Лабораторные и лучевые методы исследования в комплексной оценке состояния гепатобилиарной системы при хирургическом лечении злокачественных опухолей печени

На правах рукописи

АГАЕВА

Зоя Абуевна

ЛАБОРАТОРНЫЕ И ЛУЧЕВЫЕ МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ В КОМПЛЕКСНОЙ ОЦЕНКЕ

СОСТОЯНИЯ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ

ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ПЕЧЕНИ

14.00.27 – хирургия

14.00.19 – лучевая диагностика, лучевая терапия

А в т о р е ф е р а т

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва – 2009

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «3 Центральный военный клинический госпиталь имени А.А.Вишневского Министерства обороны Российской Федерации» и в Кубанском государственном медицинском университете (на базе Краснодарской городской клинической больницы скорой медицинской помощи)

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор ПЕРЕХОДОВ

Сергей Николаевич

доктор медицинских наук, профессор ДМИТРАЩЕНКО

Алексей Алексеевич

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор ВОЙНОВСКИЙ

Евгений Александрович

доктор медицинских наук, профессор ТРОЯН

Владимир Николаевич

доктор медицинских наук, профессор ЛЕБЕДЕВ

Николай Николаевич

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение «2 Центральный военный клинический госпиталь имени П.В.Мандрыка Министерства обороны Российской Федерации»

Защита диссертации состоится «08» декабря 2009 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 215.009.01 при Государственном институте усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации (107392, г. Москва, ул. Малая Черкизовская, д. 7.)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.

Автореферат разослан «_____» ________________ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Зубрицкий В.Ф.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ аланинаминотрансфераза

АСТ аспартатаминотрансфераза

AT-III антитромбин-III

АФП альфа-фетопротеин

АЧТВ активированное частичное тромбопластиновое время

ВГН верхняя граница нормы

ГБСГ гепатобилисцинтиграфия

ГГТП гамма-глутамилтранспептитаза

ГЦК гепатоцеллюлярная карцинома

ДГР дуоденогастральный рефлюкс

ЖП желчный пузырь

Ж. протоки желчные протоки внутрипеченочные

КГБГСГ компьютерная гепатобилигастросцинтиграфия

КТ компьютерная томография (рентгеновская)

ЛДГ лактатдегидрогеназа

МРТ магнитно-резонансная томография

МТС метастазы

ПДФ показатель двигательной функции

ПРП первичный рак печени

ПСФ показатель секреторной функции

РФП радиофармпрепарат

РЭА раково-эмбриональный антиген

РЭС ретикулоэндотелиальная система

СЛ сфинктер Люткенса

СО сфинктер Одди

УЗИ ультразвуковое исследование

ЩФ щелочная фосфатаза

СА 19-9 карбогидратный антиген 19-9

Т время реакции, появления, выведения, накопления РФП

Т 1/2 вывед. период полувыведения РФП

Т лат латентное время реакции желчного пузыря

на желчегонный агент

Т мах накопл. время максимального накопления РФП

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В мире ежегодно регистрируется 1 млн новых случаев рака печени [Кокина Н.И. и др., 1998; Лопаткина Т., Фатхудинов Т., 2002; Trinchet J. et al., 2009]. В России гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) составляет 1,7-2,2% от всех злокачественных новообразований [Двойрин В.В., 1992; Давыдов М.И., Аким Е.М., 2007], примерно как в Европе и Северной Америке [Paraskevopoulos J., 1994; Stuart K. et al., 1996]. Среди всех опухолей печени на злокачественные приходится 86-90,2% (Комов Д.В. и др., 2002; Шалимов А.А. и др., 1993). Метастазы (МТС) в печень обнаруживаются у 20-70% онкологических больных [Гранов А.М. и др., 2002; Израелашвили М.Ш., Комов Д.В., 1990]. 20-50% больных колоректальным раком при первичном обращении имеют МТС в печень [Патютко Ю.И. и др., 1999]. Синхронные или метахронные метастазы в печень выявляются у 50% больных, перенесших резекцию толстой кишки по поводу рака, и у половины из них являются причиной смерти [Гранов А.М. и др., 2002]. От 50 до 75% всех онкологических больных погибают от МТС в печень [Шапошников А.В. и др., 2004].

Несмотря на определенный прогресс в диагностике и лечении рака печени, все более широкое внедрение в клиническую практику криодеструкции МТС, радиочастотной аблации, микроволновой коагуляции, интерстициальной лазерной термодеструкции, других циторедуктивных операций [Момджян Б.К. и др., 2008; Baust J. et al., 1997; Feifel G. et al., 1998], гемигепатэктомии и трансплантации печени [Патютко Ю.И. и др., 2008; Bismuth H. et al., 1993; Scheele J., 1993; Jain A. et al., 2000], злокачественные заболевания печени остаются одной из сложнейших проблем абдоминальной онкологии [Пономарев А.А. и др., 2000]. Абсолютно надежных методов ранней диагностики рака печени нет. Лучевые (УЗИ, КТ, МРТ, статическая сцинтиграфия, позитронная эмиссионная томография) и инструментальные методы исследования (целиакография, чрескожная пункционная биопсия, лапароскопия) не позволяют надежно диагностировать очаговые поражения печени диаметром менее 3-5 мм, что могло бы существенно изменить тактику лечения конкретного пациента. Современные технологии, особенно при монолобарном поражении печени, оставляют определенный шанс на продление жизни этой категории пациентов. Однако это зависит, особенно в преддверии оперативного вмешательства, от объективной оценки функционального потенциала печени, поскольку острая печеночная недостаточность после обширных резекций печени представляет серьезную проблему [Назаренко Н.А. и др., 2008]. Определенные сложности представляет также дифференциальная диагностика первичного и метастатического рака печени. Поэтому попытки повысить эффективность диагностики рака печени, разработка полифункциональных методов исследования гепатобилиарной системы представляются важными [Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., 2002].

Состояние гепатобилиарной системы после хирургического лечения рака печени изучено недостаточно, а показатели компьютерной гепатобилигастросцинтиграфии (КГБГСГ) после гемигепатэктомии, криодеструкции МТС рака в печени практически не изучены. В немногочисленных публикациях и диссертационных работах приводятся результаты гепатохолесцинтиграфии преимущественно при диффузных поражениях печени (гепатитах, циррозах), желчнокаменной болезни [Каракашлы Д.Н., 1990; Фомин Д.К., 2000], холецистите [Воротынцев А.С. и др., 1998; Кизименко Н.Н. и др., 1998], гипертензии желчных протоков [Сафин Р.Ш. и др., 1998], спазме сфинктера Одди [Новаковский А.Р., 1988], других заболеваниях гепатобилиарной системы [Завражнова В.А., 2001; Петров Н.М., Орлов С.А., 1995], в оценке эффективности восстановления функции печени и желчевыводящих путей после наложения рентгеноэндоскопических компрессионных магнитных анастомозов [Каралкин А.В. и др., 1998], после резекции желудка [Петров В.П. и др., 1993, 1995]. Однако при злокачественных поражениях печени такие работы единичны и не позволяют судить о клинической значимости этой методики при указанной патологии.

Методика гепатобилисцинтиграфии (ГБСГ) [Касаткин Ю.Н., Миронов С.П., Миронова Е.С., 1980; Зубовский Г.А., Попов В.И., 1981; Миронов С.П., Касаткин Ю.Н., 1984] была существенно усовершенствована [Крашутский В.В., 1992-1994]. Наряду с известными показателями, характеризующими поглотительно-выделительную функцию печени, функции желчного пузыря и сфинктерного аппарата (сфинктеров Люткенса и Одди), методика была дополнена показателями, характеризующими функции внутрипеченочных желчных протоков, соотношения двигательных и секреторных функций желчного пузыря и желчных протоков, количественного определения дуоденогастрального рефлюкса и эвакуаторной функции желудка в одном исследовании на гамма-камере с компьютером.

В этой связи представляло существенный интерес изучить состояние гепатобилиарной системы у больных раком печени до и после хирургического лечения в динамике с помощью КГБГСГ с Тс-99m-броммезидой в комплексе с биохимическими, лучевыми (УЗИ, КТ, МРТ) и другими инструментально-морфологическими методами исследования.

Цель работы: совершенствование диагностики, прогноза и контроля хирургического лечения злокачественных опухолей печени на основе комплексного изучения нарушений гепатобилиарной системы с применением спиральной компьютерной и магнитно-резонанасной томографии, клинико-лабораторных, ультразвуковых, радионуклидных и патоморфологических методов исследования.

Задачи исследования:

1. Уточнить семиотику и морфометрические характеристики первичного и метастатического рака печени в предоперационном и послеоперационном периодах при ультразвуковом исследовании, рентгеновской компьютерной и магнитно-резонансной томографии.
2. Изучить диагностическую значимость онкомаркеров и степень выраженности функциональных нарушений печени и желчевыводящих путей по данным биохимических и радионуклидных методов исследований при первичном и метастатическом раке печени в зависимости от объема и характера поражения.
3. Изучить в динамике влияние гемигепатэктомии на морфофункциональное состояние гепатобилиарной системы при метастатическом раке печени.
4. Изучить в динамике влияние криодеструкции метастазов рака в печени на морфофункциональное состояние гепатобилиарной системы.
5. Определить частоту и прогностические критерии рецидивов вторичного рака печени при гемигепатэктомии и криодеструкции метастазов.
6. Разработать алгоритм комплексного обследования больных раком печени в предоперационном и послеоперационном периодах.

