Оглы прогнозирование и профилактика тромботических осложнений у больных миомой матки после эмболизации маточных артерий и гистерэктомии

На правах рукописи

АЛЛАХВЕРДИЕВ САДИ АЛЛАХВЕРДИ ОГЛЫ

«ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ МИОМОЙ МАТКИ ПОСЛЕ ЭМБОЛИЗАЦИИ МАТОЧНЫХ АРТЕРИЙ И ГИСТЕРЭКТОМИИ»

14.00.01 – акушерство и гинекология

Автореферат

Диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ю.Э. Доброхотова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л.А. Озолиня

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет

доктор медицинских наук, профессор М.А. Ботвин

Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова

Ведущее учреждение: Федеральное государственное учреждение «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.Кулакова Росмедтехнологий»

Защита диссертации состоится «16» марта 2009 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.12 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан « 29 » декабря 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор А.З. Хашукоева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность исследования.

К числу серьезных и опаснейших заболеваний, которым человечество ежегодно платит дань гибелью многих и многих тысяч больных, относится тромбоэмболия легочных артерий. Ежегодно ТГВ и ТЭЛА диагностируют у 100–160 человек на 100 000 населения. Около 30% из них погибают в ближайший месяц, еще у 20% больных в течение последующих 2 лет развивается рецидив заболевания. Тромботические осложнения, особенно тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) занимают 3 место среди причин смерти, а от ТЭЛА, по статистике, гибнет 0,1% населения земного шара ежегодно. Более 25% случаев ТГВ и ТЭЛА происходит непосредственно при различных оперативных вмешательствах [В.С. Савельев, А.И. Кириенко, 2000 г.].

В последние годы отмечается неуклонный рост частоты тромботического поражения вен, что связано с общим постарением населения, увеличением распространенности онкологических заболеваний, все более частым возникновением наследственных и приобретенных нарушений системы гемостаза, неконтролируемым приемом гормональных средств и ростом травматизма [В.С. Савельев, А.И. Кириенко, 2001 г.].

Общая частота тромбоэмболических осложнений после гинекологических вмешательств такая же, как и в общей хирургии. Все гинекологические больные, особенно подвергающиеся оперативному лечению, в той или иной степени являются тромбоопасными, так как у большинства из них отмечаются гиперкоагуляционные сдвиги в системе гемостаза и могут наблюдаться нарушения венозного кровотока в нижних конечностях и малом тазу [Л.А. Озолиня, 1999 г.].

Следует признать, что тактика лечения острых венозных тромбозов еще не стандартизирована как у нас в стране, так и за рубежом. Для лечения больных применяют разнообразные хирургические вмешательства и схемы консервативного лечения. Отсутствие общепринятой системы лечеб­ных мероприятий приводит к частому развитию тромбоэмболии легочных артерий, значительному числу рецидивов тромбоза и постоянному увеличению числа больных с тяжелыми формами хронической венозной недостаточности. Стратегия профилактики венозных тромбоэмболических осложнений относится не только к хирургическим больным. Она предполагает использование комплекса мер у всех госпитальных больных, а в ряде случаев и амбулаторных. Медикаментозные профилактика и лечение венозных тромбозов и тромбоэмболии остаются серьезной проблемой при ведении хирургических и терапевтических больных. Затраты на профилактику ТГВ и ТЭЛА составляют 1% от всей стоимости лечения [D. Bergqvist, 1992 г.]. Своевременно проведенная антикоагулянтная профилактика, особенно с применением НМГ, у больных с умеренной и высокой степенью риска может позволить не только уменьшить число тромботических осложнений, но и являться экономически целесообразной. Исключение из практики зачастую формального подхода к методам профилактики, разработка и внедрение новых лекарственных средств, несомненно, позволит улучшить результаты [В.С. Савельев и совт. 2000 г.].

Несмотря на проводимые профилактические мероприятия с учетом групп риска развития тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде, частота венозных тромбоэмболических осложнений остается достаточно высоким. В связи с чем логичным является предположение о том, что имеются дополнительные, не учтенные критерии, играющие существенную роль в определении степени риска развития тромбоза в системе нижней полой вены. Кроме того, актуален также вопрос профилактики тромботических осложнений при проведении одного из современных методов лечения миомы матки, эмболизации маточных артерий (ЭМА).

Цель и задачи исследования.

Целью нашего исследования явилось снижение риска тромботических осложнений у больных миомой матки при проведении (пан)гистерэктомии и эмболизации маточных артерий за счет усовершенствования диагностических и лечебно-профилактических мероприятий.

