Заболевания нервной системы и организация комплекса лечебных и реабилитационных мероприятий у детей с вич-инфекцией
На правах рукописи
Фомина
Мария Юрьевна
Заболевания нервной системы и организация комплекса
лечебных и реабилитационных мероприятий у детей с ВИЧ-инфекцией
14.01.11 – нервные болезни
14.02.03 - общественное здоровье и организация здравоохранения
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Санкт-Петербург
2009
Работа выполнена в Государственном учреждении «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе»
Научные консультанты:
Доктор медицинских наук, профессор Щербук Ю.А.
Доктор медицинских наук, профессор Воронин Е.Е.
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Скоромец А.П.
Доктор медицинских наук, профессор Шулешова Н.В.
Доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Гриненко А.Я.
Ведущая организация:
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова».
Защита состоится 14 апреля 2010 в ___ часов на заседании диссертационного совета. Д 208.090.06 при ГОУВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» (197089, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, д.6/8)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»
Автореферат разослан __________________
Ученый секретарь Диссертационного Совета
Доктор медицинских наук, доцент И.В.Юрков
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы
Актуальность изучения перинатальной ВИЧ-инфекции обусловлена увеличением количества инфицированных женщин репродуктивного возраста (43% от всех ВИЧ-инфицированных), которые заражаются путем внутривенного введения наркотических веществ и/или гетеросексуальных контактов [Покровский В.В, 2003; Рахманова А.Г., 2004]. Известно, что более 90% случаев ВИЧ-инфекции в детском возрасте является результатом перинатальной трансмиссии, то есть инфицирование происходит в результате передачи ВИЧ от матери к ребенку во внутриутробном периоде, в родах и при грудном вскармливании. Риск передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку во время родоразрешения больше, чем во время беременности [WHO., 2000; Cooper E.R., 2002]. По данным исследователей перинатальная передача ВИЧ происходит в родах у 65% детей, у 35% - во внутриутробном периоде [Соколова Е.В., 2004]. Частота передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку в России составляет в среднем 11%. Инфицирование зависит от стадии ВИЧ-инфекции матери, вирусной нагрузки у нее, течения беременности, родов, кормления грудью [Лобзин Ю.В., 2000; Деткова Н.В., 2003; John G., 1997; O’Donovan D., 1997]. Внутриутробный путь инфицирования считается доказанным при выделении культуры или подтверждении наличия вируса методом ПЦР в течение первых 48 часов жизни [Newell M.L., 2006], что удается примерно в 40% случаев [Dunn D.T., 1992].
Поражение нервной системы при перинатальном пути инфицирования отмечается у 80% детей [Tardieu, 2002]. Неврологические расстройства являются ранними клиническими проявлениями ВИЧ-инфекции у детей и доминируют в клинической картине у 70% пациентов [Civitello L., 2005]. Это наиболее частая причина летальных исходов и основная проблема социальной адаптации при ВИЧ-инфекции. Сочетание ВИЧ-индуцированного повреждения мозга с гипоксическими, травматическими, токсико-метаболическими перинатальными поражениями и другими внутриутробными инфекционными заболеваниями усложняет дифференциальную диагностику неврологических расстройств. Оценивая уровень психоречевого и моторного развития, нельзя не учитывать социальный статус пациентов с перинатальной ВИЧ-инфекцией, характеристику семей, в которых они воспитываются [Мищенко Т.П., 2006]. Клиническая картина заболевания при ВИЧ-инфекции у детей развивается быстрее, более злокачественна и труднее поддается лечению [Кастян И. Р., 2002; Афонина Л.Ю., 2004; Рахманова А.Г., 2004; Фомин Ю.А., 2008]. При внутриутробном инфицировании риск гибели ребенка в раннем возрасте в два раза выше, чем у детей, инфицированных в родах [Горшкова Н.В., 1998; Вельтищев Ю.Е., 2004; Рюмина И.И., 2005; Kuhn L., 1997; Justesen A., 2000; Violari, 2008]. Внутриутробно инфицированные дети, родившиеся у матерей с клиническими проявлениями ВИЧ-инфекции, болеют чаще и тяжелее, чем дети, родившиеся у матерей с бессимптомной инфекцией [Попова И. А., 1998; Кастян И.Р., 2002; Мазанкова Л.Н.; 2003, Mussi-Pinhata M., 2007]. У этих детей достоверно чаще регистрируется задержка внутриутробного развития плода [Caillhol J., 2009].
Назначение антиретровирусной терапии с учетом данных по лекарственной устойчивости ВИЧ обеспечивает значительное и длительное подавление репродукции вируса в организме пациентов. Внедрение АВРТ привело к тому, что оппортунистические и другие СПИД-ассоциируемые инфекции стали не характерны для ВИЧ-инфицированных детей [Gona P. et al., 2006].
Раннее выявление ВИЧ-инфекции и своевременное назначение антиретровирусной терапии являются необходимыми условиями эффективности лечения и, соответственно, прогноза для продолжительности и качества жизни пациента [Bhaskaran K., et al., 2008; Kapogiannis B., 2008]. В настоящее время на фоне АРВТ существенно изменилась клиническая картина ВИЧ-инфекции, структура вторичных инфекционных заболеваний, поэтому разрабатываются новые принципы диспансерного наблюдения и оптимальные схемы лечения и реабилитации [Воронин Е.Е. и соавт., 2006; Нарсия Р.С., 2006]. Неврологические проявления ВИЧ-инфекции то же претерпевают изменения в связи с широким применением антиретровирусной терапии. Снижение частоты подострого ВИЧ-энцефалита с 90% у детей, не получающих адекватного лечения, до 23% у пациентов на фоне терапии - безусловное достижение в педиатрической практике. Современная концепция лечения ВИЧ-инфекции предусматривает пожизненное применение противовирусных препаратов, однако, многие клинические аспекты и способы антиретровирусной терапии у детей еще недостаточно освещены в литературе и нуждаются в дальнейшем изучении [Воронин Е.Е., 2006; Saitoh A., et al., 2008]. Таким образом, перинатальная ВИЧ-инфекция у детей является проблемой, требующей мультидисциплинарного подхода. Основные задачи невролога, наблюдающего ВИЧ-инфицированного ребенка - это объективная оценка уровня его психомоторного развития, своевременное выявление симптомов поражения нервной системы и их правильная интерпретация, изучение влияния АРВТ на центральную и периферическую нервную систему, разработка оптимальных реабилитационных программ. Вышеизложенные обстоятельства свидетельствуют о том, что изучение неврологических аспектов ВИЧ-инфекции у детей является актуальной и социально значимой проблемой.
Цель настоящего исследования: провести системный анализ заболеваний нервной системы, разработать и обосновать комплекс лечебных и реабилитационных мероприятий у детей с парентеральным и перинатальным путем передачи ВИЧ-инфекции.
ЗАДАЧИ
- Изучить особенности поражения центральной и периферической нервной системы у детей с перинатальной и нозокомиальной ВИЧ-инфекцией на различных стадиях заболевания.
- Исследовать неврологический статус детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции, разработать диагностический алгоритм для выявления ранних неврологических нарушений.
- Выявить неврологические, иммунологические и вирусологические корреляции на различных стадиях инфекционного процесса.
- Проанализировать и систематизировать морфологические изменения нервной системы по результатам нейровизуализационного исследования в динамике и патоморфологическим данным.
- Оценить влияние антиретровирусной терапии на динамику неврологических нарушений.
- Разработать систему динамического наблюдения и этапного лечения детей с поражением нервной системы при ВИЧ-инфекции, исходя из принципов мультидисциплинарного подхода к этим пациентам.
Научная новизна
- Обследована группа детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей (с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции). Впервые разработан алгоритм по раннему выявлению неврологической симптоматики у этих пациентов.
- Впервые изучены неврологические нарушения детей с острой перинатальной ВИЧ-инфекцией.
- Впервые доказано ВИЧ-индуцированное поражение нервной системы у детей и объективизировано прогрессирование неврологических расстройств по данным вирусологического исследования ликвора.
- Сопоставлены показатели вирусной нагрузки плазмы и ликвора у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией и выявлены клинико-лабораторные корреляции.
- Изучены особенности динамики неврологических симптомов при отсутствии лечения и при назначении комбинированной антиретровирусной терапии.
- Впервые создана система оказания помощи детям с неврологическими нарушениями при ВИЧ-инфекции.
- Впервые проанализированы клинико-иммунологические и вирусологические особенности группы пациентов с продолжительностью заболевания около 20 лет, инфицированных в детском возрасте в нозокомиальных очагах (1988 - 1989 гг.).
Практическая значимость исследования и внедрение в практику
Результаты работы внедрены в работу Республиканского клинического центра по оказанию помощи беременным женщинам и детям МЗ и СР РФ, центров по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями Санкт-Петербурга и Ленинградской области, учебный процесс кафедры психоневрологии ФПК и ПП Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии, учебный процесс кафедры инфекционных болезней Медицинской академии последипломного образования Санкт-Петербурга.
Публикации
Всего по теме диссертации опубликовано 41 работа. Из них: главы в монографиях – 5, методические рекомендации – 1, публикаций в изданиях, рецензируемых ВАК - 9.
Апробация работы. Материалы и основные положения исследования доложены и обсуждены на IX Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2000), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современное состояние проблемы нейроинфекций» (Санкт-Петербург, 2005), Российском съезде неврологов (Ярославль, 2006), Первом Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт-Петербург, 2007), Юбилейной всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей» (Санкт-Петербург, 2007), 8 Международном Балтийском конгрессе по инфекционным болезням (2009), заседаниях общества неврологов Санкт-Петербурга (2002, 2003, 2008). Автор являлась участником проекта программы «Помощь детям-сиротам в России» агентства США по международному развитию в разделе «Развитие инновационных услуг в сфере профилактики социального сиротства».
Личный вклад автора
Автором полностью выполнен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы. Разработан дизайн исследования, собраны данные из первичной медицинской документации, изучен семейный анамнез, клиническое обследование всех пациентов проведено лично автором. Составление программы математико-статистической обработки материала и сама обработка проводилась с личным участием автора. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично. Доля автора в накоплении информации – 100%, в математико-статистической обработке – более 80%, в обобщении и анализе материала – 100%.
Основные положения, выносимые на защиту
- Вирус иммунодефицита человека вызывает нейроинфекционный процесс с полиморфной неврологической симптоматикой. У детей раннего возраста доминирует специфическое поражение головного мозга, представленное, прежде всего острым и подострым ВИЧ-энцефалитом. В группе детей старшего возраста и взрослых преобладают вторичные заболевания.
- Дети, рожденные ВИЧ-инфицированными матерями, имеют сочетанное поражение нервной системы (гипоксически-ишемическое, токсико-метаболическое и инфекционное).
- Естественное течение ВИЧ-инфекции у детей, инфицированных перинатально, характеризуется исключительно высокой виремией в первые месяцы жизни. Прогрессирование заболевания происходит быстрее, чем у взрослых. Возможны различные варианты течения инфекции. У части пациентов в возрасте до 6 месяцев развивается выраженная иммуносупрессия, острый ВИЧ-энцефалит, пневмоцистная пневмония и присоединяются вторичные инфекции ЦНС. У большинства детей заболевание прогрессирует медленнее, поражение нервной системы представлено подострым ВИЧ-энцефалитом.
- Нейровизуализационное исследование позволяет дифференцировать ВИЧ-индуцированное поражение головного мозга, оппортунистические инфекции и неоплазмы.
- Детям первого года жизни с верифицированным диагнозом ВИЧ-инфекция необходимо ранее назначение антиретровирусной терапии для предупреждения прогрессирования заболевания и развития у них необратимых морфологических изменений ЦНС, а также присоединения оппортунистических инфекций.
- Система этапного лечения детей с поражением нервной системы при ВИЧ-инфекции должна осуществляться в специализированных центрах с применением мультидисциплинарного подхода, что позволяет увеличить продолжительность и улучшить качество их жизни, социально адаптировать и интегрировать в общество.
Структура и объем диссертации
Основной текст изложен на 315 страницах машинописного текста на русском языке и включает аналитический обзор литературы, характеристику базы данных, материалов и методов исследования, четыре главы собственных наблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации, приложения. Диссертация иллюстрирована таблицами и рисунками. Список цитируемой литературы содержит 113 источников на русском языке и 289 - на иностранных.
Содержание работы
Материалы и методы исследования
Базой для проведения настоящего исследования являлось Федеральное государственное учреждение «Республиканская клиническая инфекционная больница Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (главный врач - доктор медицинских наук, профессор Воронин Е.Е.). Обследование пациентов проводилось с 2000 по 2009 год. Субъектами исследования явились 694 пациента в возрасте от рождения до 17 лет с подтвержденным диагнозом ВИЧ-инфекция и 102 пациента с диагнозом: «Перинатальный контакт по ВИЧ-инфекции».
Группы обследуемых пациентов:
I. Дети, рожденные от ВИЧ-инфицированных матерей (перинатальный контакт по ВИЧ-инфекции) – 550 пациентов (из них инфицированными оказались - 448).