Научная новизна

1. Впервые проведено комплексное изучение нарушений гепатобилиарной системы при первичном и метастатическом раке печени, включая клинико-лабораторные методы исследования, УЗИ, КТ, МРТ, а также усовершенствованную методику компьютерной гепатобилигастросцинтиграфии с Тс-99m-броммезидой.
2. Получены дифференциально-диагностические критерии первичного и метастатического рака печени.
3. Установлена зависимость нарушений гепатобилиарной системы от объема и характера злокачественного поражения печени.
4. Выявлены дисфункциональные нарушения внутрипеченочных желчных протоков (Ж. протоков), сфинктеров Люткенса, Одди и их взаимосвязь с дисфункциями желчного пузыря (ЖП) при раке печени.
5. Определены особенности нарушений гепатобилиарной системы в раннем и отдаленном послеоперационном периодах после гемигепатэктомии и криодеструкции метастазов рака в печени.
6. Разработаны критерии прогноза ранних рецидивов вторичного рака печени после гемигепатэктомии и криодеструкции метастазов.

Практическая значимость

Предложенный комплекс клинико-лабораторных, лучевых и радионуклидных методов исследования обеспечивает морфофункциональную и дифференциальную диагностику, а также контроль эффективности хирургического лечения рака печени.

Полученные дифференциально-диагностические критерии первичного и метастатического рака печени при неустановленной первичной опухоли являются основанием для дальнейших исследований.

Определение объема злокачественного поражения печени, особенно при многоузловых формах рака, имеет значение для прогноза эффективности хирургического вмешательства.

Установленные прогностические критерии рецидивов вторичного рака печени после криодеструкции метастазов и гемигепатэктомии могут способствовать более взвешенному подходу к методике хирургического лечения.

Компьютерная гепатобилигастросцинтиграфия с Технецием-99m-броммезидой является высокоинформативным методом исследования гепатобилиарной системы. Наряду с исследованием функции гепатоцитов, ЖП и сфинктерного аппарата билиарного тракта методика позволяет исследовать также функциональное состояние Ж. протоков, их соотношение с функциями ЖП, дуоденогастральный рефлюкс (ДГР), эвакуаторную функцию желудка и должна найти широкое применение в онкогепатологии.

Степень личного участия автора в получении результатов

Основные идеи работы, ее тема, цель и задачи разрабатывались автором на основании многолетних исследований, наблюдений и личного опыта. Решение ряда вопросов данной работы осуществлялось с учетом результатов совместных исследований с сотрудниками кафедры автора и работников базовых учреждений. Во всех совместных исследованиях, соучастники которых названы в тексте, наряду с личным участием в их проведении автору принадлежит определение их цели и задач, обобщение и анализ полученных результатов.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы ФГУ «3 ЦВКГ им. А.А.Вишневского Минобороны России» и Кубанского государственного медицинского университета (на базе Краснодарской городской клинической больницы скорой медицинской помощи), а также используются в учебном процессе на кафедре хирургии ГИУВ МО РФ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Комплекс лабораторных, лучевых и радионуклидных методов исследования позволяет определить локализацию, морфометрические характеристики, суммарную массу опухолевой ткани, степень функциональных нарушений печени и желчевыводящих путей, способствует дифференциальной диагностике первичного и вторичного рака печени, прогнозированию рецидива метастазов после их криодеструкции и гемигепатэктомии, а также контролировать эффективность хирургического лечения.

При первичном раке печени (ПРП) наблюдаются значительно более выраженные нарушения функции печени и билиарного тракта, холестатический и цитолитический синдромы, чем при метастатическом раке печени, что обусловлено большим объемом поражения, а также сопутствующим хроническим гепатитом и циррозом печени.

При вторичном раке печени степень нарушений гепатобилиарной системы увеличивается пропорционально массе метастазов. Чем больше масса метастазов рака в печени, тем больше содержание онкомаркеров в сыворотке крови, тем больше выражены холестатический синдром, нарушения функции гепатоцитов, секреторной функции желчного пузыря и внутрипеченочных желчных протоков.

Гемигепатэктомия и криодеструкция метастазов рака в печени при благоприятном течении заболевания сопровождаются нормализацией содержания онкомаркеров в сыворотке крови, повышением кинетики желчи по внутрипеченочным желчным протокам с развитием гипотонии сфинктера Одди (СО).

Риск рецидива метастатического рака печени находится в зависимости от вида операции, возраста пациента, массы метастазов, концентрации в сыворотке крови онкомаркеров и состояния гепатобилиарной системы.

Апробация диссертации

Материалы, основные положения и выводы диссертации доложены на: научно-методическом совете ФГУ «3 ЦВКГ им А.А.Вишневского (Москва, 2009); межкафедральном совещании факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов Кубанского государственного медицинского университета (Краснодар, 2007); первом съезде хирургов Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 2007); научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей» (Краснодар, 2007); международном конгрессе по онкохирургии (Краснодар, 2008); IV съезде врачей ультразвуковой диагностики Южного федерального округа (Краснодар, 2008); международной конференции «Современные достижения в магнитно-резонансной томографии и спектроскопии в медицине» (Казань, 2007); межрегиональной конференции «Актуальные вопросы диагностики в клинической практике» (Москва, 2007); научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и авиационной медицины» (Москва, 2008).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 18 научных работ, из них 11 – в реферируемых журналах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 253 страницах машинописного текста и состоит из введения, 8 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 439 источников (225 отечественных и 214 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 40 таблицами и 76 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В ФГУ «3 ЦВКГ им. А.А.Вишневского Мин. обороны России» и в Кубанском государственном медицинском университете (на базе Краснодарской городской клинической больницы скорой медицинской помощи) в период с 1993 по 2007 г. нами было изучено состояние гепатобилиарной системы в динамике у 286 больных раком печени в возрасте 41-83 (63,2±2,19) лет, из них 71 (24,8%) женщин и 215 (75,2%) мужчин. Сорок семь больных было с ПРП, в возрасте 45-77 (62,8±2,64) лет, из них 23 женщины и 24 мужчин, 239 – с МТС рака в печени в возрасте 41-83 (63,6±1,54) лет, из них 48 (20%) женщин и 191 (80%) мужчин. Структура обследованных больных представлена в табл. 1.

Больные были распределены на 4 группы. В I группу вошли 47 больных ПРП, во II группу – 239 больных вторичным (метастатическим) раком печени, III группу составили 96 пациентов с МТС рака в печени, которым была выполнена гемигепатэктомия, в IV группу включены 78 больных, которым была выполнена криодеструкция МТС рака в печени.

В I группе обследовано 47 пациентов с ПРП в возрасте 45-77 (62,8±2,64) лет, из них 23 женщины и 24 мужчины. Гепатоцеллюлярный рак печени установлен у 35 пациентов, холангиоцеллюлярный – у 12. Билобарное поражение имело место в 12 случаях, правой доли – в 23, левой – в 12 случаях. Метастазирование первичного рака печени в легкие наблюдалось в 2 случаях. Прорастание рака в желудок имело место в 5 случаях, в желчный пузырь – в 6 (рис. 1).

Таблица 1

Структура обследованных больных раком печени

Рак печени	Оперировано		Неоперабельные случаи	Всего	Возраст (лет)
	Гемигепатэктомия	Криодеструкция метастазов
Первичный	12	-	35	47 23 жен., 24 муж.	45-77 (62,8±2,64)
Метаста-тический	96	78	65	239 48 жен., 191 муж.	41-83 (63,6±1,54)
Итого…	108	78	100	286 71 жен., 215 муж.	41-83 (63,2±2,19)

Рис. 1. Локализация, метастазирование и прорастание в соседние органы первичного рака печени

Из сопутствующих заболеваний в I группе больных с ПРП обращает на себя внимание высокая частота циррозов печени (61,7%), хронического холецистита (76,6%) и хронического гастродуоденита (68%). Хронический вирусный гепатит В и С диагностирован в 27,6% случаев (рис. 2).

Рис. 2. Частота циррозов печени и хронического гепатита В и С при первичном раке печени

Определялись как одиночные (в 7 случаях), так и множественные очаги поражения размерами от 2,5-4,5 см до конгломератов 8-17 см в диаметре. Объем поражения колебался, по данным УЗИ, от 30 до 1766 см3 (в среднем 772±220 см3), по данным КТ – от 28 до 2571 см3 (в среднем – 879±311 см3). В 12 случаях выполнены гемигепат- и холецистэктомия.

Во II группе обследовано 239 пациентов с МТС рака в печени в возрасте от 41 до 83 (63,6±1,54) лет, из них 48 (20%) женщин и 191 (80%) мужчина. Источниками МТС являлись: рак прямой кишки – в 96 (40,2%) случаях, сигмовидной кишки – в 54 (22,6%), ободочной кишки – в 42 (17,6%), рак желудка – в 24 (10%), другие локализации – в 23 (9,6%) случаях (рак головки поджелудочной железы – в 6 случаях, рак сетчатки глаза – в 6, рак слепой кишки – в 6, злокачественное новообразование неустановленной локализации – в 5 (рис. 3)).

Рис. 3. Источники метастазов рака в печень

Все больные ранее были оперированы по поводу первичного рака соответствующей локализации, получали химио- и радиотерапию. Билобарное метастатическое поражение печени было в 72 (30,1%) случаях, монолобарное – в 167 (69,9%). Из сопутствующих заболеваний во II группе больных метастатическим раком печени, в отличие от ПРП, обращает на себя внимание низкая частота циррозов печени (2,5%) (при ПРП – 61,7%), реже наблюдались хронический холецистит (50,2%) (при ПРП – 76,6%) и хронический гастродуоденит (60,2%) (при ПРП – 68%). Хронический вирусный гепатит В и С при метастатическом раке печени не выявлен ни в одном случае (при ПРП вирусные гепатиты В и С диагностированы в 27,6% случаев).