Для достижения этой цели были поставлены следующие Задачи:

1. Изучить влияние ЭМА и гистерэктомии на риск развития тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде.

2. Изучить роль генетических факторов тромбофилии (мутации фактора V Leiden, протромбина G20210A, MTHFR) и гипергомоцистеинемии в развитии острого тромботического процесса у больных миомой матки.

3. Изучить факторы риска развития тромботических осложнений у больных миомой матки как до, так и в раннем послеоперационном периодах.

4. Усовершенствовать лечебно-профилактические мероприятия с целью предупреждения развития тромботических осложнений у больных миомой матки после гистерэктомии и ЭМА, в зависимости от гемостазиологических показателей и степени риска.

Научная новизна работы.

В настоящей работе рассмотрены пути снижения венозных тромбоэмболических осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных миомой матки за счет усовершенствования диагностических и лечебно-профилактических мероприятий. Впервые развернуто изучены изменения показателей гемостаза после проведения одного из современных методов лечения миомы матки, эмболизации маточных артерий (ЭМА). Описаны дополнительные факторы, играющие важную роль в распределении больных по степеням риска развития тромботических осложнений перед подготовкой пациенток к ЭМА и (пан)гистерэктомии. Представлены данные по частоте встречаемости генетических и молекулярных факторов тромбофилии и их роли в развитии острого тромботического процесса у больных миомой матки. Предложена схема профилактики тромботических осложнений у больных с миомой матки, после ЭМА и экстирпации матки в зависимости от степени риска развития данных осложнений с учетом также, 3 основных тромбофилических мутаций (мутации фактора V Leiden, мутации протромбина G20210A, и мутации MTHFR).

Практическая значимость работы.

Более детальное изучение анамнестических и клинических данных помогло выявить возможные дополнительные критерии, участвующие в определении степени риска развития тромбозов в системе нижней полой вены.

Включение в перечень обследования больных миомой матки, готовящихся к (пан)гистерэктомии или ЭМА развернутой гемостазиограммы, определения генетических и молекулярных факторов тромбофилии помогло своевременно относить данный контингент больных к более серьезной группе риска развития тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде, и в результате внедрения адекватных профилактических мероприятий привило к минимизации тромботических осложнений у данного контингента больных и снизила стоимость затрат.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных миомой матки и острым тромботическим процессом мутация МТГФР более чем в 1,5 раза, мутация Лейдена в 3 раза чаще встречалась, чем у пациенток без тромбозов, а также выявлялась высокая частота гипергомоцистеинемии (50%). Мутация протромбина G20210А соответствовала средним общепопуляционным показателям.

2. Наиболее значимыми дополнительными критериями, повышающими степень риска развития тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных миомой матки, являются: отягощенный семейный и личный тромботический анамнез, менометроррагии приводящие к анемии, отягощенный акушерский анамнез, наличие быстрорастущей миомы матки.

3. Профилактика тромботических осложнений с применением комплексных лечебно- профилактических мероприятий с учетом степени риска, является эффективным средством, приводящим к нормализации показателей гемостаза и снижающим риск развития этих осложнений до минимума.

Внедрение результатов в практику.

Результаты исследования внедрены в работу гинекологического и онкогинекологического отделений Московской городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова, а так же используются для обучения студентов, врачей – интернов, ординаторов, аспирантов и слушателей ФУВ. Материалы диссертации доложены на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии московского факультета ГОУ ВПО Российского Государственного Медицинского Университета с курсом ФУВ и сотрудников гинекологического объединения Московской городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова.

Публикации.

По теме диссертации опубликованы 6 научных работ, отражающие её основное содержание.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения; 4-х глав, посвященных обзору литературы, материалам и методам исследования, результатам, полученным в ходе выполнения работы и их обсуждению; выводов; практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 112 листах машинописного текста, она содержит 14 таблиц и 11 рисунков. Библиографический указатель включает 233 источников, из них 109 – отечественных и 124 - иностранных авторов.

Апробация диссертации.

Основные положения диссертации доложены на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии Московского факультета ГУ ВПО Российского Государственного Медицинского Университета с курсом ФУВ (зав. каф. профессор Ю.Э. Доброхотова) и сотрудников гинекологического объединения Московской городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова 03 июня 2008 г.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

В рамках проводимого исследования за период 2005-2008гг, было проанализировано истории болезней 112 больных, госпитализированных в гинекологическое, онкогинекологическое и хирургические отделения ГКБ № 1 им. Пирогова Н.И.