II. Дети с подтвержденным диагнозом перинатальной ВИЧ-инфекции – 448 пациентов.
Из них:
- дети первого года жизни (младшая возрастная группа) – 119 пациентов;
- дети в возрасте старше 12 месяцев – 284 пациента (проживающие в Санкт-Петербурге и Ленинградской области – 134 ребенка, других регионах РФ – 150);
- дети, находящиеся в РКИБ постоянно - 45 пациентов.
III. Пациенты, инфицированные в нозокомиальных очагах – 146 человек.
Методы исследования:
Клинико-анамнестическое исследование. Комплексное обследование пациентов включало сбор анамнеза, изучение первичной медицинской документации, динамическое клиническое наблюдение и катамнез. Результаты клинических наблюдений и анамнестические данные вносились в разработанную карту. В соответствии с целями и задачами исследования стандартизированная карта содержала сведения об особенностях перинатального периода, данные клинического обследования и лабораторные показатели в динамике.
Лабораторные методы. В работе использовались такие лабораторные методы, как клиническое исследование крови и ликвора, иммунологические исследования, бактериологические, серологические и вирусологические исследования. Клинические исследования крови и ликвора проводились по общепринятым методикам в клинической лаборатории Республиканской инфекционной клинической больницы.
Иммунологическое обследование включало определение количественных показателей клеточного иммунитета: Т - лимфоцитов (CD3) и их основных субпопуляций Т-хелперов/индукторов (CD4), цитотоксических лимфоцитов (СD8), иммунорегуляторного индекса CD4/CD8; В-лимфоцитов. В качестве материала исследований использовалась сыворотка крови детей, полученная стандартным методом. Исследования осуществлялись с использованием моноклональных антител фирмы Berhing в лимфоцитотоксическом тесте (NIH USA).
Вирусологическое исследование (качественная ПЦР – определение вирусной ДНК в лимфоцитах и количественная ПЦР – определение РНК-вируса иммунодефицита человека плазме и ликворе) проводилось всем пациентам в динамике. В основе теста лежат три основные реакции: обратная транскрипция РНУ-мишени для синтеза комплиментарной ДНК (кДНК), амплификация кДНК с помощью полимеразной цепной реакции и гибридизация амплифицированных фрагментов ДНК (ампликонов) с олигонуклеозидными зондами. Дополнительно предусмотрено включение внутреннего количественного контроля и системы защиты от контаминации. С помощью внутреннего количественного контроля нивелировали ингибирующее воздействие на активность фермента со стороны исследуемого образца, система защиты от контаминации предупреждала появление ложноположительных результатов. Качественная ПЦР ДНК ВИЧ проводилась с использованием отечественной тест-системы «Ампли Сенс ДНК-ВИЧ-96 М» и коммерческой тест-системы фирмы «Roche» - «Amplicor HIV-1 Monitor test». Исследование включало выделение лимфоцитов и ДНК из лимфоцитов, ПЦР «Термоциклер PERKIN LMED», детекцию продуктов ПЦР ферметно-гибридизационным методом. Для количественной ПЦР использовали систему «Abbot m 2000 rt». Этапами исследования являлись отбор плазмы, выделение РНК ВИЧ, обратная траскрипция ПЦР и детекция ПЦР-продуктов ферментно-гибридизационным методом и реал-тайм ПЦР.
Исследования проведены в иммунологической лаборатории Республиканской инфекционной клинической больницы Санкт-Петербурга в период с 2000 по 2009 год.
Инструментальные методы исследования. Нейровизуализационное обследование включало МРТ головного мозга, в том числе МР-ангиография, и спинного мозга, а так же КТ головного мозга. КТ головного мозга проводилась на аппаратах «CT PACE» фирмы General Electric, Somatom-CR» по стандартной методике параллельно орбитомеатальной линии при толщине среза и величине шага 2,5 и 10 мм. Магнитно-резонансная томография проводилась детям на сверхпроводящем магнитном томографе ‘‘Vectra’’ фирмы General Electric и «Magnetom Vision 1,5 T» (Siemens) и томографе Concerto (Simens). Исследование осуществлялось по стандартным протоколам. Обследование проводилось без контрастирования, при необходимости применялась методика внутривенного усиления с последующим сопоставлением изображений.
Психометрическое тестирование детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией
Исследование осуществлялось при совместном тестировании детей психологом, логопедом и дефектологом. Диагностический этап заключался в изучении слуховой (запоминание 10 слов) и опосредованной (метод пиктограмм А.В.Лурия, 1979) памяти. Сфера внимания изучена по следующим параметрам: продуктивность внимания (корректурная проба), истощаемость и произвольность внимания, переключаемость внимания (красно-черные таблицы Горбова, 1995). Вербально-логические показатели оценены по методике исследования словесно-логического мышления Э.Ф.Замбацявичене (1984). Изучены способность к обобщению, классификации, умозаключениям, общая осведомленность и выделение существенных признаков. С помощью методики исследования воображения изучены оригинальность/стереотипность, гибкость и степень фиксированности образов. Диагностика эмоциональной сферы проводилась посредством проективных методик (рисунок человека, несуществующего животного, рисунок человека под дождем), а так же по результатам наблюдения за работой детей в группе (пещера страхов, рисунок настроение, раскрашивание эмоций). Личностные особенности оценивались при помощи методики геометрических фигур и проективных методик (рисуночный апперцептивный тест Л.Н. Собчик, 2002). Логопедическое тестирование ВИЧ-позитивного ребенка состояло из определения языкового анамнеза (поздний лепет, словарь, просодика), имитации (если у ребенка сформировались речевые реакции, используется его составленный ранее лексикон), попытки модификации слов, гипергенерализация, фонология, структура слогов, ударение и конструкция фраз. Понимание языка оценивалось на основании специальных тестов, понимания обращенной речи и понимания слов. Дополнительный компонент оценки составляли коммуникация с помощью жестов, повторение и коммуникативные навыки, сравнение развития вербальной и невербальной коммуникации. Обследование интеллектуальных функций детей старшей возрастной группы проводилось по методике Векслера, модифицированной для детей, находящихся в приютах (1981). Изучение когнитивных функций детей младшей возрастной группы проводилось по методике И. Розмана (1996). Изучались внимание, память, мышление, мелкая моторика. Проводились специальные тесты – математика и окружающий мир.
Изучение патоморфологических изменений головного и спинного мозга по (результатам секционных данных) проводилось в условиях патологоанатомического отделения инфекционной больницы N 30 им. С.П. Боткина и Областной детской клинической больницы.
При проведении статистического анализа полученных данных использовали параметрические и непараметрические методы. Методы описательной (дескриптивной) статистики включали в себя оценку среднего арифметического (М), средней ошибки среднего значения (m) – для признаков, имеющих непрерывное распределение; а также частоты встречаемости признаков с дискретными значениями. Для оценки межгрупповых различий значений признаков, имеющих непрерывное распределение, применяли t-критерий Стьюдента и U-критерий Вилкоксона-Манна-Уитни, а при сравнении частотных величин – критерий Пирсона и точный метод Фишера. Использовали также методы множественных межгрупповых различий: Н-критерий Краскела-Уоллиса, факторный дисперсионный анализ. Анализ зависимости между признаками проводили с помощью r-критерия Пирсона и критерия Спирмена. Статистическая обработка материала выполнялась с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows v.6.1).
Результаты исследования
Поражение головного и спинного мозга при ВИЧ/СПИД инфекции у детей обусловлено цитопатогенным действием вируса иммунодефицита человека, что приводит к развитию ВИЧ-энцефалита, вакуолярной миелопатии и дистальной симметричной полинейропатии.
В структуре оппортунистических инфекций наиболее часто регистрируется цитомегаловирусный энцефалит, токсоплазмоз ЦНС, криптококкоз и герпетическая инфекция.
Пациенты с перинатальной ВИЧ-инфекцией (N=448).
C 1996 года нами проводится обследование, динамическое наблюдение и реабилитация детей с перинатальным контактом и подтвержденным диагнозом: «ВИЧ-инфекция». Учитывая особенности клинических проявлений и своеобразие лабораторных данных у детей первого года жизни, все пациенты с перинатальной ВИЧ-инфекцией выделены в три группы. Первая группа – это пациенты с подтвержденным диагнозом ВИЧ-инфекция, обследование которых начато в РКИБ в возрасте до года (N=119). Во вторую группу включены дети, находящиеся под наблюдением с возраста 1 года и старше (N=284). В группе 3 представлены данные детей, оставшихся без попечения родителей, которые находятся в РКИБ постоянно, поэтому мы имеем уникальную возможность контролировать их состояние, оценивать уровень психомоторного развития и клинико-лабораторные данные для проведения системного анализа (N=45). Постоянная работа с этой группой детей позволяет делать выводы о возможностях реабилитации, проводить сравнительный анализ данных с показателями детей того же возраста, находящихся в домах ребенка и детских домах.
В исследовании использовалась классификация ВИЧ-инфекции CDC, так как иммунные категории наиболее четко представлены и адаптированы в ней для детского возраста, и классификация В.И.Покровского (2006), широко представляющая клинические аспекты ВИЧ-инфекции. Распределение детей по возрасту, стадии заболевания при первичном обследовании в стационаре и социальному статусу представлено в таблице 1.
Таблица 1
Основные клинико-иммунологические и социальные характеристики пациентов с перинатальной ВИЧ-инфекцией
| Признаки сравнения | Дети первого года жизни (N=119) | Дети, старше 1 года (N=284) | Дети, находящиеся в РКИБ постоянно (N=45) | |||
| абсолютные показатели | % | абсолютные показатели | % | абсолютные показатели | % | |
| Стадия заболевания A (4А) В (4Б) С (4В) | 61 49 9 | 51 41 8 | 126 132 26 | 44 47 9 | 16 23 6 | 35 51 14 |
| Летальный исход | 6 | 5 | 9 | 3,1 | 1 | 2,2 |
| Социальный статус: воспитываются в семьях без попечения родителей | 84 35 | 70,5 29,5 | 149 135 | 52 48 | - 45 | - 100 |
| Место жительства: Санкт-Петербург Ленинградская область Другие регионы РФ | 27 50 42 | 23 42 35 | 59 75 150 | 20 27 53 | 45 - - | 100 - - |
Таким образом, на момент поступления в РКИБ большинство пациентов имели диагноз ВИЧ-инфекция, стадия А и В (по CDC), 48% детей остались без попечения родителей сразу после рождения или на первом году жизни. В Санкт-Петербурге проживают 29,3% обследованных пациентов, в Ленинградской области – 28,9%, 42,8% детей - в других регионах Российской Федерации.
В настоящее время имеется следующее соотношение пациентов с перинатальной ВИЧ-инфекцией по стадиям заболевания. Данные представлены в таблице 2.
Таблица 2
Стадийность инфекционного процесса у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией
| Диагноз | Первичное обследование в РКИБ | Текущее состояние (2009 год) | ||
| Абсолютные показатели | % | Абсолютные показатели | % | |
| А1 | 102 | 22,7 | 93 | 20,8 |
| А2 | 86 | 19,2 | 71 | 15,8 |
| А3 | 15 | 3,3 | 16 | 3,5 |
| В1 | 69 | 15,4 | 68 | 15,1 |
| В2 | 101 | 22,5 | 109 | 24,3 |
| В3 | 34 | 7,6 | 47 | 10,5 |
| С1 | 13 | 2,9 | 4 | 0,9 |
| С2 | 16 | 3,6 | 7 | 1,6 |
| С3 | 12 | 2,7 | 17 | 3,8 |
| Летальный исход | - | - | 16 | 3,5 |
| Общий итог | 448 | 100 | 448 | 100 |
Почти все дети, рожденные от ВИЧ-инфицированных матерей, имеют отягощенный перинатальный анамнез. Всего обследовано 550 детей с перинатальным контактом, которые госпитализировались в РКИБ. Из них впоследствии оказались инфицированными 448 пациентов (84%). Высокий показатель инфицированности детей объясняется тем, что практика направления всех новорожденных с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции в РКИБ в настоящее время не применяется, госпитализируются дети, имеющие, как правило, клинические проявления заболевания, при сложных диагностических ситуациях. В таблице 3 приведены основные анамнестические особенности детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и подтвержденным диагнозом.