С учетом локализации и объема метастатического поражения печени операбельными признаны 174 (72,8%) пациента, неоперабельными – 65 (27,2%). Гемигепатэктомия, холецистэктомия выполнены в 96 (40,2%) случаях, криодеструкция МТС рака в печени – в 78 (32,6%), в 65 случаях (27,2%) проводилась симптоматическая и химиотерапия.

В III группе изучено в динамике состояние гепатобилиарной системы у 96 больных с метастатическим раком печени (30 женщин и 66 мужчин) в возрасте 42-76 (62,2±2,89) лет, которым была выполнена гемигепатэктомия в сочетании с холецистэктомией.

В IV группе нами изучено в динамике состояние гепатобилиарной системы у 78 больных (14 женщин и 64 мужчины) в возрасте 56-78 (65,2±1,97) лет, которым была выполнена криодеструкция МТС колоректального рака в печени с помощью установки «ERBE CRYO 6» фирмы «ERBE» (Германия).

Диагноз устанавливали на основании комплексного обследования больных, включающего анализ жалоб, анамнеза, результатов эндоскопического, рентгенологических, ультразвукового, радионуклидных методов исследования пищеварительного тракта, гистологического и гистохимического исследования биоптатов печени, желудка, толстой кишки, лабораторных исследований.

Проводились общеклинические исследования крови, мочи, кала, биохимические исследования на биохимических анализаторах SMA 12/60 фирмы «Technicon» (США) и «SPECTRUM» фирмы «ABBOT» (США) (АСТ, АЛТ, ЛДГ, ЩФ, ГГТП, билирубин, креатинин, азот мочевины, альфа-амилаза, сахар, холестерин, общий белок, альбумин, ионы калия и натрия), онкомаркеры – карбогидратный антиген 19-9 (СА 19-9), раково-эмбриональный антиген (РЭА) и альфа-фетопротеин (АФП), при необходимости, преимущественно в послеоперационном периоде, – кислотно-основное состояние (КОС), газовый состав, осмолярность крови, коагулограмма. Инструментальные методы исследования включали: УЗИ органов брюшной полости на аппаратах «Antares», «Aloka 630», «Toschiba SSA 270A», «Logiq 200». Использовались датчики линейного и конвексного типов с рабочей частотой 3 и 5 МГц. КТ печени – на спиральных компьютерных томографах «Somatom Plus 4-А» и «Somatom Sensation 16» фирмы «Siemens» (Германия) или МРТ на аппарате «Sonata» фирмы «Siemens» (Германия), статическую сцинтиграфию печени с Тс-99m-технефитом на гамма-камере Starcam 4000i «General Eleсtric» (США) или Pho-Gamma LFOV фирмы «Searle» (США) с компьютером и системой обработки «СЦИНТИПРО», КГБГСГ с Тс-99m-броммезидой, разработанную В.В. Крашутским (1992-1994) на основе сцинтиграфии гепатобилиарной системы с HIDA-99mTc [Касаткин Ю.Н., Миронов С.П., Миронова Е.С., 1980; Зубовский Г.А., Попов В.И., 1981] и радионуклидной холецистографии с Tc-99m-HIDA [Миронов С.П., Касаткин Ю.Н., 1984] на гамма-камерах МВ 9100 с системой сбора и обработки радиоизотопной информации «Super-Segams» (ВР), а с 2002 г. – с системой обработки «ГОЛД-РАДА», или на гамма-камере Pho-Gamma LFOV фирмы «Searle» (США) с компьютером и системой обработки «СЦИНТИПРО», диагностическая лапароскопия или эксплоративная лапаротомия с пункционной биопсией печени, патоморфологическое исследование удаленных долей печени, желчного пузыря и лимфоузлов после гемигепатэктомии. Выполнялись также фиброгастродуоденоскопия, колоноскопия с прицельной биопсией, КТ органов брюшной полости для исключения рецидивов рака в области послеоперационных анастомозов. Объем опухолей печени определяли по В.В. Крашутскому (2002).

Статистическая обработка материала проводилась методами вариационной статистики с использованием STATGRAPHICS (Statistical Graphics System; Version: 2.6; Serial Number: 710240) на IBM/AT. Определение существенности различий изучаемых показателей проводили с помощью критерия Стьюдента. Различия между сравниваемыми величинами считались достоверными при значении р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведенного лучевого обследования (УЗИ, КТ, МРТ) установлены следующие лучевые признаки ГЦК:

1. Наличие объемного образования в паренхиме печени.

2. Увеличение печени при крупных опухолевых узлах.

3. Деформация контура печени при субкапсулярном расположении опухоли.

4. Объемное воздействие опухоли на окружающие структуры печени, что определялось по оттеснению и сдавливанию сосудов и протоков.

5. Гиперэхогенный характер образования в ультразвуковой картине. Гипоэхогенный ореол вокруг опухоли.

6. Гиподенсивная однородная или неоднородная структура ограниченного образования при нативном КТ-исследовании.

7. Гиперденсивный характер образования или мозаичная картина структуры опухоли в артериальную фазу КТ-исследования.

8. Наличие вокруг опухоли псевдокапсулы в виде ободка ткани окружающей опухоль частично или по всей окружности. Капсула была изо- или гиподенсивной по отношению к опухоли в артериальную фазу КТ-исследования, но в отсроченную фазу усиливалась.

9. Прорастание опухоли в Ж. протоки и сосуды печени. Проявлялся дефектом просвета этих структур при многофазном КТ-исследовании.

Лучевыми признаками холангиоцеллюлярной карциномы внутрипеченочной локализации были:

1. Расширение внутрипеченочных желчных протоков с определением уровня блокирования оттока желчи.

2. Потеря отчетливой дифференцировки структурных элементов ворот печени с уплотнением расположенной здесь жировой клетчатки.

3. Мягкотканные массы в просвете желчного протока, вызывающие стойкое сужение просвета различной степени выраженности и протяженности (КТ).

4. Ампутация расширенных протоков дистальнее опухоли (КТ, МРТ).

5. Отсутствие контрастирования или слабое окрашивание опухолевой ткани при болюсном введении контpастного вещества как в артериальную, так и в воротную фазу КТ-исследования.

6. Высокий по интенсивности сигнал, особенно по пеpифеpии опухоли пpи магнитно-резонансном исследовании на Т2-взвешенных изобpажениях.

Лучевыми признаками метастатического поражения печени являлись:

1. Наличие единичных или множественных образований шаровидной формы в паренхиме печени (УЗИ, КТ, МРТ).

2. Гиперэхогенный, гипоэхогенный и смешанный характер очагового образования при УЗИ.

3. Гиподенсивный или гиперденсивный типы МТС очагов в печени при нативной КТ.

4. Хорошая визуализация в гиповаскулярных метастазов в портальную фазу, а гиперваскулярных – в артериальную фазу мультифазного КТ-исследования.

5. Гипоинтенсивность МТС на Т1-взвешенных изображениях и умеренно выраженная гиперинтенсивность на Т2-взвешенных изображениях при МРТ.

Объем поражения при ПРП колебался от 28 до 2571 см3 (в среднем 879±311 см3). В 12 случаях выполнена гемигепатэктомия, холецистэктомия.

Суммарный объем метастазов в печени колебался в пределах 4,2-1800 см3 (в среднем 193±81,3 см3). С учетом локализации и объема метастатического поражения печени операбельными признаны 174 (72,8%) пациента, неоперабельными – 65 (27,2%). Гемигепатэктомия, холецистэктомия выполнены в 96 (40,2%) случаях, криодеструкция МТС рака в печени – в 78 (32,6%), в 65 (27,2%) случаях проводилась симптоматическая и химиотерапия.

Нарушения гепатобилиарной системы при злокачественных опухолях печени имеют характерные особенности, которые находятся в зависимости от характера опухоли и объема поражения.

Цитолитический синдром при вторичном раке печени определяется в 35,1% случаев по активности ЛДГ, а по активности АЛТ и АСТ – в 2-3 раза реже, тогда как при первичном раке печени – в 87,2% случаев по активности АСТ. Холестатический синдром при вторичном раке печени выявляется чаще цитолитического: по активности ЩФ – в 82,8% случаев, по активности ГГТП – в 37,6%, тогда как при ПРП холестатический синдром выявляется в 100% случаев по активности и ЩФ, и ГГТП (рис. 4).

Рис. 4. Биохимические маркеры цитолитического и холестатического синдромов при первичном и вторичном раке печени

Белково-синтетическая функция печени по содержанию альбумина, общего белка в сыворотке крови, а также основных факторов свертывающей системы в плазме крови не нарушена при первичном и вторичном раке печени.

В системе гемостаза отмечается активация свертывающей системы крови со снижением, в среднем в 2 раза ниже нормы, основного антикоагулянта – АТ-III, несколько более выраженная при ПРП, что может быть связано с его потреблением и снижением синтеза.

При первичном раке печени РЭА выявляется в 1,7, АФП – в 2,7 раза чаще, а СА 19-9 – в 1,2 раза реже, чем при вторичном раке печени (рис. 5). Однако, несмотря на достоверные различия с нормальными значениями содержания СА 19-9 и РЭА при первичном и вторичном раке печени, различия между ними недостоверны. Недостоверны также и средние значения АФП как с нормой, так и в сравниваемых группах больных первичным и вторичным раком печени.