Для проведения работы больные были разделены на 3 группы:

I группа: 52 пациенток, которым в качестве основного метода лечения миомы матки проводилась эмболизация маточных артерий.

II группа: 30 пациенток, которым в качестве основного метода лечения миомы матки проводилось оперативное вмешательство в объеме, экстирпация матки с придатками (у 12 пациенток, 40%) или без придатков (у 18 пациенток, 60%).

III группа: 30 пациенток миомой матки и острым тромботическим процессом на момент исследования, которым проводилось симультанное оперативное вмешательство [пликация нижней полой вены с (пан)гистерэктомией].

Кроме этого, проведен ретроспективный анализ 150 историй болезней больных миомой матки, оперированных в объеме (пан)гистерэктомии, получивших традиционную противотромботическую профилактику (с использованием нефракционированного гепарина). Из них у 7 пациенток выявлены тромбозы в системе нижней полой вены в течение первый 5 суток послеоперационного периода, что составило 4,67%. Также проведен ретроспективный анализ историй болезней 20 больных, перенесших ЭМА на заре освоения данной методики. Профилактика тромботических осложнений у этих больных состоял, из ранней активации и эластической компрессии нижних конечностей.

Средний возраст больных в I группе составил 45,4±2,3, во II группе 46,5±2,8, а в III 47,1±3,2. Как видно, пациентки всех групп исследования по возрастным показателям были схожи между собой.

Продолжительность выполнения эмболизации маточных артерий колебалась от 10 до 100 минут, в подавляющем большинстве случаев (81,6%) не превышала 25-30 минут, а у 55,7% пациенток занимала всего 10-15 минут. Средняя продолжительность операций у 2-й группы больных составила 72 минуты (min. 45 мин.; max. 120 мин.). В третьей группе продолжительность операций в среднем составила 118 минут (от 100 мин. до 150 мин.).

Все ЭМА проведены под местной анестезией. Во 2-й группе, как и в 3-й у 18 (60%) пациенток оперативное вмешательство проводилось под эндотрахеальным наркозом, а у 12 (40%) из них под спинальной или эпидуральной анестезией.

Продолжительность стационарного лечения 1-й группы больных в среднем составила 3,4±0,86 дня (от 1 до 10 дней), тогда как у 2-й группы 15,7±2,6 дней (от 9 до 22 дней), а у 3-й группы 22,5±3,7 дней (от 18 до 35 дней).

Всем больным проводились нижеперечисленные обследования:

- общеклинические;

- ультразвуковое исследование органов малого таза;

- ультразвуковое ангиосканирование вен нижних конечностей;

- при необходимости: РИКГ (ретроградная илиокавография), сцинтиграфия легких;

- гемостазиограмма, включая определение РКМФ, Антитромбина-III, Рrotein C, D-dimer, ВА (волчаночного антикоагулянта);

- вязкость плазмы;

- исследование крови на наличие генетических факторов тромбофилии: мутации генов MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктазы), Leiden, протромбина G 20210A;

- определение уровня гомоцистеина в плазме крови.

Исследование системы гемостаза проводилось на базе лаборатории ГКБ №1 им. Пирогова (к.м.н. Петухов Е.Б.) и клинической иммунологии НЦАГ и П РАМН (директор: академик РАМН, профессор Г.Т. Сухих) с помощью следующих методов:

- определение концентрации фибриногена в плазме крови гравиметрическим методом по Р.А. Рутберг.

- определение активированного частично тромбопластинового времени (АЧТВ) в условиях стандартной контактной и фосфолипидной активации. В качестве АЧТВ-реагента использовали набор «АПТВ-тест» фирмы «Технология-Стандарт» (Россия) с буферной смесью каолина и кефалина.

- определение активированного времени рекальцификации (АВР) с использованием буферной взвеси каолина фирмы «Технология-Стандарт» (Россия). - протромбиновое время определялось по методу Квика с использованием реагента тромбопластина - «Техпластин» фирмы «Технология-Стандарт» (Россия).

- определение РКМФ с помощью протаминсульфатного теста по Niewarowski S., Gurevich V. (1971) и этанолового теста по Godal H.I., Abilgaard U. (1966).

- определение Д-димера в крови с помощью набора Roche/Diagnostika Stago. В основе метода лежит агглютинация латексных частиц, покрытых моноклoнальными антителами к Д-димеру.

- определение активности AT III и протеина С с помощью хромогенных субстратов из набора Behring Coagulation Timen с помощью теста набора Berichrom (Германия).