Таблица 3
Анамнестические особенности детей с перинатальным контактом по ВИЧ инфекции
| Анамнестические данные детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями | ВИЧ-инфицированные пациенты | ВИЧ-неинфицированные пациенты | ||
| N=448 | % | N=102 | % | |
Перинатальный анамнез (неблагоприятные факторы)
| 266 | 59,3 | 43 | 42 |
| 28 | 6,25 | 6 | 5,8 |
| 281 | 62,7 | 54 | 52,9 |
| Внутриутробные инфекции, диагностируемые у женщин во время беременности: | 340 | 75,8 | 68 | 66,6% |
| 28 | 6,24 | 23 | 22,5 |
| 72 | 16 | 18 | 17,6 |
| 3 | 2,9 | 2 | 1,9 |
| 8 | 1,7 | 3 | 2,9 |
| 31 | 6,9 | 3 | 2,9 |
| 198 | 44,1 | 23 | 22,5 |
| Хроническая внутриутробная гипоксия плода | 147 | 32,8 | 23 | 22,5 |
| Недоношенность | 186 | 41,5 | 38 | 37,2 |
Состояние после рождения:
| 104 212 | 22,9 47,3 | 7 45 | 7,8 44,1 |
| Оценка по шкале Апгар 6 баллов | 316 | 70,5 | 52 | 50,9 |
Химиопрофилактика:
| 35 5 38 37 333 | 7,8 1,1 8,4 8,2 74,3 | 64 14 9 12 3 | 62,7 13,7 8,8 11,7 2,9 |
| Продолжение таблицы 3 | ||||
Неврологические симптомы, выявленные у детей в периоде новорожденности:
| 28 16 39 101 | 6,3 3,6 8,7 22,5 | 1 - 6 43 | 0,9 - 5,8 42,1 |
| Внутриутробные инфекции новорожденного, в том числе: | 177 | 39,5 | 40 | 39 |
| 34 | 7,5 | 12 | 11,7 |
| 42 | 9,3 | 8 | 7,8 |
| 4 | 0,9 | 2 | 1,9 |
| 6 | 1,3 | 3 | 2,9 |
| 18 | 4 | 3 | 2,9 |
| 74 | 16,2 | 13 | 12,7 |
| Пороки развития: | 25 | 5,5 | 4 | 3,9 |
| 2 | 0,4 | - | - |
| 12 | 2,6 | 2 | 1,9 |
| 7 | 1,6 | 1 | 0,9 |
| 4 | 3,9 | 1 | 0,9 |
Таким образом, из таблицы следует, что перинатальный анамнез отягощен у всех пациентов. Высок процент наркозависимости (59,3%) и алкоголизма (6,3%) среди ВИЧ-позитивных женщин. Дети с подтвержденной перинатальной ВИЧ-инфекцией родились недоношенными у 41,5% ВИЧ-инфицированных матерей. Адекватная химиопрофилактика проведена только у 35 детей (7,8%), оказавшихся инфицированными, в то время как в группе ВИЧ-негативных детей у 64 (62,7%) - p<0,001. Не проводилась химиопрофилактика вертикальной трансмиссии ВИЧ у 74% инфицированных детей (p<0,001). Внутриутробные инфекции зарегистрированы у 340 матерей ВИЧ-инфицированных детей (75%) и у 177 новорожденных (39,5%). В основном наблюдался хронический вирусный гепатит С. Относительно невысокие показатели диагностирования у ВИЧ-инфицированных женщин других заболеваний, объясняется, прежде всего, тем, что среди них многие не обследованы во время беременности на внутриутробные инфекции. Родились в тяжелом состоянии 104 (22,9%) ВИЧ-инфицированных ребенка и 7 (7,8%) детей, оказавшихся неинфицированными (p<0,001). В состоянии средней тяжести – 212 (47,3%) инфицированных детей. Оценка по шкале Апгар ниже 6 баллов зарегистрирована у 316 детей с ВИЧ-инфекцией (70,5%) и у 52 (50,9%) ВИЧ-негативных детей (p<0,001). Абстинентный синдром новорожденных, обусловленный употреблением матери во время беременности и непосредственно перед родами наркотических веществ внутривенно, диагностирован у 28 детей с ВИЧ-инфекцией и одного ВИЧ-негативного ребенка (p<0,05). Неонатальные судороги наблюдались у 39 детей (8,7%) в структуре токсико-метаболического и гипоксически-ишемического перинатального поражения нервной системы. В дальнейшем с симптоматической эпилепсией наблюдалось 47 пациентов (10,4%). Данные анамнестического обследования свидетельствуют, что врожденные пороки развития регистрируются чаще у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией (5,5%), чем у серонегативных пациентов (3,9%). Наиболее часто диагностированы пороки развития нервной системы. У детей отмечалась гипоплазия мозолистого тела, арахноидальные кисты, пахигирия, спинномозговые грыжи.
Следовательно, полученные данные свидетельствуют, что вероятность инфицирования детей с неадекватной профилактикой вертикальной трансмиссии ВИЧ достоверно выше. Так же тяжелое состояние при рождении и показатели по шкале Апгар ниже 6 баллов у детей с ВИЧ-инфекцией диагностируются чаще, чем у ВИЧ-негативных пациентов.
Основная сложность в диагностике ВИЧ-индуцированных неврологических нарушений состоит в том, что данные заболевания необходимо дифференцировать от поражений нервной системы перинатального периода другой этиологии. Приведенные анамнестические данные свидетельствуют о том, что у детей наблюдаются гипоксически-ишемические, токсико-метаболические и инфекционные (исключая ВИЧ) перинатальные поражения ЦНС. При первичном неврологическом обследовании выявлены следующие особенности. Диагноз перинатальное поражение ЦНС сочетанного генеза установлен у 296 (66%), а органическое поражение ЦНС у 22 детей (4,9%). Детский церебральный паралич диагностирован у пациентов 18 (2,6%) на основании данных клинического обследования и подтвержден данными нейровизуализации. Врожденный сифилис с поражением ЦНС диагностирован у 18 детей, данный диагноз подтвержден результатами исследования спинномозговой жидкости и нейровизуализацией. В дальнейшем мы имели возможность наблюдать динамику развития неврологических нарушения, оценить взаимосвязь между состоянием детей и проводимой антиретровирусной терапией и нейропротекторной терапией, подтверждая или опровергая ВИЧ-индуцированный характер поражения нервной системы.
Результаты неврологического обследования детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией
Известно, что диагноз ВИЧ-индуцированного поражения нервной системы базируется на двух основополагающих критериях: первый – подтвержденный диагноз ВИЧ-инфекции, второй – прогрессирующий характер приобретенных неврологических расстройств. Устанавливая диагноз – подострый ВИЧ-энцефалит мы руководствовались данными положениями и подтверждали их при нейровизуализации. Учитывая особенности прогрессирования неврологических расстройств, считаем необходимым представить показатели в соответствии со стадийностью инфекционного процесса. При клиническом обследовании больных с перинатальной ВИЧ-инфекцией выявлены неврологические нарушения, представленные в таблице 4.
Таблица 4
Основные неврологические нарушения у пациентов с перинатальной ВИЧ-инфекцией
| Клинические проявления | Дети с перинатальной ВИЧ-инфекцией (N=448) | ||||||
| Дети до 12 месяцев (N=119) | Дети, старше 12 месяцев (N=329) | ||||||
| абсолютные показатели | % | абсолютные показатели | % | ||||
| Стадия А Задержка темпов психического и моторного развития Задержка речевого развития | 86 93 | 72,2 78 | 126 195 | 38,2 59,2 | |||
| Общее недоразвитие речи Симптоматическая эпилепсия | - 34 | - 28,5 | 17 13 | 5,1 3,9 | |||
Стадии В и С ВИЧ-энцефалит
| 35 64 | 29,4 53,7 | 3 208 | 0,9 63,2 | |||
| Объемное образование ЦНС | - | - | 1 | 0,2% | |||
| Продолжение таблицы 4 | |||||||
| Вторичные нейроинфекции: Криптококковый менингоэнцефалит | 4 | 0,8% | 2 | 0,4% | |||
| Туберкулезный менингоэнцефалит | - | - | 1 | 0,2% | |||
| Генерализованная цитомегаловирусная инфекция с поражением ЦНС | 3 | 0,7% | 1 | 0,2% | |||
| Кандидозный менингоэнцефалит | 1 | 0,2% | 2 | 0,4% | |||
| Токсоплазмоз с поражением ЦНС | 2 | 0,4% | 2 | 0,4% | |||
Эпилепсия
| 12 - | 2,6% - | 8 1 | 1,7 0,2% | |||
| Дистальная симметричная полинейропатия | 2 | 0,4% | 16 | 3,6% | |||
| Нуклеозидная полинейропатия | - | - | 3 | 0,6% | |||
| Острое нарушение мозгового кровообращения | 2 | 0,4% | 1 | 0,2% | |||
Особый интерес представляет изучение острой ВИЧ-инфекции у детей. Данная стадия заболевания, часто не диагностируемая, отмечена нами у 60 пациентов (13 % от всех детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией и 50,4% детей первого года жизни). Симптомы манифестации ВИЧ-инфекции наблюдались у детей в возрасте 3,0 ± 0,5 мес. Центральная нервная система вовлекается в данный процесс у 80 % детей. У 8 детей при рождении уже были выявлены признаки внутриутробной инфекции. Клиническими проявлениями явились задержка внутриутробного развития плода, генерализованная лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия, анемия, тромбоцитопения, гипербилирубинемия, поражение ЦНС (внутриутробный менингоэнцефалит). У некоторых из них подтверждено антенатальное инфицирование обнаружением ДНК ВИЧ в первые два дня жизни ребенка. Острый ВИЧ-энцефалит зарегистрирован у 35 детей первого года жизни (29,4%) и 3 (0,9%) пациентов старше 12 месяцев. Клинические проявления прогрессирующего поражения центральной нервной системы, вероятно обусловленной ВИЧ-инфекцией, диагностировались у пациентов с 4,0 ± 1,5 мес. Основные неврологические симптомы в структуре острого ВИЧ-энцефалита представлены в таблице 5.
Таблица 5
Неврологические синдромы при остром ВИЧ-энцефалите у детей первого года жизни
| Клинические синдромы | Абсолютные показатели N=35 | % |
| Нарушение сознания | 35 | 100 |
Симптоматическая эпилепсия
| 26 19 7 | 74,2 54,2 20 |
| Двигательные нарушения | 18 | 51,4 |
| Поражение черепных нервов | 32 | 88,5 |
| Гипертензионно-гидроцефальный синдром | 35 | 100 |
Таким образом, дебют острого ВИЧ-энцефалита всегда сопровождался нарушениями сознания, внутричерепной гипертензией. Патогномоничным явилось развитие симптоматической эпилепсии, как правило, парциальной.
Проанализированы исходы острого ВИЧ-энцефалита. Выздоровление без резидуальных изменений отмечено у 8,5% детей. Основная группа детей (77%) наблюдалась впоследствии по поводу задержки развития моторных и психических (прежде всего - речевых) функций. Наиболее тяжелые последствия энцефалита наблюдались у трех детей с развившимся спастическим тетрапарезом, грубой задержкой развития и симптоматической эпилепсией. Спастический гемипарез сформировался впоследствии у двух пациентов, однако психическое развитие пострадало у них в меньшей степени, речевые навыки были сохранены. Экстрапирамидные нарушения (гиперкинезы), которые не выявлялись в остром периоде заболевания, отмечены у 6 детей. Последствием перенесенного энцефалита у двух пациентов явились нарушения зрения и нейросенсорная тугоухость. Основными причинами гибели пациентов считаем отсутствие адекватного наблюдения за ВИЧ-инфицированными детьми первого года жизни, позднее обращение за медицинской помощью и, соответственно, несвоевременное установление диагноза и назначение антиретровирусной терапии. Подострый ВИЧ-энцефалит диагностирован у 272 пациентов с перинатальным путем инфицирования (64 из них - дети первого года жизни). Основные клинические проявления подострого ВИЧ-энцефалита представлены в таблице 6.
Таблица 6
Основные неврологические синдромы в структуре подострого ВИЧ-энцефалита
| Неврологические синдромы | абсолютные показатели | % |
| Прогрессирующие когнитивные нарушения | 272 | 100% |
Прогрессирующие моторные нарушения
| 123 74 31 18 | 45,2 27,2 11,3 6,6 |
| Прогрессирующая микроцефалия | 16 | 5,9 |
| Гипертензионно-гидроцефальный синдром | 133 | 48,9 |
| Эпилептические пароксизмы | 47 | 17,2 |
Основным неврологическим проявлением подострого ВИЧ-энцефалита является отставание детей в психомоторном развитии. Причем, обращает на себя внимание прогрессирующий характер когнитивных и моторных нарушений, дети не только не приобретают навыки, но и утрачивают уже имеющиеся. У пациентов первых лет жизни особое значение имеет нарушение речевого развития, прежде всего, страдает моторная речь. Двигательные нарушения у 74 детей (27,2%) представлены нарастающей пирамидной симптоматикой, чаще формировался спастический гемипарез, реже – спастическая диплегия. Экстрапирамидные нарушения выявлены у 31 ребенка (11,3%). Развитие приобретенной прогрессирующей микроцефалии, являющейся одним из общепринятых критериев диагностики подострого ВИЧ-энцефалита, наблюдалось у 16 пациентов. Гипертензионно-гидроцефальный синдром диагностирован у 133 детей, из них - 78 детей первого года жизни. К заболеваниям нервной системы, вызванным непосредственно вирусом иммунодефицита человека, относят дистальную симметричную полинейропатию. В нашем исследовании данное заболевание зарегистрировано у 2 пациентов первого года жизни и 16 детей после 12 месяцев. Нуклеозидные нейропатии, как проявления нежелательных явлений антиретровирусной терапии, диагностированы у 3 детей на фоне приема антиретровирусных препаратов. Все дети получали сочетание двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы вируса - зерит и видекс. Диагноз полинейропатии у всех детей установлен на основании клинических данных и подтвержден результатами электронейромиографии. При данном исследовании выявлен преимущественно аксональный характер повреждения периферического двигательного нейрона. Оппортунистические инфекции центральной нервной системы у детей регистрируются реже, чем у взрослых. В нашем исследовании этот показатель составил 3,7%. У пациентов с перинатальной инфекцией зарегистрированы шесть случаев криптококкового менингоэнцефалита. Генерализованная цитомегаловирусная инфекция с поражением ЦНС отмечена у 3 пациентов первого года жизни и одного старше 12 месяцев. У одной пациентки 3 месяцев и 2 пациентов старше 12 месяцев нами диагностирован кандидозный менингоэнцефалит. У всех детей заболеванию предшествовал персистирующий орофаренгеальный кандидоз, вызванный Candida albicans. Токсоплазмоз с поражением ЦНС диагностирован у 4 пациентов. У двух детей первого года жизни диагноз установлен посмертно. Туберкулезный менингоэнцефалит развился у одной пациентки 5 лет на фоне туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов. Острое нарушение мозгового кровообращения диагностировано у двух детей. Субарахноидальное и внутримозговое кровоизлияние на фоне поздней формы геморрагической болезни новорожденных развилось у ребенка в возрасте 2-х месяцев. Ишемический инсульт у пациента 4-х лет в бассейне средней мозговой артерии сопровождался афазией и спастическим гемипарезом. Опухоль головного мозга диагностирована у ребенка 2-х лет.