Поглотительно-выделительная функция гепатоцитов при ПРП, в сравнении с метастатическим раком печени, нарушена более существенно: клиренс крови – в 1,8 раза, время максимального накопления РФП гепатоцитами – в 1,5, а период полувыведения РФП из паренхимы печени – в 2,2 раза больше, чем при метастатическом раке печени.

Рис. 5. Онкомаркеры при первичном и вторичном раке печени

Различия функциональной активности ЖП при первичном и вторичном раке печени также существенно различаются. При вторичном раке печени латентное время реакции ЖП на желчегонный агент в среднем в 1,7 раза больше, время появления РФП в желчном пузыре – в 1,9, время максимального накопления РФП в желчном пузыре – в 1,75, период полувыведения РФП из желчного пузыря – в 1,85 раза, показатель секреторной функции желчного пузыря – в 2,74 раза достоверно больше, а показатель двигательной функции желчного пузыря в 1,73 раза меньше, чем при ПРП (табл. 2).

При вторичном раке печени период полувыведения РФП из Ж. протоков в среднем в 1,4 раза меньше, а показатель секреторной функции внутрипеченочных желчных протоков в 1,5 раза больше, чем при ПРП.

Соотношение ПСФ желчного пузыря и внутрипеченочных желчных протоков при ПРП достоверно в 2 раза меньше, чем при МТС рака в печени, что свидетельствует о большей, чем при вторичном раке печени, заместительной функции Ж. протоков при ПРП в связи с более выраженным снижением секреторной функции ЖП, что обусловлено, на наш взгляд, большим объемом поражения при ПРП (в среднем в 4 раза) в сравнении с метастатическим раком печени. Достоверно различаются также состояние сфинктеров Люткенса и Одди, а также наличие ДГР при первичном и вторичном раке печени.

Таблица 2

Показатели ГБСГ при первичном и вторичном раке печени

Показатели транзита броммезиды-Тс-99m	Норма (средние значения)	Первичный рак печени (n=47)	Вторичный рак печени (n=239)	Достов. различий (p)
Показатели, характеризующие функцию гепатоцитов (поглотительно-выделительную функцию печени)
Клиренс крови (Т1/2: 5-15 мин) (мин)	8,73±0,19	18,8±4,1*	8,77±0,43	<0,05
Время макс. накопл. РФП гепатоц. (Тmax печени) (мин)	10,6±0,23	21,2±2,65*	13,8±0,52*	<0,05
Период полувыв. РФП из паренх. печени (Т1/2) (мин)	23,9±0,57	62,3±13,7*	28,5±1,43*	<0,05
Показатели, характеризующие функцию ЖП
Тлат (время реакции ЖП на сорбит) (мин)	4,38±0,48	8±2,16*	13,6±1,92*	<0,05
Время появления РФП в ЖП (мин)	6,16±0,33	10,3±1,92*	19,5±2,59*	<0,05
Время макс. накопления РФП в ЖП (Tmax) (мин)	33,4±0,89	25±2,3*	43,7±1,76*	<0,05
Период полувыведения препар. из ЖП (Т1/2) (мин)	25,6±1,64	39,8±3,5*	73,9±9,16*	<0,05
ПДФ ЖП (%)	48,5±2,76	41,8±6,3	24,2±2,57*	<0,05
ПСФ ЖП : (п10:п9)	9,79±0,68	1,9±0,39*	5,2±0,547*	<0,05
Показатели, характеризующие функцию Ж. протоков
Тлат (время реакции Ж. протока сорбит) (мин)	7,03±1,15	11,0±1,54*	8,22±0,903	>0,05
Время появления РФП в Ж. протоках (мин)	5,65±0,56	3,43±0,58*	3,77±0,56*	>0,05
Время макс. накопл. РФП в Ж. протоках (Tmax) (мин)	24,6±1,7	28,6±3,18	25,2±1,56	>0,05
Период полувывед. препар. из Ж. протоков (Т1/2) (мин)	28,4± 3,13	52,4±7,53*	37,8±2,63*	<0,05
ПДФ Ж. протоков (%)	53,5±3,6	36,9±4,33*	46,0±2,85	>0,05
ПСФ Ж. протоков: (п19:п9)	2,13±0,2	1,72±0,25	2,62±0,279	<0,05
Соотношение функций ЖП и Ж. протоков
Соотнош. ПДФ ЖП и Ж. протоков	0,94±0,06	2,28±0,97	0,752±0,13	>0,05
Соотнош. ПСФ ЖП и Ж. протоков	5,0± 0,48	1,31±0,17*	2,6±0,425*	<0,05
Показатели, характеризующие состояние сфинктеров Люткенса, Одди, время появления желчи в кишечнике, наличие ДГР
Состояние сфинктера Люткенса	N-тонус	0,167±0,11	0,68±0,081*	<0,05
Состояние сфинктера Одди	N-тонус	-0,5±0,12*	-0,38±0,12*	<0,05
Время появл. РФП в кишечнике (мин)	37,2±1,04	25,9±2,75*	30,3±2,16*	>0,05
Дуоденогастральный рефлюкс (%)	0	0±0	9,95±2,38*	<0,05
Эвакуаторная функция желудка
Эвакуация из желудка «жидкой пищи» (Т1/2 вывед.) (мин)	7,09±0,33	11,9±2,64	9,64±1,34	>0.05

* Различия показателей достоверны в сравнении с нормой.

Примечания: 1. в целях статистического анализа показателей, характеризующих функцию сфинктеров Люткенса и Одди, условно принято: нормотонус – (0), гипертонус – (±1), гипотонус – (-1); 2. В графе «Достоверность различий» – показана достоверность различий показателей при первичном и вторичном раке печени.

Если при вторичном раке печени преобладает гипертонус сфинктера Люткенса (СЛ) и отмечается ДГР, то при ПРП достоверно чаще встречается гипертонус СО при отсутствии у всех пациентов ДГР. Установлено, что чем больше масса МТС рака в печени, тем больше СОЭ, активность ЛДГ, ЩФ, ГГТП, содержание онкомаркеров, но меньше активность альфа-амилазы, снижаются поглотительная функция гепатоцитов, секреторная функция ЖП и Ж. протоков, а также их соотношение. При равных объемах поражения – гигантских размеров (более 50% объема нормальной печени) – у больных с МТС рака в печени активность ГГТП в 1,9 раза меньше, время появления, максимум накопления и период полувыведения желчи из ЖП в 1,6-1,8 раза больше, чем при ПРП.

Изучено в динамике состояние гепатобилиарной системы у 96 больных метастатическим раком печени (30 женщин и 66 мужчин) в возрасте 42-76 (в среднем 62,2±2,89 лет), которым была выполнена гемигепатэктомия в сочетании с холецистэктомией. В 90 случаях были МТС в печени колоректального рака, в 6 – рака желудка. Все больные до гемигепатэктомии были ранее оперированы по поводу первичного рака, получали радио- и химиотерапию. До гемигепатэктомии, во время операции и на следующие сутки, на 14-21-е сутки, а также через 6-9 мес после операции выполнялись лабораторные, инструментальные, лучевые и радионуклидные исследования гепатобилиарной системы.

В раннем послеоперационном периоде после гемигепатэктомии умерло 8 (8,3%) больных: 4 – на 10-е сутки после операции от острой коронарной недостаточности, 2 – от массивной ТЭЛА на 9-е сутки после гемигепатэктомии, 2 – во время операции от массивного кровотечения, геморрагического шока вследствие повреждения нижней полой вены.

При контрольном обследовании 88 пациентов в период от 2 до 20 мес. после гемигепатэктомии рецидивов МТС в печени не выявлено у 54 (61,4%) пациентов (у всех источником МТС был рак толстой кишки), у 34 (38,6%) больных выявлен рецидив МТС рака: у 30 – при локализации первичной опухоли в толстой кишке, у 4 – рецидив рака желудка в области анастомоза и множественные МТС в оставшуюся долю печени, забрюшинные лимфоузлы. Рецидивы МТС рака в печени после гемигепатэктомии, холецистэктомии установлены в следующие сроки: через 2 мес – в 8 случаях, через 3 мес – в 10, через 5 мес – в 10, через 6; 9 и 20 мес – в 2 случаях соответственно.

Установлено, что гемигепатэктомия во время операции сопровождается резко выраженным цитолитическим синдромом (рис. 6), активацией системы гемостаза с умеренной тромбоцитопенией потребления и гематологической реакцией, типичной для операционной травмы.

Рис. 6. Биохимические маркеры цитолитического синдрома и активность -амилазы при метастатическом раке печени до и после гемигепатэктомии, холецистэктомии

Через 2-3 недели после операции сохраняются повышенными маркеры холестатического и цитолитического синдромов. Через 6-9 мес лабораторные показатели приближаются к нормальным значениям, за исключением активности ЩФ (рис. 7).

Содержание СА 19-9 через 2-3 недели после гемигепатэктомии уменьшилось по сравнению с предоперационным уровнем, в среднем, в 4,4 раза, РЭА – в 1,4 раза (рис. 8).

Через 6-9 мес после операции концентрация СА 19-9 в среднем по группе нормализовалась, а РЭА – в среднем несколько превышала верхнюю границу нормы (ВГН). Альфа-фетопротеин от нормы не отличался до и после гемигепатэктомии.

