иных механизмов формирования пролапса клапанов при ГС.

С целью оценки эластических свойств аорты у пациентов с ГС нами изучались индекс жесткости аорты и аортальной эластичности в подгруппах пациентов с ПМК (таблица 7) и без ПМК (таблица 8).

Таблица 7

Сравнительная оценка индекса жесткости в зависимости от наличия/отсутствия ПМК у пациентов с ГС и контрольной группы

Подгруппы/группа	Число больных	M±	P-I-III
ГС в сочетании с ПМК	48	4,7±0,47	<0,05
ГС без ПМК	12	4,6±1,05
Контрольная	20	6,22±0,43

Из таблицы 7 видно, что у пациентов с ГС в сочетании с ПМК в отличие от контрольной группы отмечалось статистически значимое снижение индекса жесткости аорты (p<0,05). Данные, отраженные в таблице 8, позволяют говорить также о статистически значимом (p<0,05) повышении аортальной эластичности у данной категории больных.

Таблица 8

Сравнительная оценка аортальной эластичности в зависимости от наличия/отсутствия ПМК у пациентов с ГС и контрольной группе

Подгруппы/группа	Число больных	M±	P-I-III
ГС в сочетании с ПМК	48	0,00552±0,0001	<0,05
ГС без ПМК	12	0,00566±0,000586
Контрольная	20	0,00463±0,000586

Учитывая то, что ГМС является маркером генерализованной ДСТ, нами изучались вышеуказанные индикаторы качественных свойств аорты у пациентов с ПМК в сочетании с ГМС (таблица 9, таблица10).

Таблица 9

Сравнительная оценка индекса жесткости аорты у пациентов с ПМК в зависимости от наличия/отсутствия ГМС и контрольной группе

Подгруппа/группа	Число больных	M±	P
ПМК в сочетании с ГМС	32	4,4±0,47	P-I-III <0,05
ПМК без ГМС	16	5,17±0,78
Контрольная	20	6,22±0,43

Таблица 10

Сравнительная оценка аортальной эластичности у пациентов с ПМК в зависимости от наличия/отсутствия ГМС и контрольной группе

Подгруппа/группа	Число больных	M±	P
ПМК в сочетании с ГМС	32	0,00597±0,00076	P-I-III<0,05
ПМК без ГМС	16	0,00463±0,000586
Контрольная группа	20	0,00315±0,0004017

Анализируя полученные результаты в таблице 9 и 10, очевидно, что индекс жесткости аорты достоверно ниже в подгруппе с ПМК в сочетании с ГМС в сравнении с подгруппой пациентов с ПМК без ГМС и контрольной группой (p<0,05), а показатель аортальной эластичности достоверно выше (p<0,05) в подгруппе пациентов с ПМК в сочетании с ГМС, что отражает усугубление нарушений качественных свойств стенки аорты у пациентов с ПМК и ГМС. Сходные результаты получены в исследовании Yazici M., Ataoglu S. et al., 2007, где выявлено достоверное повышение эластичности и снижение индекса жесткости аорты в группе пациентов с ГС в сочетании с ПМК в сравнении с группой больных с изолированным ПМК. Авторы делают вывод о генерализованной несостоятельности соединительной ткани у пациентов с ГС, отражающейся и в изменениях сосудистой стенки.

Генотипирование проведено 60 больным с ГС и 20 лицам группы контроля, которое включало изучение полиморфизма 5А/6А гена ММР-3.

На основании генотипирования полиморфизм гена 5А/6А ММР-3 выявлен у 37 (62%) пациентов с ГС В группе контроля частота встречаемости полиморфизма 5А/6А гена ММP-3 наблюдалось у 8 (40%) пациентов (Рис. 2).

Рис. 2 Частота встречаемости полиморфизма 5А/6А гена ММP-3
у пациентов с ГС

Нами проводилась сравнительная оценка клинических проявлений ГС и фенотипических признаков ДСТ в зависимости от наличия или отсутствия полиморфизма 5А/6А гена MMP-3.