Лабораторные данные. Основными показателями, на которые мы ориентировались для выбора тактики ведения больного и оценки эффективности проводимой терапии были клинические данные (в данном исследовании - прежде всего неврологический статус) и результаты иммунологического и вирусологического исследования. На рисунке 1 представлены иммунологические данные в зависимости от стадии заболевания у детей первого года жизни до начала лечения.
Рис. 1. Основные показатели клеточного иммунитета (%) у детей первого года жизни до начала антиретровирусной терапии
Из диаграммы следует, что минимальные значения уровня CD-4-лимфоцитов (как абсолютные, так и относительные) получены на стадиях прогрессирования заболевания (В3, С3). До начала антиретровирусной терапии мы наблюдали так же детей в стадии А3, которые через 6-8 месяцев после первичного обследования переходили в категорию В3 и С3. У всех пациентов до начала терапии изучалась вирусная нагрузка плазмы в динамике. На рис. 2 представлена зависимость вирусной нагрузки плазмы у детей в возрасте менее 12 месяцев от стадии заболевания до начала антиретровирусной терапии.
Рис. 2. Основные показатели вирусной нагрузки плазмы у детей первого года жизни до начала антиретровирусной терапии (копий РНК ВИЧ в мл плазмы)
Из представленной схемы следует, что вирусная нагрузка плазмы у детей является показателем, который коррелирует со стадией заболевания, а, следовательно, с выраженностью клинических неврологических симптомов. Вирусная нагрузка у детей раннего возраста достигала в среднем 4,5 млн. копий вирусной РНК, хотя у больных в стадии С3 и при острой ВИЧ-инфекции мы наблюдали максимальные показатели вирусной нагрузки 10-12 млн. копий РНК ВИЧ в мл.
Изучены показатели иммунного статуса детей в возрасте старше 12 месяцев до начала проводимой терапии. Показатели сгруппированы соответственно стадийности инфекционного процесса. На рис. 3 представлена динамика иммунологических показателей у детей в возрасте старше 12 месяцев до начала лечения.
Рис. 3. Основные показатели клеточного иммунитета (%) у детей старше 12 месяцев до начала антиретровирусной терапии
У детей старше 12 месяцев минимальное количество CD4-лимфоцитов зарегистрировано на стадии заболевания С3. На рис. 4 изображена динамика вирусной нагрузки плазмы (количество копий РНК ВИЧ в мл) до начала антиретровирусной терапии у детей в возрасте старше 12 месяцев.
Рис. 4. Вирусная нагрузка плазмы детей в возрасте старше 12 месяцев до начала терапии
Из представленного графика следует, что вирусная нагрузка детей старше 12 месяцев до начала лечения достригает 2,8 млн. копий вирусной РНК в мл плазмы и четко зависит от стадии заболевания. Минимальное значение зарегистрировано у пациентов на стадии А1 и соответствует примерно 500 тысяч копий вирусной РНК в мл плазмы. Так же можно утверждать, что даже у больных в клинической категории С данный показатель значительно ниже, чем у детей в возрасте до 12 месяцев.
Вирусная нагрузка ликвора. Мы исследовали спинномозговую жидкость у 26 детей с острым ВИЧ-энцефалитом и 4 пациентов, у которых на фоне подострого ВИЧ-энцефалита развились признаки острой нейроинфекции, предположительно оппортунистической, что послужило показанием к люмбальной пункции. Следует отметить, что при стандартном исследовании ликвора не выявлено специфических признаков ВИЧ-энцефалита. При исследовании спинномозговой жидкости у всех пациентов обнаружен умеренный лимфоцитарный плеоцитоз (85%), повышение белка (53%). Интерес представляло изучение вирусной нагрузки, то есть количества РНК ВИЧ в единице объема ликвора. Данный показатель является маркером степени тяжести и основным прогностическим критерием динамики неврологических нарушений. У детей с острым ВИЧ-энцефалитом показатели вирусной нагрузки ликвора составили в среднем 280000±1300 копий РНК ВИЧ в мл спинномозговой жидкости до начала лечения и 92000±1020 копий РНК ВИЧ через 14 дней на фоне антриретровирусной терапии. У детей с подострым ВИЧ-энцефалитом показатели вирусной нагрузки ликвора составили от 103000 до 110000 копий РНК ВИЧ в мл до лечения и от 3000 до 2500 через 14 дней после начала антиретровирусной терапии.
Психометрическое тестирование. Особое значение при проведении комплексного обследования детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией имеет психометрическое тестирование. В данном разделе мы представляем результаты обследования 45 детей, которые находятся в РКИБ постоянно и данные 40 пациентов, поступающих в РКИБ из домов ребенка для обследования. Для удобства интерпретации результатов и ввиду различия методик обследования в разном возрасте дети разделены в две группы: до трех лет и старше 3 лет.
Обобщая результаты по исследованию познавательных способностей, можно отметить, что когнитивные функции у всех детей при первичном тестировании не соответствовали возрастным нормативам. Выявлено, что 60% пациентов, поступивших в РКИБ, отставали в психомоторном и речевом развитии более чем на 12 месяцев. Диагноз органическое поражение центральной нервной системы с грубым отставанием в психоречевом развитии установлен у 15% пациентов. Ведущим типом мышления является наглядно-образное. Анализируя результаты исследования вербально-логических операций, можно отметить, что наиболее успешно дети справлялись с заданиями на классификацию и выделение существенных признаков предметов. Тесты на способность к умозаключениям вызвали наибольшие затруднения (не справились при первичном тестировании все пациенты). По результатам исследования памяти отмечено, что все дети испытывают трудности опосредованного запоминания. Выявлены истощаемость внимания, слабая произвольность и переключаемость у всех детей. Однако в случаях эмоциональной заинтересованности были зафиксированы результаты высокой концентрации внимания.
При поступлении в РКИБ с тестами на изучение внимания и по теме «Окружающий мир» не справились 14 детей младшей возрастной группы из 15. Математические задачи не решили 12 детей.
Исследование воображения у детей показало высокую степень оригинальности образов и гибкость. По результатам диагностики эмоциональной сферы можно отметить, что большинство детей способны эффективно дифференцировать эмоциональное состояние друг друга, различать свое настроение. Однако все обследованные имеют сложности контроля над собственным эмоциональным состоянием. Личностными особенностями, изученными у детей старшей возрастной группы, являются высокая степень тревожности, заниженная самооценка, высокая степень недоверия к миру. Однако у большинства детей есть стремление к эмоционально-положительным отношениям с взрослыми, осознание зависимости, восприятие их как защиты, что может являться важным опорным пунктом при педагогической работе с этими детьми. В ходе групповых занятий по развитию эмоциональной сферы выявлены особенности межгруппового взаимодействия между детьми. Наиболее распространенный тип отношений – соперничество.
Особенностями поведения являлись агрессия (30 пациентов), аутоагрессия (12 пациентов). Синдром дефицита внимания с гиперактивностью диагностирован у 36 пациентов старшей возрастной группы. Снижение мотивации к обучению выявлено у 12 пациентов (все дети школьного возраста). Дисграфия, дислексия, нарушение пространственного восприятия у 12 пациентов. Выявленные особенности (тревожность, заниженная самооценка, агрессивность) являются характерными чертами детей, воспитывающихся в детских домах.
Логопедическое тестирование детей старшей возрастной группы выявило задержку речевого развития у 80% пациентов, дизартрию в сочетании с задержкой развития речи у 20%. Общее недоразвитие речи диагностировано у 5% детей, сенсомоторная алалия - у 5%. Логопедическое тестирование детей младшей возрастной группы выявило, что общее недоразвитие речи отмечается у 5, задержка темпов речевого развития - 9, дизартрия в сочетании с задержкой речевого развития - 8, механическая дислалия - 2, сенсомоторная алалия - 1. Особенности поведения детей представлены, прежде всего, избирательным негативизмом (3 пациента). Специфические расстройства развития выявлены у 5 пациентов (диагноз установлен психиатром). Следует отметить, что повторное тестирование после курса психокоррекционной терапии и систематических логопедических занятий с детьми, постоянно находящимися в РКИБ, позволило выявить существенные различия в уровне психоречевого развития с детьми аналогичного возраста из других детских учреждений, оставшихся без попечения родителей. По данным на 2009 год из 45 детей, находящихся в РКИБ уровень психоречевого развития соответствует возрастной норме у 36 детей (80%).
У детей, поступающих в РКИБ для периодического обследования, задержка психоречевого развития диагностирована в 75% случаев. Причем из них 45% отставали в развитии более чем на 12 месяцев.
Результаты нейровизуализационного исследования пациентов с перинатальной ВИЧ-инфекцией. Отличительной особенностью пациентов данной группы является сочетанное поражение головного мозга. Большинство детей (66%) имели признаки перинатального поражения ЦНС гипоксически-ишемического, токсико-метаболического и инфекционного генеза. Кроме того, 41,5% детей родились недоношенными. Данное обстоятельство осложняет диагностику ВИЧ-индуцированных поражений ЦНС и только динамическое наблюдение позволяет сделать обоснованные выводы. Учитывая ранний возраст исследуемых пациентов, мы имели возможность анализировать данные нейросонографии, выполненной детям на первом году жизни. Обследовано 83 ребенка, 24 из них – в динамике. Выявлены признаки гипоксически-ишемического поражения ЦНС, субэпидимальные, интравентрикулярные и перивентрикулярные геморрагии с последующим формированием очагов лейкомаляции. Гидроцефалия выявлена у 36 пациентов, без признаков окклюзии ликворных путей. Для сообщающейся гидроцефалии было характерно расширение желудочков головного мозга и симметричное равномерное увеличение большой затылочной цистерны при достаточной визуализации путей ликворотока. При сканировании в режиме F3(5L) определялось увеличение межполушарной щели и диастаза “кость-мозг”. Внутрижелудочковые кровоизлияния у детей проявлялись наличием в полости желудочка, кроме сосудистых сплетений дополнительной гиперэхогенной зоны, деформацией рисунка сосудистого сплетения, впоследствии - вентрикуломегалией. Признаки внутрижелудочковых кровоизлияний выявлены у 28 детей (причем, ВЖК первой степени у 9, второй – у 15 больных, ВЖК третьей степени - у 4). Перивентрикулярная лейкомаляция обнаружена у 11 пациентов, анэхогенные очаги в веществе мозга, свидетельствующие об образовании кист у 7 пациентов. По данным нейросонографии диагностированы пороки развития головного мозга: гипоплазия мозолистого тела у 2 детей, арахноидальная киста – у 1 ребенка. У 12 пациентов данные нейросонографии расценены как минимальные изменения постгипоксического генеза (по наличию участков высокой плотности перивентрикулярно, как следствие церебральной ишемии), у 13 детей патологии не выявлено.
МРТ головного мозга проводилась 124 детям с перинатальной ВИЧ-инфекцией. В режиме ангиографии – 28 детям. МРТ головного мозга в динамике проводилось 18 пациентам (от 2 до 4 исследований). Признаками ВИЧ-энцефалита являются расширение субарахноидальных пространств, как правило, конвекситальной поверхности лобных, реже теменных долей, вентрикуломегалия, кальцификация базальных ганглиев. Комбинированная гидроцефалия диагностирована у 49 пациентов. Данные находки отражают процесс атрофии мозгового вещества при ВИЧ-инфекции. Кроме того, наблюдается очаговое поражение, прежде всего белого вещества или базальных ганглиев без перифокального отека и масс-эффекта. Наличие глиозных изменений перивентрикулярно, порэнцефалические кисты в этой же области являются, вероятно, следствием гипоксически-ишемического перинатального поражения мозга. Нарушение процессов миелинизации свидетельствует о нарушении созревания нервной ткани у детей на фоне внутриутробной инфекции.