Гепатобилисцинтиграфия через 2-3 недели после гемигепатэктомии документирует ухудшение функции гепатоцитов, повышение двигательной функции Ж. протоков, развитие в 90% случаев гипотонуса СО. Поглотительная функция гепатоцитов снижается. Кинетика желчи в желчных протоках усиливается (в сравнении с предоперационным периодом уменьшаются время появления, время максимального накопления и период полувыведения РФП соответственно в 1,8, 1,6 и 1,4 раза), двигательная их функция увеличивается в 1,45 раза. На 25% уменьшается частота расширения Ж. протоков (табл. 3).

Рис. 7. Биохимические маркеры холестатического синдрома при метастатическом раке печени до и после гемигепатэктомии, холецистэктомии

Рис. 8. Онкомаркеры при метастатическом раке печени до и после гемигепатэктомии, холецистэктомии

Таблица 3

Показатели ГБСГ до и после гемигепатэктомии (n=88)

Показатели транзита броммезиды-Тс-99м	Норма (средние значения)	Сроки до и после гемигепатэктомии
		Исходные данные	Через 2-3 недели		Через 6-9 мес
Клиренс крови (Т1/2: 5-15 мин, 3-8 кадр) (мин)	8,73±0,19	8,86±0,6	10,0±0,61		9,4±0,4
Время макс. накопл. РФП гепатоц. (Тmax) (мин)	10,6±0,23	13,6±0,93*	14,6±1,08*		12,8±1,36
Период полувыведения РФП из паренх. печени (Т1\2 вывед.) (мин)	23,9±0,57	29,1±2,13	29,6±3,38		20±0,8
Тлат (время реакц. ЖП на желчегон. агент) (мин)	4,38±0,48	11,9±1,85*	Холецистэктомия
Время появления РФП в ЖП (мин)	6,16±0,33	17±1,21*
Время макс. накопл. РФП в ЖП (Tmax) (мин)	33,4±0,89	44±2,2*
Период полувыв. РФП из ЖП (Т1/2) (мин)	25,6±1,64	74,6±15,5*
ПДФ ЖП (%)	48,5±2,76	21,8±3,73*
ПСФ ЖП	9,79±0,68	5,59±0,65*
Состояние Ж. протоков	Не рас-ширены (0)	0,5±0,14* Расш. – в 50%	0,25±0,16 Расш. – в 25%	0,4±0,245 Расш. – в 40%
Тлат (вр. реакц. Ж. протоков на сорбит) (мин)	7,03±1,15	6,71±1,82	10,0±1,53	10,3±4,18
Время появл. РФП в Ж. протоках (мин)	5,65±0,56	6,57±1,12	3,6±0,77*/**	2,8±0,8*/**
Время макс. накопл. РФП в Ж. протоках (Tmax) (мин)	24,6±1,7	30,3±2,59	18,8±1,37 */**	21,4±2,52
Период полувыв. РФП из Ж. протоков (Т1/2) (мин)	28,4±3,13	36,5±4,52	25,4±2,0**	23±0,63**
ПДФ. Ж. протоков (%)	53,5±3,6	46,1±4,65	66,9±3,84 */**	70,8±1,93 */**
ПСФ Ж протоков	2,13± 0,2	3,33±0,48*	3,03±0,42	3,94±0,96
Соотн. ПДФ ЖП и Ж. протоков	0,94±0,06	0,76±0,21	Холецистэктомия
Соотн. ПСФ ЖП и Ж. протоков	5,0±0,48	1,75±0,18*
Состояние сфинктера Люткенса	N-тонус	0,5±0,15 * Гипертонус – 50%
Состояние сфинктера Одди	N-тонус	-0,14±0,17 Гипертонус в –14,3%, гипотонус в –28,6%	-0,9±0,1 */** Гипотонус в – 90%	-1,0±0,0 */** Гипотонус в – 100%
Время появления РФП в кишечнике (мин)	37,2±1,04	35,7±2,6	18,2±2,88*/**	20,2±1,62 */**
Дуоденогастральный рефлюкс (%)	0%	11,6±4,7*	11,4±3,59* обнаружен в 40%	0±0 отсутствует в 100%
Т1/2 вывед. из желудка «жидкой пищи» (мин)	7,09±0,33	11,1±3,2	14,2±4,87	7,6±0,98

* Различия достоверны в сравнении с нормой; ** - различия достоверны в сравнении с исходным уровнем до операции.

Примечание: в целях статистического анализа нецифровых показателей условно принято: состояние СЛ и СО: нормотонус (0), гипертонус (+1), гипотонус (-1); состояние Ж. протоков: не расширены (0), расширены (1).

В 90% случаев развивается гипотонус СО и в среднем почти в 2 раза укорачивается время появления желчи в кишечнике. Дуоденогастральный рефлюкс выявляется в 40% случаев. Через 6-9 мес после операции отмечаются улучшение поглотительно-выделительной функции гепатоцитов, исчезновение ДГР у всех больных, функциональная активность Ж. протоков, как и в раннем послеоперационном периоде, сохраняется без изменений, гипотонус СО наблюдается у всех пациентов.

Поглотительная функция гепатоцитов восстанавливается до предоперационного уровня, а выделительная – усиливается. Изменения функционального состояния желчных протоков, выявленные через 2-3 недели после гемигепатэктомии, сохраняются в течение 6-9 мес. Гипотонус СО выявляется в 100% случаев. Дуоденогастральный рефлюкс ни в одном случае не выявлен.

Определенный интерес представляло выявление прогностических критериев ранних МТС рака в печени после гемигепатэктомии, для чего больные были распределены на 2 группы. В I группу вошли 54 больных, у которых в течение 6-9 мес после гемигепатэктомии рецидивирующих МТС рака в печени не выявлено, во II группу – 34 больных, у которых в течение 2-20 мес после гемигепатэктомии выявлены рецидивы МТС преимущественно колоректального рака в печени (рис. 9).

Рис. 9. Частота рецидивов метастатического рака печени после гемигепатэктомии

Прогностические критерии развития ранних рецидивов метастазов рака в печени после гемигепатэктомии представлены в табл. 4.

Оказалось, что чем моложе пациент и чем меньше масса МТС рака в печени (рис. 10), чем меньше концентрация в сыворотке крови СА 19-9 и РЭА, тем больше риск рецидива вторичного рака печени.

Таблица 4

Прогностические критерии развития ранних рецидивов

метастазов рака в печени после гемигепатэктомии (n=88)

Показатели	Ранние рецидивы метастазов в печени после гемигепатэктомии
	не было (n=54)	развились (n=34)
Средний возраст больных (лет)	63,7±5	54,7±3,7
Средний объем метастазов (см3)	133±80,5	60±26,5
Тромбоциты (109/л)	223±17,1	166±18,9*
СОЭ (мм/ч)	12,4±2,77	6±0,57*
АЧТВ (с)	52±2,5	44±0,57*
СА 19-9 (Е/мл)	68,7±39,5	36,7±1,91
РЭА (нг/мл)	14,8±8,26	2,08±0,64
Время макс. накопления РФП гепатоцитами (Тmax печени) (мин)	14,2±1,4	11,3±2,4
Период полувывед. РФП из паренхимы печени (Т1/2 вывед.) (мин)	32,3±3,29	23,7±3,18
Тлат (время реакции ЖП на желчегонный агент – сорбит (мин)	12,3±2,7	3,3±2,4*
Тмах накопления желчи в Ж. протоках (мин)	29,7±2,16	22,1±2,2*

* Различия достоверны

У пациентов, у которых в последующем после гемигепатэктомии развились рецидивирующие МТС рака в печени, до операции достоверно было меньше количество тромбоцитов, АЧТВ, СОЭ, латентное время реакции ЖП на желчегонный агент и время максимального накопления желчи в Ж. протоках по сравнению с группой больных, у которых рецидивирования метастатического рака печени не было за период наблюдения (до 20 мес после операции).

Рис. 10. Развитие ранних рецидивов метастазов после гемигепатэктомии у больных вторичным раком печени в зависимости от объема поражения

У больных, у которых после гемигепатэктомии рецидивов МТС рака в печени не было установлено, до операции больше нормы было латентное время реакции ЖП на желчегонный агент, больше нормы было время максимального накопления РФП в Ж. протоках и у половины пациентов был гипотонус СО, тогда как у больных, у которых после гемигепатэктомии были установлены рецидивы МТС рака в печени, данные показатели КГБГСГ были в норме. Кроме того, если во II группе больных время максимального накопления РФП гепатоцитами и период его полувыведения из паренхимы печени от нормы не отличались, то в I группе больных эти показатели превышали нормальные значения.

Изучено в динамике состояние гепатобилиарной системы у 78 больных метастатическим раком печени (14 женщин и 64 мужчины) в возрасте 56-78 (в среднем 65,2±1,97) лет, которым была выполнена криодеструкция МТС рака в печени с помощью установки «ERBE CRYO 6» фирмы «ERBE» (Германия). Все больные до криодеструкции были ранее оперированы по поводу колоректального рака.

До криодеструкции, на следующие, на 7-14-е сутки, а также через 2-7 мес после операции больным выполнялось комплексное исследование гепатобилиарной системы.

Размеры метастатических узлов колебались в пределах от 1 до 8,5 см в диаметре, количество которых достигало 5. Масса опухолевой ткани в печени колебалась от 4,2 до 289,7 г. По данным КТ, масса МТС колоректального рака печени составила в среднем 67,7±25,2 г, по данным УЗИ – 62,7±21,3 г.