Таблица 11

Сравнительная характеристика фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани и клинических проявлений ГС у обследованных пациентов с ГС в зависимости от полиморфизма 5А/6А гена MMP-3

Фенотипические признаки	Подгруппа 6А/6А (n-23)	Подгруппа 5А/6А (n-37)	P I-II
	абс (%)	абс (%)
	I	II
ГМС	16(69%)	23(62%)	p>0,05
Миопия	7(30%)	19(51%)*	p<0,1
Сухость кожи	7(30%)	13(35%)	p>0,05
Стрии на коже	7(30%)	9(26%)	p>0,05
Сандалевидная щель	6(26%)	9(26%)	p>0,05
Повышенная растяжимость кожи	7(30%)	7(18%)	p>0,05
Подвывихи в суставах	5(21%)	7(18%)	p>0,05
Сколиоз	7(30%)	20(54%)*	p<0,05
Усиление физиологического грудного кифоза	4(17%)	6(16%)	p>0,05
Астигматизм	3(13%)	5(13%)	p>0,05
Марфаноидность	1(4%)	7(18%)*	p<0,05
Грыжи	2(8%)	4(10%)	p>0,05
Усиление венозного сосудистого рисунка и/или варикозное расширение вен н/конечностей	2(8%)	2(5%)	p>0,05

Как видно из представленной таблицы 11, полиморфизм 5А/6А MMP-3 статистически значимо ассоциировался со сколиозом и марфаноидностью (p<0,05). Кроме того, отмечалась тенденция к ассоциации миопии с данным генотипом у обследованных пациентов.

Анализ результатов генотипирования и осевых нарушений в изучаемых группах представлен в таблице 12.

Таблица 12

Сравнительная характеристика осевых нарушений позвоночника (по данным КОТ) в зависимости от полиморфизма 5А/6А гена MMP-3 у пациентов с ГС

Виды нарушений осанки и деформации позвоночника	Подгруппа 6А/6А (n-23)	Подгруппа 5А/6А (n-37)	Значение Р между подгруппами
	абс (%)	абс (%)	P I-II
Сколиоз	7(30%)	20(54%)*	p<0,05
Ротированная осанка	4(17%)	10(27%)	p>0,05
Сколиотическая осанка	5(21%)	5(13%)	p>0,05
Сутулая спина	4(17%)	4(10%)	p>0,05
Гиперлордоз	6(26%)*	1(2%)	p<0,05
Усиление физиологических изгибов	3(13%)	4(10%)	p>0,05
Кифоз	3(13%)	3(8%)	p>0,05
Кругло-вогнутая спина	1(4%)	4(10%)	p>0,05
Круглая спина	0	5(13%)*	p<0,05
Плоско-вогнутая спина	0	3(8%)	p>0,05
Лордотическая осанка	1(4%)	0	p>0,05
Кифотическая осанка	0	1(2%)	p>0,05

Представленные в таблице 12 данные демонстрируют статистически значимую ассоциацию нарушений осанки в виде «круглой спины» (p<0,05) с полиморфизмом 5А/6А гена MMP-3.

Нами проанализированы также варианты сколиоза и связь с полиморфизмом изучаемого генетического маркера (таблица 13).

Таблица 13

Сравнительная характеристика вариантов сколиоза в зависимости от локализации и наличия полиморфизма 5А/6А гена MMP-3 у пациентов с ГС

Локализация сколиоза	Подгруппа 6А/6А (n-7)	Подгруппа 5А/6А (n-20)	pI-II
	абс (%)	абс (%)
	I	II
Сколиоз грудного отдела позвоночника	2(28%)	14(70%)*	p<0,05
Сколиоз поясничного отдела позвоночника	4(57%)	4(20%)	p>0,05
Сколиоз грудопоясничного отдела позвоночника	0	3(15%)*	p<0,05

Из таблицы 13 видно, что полиморфизм 5А/6А статистически значимо чаще встречался при сколиозе на уровне грудного, поясничного отделов позвоночника и в их сочетаниях (p<0,05).

Полученная статистически значимая ассоциация полиморфизма гена MMP-3 (5А/6А) со сколиозом и нарушениями осанки (p<0,05), диагностируемых при помощи КОТ, позволяет рассматривать полиморфизм 5А/6А гена MMP-3 в качестве маркера сколиоза у пациентов с ГС. Таким образом, обследование больных с ГС с помощью КОТ и изучение генетического маркера – полиморфизма гена MMP-3 (5А/6А) позволяет сформировать группу риска по развитию структурных нарушений позвоночника.

Выводы:

1. Изменения клапанного аппарата сердца при ГС представлены преимущественно пролапсом передней створки митрального клапана (80%) и пролапсом септальной створки трикуспидального клапана (50%) I степени и регургитацией I степени у 58,3% обследованных. Миксоматозная дегенерация створок I степени диагностирована у 20 % больных.