МРТ головного мозга в режиме ангиографии проводилось 28 пациентам. У детей с подострым ВИЧ-энцефалитом специфических изменений не выявлено. Выявляются особенности развития Виллизиева круга (отсутствие задних и передних соединительных артерий), гипоплазия позвоночных артерий, патологическая извитость каротидных сосудов. У двух пациентов, перенесших острые нарушения мозгового кровообращения, проведено МРТ головного мозга в динамике. Выявлены в первом случае - множественные интрацеребральные геморрагии в сочетании с субарахноидальным кровоизлиянием, во втором – зона ишемии в левой лобной и теменной долях. МРТ спинного мозга проведено 6 пациентам. Признаков ВИЧ-индуцированной миелопатии не обнаружено.
Лечение пациентов с перинатальной ВИЧ-инфекцией. Основные характеристики проводимой АРВТ представлены в таблице 7.
Таблица 7
Основные характеристики антиретровирусной терапии
| Основные характеристики лечения | Дети первого года | Дети, старше 12 мес. | Дети, постоянно находящиеся в РКИБ | ||
| Количество пациентов, получающих АРВТ | 131* | 143 | 45 | ||
| Продолжение таблицы 7 | |||||
Количество пациентов, не получающих лечение:
| 32 18 14 | 82 59 23 | 0 - - | ||
| Сроки начала терапии | 6 ± 0,5мес. | 3 ± 1,2 года | 5 ± 2 мес. | ||
| Продолжительность лечения | 2 ± 0,6 года | 5± 1,5 года | 8 ± 0,6 лет | ||
| Основные побочные эффекты АРВТ | анемия | полинейропатия, липодистрофия | липодистрофия | ||
* Из них 97 детям терапия была назначена в РКИБ в возрасте до 12 месяцев, остальные поступили в РКИБ впервые в возрасте старше 12 месяцев и уже получали АРВТ.
Таким образом, из 448 детей получают высокоактивную антиретровирусную терапию 319 пациентов (71,2%). 114 пациентов в настоящее время лечения не получают (26,2%), из них – 77 на основании клинико-лабораторных показателей, а 37 – по социальным причинам.
Наиболее часто дети первого года получали комбинацию трех антиретровирусных препаратов – ретровир, эпивир, калетра (119 – 37% всех пациентов). Дети старше 12 месяцев получают абакавир, эпивир, калетру (60 пациентов - 18,8%) или видекс, абакавир, калетру (38-12%). В РКИБ в настоящее время чаще использовалась схема: абакавир, калетра, эпивир и абакавир, видекс, калетра. Основными критериями эффективности терапии является отсутствие прогрессирования клинических проявлений ВИЧ-инфекции, прежде всего, неврологических расстройств, нормализация показателей иммунного статуса и снижение вирусной нагрузки плазмы ниже уровня определения.
Приводим средние значения показателей, выявленных у детей до 12 месяцев, получающих антиретровирусную терапию. На рисунке 5 средние значения показателей клеточного иммунитета у детей первого года жизни на фоне АРВТ.
Рис.5. Средние значения показателей клеточного иммунитета (%) у детей в возрасте до 12 месяцев, получающих антиретровирусную терапию
На рисунке 6 показана динамика вирусной нагрузки плазмы, у детей до 12 месяцев, получающих антиретровирусную терапию.
Рис.6. Динамика вирусной нагрузки плазмы (копий РНК ВИЧ в мл) у детей до 12 месяцев, получающих антиретрорвирусную терапию
Прослеживается четкая положительная динамика в виде снижения вирусной нагрузки до уровня ниже определяемого (150 копий РНК ВИЧ), нормализация показателей иммунного статуса детей, чей возраст превышал 12 месяцев. На диаграмме 7 представлена динамика уровня показателей иммунного статуса.
Рис. 7. Средние значения клеточного иммунитета (%) статуса у детей в возрасте старше 12 месяцев, получающих антиретровирусную терапию
На рисунке 8 показана динамика вирусной нагрузки плазмы у детей, старше одного года на фоне антиретровирусной терапии.
Рис.8. Динамика вирусной нагрузки плазмы (копий РНК ВИЧ в мл) у детей старше 12 месяцев, получающих антиретровирусную терапию.
Мы суммировали данные о клинических проявлениях заболевания на основании стадийности инфекционного процесса в динамике. На основании этих наблюднений возможно сделать выводы об эффективности антиретровирусной терапии. Данные приводятся в таблице 8.
Таблица 8
Сравнительная характеристика клинических и лабораторных данных детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией до начала лечения и на фоне терапии АРВТ
| Основные показатели сравнения | До лечения (N=355) | Через 12 месяцев (N=319) | ||
| Абсолютные показатели | % | Абсолютные показатели | % | |
| Стадия заболевания: А, стадия прогрессирования В, стадия прогрессирования С, стадия прогрессирования А, клинико-лабораторная ремиссия на фоне АРВТ В, клинико-лабораторная ремиссия на фоне АРВТ С, клинико-лабораторная ремиссия на фоне АРВТ | 202 156 39 - - - | 45 34,8 8,7 - - - | 29 42 8 103 118 19 | 9 13,1 2,5 32,2 36,9 5,9 |
| Спонтанная ремиссия (лечения не получают) | 36 | 18,5 | 17 | 5,3 |
| Неврологические нарушения ВИЧ-энцефалит, острый | 38 | 8,4 | - | - |
| ВИЧ-энцефалит, прогрессиующий ВИЧ-энцефалит, стабильное состояние ВИЧ-энцефалит, ремиссия | 272 - - | 61,1 - - | 18 191 63 | 5,6 59,8 19,7 |
| Дистальная полинейропатия Прогрессирующее течение Ремиссия | 18 - | 4 - | 1 16 | 0,3 5,0 |
Вторичные инфекции :
| 212 4 228 6 | 47,3 0,9 51,7 1,3 | 32 - 43 - | 10,0 - 13,4 - |
| Тромбоцитопения | 43 | 9,5 | 11 | 3,4 |
Таким образом, на фоне лечения у детей отмечается снижение темпов прогрессирования заболевания. У 240 (86 %) больных достигнута ремиссия (p<0,001). У пациентов, состояние которых расценено как спонтанная ремиссия без антиретровирусной терапии, и не получавших лечение в 53% случаев заболевание прогрессировало в течение 12 месяцев. Значительно снизились показатели рецидивирующих вирусно-бактериальных инфекций и персистирующего кандидоза (с 47% до 10% и с 51,7% до 13,4, p<0,001).
Стабилизировать состояние удалось у 254 пациентов с подострым ВИЧ-энцефалитом (93,3%), причем у 63 детей отмечен регресс неврологической симптоматики, нормализация темпов психического и моторного развития. Недостаточный эффект от проводимой терапии объясняется отсутствием приверженности и развитием резистентности. Проанализирована динамика инфекционного процесса у детей, не получающих лечение. Прогрессирование отмечено у 53% пациентов первого года жизни и 19% детей старше 12 месяцев.
Основные причины летальных исходов у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией
Мы наблюдали 16 пациентов, инфицированных перинатально и скончавшихся от ВИЧ-инфекции (из них - 9 детей первого года жизни). Результаты этих наблюдений - в таблице 9.
Таблица 9
Основные клинические синдромы у умерших больных
с перинатальной ВИЧ-инфекцией, имевших поражение ЦНС (N=16)
| Клинические синдромы | N=16 |
| ВИЧ-энцефалит | 12 |
| 5 |
| 7 |
| Миокардиодистрофия | 10 |
| Пневмония пневмоцистная | 8 |
| Кандидоз генерализованный, с поражением ЦНС | 2 |
| HSV- инфекция генерализованная, с поражением ЦНС | 1 |
| CMV-инфекция генерализованная, с поражением ЦНС | 2 |
| Септикопиемия смешанной этиологии (бактериальная + кандидозная) | 8 |
| Криптококкоз генерализованный | 1 |
| Лимфома кишечника | 1 |
| Генерализованный токсоплазмоз с поражением ЦНС | 2 |
Как правило, наблюдалось сочетание вышеперечисленных клинических синдромов. Специфический ВИЧ-энцефалит выявлен почти у всех пациентов. Показано, что ВИЧ-энцефалит, пневмоцистная пневмония и септические состояния являются основными причинами летальных исходов при ВИЧ-инфекции у детей.
Пациенты с нозокомиальным путем инфицирования (146)
С 1993 года по 2009 год в Республиканской клинической инфекционной больнице нами наблюдается 146 пациентов с нозокомиальной ВИЧ-инфекцией. Особенностью данного исследования является то, что пациенты инфицированы в определенный временной промежуток (1988-1989 год) в нозокомиальных очагах на юге России (141 ребенок) и 5 пациентов инфицированы в других регионах при переливании крови или ее компонентов (3 во время оперативных вмешательств, 2 ребенка получали терапию по поводу острого лейкоза). Всего в нозокомиальных очагах было инфицировано 272 ребенка. В период с 1989 по 1999 скончались 132 ВИЧ-инфицированных ребенка. Это дети, не получавшие лечения или получавшие монотерапию. Длительность заболевания при обследовании пациентов из нозокомиальных очагов составила 17,5 лет ± 9 месяцев. Основные характеристики обследованных больных, их социальный статус, выявленные при последней госпитализации в РКИБ в 2008-2009 годах и данные исследования 1999 года, представлены в таблице 10.
Таблица 10
Стадии заболевания и социальный статус пациентов с нозокомиальной ВИЧ-инфекцией
| Признаки | Абсолютные показатели | % | |||
| 2009( N=146) | 1999(N=125) | 2009 | 1999 | ||
Стадия заболевания
| 7 55 58 | 43 45 37 | 5 38 40 | 34,4 36 29,6 | |
| Летальный исход | 26 | 25 | 17% | 20% | |
Социальный статус:
| 69 32 19 | 21 - 104 | 57% 27% 16% | 16,8% - 83,2% | |
Из таблицы следует, что пациенты, инфицированные около 20 лет назад, переносят в основном ВИЧ-инфекцию в стадии B и С (4Б, В), однако состояние многих из них соответствует клинико-лабораторной ремиссии на фоне антиретровирусной терапии. Симптомы поражения нервной системы расстройства регистрируются у детей с гозокомиальной инфекцией с ранних стадий заболевания и прогрессируют по мере развития инфекционного процесса, однако, имея опыт длительного наблюдения больных можно утверждать, что комбинированная антиретровирусная терапия позволяет не только стабилизировать состояние пациентов, но и привести к регрессу неврологических симптомов. Данное обстоятельство объясняется тем, что снижение вирусной нагрузки в плазме, предупреждает репликацию ВИЧ в ЦНС, а коррекция иммуносупрессии позволяет избежать присоединения оппортунистических инфекций и развития иммуноопосредованных опухолей.
Стадия А (4A) в настоящее время зарегистрирована у 7 (5%) пациентов. При контрольном обследовании они не предъявляют жалоб и не имеют неврологических нарушений. До 2009 года они не получают (и не получали) антиретровирусной терапии. Стадия В диагностирована у 55 пациентов. Патологии со стороны нервной системы не выявлено у 8 пациентов (5,4%), астеноневротический синдром диагностирован у 18 пациентов (12,3%). У остальных 29 пациентов (19,8% ) отмечались неврологические нарушения, которые мы посчитали возможным отнести к заболеваниям категории В (или 4Б). Это нуклеозидные полинейропатии (6 пациентов – 3,6%), мононейропатии черепных нервов (4 пациента -2,6%). У 19 пациентов с диагнозом подострый ВИЧ-энцефалит клинические проявления характеризовались начальными когнитивными нарушениями в виде снижения памяти и внимания, которые выявлены только при нейропсихологическом тестировании, показатели иммунограммы и вирусной нагрузки соответствовали стадии В1, то есть умеренно выраженных клинических и лабораторных проявлений. Известно, что ВИЧ-энцефалит (или ВИЧ-энцефалопатия) относят к заболеваниям категории С, однако, сопоставляя классификации CDC для взрослых и подростков (1993), В.И.Покровского (1989) и модифицированную классификацию В.И.Покровского (2006) данное группирование представляется возможным. Следовательно, синдромы, представленные в таблице, исключая вышеперечисленные, описаны у больных в стадии С (4В). В таблице 11 мы объединили неврологические нарушения, выявленные у больных на стадиях В (4Б) и С (4В).