На 2-е сутки после криодеструкции МТС рака в печени умерло 2 (2,6%) больных от острой коронарной недостаточности. При контрольном обследовании 76 больных в сроки до 7 мес после криодеструкции рецидивирующих МТС рака в печени не выявлено у 32 (42,1%) пациентов, в 44 (57,9%) случаях выявлены (рис. 11).

Рис. 11. Частота рецидивов вторичного рака печени после криодеструкции метастазов

Рецидивы МТС рака в печени после криодеструкции выявлены в сроки: через 1 мес – в 6 случаях, через 2 мес – в 10 случаях, через 3 мес – в 16, через 7 мес – в 12 случаях, 12 из них была выполнена расширенная гемигепатэктомия. Двое больных с рецидивом МТС рака в печени, оперированных на фоне цирроза печени, умерло через 9 мес после криодеструкции при явлениях прогрессирующей печеночной недостаточности, асцита, механической желтухи.

На наш взгляд, рецидивы МТС колоректального рака в печени в первые 7 мес после их криодеструкции могут быть обусловлены, по-видимому, наряду с установленными очагами поражения, наличием очень мелких МТС, которые современными методами диагностировать пока проблематично из-за ограниченности диагностических возможностей лучевых методов визуализации очагов менее 3-5 мм в диаметре.

Во время криодеструкции МТС рака в печени и на следующие сутки отмечается повышение более чем в 20 раз активности аминотрансфераз (АЛТ и АСТ) (рис. 12), активация свертывания крови с тромбоцитопенией потребления. Реакция периферической крови типична для операционной травмы.

Рис. 12. Биохимические маркеры цитолитического синдрома до и после криодеструкции метастазов рака в печени

Биохимические и гематологические показатели через 2-7 мес после криодеструкции в основном восстанавливаются до предоперационного уровня. Сохраняются цитолитический (по активности ЛДГ) и холестатический (по активности ЩФ) синдромы (рис. 13).

Рис. 13. Биохимические маркеры холестатического синдрома до и после криодеструкции метастазов рака в печени

Содержание СА 19-9 через 1-2 недели после криодеструкции уменьшилось по сравнению с предоперационным уровнем в 2 раза, а РЭА, наоборот, в 2 раза увеличилось. Через 2-7 мес после операции концентрация этих онкомаркеров в сыворотке крови нормализовалась (рис. 14). АФП от нормы не отличался ни до, ни после криодеструкции.

Рис. 14. Онкомаркеры при вторичном раке печени до и после криодеструкции метастазов

По данным ГБСГ, через 1-2 недели после криодеструкции МТС рака в печени нормализуются поглотительная функция гепатоцитов и латентное время реакции ЖП на желчегонный агент, приближается к нормальным значениям время появления желчи в ЖП, а время максимального накопления желчи в Ж. протоках укорачивается и становится меньше нормы, в 100% случаев развивается гипотонус СО и в 2 раза укорачивается время появления желчи в кишечнике (табл. 5).

Через 2-7 мес после криодеструкции поглотительная функция гепатоцитов восстанавливается до предоперационного уровня, а выделительная – усиливается.

Время реакции ЖП на желчегонный агент имеет тенденцию к исходному увеличению. В сравнении с предоперационным периодом показатель секреторной функции ЖП уменьшился почти в 3 раза, а аналогичный показатель Ж. протоков – в 1,8 раза.

Таблица 5

Показатели ГБСГ до и после криодеструкции МТС рака в печени

Показатели транзита броммезиды-Тс-99m	Норма (средние значения)	Сроки до и после криодеструкции (n=76)
		Исх. данные	Через 1-2 недели	Через 2-7 мес
Клиренс крови (Т1/2: 5-15 мин, 3-8 кадр) (мин)	8,73± 0,19	8,25±0,66	9,4±0,34	7,43±0,68
Время макс. накопл. РФП гепатоц. (Тmax печени) (мин)	10,6± 0,23	12,5±0,64*	9,9±0,6**	12,0±0,61*
Период полувыведения РФП из паренх. печени (Т1/2 вывед.) (мин)	23,9± 0,57	28,6± 2,16	22,6±2,69	19,6±1,15 */**
Тлат (время реакции ЖП на желчегонный агент – сорбит) (мин)	4,38± 0,48	12,2±2,28*	3,6±1,44**	8,5±0,5 */**
Время появления РФП в ЖП (мин)	6,16± 0,33	23,3±5,53*	14,6±0,6 */**	14,0±2,31 */**
Время макс. накопл. РФП в ЖП (Tmax ЖП) (мин)	33,4± 0,89	47,0±2,09*	42,8± 7,03	30,0±4,62**
Период полувыв. препар. из ЖП (Т1/2 вывед.) (мин)	25,6± 1,64	85,5±19,5*	86,8± 38,5	67,5±21,7
ПДФ ЖП (%)	48,5± 2,76	21,9±1,11*	29,8±16,5	34,5±14,1
ПСФ ЖП	9,79± 0,68	6,92±1,11*	8,26±0,84	2,55±0,54 */**
Состояние внутрипеченочных желчных протоков	(0±0) Не расш.	+0,58±0,14* Расш. в 58%	+0,6±0,16* Расш. в 60%	+1,0±0*/** Расш. 100%
Тлат (вр. реакц. Ж. протоков на желчегон. агент) (мин)	7,03± 1,15	8,83±1,85	9,6±2,04	9,14±1,37
Время появл. РФП в Ж. протоках (мин)	5,65± 0,56	2,83±0,45*	2,6±0,6*	2,86±0,85*
Время макс. накопл. РФП в Ж. протоках (Tmax) (мин)	24,6± 1,7	25,8± 3,4	17,3±2,18*/**	20,9±1,37
Период полувыв. РФП из Ж. протоков (Т1/2 вывед.) (мин)	28,4± 3,13	37,2±4,97	26,5±4,71	28,9±5,23
ПДФ Ж. протоков (%)	53,5± 3,6	47,2±5,68	64,7±6,74	63,4±6,27**
ПСФ Ж. протоков	2,13± 0,2	3,47±0,7	2,26±0,38	1,93±0,31**
Соотн. ПДФ ЖП и Ж. протоков	0,94± 0,06	0,761±0,178	0,62±0,26	0,475±0,13*
Соотн. ПСФ ЖП и Ж. протоков	5,0± 0,48	2,63±0,72*	3,68±0,62	1,75±0,3*
Состояние сфинктера Люткенса	N-тонус	+0,81±0,12* Гипертонус – в 81,8%	+0,33±0,33 Гипертонус– в 66,7% гипотонус – в 33,3%	+0,667±0,33 Гипертонус– в 66,7%
Состояние сфинктера Одди	N-тонус	+0,083± 0,28 Гипертон. в 50%, гипотон – в 41,7%	-1,0±0 */** Гипотонус – в 100%	-0,71±0,18 */** Гипотонус –в 71,4%
Время появления РФП в кишечнике (мин)	37,2± 1,04	38,3±4,78	18,8± 3,36 */**	22,0±4,16 */**
Дуоденогастральный рефлюкс (%)	0%	7,08±2,9* Обн. в 41,7%	8,4±3,08* Обн. в 50%	8,86± 3,56* Обн. в 57,1%
Т1/2 вывед. из желудка «жидкой пищи» (вода, меченая РФП) (мин)	7,09± 0,33	7,09±0,93	10,9± 2,01	10,6± 1,66

* Различия достоверны в сравнении с нормой; ** различия достоверны в сравнении с исходным уровнем до операции.

Примечание: В целях статистического анализа нецифровых показателей условно принято: состояние сфинктеров Люткенса и Одди: нормотонус – (0), гипертонус – (+1), гипотонус – (-1); состояние Ж. протоков: не расширены – (0), расширены – (1).

Показатель двигательной функции (ПДФ) желчного пузыря уменьшился, а ПДФ Ж. протоков увеличился. Увеличились сцинтиграфические признаки холестаза: соотношение ПДФ желчного пузыря и внутрипеченочных желчных протоков – в среднем в 2 раза, аналогичное соотношение показателя секреторной функции (ПСФ) почти в 3 раза уменьшилось в сравнении с нормой, а Ж. протоки были расширены в 100% случаев. Частота обнаружения ДГР в сравнении с дооперационным периодом увеличилась на 15,4%.

Цитолитический и холестатический синдромы, по данным биохимического и радионуклидного методов исследования, нарушения функционального состояния гепатобилиарной системы, по данным гепатобилигастросцинтиграфии через 2-7 мес после криодеструкции, очевидно обусловлены рецидивами в 57,9% случаев МТС колоректального рака в печени.

Определенный интерес представляло определение прогностических критериев развития ранних МТС рака в печени после их криодеструкции, для чего больные были распределены на 2 группы (табл. 6). В I группу вошли 32 больных, у которых в течение 7 мес после криодеструкции рецидивирующих МТС рака в печени не выявлено, во II группу – 44 больных, у которых в течение 2-7 мес после криодеструкции выявлены рецидивы МТС преимущественно колоректального рака в печени. Прогностические критерии развития ранних рецидивов вторичного рака печени после криодеструкции МТС представлены в табл. 6, из данных которой можно заключить, что чем моложе пациент и чем больше масса МТС рака в печени, чем выше концентрация в сыворотке крови СА 19-9, тем хуже прогноз в плане рецидива вторичного рака печени после криодеструкции МТС.