2. Выявлены достоверные изменения таких показателей, как снижение индекса жесткости аорты (р<0,05) и повышение аортальной эластичности (р<0,05) у пациентов с ГС при сочетании ПМК с гипермобильностью суставов, что отражает генерализованный характер соединительнотканной дисплазии при изучаемом синдроме.

3. Среди дополнительных фенотипических маркеров дисплазии соединительной ткани у пациентов с дорсалгиями выделены сколиоз (35,7%), продольное плоскостопие (33,9%), сандалевидная щель на уровне первого межпальцевого промежутка (25%).

4. Использование компьютерного оптического топографа у пациентов с ГС позволило уточнить структурные и функциональные нарушения позвоночника, представленные сколиозом (45%), ротированной (23,3%) и сколиотической осанкой (16,7%). Важной особенностью компьютерного оптического топографа является определение степени тяжести сколиоза.

5. На основании генотипирования гетерозиготный генотип (5А/6А) ММР-3 выявлен у 62% пациентов с ГС. При сопоставлении с данными компьютерного оптического топографа отмечена статистически значимая ассоциация изучаемого генотипа с наличием сколиоза (p<0,05) и нарушениями осанки (p<0,05).

Практические рекомендации:

1. Анализ фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани выявил ассоциацию сколиоза на различных уровнях (35,7%), продольного плоскостопия (33,9%), сандалевидной щели на уровне первого межпальцевого промежутка (25%) с ГС, что позволяет оптимизировать проведение целенаправленных профилактических и лечебных мероприятий в указанной группе больных.
2. Статистически значимая ассоциация полиморфизма гена MMP-3 (5А/6А) со сколиозом позволяет включить в диагностический алгоритм при ГС определение данного генетического маркера для формирования групп риска пациентов с прогрессированием дегенеративного поражения позвоночника.
3. С помощью компьютерной оптической топографии поражение осевого скелета в виде нарушений осанки и деформации позвоночника выявлено у 78 % больных, что позволяет диагностировать ранние признаки поражения позвоночника при ГС.
4. Использование отечественного безлучевого компьютерного оптического топографа можно рекомендовать в широкую врачебную практику для объективизации степени выраженности деформаций осевого скелета у пациентов с ГС.
5. В план обследования при ГС целесообразно включать ДЭхо-КГ для оценки клапанного аппарата сердца и эластических свойств аорты, что позволит дать более полную характеристику поражения кардиоваскулярной системы, в том числе при динамическом наблюдении больных.

Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации:

1. Шостак Н. А., Правдюк Н. Г., Магомедова Д. Н. Гипермобильный синдром: клиника, диагностика, подходы к терапии // Русский медицинский журнал: независимое издание для практикующих врачей. — 2009. — Том 17, № 4. — С. 288-290.
2. Шостак Н. А., Правдюк Н. Г., Магомедова Д. Н., Захарова Е.Ю. Сердце и гипермобильный синдром: клинико-инструментальные сопоставления с учетом полиморфизма гена MMP-3 // Вестник Российского государственного медицинского университета. – 2009. – №7. – С. 49-51.
3. Шостак Н. А., Правдюк Н. Г., Магомедова Д. Н. Цервикалгия: ревматологические аспекты // Современная ревматология. – 2009. – №2. – С. 15-18.
4. Шостак Н. А., Правдюк Н. Г., Магомедова Д. Н. Сердце и гипермобильность суставов – клинико-инструментальные сопоставления с учетом полиморфизма гена MMP-3 // Материалы Российского Национального Конгресса кардиологов. – 2009. – С.403.
5. Н. А., Правдюк Н. Г., Магомедова Д. Н., Гипермобильный синдром и патология мягких тканей // Фарматека. – 2011. – №9. – С. 30 - 35.
6. Шостак Н.А.,Правдюк Н.Г.,Шеметов Д.А.,Магомедова Д.Н. Болевой синдром в позвоночнике. Ревматология. // Под редакцией проф. Н.А. Шостак. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. – С.69-86.

Учебно-методические пособия:

1. Шостак Н.А., Правдюк Н.Г., Клименко А.А., Шеметов Д.А., Швырева Н.М., Егорова Е.А., Магомедова Д.Н. Боль в спине в практике врача // Методические рекомендации. – М. – 2011. – 28с.