Таблица 11
Неврологические нарушения у больных с нозокомиальной ВИЧ-инфекцией
(стадии заболевания В (IIIБ) и С (IIIВ))
| Клинические проявления | Пациенты с нозокомиальной ВИЧ-инфекцией (N=146) | |
| Абсолютные показатели | % | |
| ВИЧ-энцефалит подострый | 74 | 50,6% |
| Мультифокальная лейкоэнцефалопатия | 2 | 1,3% |
| Демиелинизирующее заболевание | 2 | 1,3% |
| ВИЧ-миелит | 1 | 0,6% |
| Оппортунистические инфекции ЦНС: Герпетический энцефалит Цитомегаловирусный менингоэнцефалит Криптококковый менингоэнцефалит Туберкулезный менингит | 4 17 1 1 | 2,6% 11,6% 0,6% 0,6% |
| Эпилепсия симптоматическая Эпилепсия идиопатическая | 4 1 | 2,6% 0,6% |
| Дистальная симметричная полинейропатия | 28 | 19,1% |
| Нуклеозидная полинейропатия | 6 | 3,6% |
| Мононейропатии черепных нервов лицевого нерва тройничного нерва | 3 1 | 2% 0,6% |
| Острое нарушение мозгового кровообращения | 3 | 2% |
У пациентов, инфицированных парентеральным путем, энцефалит носил подострый характер. Нами наблюдается 74 (50,6%) ребенка с данным диагнозом, который подтвержден радиологическими методами, у некоторых больных - данными исследования спинномозговой жидкости.
Клинические проявления характеризуются медленно прогрессирующими когнитивными и моторными нарушениями. В среднем заболевание развивалось у детей через 6±0,7 лет с момента инфицирования. Основными клиническими проявлениями ВИЧ-энцефалита явился прогрессирующий когнитивно-моторный комплекс. У больных первыми проявлениями являлись, как правило, нарушения памяти, которое отметили 70 пациентов (94,5%), и концентрации внимания. Так же предъявлялись жалобы на снижение работоспособности, затруднения при обучении, нарушение познавательных функций. Двигательные нарушения отмечались позже когнитивных расстройств, причем первыми проявлялись координаторные и экстрапирамидные, а затем мышечная слабость и гиперрефлексия. Пирамидные расстройства у 26 больных (35%) прогрессировали медленно. Тяжелые двигательные расстройства у этих пациентов развились до назначения адекватной антиретровирусной терапии и остаются основным инвалидизирующим фактором по настоящее время. Формирование акинетико-ригидного синдрома с характерным нарушением мышечного тонуса, олиго – и гипокинезией наблюдалось у лиц старшего возраста (15 - 19 лет). Гиперкинезы, в основном представлены миоклониями в конечностях, лице, мускулатуре языка. Мозжечковые расстройства у 14 пациентов развивались подостро. Сначала пациенты испытывали неловкость при выполнении тонких движений, то есть отмечалось мимопопадание, интенционный тремор, а затем проявлялись признаки динамической атаксии. У одного пациента явления статической и динамической атаксии делали невозможной самостоятельную ходьбу. Симптоматическая эпилепсия развилась у 7 детей (5%). Мононейропатии черепных нервов и бульбарный синдром в структуре ВИЧ-энцефалита развились у 8 больных.
Нарушения поведения и проблемы в эмоциональной сфере является характерной чертой для детей с ВИЧ-инфекцией. При тестировании пациентов выявлен высокий уровень конфликтности, агрессии, инфантилизм. Острые аффективные реакции наблюдались у 65% детей в различные периоды заболевания. Протестное поведение, обусловленное хронической психотравмирующей ситуацией, являлось характерным для данной группы в подростковом периоде.
У двух больных зарегистрирована ВИЧ-обусловленная мультифокальная лейкоэнцефалопатия. Острая демиелинизирующая энцефалопатия – у двух пациентов. В нашем исследовании у одной пациентки, через 11 лет после инфицирования, зарегистрирован острый ВИЧ-миелит. Данное наблюдение представляет интерес, так как обычно ВИЧ-миелит характеризуется у больных постепенным нарастанием клинических симптомов. Мы не диагностировали иммуноопосредованные опухоли ЦНС у детей, однако зарегистрировано три случая недифференцированных В-клеточных лимфом, при которых имелось метастатическое лимфоматозное поражение мозговых оболочек.
Острые нарушения мозгового кровообращения нами диагностированы у трех больных данной группы. У пациентов возникли геморрагические инсульты в возрасте 12, 16 и 18 лет на фоне выраженной иммуносупрессии. Описанию вторичных инфекций нервной системы необходимо уделить особое внимание. В группе пациентов из нозокомиальных очагов диагностирована генерализованная герпетическая инфекция (56% - 94 пациента). Герпетический энцефалит выявлен у 4 больных на фоне тяжелого иммунодефицитного состояния (CD4 менее 150 клеток, вирусная нагрузка от 100 до 350000 копий РНК в мл). Цитомегаловирусный энцефалит подтвержден у 17 пациентов (11%) и сочетался с ретинитом, поражением легких и печени. Характерной чертой цитомегаловирусной инфекции у детей является генерализация процесса и полиорганность поражения на фоне выраженной иммуносупрессии (СD4 менее 100 клеток, вирусная нагрузка более 500000 копий РНК в мл). Туберкулезный менингоэнцефалит наблюдался у пациентки 13 лет, инфицированной на первом году жизни. Криптококковый менингоэнцефалит, вызванный Сriptococcus Neoformans диагностирован у одного пациента 15 лет, на стадии C3.
Поражение периферической нервной системы диагностировано у 36 детей с нозокомиальной ВИЧ-инфекцией на стадии С (4B по В.И. Покровскому, 2006). У 28 (20%) пациентов выявлена дистальная симметричная полинейропатия. Нуклеозидная полинейропатия наблюдалась у 6 пациентов (4,8%). Все они получали нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (диданозин и ставудин). В среднем полинейропатии развивались через 6 - 0 месяцев от начала приема препаратов.
Данные нейровизуализационного обследования. Магнитно-резонансная томография головного мозга выполнена 74 пациентам с подострым ВИЧ-энцефалитом в структуре нозокомиальной ВИЧ-инфекции в динамике. МР-ангиография проведена 12, а МРТ спинного мозга - 4 пациентам. Известно, что специфических признаков, характерных для ВИЧ-индуцированного поражения мозга при МРТ не выявляется, имеются лишь некоторые характерные особенности, свойственные прогрессирующему атрофическому процессу, в виде вентрикулодилятации и расширению конвекситального субарахноидального пространства, реже - многоочаговое поражение головного мозга в виде гиперинтенсивных в режиме Т2 ВИ участков. Следует отметить, что на фоне адекватного лечения у 12 больных отмечен регресс очаговых изменений в головном мозге, что, прежде всего, выражалось в понижении их плотности и уменьшения количества.
Лабораторные показатели.
Всем пациентам проводилось исследование иммунологического статуса и вирусной нагрузки в динамике, в среднем - трижды в год. Следует отметить, что из 146 больных получают антиретровирусную терапию 139 пациентов. Все пациенты, находящие на стадии А, лечения до настоящего времени не получают. Это 7 больных, состояние которых остается относительно стабильным. Остальные пациенты постоянно получают АРВТ. Данное обстоятельство объясняет высокие показатели иммунного статуса и вирусную нагрузку ниже уровня определения, несмотря на диагностированную стадию заболевания. У большинства пациентов зарегистрирована клинико-лабораторная ремиссия. В среднем до начала лечения на стадии В показатели уровня CD4 лимфоцитов составили 20,71±±1,09% – 513,3 ±±57,7 клеток, после назначения терапии 23±1,05% - 533±65,2 клеток. На стадии С показатели уровня CD4 лимфоцитов составили 19,71±±1,09% – 296,3 ±±18,6 клеток, после назначения терапии - 26±2,02% - 311±45,2 клеток. Данные свидетельствуют о том, что уровень СD4-лимфоцитов менее динамичен на фоне проводимой терапии, показатели медленно стабилизируются, но затем нередко, иммуносупрессия вновь регистрируется. На рис. 9 представлена динамика уровня CD4-лимфоцитов у пациентов с нозокомиальной ВИЧ-инфекцией (2009 год).
Рис. 9. Уровень CD4 лимфоцитов (%) у пациентов с нозокомиальной ВИЧ-инфекцией.
Тенденция к нормализации показтелей иммунного статуса у пациентов с клинико-лабораторной ремиссией прослеживается на данном графике. У большинства больных показатели соответствовали первой и второй иммунным категориям.
Представленные данные, свидетельствуют, что показатели иммунного статуса у детей при длительном инфицировании не только не снижаются, но и имеют тенденцию к увеличению относительного и абсолютного числа CD4 лимфоцитов на фоне высокоактивной антиретровирусной терапии. На следующем рисунке (рис.10) представлены данные вирусной нагрузки плазмы у больных с нозокомиальной ВИЧ-инфекцией (количество копий РНК ВИЧ в мл). Исследование проводилось с интервалом 6 - 12 месяцев всем пациентам, которые получали АРВТ. Показатель вирусной нагрузки плазмы явился наиболее динамичным тестом, которые быстро реагировал на назначении адекватного лечения снижением. Причем, так же быстро показатель повышался при нарушении режима приема препаратов или их отмене по объективным показаниям. В среднем, при обследовании пациентов через месяц после начала терапии данный показатель снижался в 10-50 раз.
Рис.10. Вирусная нагрузка плазмы у пациентов с нозокомиальной ВИЧ-инфекцией (2009)
Обращает на себя внимание высокие показатели вирусной нагрузки у больных на стадии А, но это данные пациентов, которые до настоящего времени не получают лечения. У больных вирусная нагрузка на стадиях В1 и С1 практически не определяется, и связано это обстоятельство с применением антиретровирусной терапии, приведшему к стойкой клинико-лабораторной ремиссии.
Лечение пациентов с нозокомиальной ВИЧ-инфекцией.
В настоящее время антиретровирусную терапию получают 139 пациентов. Только трое получали два противовирусных препарата, остальным назначена схема, включающая в себя два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы и один ингибитор протеазы, либо ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы. Эта схема представляется оптимальной, так как имеется большой клинический опыт ее использования, который доказывает, что при данном лечении адекватно снижается вирусная нагрузка, стабилизируются показатели иммунного статуса, медленнее развивается резистентность.
В основном дети до начала лечения находились в стадии В (55) и С (84). 24 из них (17,3%) имели вирусную нагрузку 1 млн. копий РНК ВИЧ в мл плазмы и более, 35 – 750 -500 тысяч копий РНК ВИЧ в мл плазмы.
У всех пациентов к моменту назначения терапии выявлялись симптомы поражения нервной системы. Диагноз ВИЧ-энцефалит подтвержден у 74 из них. Оценить влияние антиретровирусной терапии возможно, проанализировав количество пациентов, у которых достигнута клинико-лабораторная ремиссия. Данное состояние включает в себя отсутствие проградиентной симптоматики, прежде всего – неврологической, рецидивов оппортунистических инфекций стабильные лабораторные показатели (отсутствие иммуносупрессии и вирусную нагрузку ниже уровня определения). Учитывая, что вирусная нагрузка плазмы - это основной лабораторный показатель, свидетельствующий о прогрессировании заболевания, в том числе и неврологических расстройств, мы приводим данные о показателях вирусной нагрузки на фоне лечения по данным на 2009. У 28 пациентов в стадии В и 31 пациента в стадии С удалось снизить вирусную нагрузку до уровня ниже определяемого. Но и у пациентов, с определяющейся вирусной нагрузкой ее уровень в среднем не превышает 10000 копий РНК ВИЧ в мл плазмы (максимальное значение - 5489 копий РНК). Основными причинами определяющейся вирусной нагрузки считаем плохую приверженность к лечению. Фаза ремиссии на фоне АРВТ зарегистрирована у 39 пациентов на стадии В (28,1%) и 56 на стадии С (66,6%). Фаза прогрессирования на фоне АРВТ у 16 больных на стадии В (11,5%) и 28 на стадии С (33,4%). Таким образом, стабилизации процесса удалось добиться у 68,3% пациентов.
Несмотря на проводимую терапию у некоторых пациентов заболевание прогрессирует, сохраняется иммуносупрессия и определяется вирусная нагрузка плазмы, наблюдаются рецидивы вторичных инфекций. Основными факторами, которые не позволяют достигнуть стабильного снижения вирусной нагрузки и контролировать иммунный статус, добиться регресса неврологических симптомов являются значительная длительность заболевания, выраженная иммуносупрессия и высокая вирусная нагрузка плазмы до начала терапии. Кроме того, у пациентов имелись выраженные неврологические нарушения на фоне морфологических дефектов вещества головного и спинного мозга, обусловленных, как непосредственно ВИЧ, так и вторичными инфекциями. Важным фактором является отсутствие приверженности к лечению. Несоблюдение режима терапии ведет к развитию резистентности ВИЧ к используемым АРВП.
Основные причины летальных исходов
Мы приводим данные пациентов, скончавшихся от нозокомиальной ВИЧ-инфекции, имевших в клинической картине поражение нервной системы. За время наблюдения до 1999 года скончалось 25 пациентов из 125 обследованных, с 2000 по 2009 год – 26 пациентов, из наблюдающихся в РКИБ. В таблице 12 приведены основные причины летальных исходов у больных ВИЧ-инфекцией (N=26).