У пациентов, у которых в последующем после криодеструкции развились рецидивирующие МТС рака в печени, достоверно были меньше количество лейкоцитов, концентрация гемоглобина и гематокрит, меньше время появления РФП (желчи) в ЖП, меньше ПСФ внутрипеченочных желчных протоков, больше показатель секреторной функции ЖП, больше соотношение ПСФ желчного пузыря и внутрипеченочных желчных протоков и в 2,5 раза были реже расширены Ж. протоки, чем в группе больных с благоприятным течением заболевания после оперативного вмешательства.

У больных, у которых после криодеструкции рецидивов МТС рака в печени не было установлено, до операции больше нормы было латентное время реакции ЖП на желчегонный агент, в среднем, в 2,6 раза меньше нормы был ПСФ желчного пузыря, но в 2 раза больше нормы был ПСФ внутрипеченочных желчных протоков и в 5,8 раза меньше нормы было соотношение ПСФ желчного пузыря и внутрипеченочных желчных протоков, в 100% случаев Ж. протоки были расширены, тогда как у больных, у которых после криодеструкции были установлены рецидивы МТС рака в печени, данные показатели КГБГСГ от нормы отличались несущественно.

Таблица 6

Прогностические критерии развития ранних рецидивов

вторичного рака печени после криодеструкции метастазов (n=76)

Показатели	Ранние рецидивы МТС рака печени после их криодеструкции
	не было (n=32)	развились (n=44)
Средний возраст больных (лет)	68±3,4	62,4±2,1
Средний объем метастазов (см3)	39,7±34,7	63,9±23,8
Лейкоциты (109/л)	7,6±0,57	5,7±0,72*
Гемоглобин (г/л)	13,3±0,43	11,9±0,18*
Гематокрит (%)	38,2±1,33	33,7±1,19*
Аланинаминотрансфераза (МЕ/л)	18,8±3,4	41,6±14
Аспартатаминотрансфераза (МЕ/л)	20,5±2,6	36±12,5
Альбумин (г/л)	49,7±4,8	55,7±2,3
Общий белок ( (г/л)	82,5±2,72	90,2±3,9
Фибриноген (г/л)	3,94±0,12	3,5±0,14*
СА 19-9 (Е/мл)	35,3±30,5	79,5±34
Альфа-фетопротеин (Е/мл)	2,67±0,88	6,41±3,03
Время появления РФП (желчи) в ЖП (мин)	41±13,1	13,2±2,15*
Показатель секреторной функции ЖП (ПСФ)	3,7±0,57	8,78±1,78*
Расширение Ж. протоков	1,0±0,0 Расш. в 100%	0,4±0,245* Расш. в 40%
ПСФ Ж. протоков	4,3±0,59	2,73±0,35*
Соотношение ПСФ ЖП и Ж. протоков	0,86±0,2	3,3±1,1*

* Различия достоверны

При сравнении эффективности двух методов оперативного лечения метастатического рака печени обращает на себя внимание более высокая частота рецидивов после криодеструкции метастазов (рис. 15).

Рис. 15. Динамика рецидивов метастатического рака печени нарастающим итогом (в %) по отношению ко всем оперированным больным метастатическим раком печени после гемигепатэктомии (n=88) и криодеструкции метастазов (n=76)

Так, если после гемигепатэктомии частота ранних рецидивов метастатического рака печени, преимущественно в первое полугодие после оперативного вмешательства, составила 38,6%, то после криодеструкции МТС – 57,9% (р<0,01). На наш взгляд, это связано с тем, что при резекции доли печени, наряду с установленными очагами поражения удаляются и очень мелкие МТС, менее 3 мм в диаметре, надежно выявить которые современными методами визуализации пока не представляется возможным. С другой стороны, при криодеструкции опухолевых узлов диаметром более 4 см нельзя исключить возможность сохранения на периферии очага жизнеспособных злокачественных клеток.

ВЫВОДЫ

1. Лучевые методы (УЗИ, КТ, МРТ) позволяют установить локализацию, морфометрические характеристики очаговых поражений печени, рассчитать суммарную массу опухолевой ткани, дифференцировать гепатоцеллюлярную и холангиоцеллюлярную карциному, а также контролировать эффективность хирургического лечения.
2. Комплекс лабораторных и радионуклидных методов исследования позволяет определить степень функциональных нарушений печени и желчевыводящих путей, способствует дифференциальной диагностике первичного и вторичного рака печени, а также прогнозированию рецидива метастазов после их криодеструкции и гемигепатэктомии.
3. При первичном раке печени у всех пациентов наблюдаются значительно выраженные нарушения поглотительно-выделительной функции гепатоцитов, секреторной функции желчного пузыря и двигательной функции внутрипеченочных желчных протоков, а также значительно выраженный холестатический синдром, цитолитический синдром – у 9/10 из них.
4. При метастатическом раке печени умеренно выраженный холестатический синдром выявляется в 82,8% случаев, умеренные нарушения поглотительно-выделительной функции печени – у 50,0% пациентов, снижение двигательной функции желчного пузыря – у 82,0%, снижение секреторной функции желчного пузыря – у 72,8%, цитолитический синдром не определяется.
5. Степень нарушений гепатобилиарной системы при раке печени находится в зависимости от вида, объема опухоли и сопутствующих диффузных заболеваний печени. При первичном раке печени цитолитический и холестатический синдромы, нарушения поглотительно-выделительной функции гепатоцитов, секреторной и двигательной функций желчного пузыря и внутрипеченочных желчных протоков в среднем в 2 раза более выражены, чем при метастатическим раке печени, что обусловлено в 4 раза большим объемом поражения, а также сопутствующим циррозом печени и хроническим гепатитом В и С у 9/10 больных первичным раком печени.
6. При вторичном раке печени степень нарушений гепатобилиарной системы увеличивается пропорционально массе метастазов. Чем больше масса метастазов рака в печени, тем более выражен холестатический синдром, тем больше активность ЛДГ, ЩФ, ГГТП и тем меньше поглотительная функция гепатоцитов, секреторная функции желчного пузыря и секреторная функция внутрипеченочных желчных протоков. Это обусловлено сдавлением желчевыводящих путей метастатическими узлами пропорционально объему.
7. При благоприятном течении заболевания после хирургического лечения метастатического рака печени наблюдается позитивная динамика лабораторных и радионуклидных показателей гепатобилиарной системы. Через 1-3 недели после гемигепатэктомии и криодеструкции метастазов в 2-4 раза снижается, а через 6 мес нормализуется содержание онкомаркеров в сыворотке крови, уменьшается холестатический синдром вследствие гипотонии сфинктера Одди и повышения кинетики желчи из паренхимы печени и внутрипеченочных желчных протоков.
8. Рецидивы метастастатического рака печени достоверно чаще развиваются после криодеструкции метастазов (у 57,9% пациентов), нежели после гемигепатэктомии (у 38,6% больных) (р<0,01), преимущественно в первое полугодие после операции.
9. Риск рецидива метастатического рака печени находится в зависимости от вида операции, возраста пациента, массы метастазов, концентрации в сыворотке крови онкомаркеров и состояния гепатобилиарной системы.

– чем моложе пациент и чем меньше масса метастазов рака в печени, чем меньше концентрация в сыворотке крови СА 19-9 и чем меньше нарушения функции гепатоцитов, желчного пузыря и внутрипеченочных желчных протоков, тем больше риск рецидива метастазов рака в печени после гемигепатэктомии;

– чем больше масса метастазов рака в печени и чем больше концентрация в сыворотке крови СА 19-9, чем меньше нарушения функции гепатоцитов, желчного пузыря и внутрипеченочных желчных протоков, тем больше риск рецидива метастазов рака в печени после их криодеструкции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Алгоритм комплексного обследования больных раком печени.

1.1. Предоперационный период:

• Общий анализ крови, включая количество тромбоцитов.
• Исследование системы гемостаза: время свертывания, длительность кровотечения, протромбиновое время, АЧТВ, ФГ, AT-III, ФА.
• Биохимические исследования: АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, билирубин, общий белок, глюкоза, альфа-амилаза.
• Онкомаркеры в сыворотке крови: СА 19-9, РЭА, АФП.
• Лучевые методы исследования: УЗИ печени с прицельной биопсией, КТ (или МРТ) верхнего этажа брюшной полости.
• Радионуклидные исследования: КГБГСГ с технецием-99m-броммезидой.
• Фиброгастродуоденоскопия, колоноскопия с прицельной биопсией.
• При необходимости КТ органов брюшной полости для выявления рецидивов рака в зоне послеоперационных анастомозов, желудка и толстой кишки.
• При необходимости диагностическая лапароскопия или эксплоративная лапаротомия с пункционной биопсией печени.

1.2. Ранний послеоперационный период:

• Патоморфологическое исследование удаленной доли печени, ЖП и лимфоузлов (экстренное – во время операции, окончательное - в 1-3-и сутки после операции).
• Общий анализ крови, включая количество тромбоцитов: 1-3, 7-14-е сутки после операции.
• Исследование системы гемостаза (время свертывания, длительность кровотечения, протромбиновое время, АЧТВ, ФГ, ATIII, ФА): 1-3, 7-14-е сутки после операции.
• Биохимические исследования (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, билирубин, общий белок, глюкоза, альфа-амилаза): 1-3, 7-14-е сутки после операции.
• УЗИ печени (при необходимости КТ или МРТ): 7-14-е сутки после операции.
• При необходимости (наличие клинических и лабораторных признаков печеночной недостаточности или механической желтухи) КГБГСГ с технецием-99m-броммезидой.