Таблица 12
Основные клинические синдромы у умерших больных с нозокомиальной ВИЧ-инфекцией
| Клинические синдромы | Абсолютные показатели | % | |
| ВИЧ-энцефалит | 21 | 81 | |
| Миокардиодистрофия | 14 | 53 | |
| Пневмония смешанного генеза | 8 | 31 | |
| Пневмония пневмоцистная | 6 | 21 | |
| Кандидоз генерализованный | 7 | 26 | |
| HSV- инфекция генерализованная, с поражением ЦНС | 3 | 11 | |
| Энцефалит герпес+асперегиллез | 1 | 5 | |
| CMV-инфекция генерализованная, с поражением ЦНС | 4 | 15 | |
| Септикопиемия смешанной этиологии | 7 | 26 | |
| Криптококкоз генерализованный | 1 | 5 | |
| Туберкулезный менингоэнцефалит | 1 | 5 | |
| Злокачественная диффузная лимфома | 3 | 11 | |
Из данных, приведенных в таблице, следует, что у 81% умерших пациентов выявлены признаки специфического ВИЧ-энцефалита и сочетание его с оппортунистическими инфекциями ЦНС. Характерные для взрослых больных генерализованный туберкулез, неоплазмы, цирроз печени на фоне вирусных гепатитов В и С регистрируются реже. Так же следует отметить, что чаще у больных отмечалось сочетание ВИЧ-энцефалита с поражением других органов. Лимфома у одной пациентки локализовалась в брюшной полости, у двух больных не удалось выявить первичный очаг в связи с диссеминацией процесса, однако, у этих больных наблюдалось лимфоматозное поражение оболочек головного мозга.
Организация оказания медицинской помощи детям с неврологическими нарушениями при ВИЧ-инфекции
В 1999 году на базе РКИБ организован Научно-практический центр по профилактике и лечению ВИЧ-инфекции у беременных женщин и детей МЗ РФ. Основными задачами центра является комплексное обследование, лечение, реабилитация, медико-социальная и психологическая поддержка детей и их матерей. Специалистами центра разработана система динамического наблюдения и этапного лечения детей с поражением нервной системы при ВИЧ-инфекции. Показано, что обследование, лечение и реабилитация детей с ВИЧ-инфекцией должны осуществляться в специализированных центрах с применением мультидисциплинарного подхода, что позволяет увеличить продолжительность и улучшить качество их жизни, социально адаптировать и интегрировать в общество. Предлагаем алгоритм неврологического обследования детей, основанный на собственных клинических наблюдениях.
Первичный неврологический осмотр необходимо проводить всем новорожденным детям с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции. Особое внимание уделяется выявлению стигм дизонтогенеза, антропометрии, так как прогрессирующая микроцефалия является частой проблемой и индикатором ВИЧ-индуцированного поражения ЦНС. Обязательным является проведение нейросонографии. Это необходимо для дальнейшего мониторинга, так как основными характеристиками прогрессирования ВИЧ-энцефалита являются вентрикулодилятация и расширение субарахноидальных пространств, а так же для исключения пороков развития нервной системы, которые достоверно чаще наблюдаются у ВИЧ-инфицрованных детей.
Известно, что основным показателем неврологических нарушений у детей раннего возраста является нарушение темпов их моторного и психического развития. Показано, что уровень развития ВИЧ-инфицированных детей четко отражает степень вовлеченности нервной системы в инфекционный процесс и соотносится с результатами вирусологического, иммунологического обследования, данных нейровизуализации и исследования ликвора. Регулярное нейропсихологическое тестирование детей позволяет своевременно выявить первые признаки начинающегося подострого ВИЧ-энцефалита, оценить их в динамике, контролировать качество проводимой терапии (ее влияние на динамику неврологических нарушений, а так же возможные нежелательные эффекты на нервную систему), планировать реабилитационные программы для детей.
Согласно, существующим рекомендациям, ребенок должен обследоваться неврологом в 1 месяц, а затем раз в 6 месяцев. Считаем, что необходимо проводить оценку развития ребенка на первом году ежемесячно. Так же ребенок должен быть обследован на внутриутробные инфекции (сифилис, герпесвирусные инфекции, токсоплазмоз). При наличии клинических проявлений поражения нервной системы необходимо проведение нейровизуализации и сопоставление полученных результатов с выявленными при рождении. Необходимым диагностическим тестом при наличии прогрессирующих неврологических нарушений считаем люмбальную пункцию. Это единственное прижизненное исследование, которое достоверно подтверждает ВИЧ-индуцированный характер поражение нервной системы, может служить способом мониторирования эффективности лечения и прогнозирования исхода. Кроме того, метод дает возможность исследовать спинномозговую жидкость на оппортунистические инфекции. Необходимым считаем исследовать ликвор методом ПЦР на оппортунистические инфекции детям, у которых выявлены положительные результаты по данным серологических реакций плазмы.
Основной целью работы считаем гармоничное развитие ребенка с ВИЧ-инфекцией. Для решения поставленной задачи в РКИБ постоянно работает детские психологи и дефектолог. Выбор психических функций для исследования определяется согласно возрастным данным и особенностям неврологического статуса каждого ребенка. Опыт работы в РКИБ позволяет считать, что наиболее значимыми являются изучение моторной функции, речи, внимания, памяти. При первичном тестировании определяется так же уровень социально-эмоционального развития и навыков самообслуживания. Необходимо определение уровня интеллекта, особенностей поведения. Результаты первичного обследования заносятся в стандартизированные карты развития детей. После проведения необходимых тестов, для детей, находящихся постоянно в РКИБ, разрабатывается индивидуальная реабилитационная программа. Организуется среда, необходимая для оптимального развития детей в раннем возрасте, с определенным подбором игрушек, обучающих пособий, соответствующих возрасту и характеру нарушений развития, профилю коррекционной работы. Пространство для занятий с детьми раннего возраста формируется в соответствии с допустимым для них уровнем стимуляции.
При решении вопроса о назначении антиретровирусной терапии необходимо учитывать данные неврологического обследования. В схему лечения детей раннего возраста следует включать антиретровирусные препараты, с высокой проницаемостью гематоэнцефалического барьера. Мониторинг эффективности проводимого так же лечения должен включать психометрическое тестирование, как наиболее простой в применении и информативный метод. После назначения терапии, исследуя неврологический статус, следует уделять особое внимания выявлению возможных нежелательных явлений, связанных с приемом высокоактивной антиретровирусной терапии. Прежде всего, это жалобы на нарушение чувствительности (боли, парестезии в конечностях), снижение мышечной силы. Для исключения полинейропатии и миопатии, обусловленных приемом антиретровирусных препаратов необходимо проведение электронейромиографии, исследования уровня креатинфосфокиназы в плазме.
В Республиканской клинической инфекционной больнице разработан комплексный подход к проблемам диагностики, лечения и социальной адаптации детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией. Созданы условия для пребывания, обучения, социально-психологической адаптации больных ВИЧ-инфекцией детей, оставшихся без попечения родителей. Все пациенты получают комбинированную антиретровирусную терапию, наблюдаются детским неврологом. Осуществляется постоянный мониторинг педиатра-инфекциониста, психиатра, логопеда-дефектолога и детского психолога. Комплексный подход к лечению и психологической коррекции детей с ВИЧ-инфекцией позволил стабилизировать течение основного заболевания, замедлить прогрессирование неврологических расстройств. Психологическое сопровождение и работа логопеда-дефектолога позволили корригировать поведение пациентов, расширить речевые навыки, социально адаптировать пациентов.
Мы обобщили данные о синдромах, наиболее часто диагностируемых детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией. Известно, что дети с ВИЧ-инфекцией обращаются за неотложной и амбулаторной помощью в 1,2 раза чаще, чем неинфицированные, им чаще выполняют диагностические и лечебные вмешательства. Поэтому представляется важным суммировать данные о наиболее частых неврологических проблемах у детей с ВИЧ-инфекцией. Предлагаем алгоритмы для наиболее типичных ситуаций, встречаемых в практике врача-невролога, наблюдающего ВИЧ-инфицированных детей.
Алгоритм диагностики и лечебной тактики при наличии у ребенка с ВИЧ-инфекцией отставания в психомоторном развитии
Глава 5
Диагностический алгоритм при остро возникших общемозговых или очаговых симптомах у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией
Диагностический алгоритм при поражениях спинного мозга и периферической нервной системы у детей с ВИЧ-инфекцией
ВЫВОДЫ
- У детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией характерным является поражение нервной системы (83%). Неврологические нарушения у детей раннего возраста представлены ВИЧ-энцефалитом с острым и подострым течением. Показано, что острый ВИЧ-энцефалит является наиболее типичным проявлением ВИЧ-индуцированных поражений мозга у детей первого года жизни (29,4%), является состоянием, требующим экстренной специализированной помощи и вносит основной вклад в танатогенез в данной возрастной группе. Для пациентов старшей возрастной группы характерно развитие подстрого ВИЧ-энцефалита. Поражение периферической нервной системы регистрируется у детей реже, чем у взрослых.
Катамнестическое наблюдение детей, инфицированных в нозокомиальных очагах, позволило выявить подострый ВИЧ-энцефалит у большинства пациентов. Поражение периферической нервной системы отмечено у 25,3% пациентов. Оппортунистические инфекции ЦНС чаще представлены генерализованной герпетической и цитомегаловирусной.
2. Дети, рожденные от ВИЧ-инфицированных матерей, имеют отягощенный перинатальный анамнез. Для данной группы пациентов характерны недоношенность, врожденные пороки развития, перинатальное поражение ЦНС гипоксического и токсико-метаболического генеза. В неврологическом статусе новорожденных детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции чаще диагностирован гипертензионно-гидроцефальный и абстинентный синдром.
3. Показатели вирусной нагрузки плазмы у детей первых месяцев жизни являются достаточно высокими, достигают 9 - 11 млн. копий вирусной РНК в 1 мл плазмы, но не всегда отражают характер прогрессирования ВИЧ-инфекции. Для оценки данного показателя необходимо динамическое наблюдение. У детей первых шести месяцев жизни нормальные показатели иммунного статуса не свидетельствуют об отсутствии у них иммунодефицитного состояния. В дальнейшем прослеживаются четкие корреляции между выраженностью иммуносупрессии, количеством вирусных частиц в плазме и прогрессированием неврологических расстройств.
4. Вирусная нагрузка ликвора является высокоспецифичным тестом для диагностирования ВИЧ-индуцированного поражения ЦНС, коррелирует с выраженностью неврологической симптоматики и со степенью атрофии коры головного мозга, выявляемой при МРТ.
При стандартном исследовании спинномозговой жидкости у больных ВИЧ-энцефалитом выявляют неспецифические изменения (умеренный плеоцитоз и гиперпротеинорахея).
5. Нейровизуализационные исследования головного мозга позволят выявить поражения, вызванные непосредственно вирусом иммунодефицита человека, признаки оппортунистических инфекций и неопластические процессы.
ВИЧ-индуцированное поражение головного мозга характеризуется развитием подострого прогрессирующего энцефалита с диффузными атрофическими изменениями, преимущественно лобных и теменных долей, вентрикуломегалией и снижением плотности белого вещества перивентрикулярных областей. У детей с перинатальным путем инфицирования типичным является обызвествление субкортикальных отделов белого вещества и базальных ядер.
6. Патоморфологические изменения вещества головного мозга, вызванные вирусом иммунодефицита человека, представлены периваскулярными воспалительными клеточными инфильтратами, состоящими из микроглии, макрофагов и многоядерных гигантских клеток.
У детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией характерными являются признаки нарушения созревания ткани головного мозга, очаговые скопления глиальных клеток и васкулиты.
7. Безусловными показаниями к назначению антиретровирусной терапии являются установление диагноза «ВИЧ-инфекция» в первые 6 месяцев жизни ребенка или прогрессирующие неврологические расстройства (когнитивные, двигательные, формирование микроцефалии). Раннее назначение антиретровирусной терапии позволяет предупредить дальнейшее развитие неврологических нарушений, снизить вирусную нагрузку плазмы и стабилизировать показатели иммунного статуса.
8. Система этапного динамического наблюдения и диспансеризации детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и детей с диагностированной ВИЧ-инфекцией должна осуществляться на основе мультидисциплинарного подхода с участием детского невролога, педиатра - инфекциониста, детского психиатра, логопеда-дефектолога и детского психолога, а так же включать клиническое неврологическое обследование, нейровизуализацию и электрофизиологические исследования, психометрическое тестирование, вирусологические и иммунологические тесты, лечение и раннюю реабилитацию.
Практические рекомендации
- Все дети, рожденные ВИЧ-инфицированными матерями, а так же с выявленным положительным результатами исследования на антитела к ВИЧ, должны наблюдаться совместно специалистами центров по профилактике и борьбе со СПИДом и амбулаторно-поликлинической службой по месту жительства. При установлении диагноза: «ВИЧ-инфекция», обязательным является осмотр невролога и проведение нейровизуализации.
- Динамическое диспансерное наблюдение детским неврологом необходимо проводить на первом году жизни ребенка ежемесячно, оценивать темпы психомоторного и речевого развития, проводить нейровизуализацию. Сопоставлять полученные данные с результатами клинического, иммунологического и вирусологического обследования.