1.3. Поздний послеоперационный период:

• УЗИ печени (при необходимости КТ или МРТ), онкомаркеры в сыворотке крови (СА 19-9, РЭА, АФП): 1-е полугодие – 1 раз в 2 мес, 2-е полугодие – 1 раз в квартал, 2-й год после операции – 1 раз в полугодие, в последующем – по мере необходимости, но не реже 1 раза в год.

• Общий анализ крови, биохимические исследования (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, билирубин, общий белок): 1-й год – 1 раз в полугодие, в последующем – по мере необходимости, но не реже 1 раза в год.
• Фиброгастродуоденоскопия, колоноскопия при необходимости с прицельной биопсией - 1 раз в год.
• При необходимости КТ желудка, толстой кишки на предмет рецидивов рака в области послеоперационных анастомозов.

2. Объем злокачественных опухолей печени целесообразно рассчитывать по формуле: V=[(D3):6], где V – объем очага (см3), =3,14, D –диаметр патологического очага (см), определяемый при лучевых методах исследования. При наличии нескольких очагов объем каждого из них определяют отдельно, а затем суммируют.

3. Факторами риска ранних рецидивов вторичного рака печени после гемигепатэктомии являются: возраст пациента менее 60 лет, суммарный объем метастазов менее 64 см3 или диаметр одиночного метастаза менее 4 см, концентрация СА 19-9 в сыворотке крови превышает норму менее чем в 2 раза (менее 48 Е/мл), РЭА и альфа-фетопротеин в норме, при нормальных значениях поглотительно-выделительной функции печени, латентного времени реакции ЖП на желчегонный агент и времени максимального накопления РФП в Ж. протоках. В таких случаях предпочтительна криодеструкция метастазов.

4. Факторами риска ранних рецидивов вторичного рака печени после криодеструкции метастазов являются: одиночный метастаз более 4 см в диаметре или суммарная масса нескольких метастазов более 64 см3, концентрация СА 19-9 в сыворотке крови в 2 раза и более выше верхней границы нормы (более 48 Е/мл), время появления желчи в желчном пузыре в норме или менее 20 мин, ПСФ желчного пузыря в норме или не менее 5,0, ПСФ внутрипеченочных желчных протоков в норме или менее 3,0, соотношение ПСФ желчного пузыря и ПСФ внутрипеченочных желчных протоков в норме или не менее 2,0. В таких случаях предпочтительна резекция печени или гемигепатэктомия.

5. Дифференциально-диагностические критерии первичного и метастатического рака печени (табл. 7).

Таблица 7

Клинико-лабораторные показатели	Первичный рак печени	Метастатический рак печени
Цирроз печени, хронический гепатит	Есть (у 9/10 больных)	Нет
Рак толстой кишки, желудка или другой локализации	Нет	Есть
Цитолитический синдром	Есть (активность АЛТ, АСТ в 1,5-3 и более раз выше ВГН)	Нет
Холестатический синдром	Значительный (активность ЩФ, ГГТП в 3-5 и более раз > ВГН)	Умеренный (активность ЩФ и ГГТП менее чем в 2 раза > ВГН)
Концентрация общего холестерина в сыворотке крови	Снижена	В норме
Альфа-фетопротеин	В 1,5-5 и более раз > ВГН	В норме
СА 19-9	В 2-4,4 раза > ВГН	В 2,5-5 раз > ВГН
РЭА	В 2,3-3,4 раза > ВГН	В 1,25-2,5 раз > ВГН
Показатели компьютерной гепатобилигастросцинтиграфии
Клиренс крови (мин)	В 1,5 раза и более > ВГН	В норме
Время макс. накопления РФП гепатоцитами (Тmax печени) (мин)	В 1,5 раза и более > ВГН	В норме или менее чем в 1,5 раза > ВГН
Период полувыведения РФП из паренхимы печени (Т1\2) (мин)	В 1,5 раза и более > ВГН	В норме
Тлат (время реакции ЖП на сорбит) (мин)	В норме	В норме или менее чем в 1,5 раза > ВГН
Время появления РФП в ЖП (мин)	В норме или менее чем в 1,5 раза > ВГН	В 2 и более раз > ВГН
Время максимального накопления РФП в ЖП (Tmax) (мин)	В норме	В норме или менее чем в 1,5 раза >ВГН
Период полувыведения препарата из ЖП (Т1\2) (мин)	В норме или менее чем в 1,5 раза > ВГН	В 2 и более раз > ВГН
ПДФ ЖП (%)	В норме	В 1,5 раза и более < нижней границы нормы
ПСФ ЖП	В 3 раза и более < нижней границы нормы	В 1,5 раза и менее < нижней границы нормы
Период полувыведения препарата из Ж. протоков (мин)	В 1,2 раза и более > ВГН	В норме
ПСФ Ж. протоков	На нижней границе нормы	На верхней границе нормы
Соотношение ПСФ ЖП и Ж. протоков	Меньше нормы	Меньше нормы или на нижней границе нормы

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО

ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Разновидности объемных поражений печени и возможности методов лучевой диагностики на этапах их хирургического лечения // Кубанский науч. мед. вестн. – 2005. – №7-8 (80-81). – С.14-16 (соавт. Поморцев А.В.).
2. Лабораторные и лучевые методы исследования в комплексной оценке морфофункционального сосотояния гепатобилиарной системы после обширных резекций печени по поводу ее злокачественного поражения // Кубанский науч. мед. вестн. – 2006. – № 11(92). – С.7-11.
3. Оптимизация ультразвуковой диагностики при гепатоцеллюлярном раке // Кубанский науч. мед. вестн. – 2006. – № 3-4 (84-85). – С.5-11 (соавт. Переходов С.Н.).
4. Ультразвуковая диагностика состояния печени после гемигепатэктомии по поводу злокачественного метастазирования печени // Кубанский науч. мед. вестн. – 2006. – № 3-4 (84-85). – С.11-14.
5. Возможности лечебно-диагностических малоинвазивных вмешательств при метастазах в печень // Мед. визуал. – 2007. – № 6. – С. 113-117 (соавт.: Кизименко Н.Н., Обедзинская В.И., Хорова Е.А., Якуба В.В.).
6. Комплексная лучевая диагностика объемных образований печени // Матер. межрег. конф.: Актуальные вопросы диагностики в клинической практике. – М., 2007. – С. 52 (соавт.: Дмитращенко А.А., Филатов А.И., Тихонов Е.В., Муслимов М.И.).
7. Лабораторные и лучевые методы исследования в комплексной оценке морфофункционального состояния гепатобилиарной системы при хирургическом лечении злокачественных опухолей печени // Матер. первого съезда хир. ЮФО. – Краснодар, 2007. – С.174-175.
8. Опыт магнитно-резонансной диагностики объемных образований печени // Матер. межд. конф.: Современные достижения в магнитно-резонансной томографии и спектроскопии в медицине. – Казань, 2007. – С.24 (соавт.: Дмитращенко А.А., Филатов А.И., Тихонов Е.В.).
9. Биохимические показатели крови при метастазах в печень рака прямой, сигмовидной и проксимальных отделов ободочной кишки // Кубанский науч. мед. вестн. – 2008. – № 5 (104). – С.7-10.
10. Возможности ультразвукового исследования и компьютерной томографии в предоперационной оценке метастатического поражения печени у больных колоректальным раком // Ультразв. и функц. диагн. – 2008. – № 4. – С. 111.
11. Дифференциальная диагностика синдрома желтухи по данным комплексного магнитно-резонансного исследования // Сб. ст. и тез. докл. науч.-практ. конф.: Актуальные вопросы клинической и авиационной медицины. – М., 2008. – С. 130-131 (соавт.: Дмитращенко А.А., Филатов А.И., Зудилина Н.П.).
12. Компьютерная томография в дифференциальной диагностике диффузных поражений печени // Мед. визуал. – 2008. – № 5. – С.43-47 (соавт.: Кизимнеко Н.Н., Хорова Е.А., Якуба В.В., Вологотова Е.А.).
13. Магнитно-резонансная семиотика метастатического поражения печени // Сб. ст. и тез. докл. науч.-практ. конф.: Актуальные вопросы клинической и авиационной медицины. – М., 2008. – С.132-133 (соавт.: Дмитращенко А.А., Филатов А.И., Скрипников А.В.).
14. Особенности применения критерия Хz при доказательстве однородности половозрастной структуры больных разных групп // Информ. и сист. управл. – 2008. – № 2(16) – С. 122-124 (соавт.: Федичева Н.А., Горбов Л.В., Сухинин А.А.).
15. Совокупность лабораторных показателей при первичном и вторичном раке печени // Онкохирургия. – 2008. – № 1. – С.32-33 (соавт.: Федичева Н.А., Горбов Л.В.).
16. Magnetic resonance imaging in metastatic lesions of the liver due to colon cancer // Proktologia. – 2008. – № 1. – Р. 46-46 (soaut.: Dmitraschenko A.A., Filatov A.I., Skripnikov A.V.).
17. Возможности компьютерной томографии в диагностике ранних проявлений метаболического синдрома // Мед. визуал. – 2009. – С.43-47 (соавт.: Кизименко Н.Н., Якуба В,В, Воловодова Е.А.).
18. Лабораторные методы исследования функционального состояния гепатобилиарной системы в дифференциальной диагностике первичного и вторичного рака печени // Анналы хир. гепатол. – 2009. – С.43-47 (соавт.: Федичева Н.А., Горбов Л.В.).