- Лечение всех детей с диагностированной перинатальной ВИЧ-инфекцией следует начинать на первом году жизни.
- Учитывая высокую частоту внутриутробных инфекций с поражением ЦНС у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами, необходимо обязательное обследование детей на герпесвирусные инфекции, сифилис, токсоплазмоз и вирусные гепатиты В и С.
- Детям с ВИЧ-инфекцией необходимо проводить систематическое электронейромиографическое исследование для ранней диагностики поражения периферической нервной системы как ВИЧ-индуцированного генеза, так и являющегося результатом АРВТ.
- Регулярное нейропсихологическое обследование детей позволяет своевременно выявить первые признаки подострого ВИЧ-энцефалита, проводить мониторинг, оценивать влияние антиретровирусной терапии на неврологический и психоэмоциональный статус ребенка, коррегировать лечение и разрабатывать оптимальные реабилитационные программы.
Список опубликованных научных работ по теме диссертации
- Фомина М.Ю. Опыт применения ретровира в лечении ребенка с перинатальной ВИЧ-инфекцией / Фомина М.Ю., Рахманова А.Г., Гузева В.И. // Материалы научно-практической конференции «Перинатальные факторы риска и последующее развитие детей». - Санкт-Петербург. - 1995 - С. 37-38.
- Виноградова О.Ю. Роль неблагоприятных воздействий пренатального периода в формировании задержки психического и моторного развития ребенка / Виноградова О.Ю., Фомина М.Ю., Суслова Г.А. // Материалы научно-практической конференции «Перинатальные факторы риска и последующее развитие детей» - Санкт-Петербург. - 1995. - С. 36-37.
- Neurological manifestation in parenteraly HIV-1-infected children in Russia / M.Y. Fomina, A.G Rakhmanova, I.A. Popova, Y.A. Fomin // Abstracts of the Tenth International Conference on AIDS. - Jokohama, Japan, 1995. - V2. - P. 238.
- Nervous system’s investigation in children with HIV-infection / E. Voronin, V. Gouzeva, М. Fomina, N. Burova, A. Rakhmanova // Abstracts of the 14-th Annual International Meeting of European society for Pediatrics infection disease (ESPID). - Denmark, 1996. - P. 22.
- Nervous system’s investigation in children with HIV-infection / E. Voronin, N. Burova, M. Fomina, V. Guzeva // Abstracts of the 15 annual meeting of ESPID. – Paris, 1997. - P. 29.
- Fomina M. Central nervous system’s investigation in children with HIV-infection / Gouzeva V., Rakhmanova A. // Abstracts of the 10-th European conference of Clinical Aspects and Treatment of HIV-infection. - Hamburg, Germany, 1997. – P. 565.
- Фомина М.Ю. Клинические особенности поражения центральной нервной системы при ВИЧ-инфекции у детей / Фомина М.Ю., Гузева В.И. // Материалы конференции "Актуальные вопросы диагностики и лечения ". - Санкт-Петербург, 1999. - С. 244.
- Фомина М.Ю. Неврологические нарушения при ВИЧ-инфекции у детей / Фомина М.Ю., Гузева В.И. // Материалы VI Всероссийского конгресса "Человек и лекарство ". - Москва. - 1999. - С. 256.
- Fomina M. Neurological complication in children with parenteraly HIV-infection / Fomina M., Gouzeva V. // Abstracts of the European Conference on Clinical Aspects and Treatment of HIV-infection. - Lisbon, Portugal, 1999. - 1123. - P. 280.
- Фомина М.Ю. Комбинированное поражение головного мозга при ВИЧ-инфекции / Фомина М.Ю., Воронин Е.Е. // Тезисы 8 Международной конференции «СПИД, рак и родственные проблемы». - Санкт-Петербург, - 2000. - С. 49.
- Фомина М.Ю. Основные неврологические синдромы у детей с парентеральной ВИЧ-инфекцией / Фомина М.Ю., Гузева В.И. // Международная юбилейная конференция, посвященная 140-летию кафедры нервных болезней ВМА. - Санкт-Петербург, - 2000. - С. 582.
- Фомина М.Ю. Клинико-эпидемиологические особенности ВИЧ-инфекции у детей / Фомина М.Ю., Гузева В.И. // Материалы IХ съезда педиатров России. - Москва, - 2001. - С. 603.
- Фомина М.Ю. Особенности неврологического и иммунологического статуса у детей с парентеральной ВИЧ-инфекцией / Фомина М.Ю., Гузева В.И. // Материалы VIII Всероссийского съезда неврологов. - Казань. – 2001. - С. 11.
- Фомина М.Ю. Поражение нервной системы при ВИЧ-инфекции / Лечение нервных болезней. Под ред. В.И. Гузевой, И.Б. Михайлова // - Санкт-Петербург: Фолиант, 2001. - С. 63-84.
- Фомина М.Ю. Внутриутробные инфекции / Лечение нервных болезней. Под ред. В.И. Гузевой, И.Б. Михайлова // - Санкт-Петербург: Фолиант, 2001. - С. 85-98.
- Фомина М.Ю. Опыт применения нейромультивита в комплексной терапии дистальной симметричной полинейропатии у больных с ВИЧ/СПИД-инфекцией / Фомина М.Ю., Гузева В.И. // Материалы IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2002. - С. 118.
- Гузева В.И. Дистальная симметричная полинейропатия при ВИЧ/СПИД-инфекции и методы ее коррекции / Гузева В.И., Фомина М.Ю. // Материалы конференции « Проблемы реабилитации детей в многопрофильном стационаре». - Санкт-Петербург. - 2002. - С. 7.
- Гузева В.И. Неврологические нарушения при ВИЧ-инфекции у детей / Гузева В.И., Фомина М.Ю. // Научно - практический журнал «Нейрохирургия и неврология детского возраста». - 2002. - выпуск. - С. 39-44.
- Fomina M. Neurological complication in children with perinatal HIV-infection / Fomina M. // 6-Th Congress of the European Federation of Neurological Societies. - Vienna, Austria, 2002. – V. 9, sup.2, 73. - P. 1076.
- Fomina M. Neurological disease in children with perinataly HIV-infection. / Fomina M. // 12- Th International symposium on HIV& Emerging infection disease. - Toulon, France. - 2002. - P. 344.
21. Поражение нервной системы при ВИЧ-инфекции у детей. / ВИЧ-инфекция у детей. Глава в монографии // Рахманова А.Г., Воронин Е.Е., Фомин Ю.А. Санкт-Петербург, «Питер», 2003. - C. 48-154.
22. Фомина М.Ю. Цереброваскулярные нарушения у детей с ВИЧ/СПИД инфекцией. Клинические наблюдения / Гузева В.И., Фомина М.Ю., Додонов К.Н. // Научно-практический журнал «Нейрохирургия и неврология детского возраста». - Санкт-Петербург, 2003. - выпуск 1/03. - С. 68-71.
23. Фомин Ю.А. Применение Вирасепта (нелфинавира) в комбинированной антиретровирусной терапии у детей, больных ВИЧ-инфекцией и СПИД / К.Н. Додонов, Л.Ю. Афонова, И.М. Улюкин, Ю.А. Фомин, М.Ю. Фомина, Е.Е. Воронин // Научно-практический журнал «Вопросы современной педиатрии». - 2003, том 2, N3. - С. 84-86.
24. Фомина М.Ю. Основные неврологические нарушения и принципы лечения детей с парентеральной и перинатальной ВИЧ/СПИД-инфекцией / М.Ю. Фомина, В.И. Гузева // Материалы Всероссийской научно - практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии», посвященной 300-летию Санкт-Петербурга. - Санкт-Петербург, 2003. - С. 210.
25. Фомина М.Ю. Поражение нервной системы при перинатальной ВИЧ-инфекции / М.Ю. Фомина // Сборник тезисов Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Санкт-Петербургские научные чтения». - Санкт-Петербург, 2004. - С. 115.
26. Фомина М.Ю. Внутриутробные инфекции / Руководство по детской неврологии под редакцией В.И. Гузевой // - Санк-Петербург: Фолиант, 2004. - 496 С. - С. 181-200.
27. Фомина М.Ю. Поражение нервной системы при ВИЧ-инфекции / Руководство по детской неврологии под редакцией В.И. Гузевой //- Санк-Петербург: Фолиант. - 2004, 496 С. - С. 200-212.
28. Додонов К.Н. Поражение нервной системы при ВИЧ-инфекции / К.Н. Додонов, Ю.А. Фомин, М.Ю. Фомина // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современное состояние проблемы нейроинфекций», XIV Всероссийской конференции Нейроиммунология». - Санкт-Петербург, 2005. - том III, N 2. - С. 65-66.
29. Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку / Е.Е. Воронин, Ю.А. Фомин, М.Ю. Фомина, И.М. Улюкин, Е.М. Мухина // Научно-практический журнал «Акушерство и гинекология». - Москва: «Медицина», 2005, N4. - С. 49-50.
30. Фомина М.Ю. Клинико-лабораторные и нейровизуализационные корреляции при перинатальной ВИЧ-инфекции / М.Ю.Фомина, В.И. Гузева, Д.Д. Коростовцев // Сборник тезисов IX Всероссийского съезда неврологов. - Ярославль, 2006. - С. 226.
31. Применение нелфинавира для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку / Ю.А. Фомин, Е.Е. Воронин, М.Ю. Фомина, Л.Ю. Афонина, Е.М. Мухина // Научно-практический журнал «Медицинская кафедра». - 2006. - N2 (20). - С. 80-84.
32. Неврологические нарушения при ВИЧ-инфекции / М.Ю. Фомина, В.И. Гузева, Д.Д. Коростовцев, Э.Э. Атаманова, М.А. Разумовский // Учебно-методическое пособие. Санкт-Петербург. - 2006. - 27 С.
33. Фомина М.Ю. Церебральный токсоплазмоз у больных ВИЧ-инфекцией / М.Ю. Фомина, Д.Д. Коростовцев, К.Н. Додонов // Материалы Первого Балтийского конгресса по детской неврологии. - Санкт-Петербург. - 2007. - С. 179-180.
34. Фомина М.Ю. Симптоматическая эпилепсия у больных с парентеральной ВИЧ/СПИД инфекцией. Клинические наблюдения / М.Ю.Фомина //. Тезисы научно-практической конференции «Трудные и редкие случаи в диагностике и лечении эпилепсии», Санкт-Петербург.- 2007.- С. 55.
35. Воронин Е.Е. Применение осельтамивира у ВИЧ-инфицированных детей, больных гриппом / Ю.А. Фомин, Е.Е. Воронин, М.Ю. Фомина // Вопросы современной педиатрии, Научно-практический журнал Союза педиатров России. - 2007. - Том 6, N 6. - С. 81-84.
36. Применение невирапина для профилактики перинатальной трансмиссии ВИЧ-инфекции / Ю.А. Фомин, Е.Е. Воронин, Л.Ю. Афонина, М.Ю. Фомина, Е.М. Мухина // Эпидемиология и инфекционные болезни. Москва: «Медицина», 2008. - N6. - С. 1-4.
37. Фомина М.Ю. Особенности поражения нервной системы при перинатальной и парентеральной ВИЧ-инфекции у детей / М.Ю. Фомина, Ю.А. Щербук, Е.Е. Воронин, А.Г.Рахманова // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2009. - N2. - С. 55-61.
38. Фомина М.Ю. Неврологические проявления у детей раннего возраста при перинатальной ВИЧ-инфекции / М.Ю. Фомина // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2009. - N3. - С. 57-59.
39. Фомина М.Ю. Когнитивные нарушения у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией / М.Ю. Фомина, Ю.А. Щербук, Е.Е. Воронин // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2009. - Сер.11. - Выпуск 3. - С. 110-115.
40. Применение абакавира в комбинированной противоретровирусной терапии ВИЧ-инфицированных детей / Ю.А. Фомин, М.Ю. Фомина, Л.Ю. Афонина, К.Н. Додонов, Е.Е. Воронин // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессия. - 2009. - том 1. - N1. - С. 44-48.
41. Современные аспекты комбинированной противоретровирусной терапии ВИЧ-инфекции у детей / Ю.А. Фомин, М.Ю. Фомина, К.Н. Додонов, Е.Е. Воронин // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2009. - N4. - С. 32-35.
Список сокращений
АРВТ - антиретровирусная терапия
АРВП – антиретровирусный препарат
ВИЧ- вирус иммунодефицита человека
ВПГ - вирус простого герпеса
ВН - вирусная нагрузка
ДЦП - детский церебральный паралич
ЗПМР - задержка психомоторного развития
КТ - компьютерная томография
КФК - креатинфосфокиназа
МЕ - международные единицы
МРТ - магнитнорезонансная томография
ПМЛ - прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
ПЦР - полимеразная цепная реакция
СДВГ- синдром дефицита внимания с гиперактивностью
СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита
ЦМВИ – цитомегаловирусная инфекция
ЦНС - центральная нервная система
ЭНМГ- электронейромиография
ЭЭГ - электроэнцефалография