Определение уровня гомоцистеина в плазме венозной крови пациенток проводилось с использованием наборов и поляризационного флуоресцентного иммуноанализатора IMx@ фирмы Bio-Rad Laboratories.

Для исследования на тромбофилические мутации геномную ДНК из образцов крови выделяли по стандартной методике с использованием протеиназы К с последующей фенольной экстракцией и осаждением этанолом. Выявление мутаций проводили методом ПЦР с помощью флуоресцентно-меченых аллель-специфических праймеров.

Для оценки венозного кровотока в нижних конечностях и венах малого таза, а также для диагностики венозного тромбоза использовали комплексное ультразвуковое исследование (ангиосканирование и допплерографию), которое выполняли на аппарате "Ultraraark-8" фирмы Medata (Швеция)

Рентгенологические методы исследования были использованы при необходимости в момент поступления в стационар по показаниям. В тех случаях, когда ультразвуковые методы исследования выявляли тромбоз бедренной вены и имелось обоснованное подозрение на распространение тромбоза проксимально, диагностировать который ультразвуковыми методами было невозможно из-за увеличенной в размерах матки, а также при изначальном подозрении на тромбоз вен таза производили ретроградную илиокавография (РИКГ) в клинике факультетской хирургии Российского государственного медицинского университета по методике B.C. Савельева и соавт. (1978).

Обзорная рентгенография грудной клетки была произведена при подозрении на ТЭЛА, а также для диагностики инфарктной пневмонии. В связи с тяжестью состояния больных рентгенография грудной клетки в большинстве случаев производилась в горизонтальном положении больных в стандартной прямой проекции.

Перфузионное сканирование легких выполняли при подозрении на ТЭЛА на шестицветном сканере "Scintimat-2" фирмы "Siemens" (ФРГ) после внутривенного введения 600-800 МкКи (22,2 А 29,6 МБк) макроагрегата или макросфер альбумина, меченых Тс.

Результаты собственных исследований.

На момент поступления в стационар, у больных с острым тромботическим процессом в системе нижней полой вены характерными клиническими проявлениями были, отечность пораженной конечности, выраженный болевой синдром. У 6 пациенток (20%), несмотря на острый тромботический процесс в системе нижней полой вены, отсутствовала какая-либо клиника, и тромбоз выявлялся только при УЗАС.

Основными жалобами, связанными с миомой матки, являлись: наличие менометроррагий, приводящих к анемии (рис. 1); жалобы, связанные с синдромом сдавления соседних органов (нарушение функции мочевого пузыря и прямой кишки, тяжесть внизу живота). Менометроррагии, приводящие к анемии, у больных III группы встречались почти в 2 раза чаще, чем у пациенток I и II групп (рис. 1).

Рисунок 1. Частота менометроррагий, приводящих к анемии.

Несмотря на размеры миом в некоторых случаях жалобы практически отсутствовали, миомы матки выявлялись только при УЗИ малого таза. Чаще всего это отмечено у больных III группы, когда даже гигантские миомы матки (больше 20 нед.) выявлялись только при УЗИ (у 10 больных- 33,3%), а некоторым из этой группы ранее было предложено оперативное лечение, от чего они отказывались (у 8 больных- 26,67%).

Рисунок 2. Частота встречаемости быстрорастущей миомы матки.

У больных I группы средний размер матки вместе с миоматозными узлами составил 15-16 недель (min.13-14 нед.; max. 22-23 нед.). Из них у 16 (30,8%) выявлены быстрорастущие миомы матки. У больных II группы средний размер матки вместе с миоматозными узлами составил 18-19 недель (min. 14-15 нед.; max. 30 нед.), а в III группе 20-21 нед. (min. 15-16 нед.; max. 30 нед.). Во II и III группах быстрорастущие миомы матки выявлены у 15 (50%) и 24 (80%) пациенток, соответственно (рис. 2).

При изучении структуры и частоты экстрагенитальной патологии выявлено, что у больных с острым тромботическим процессом ожирение встречалось в 2 раза чаще, чем у пациенток остальных групп, и у одной пациентки из этой группы имело место острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе. По частоте встречаемости остальных экстрагенитальных патологий все 3 группы больных были схожи между собой.

При изучении репродуктивной функции выявлено, что чаще всего неразвивающиеся беременности (НБ) имели место у пациенток III группы, 26,7% случаях (8 больных), из них у 2-х больных были по 2 неразвивающиеся беременности в анамнезе. У больных без острого тромботического процесса на момент исследования НБ обнаружена только в одном случае (1,2%).

Наиболее частые осложнения течения беременности, такие как, угроза прерывания, гестоз-нефропатии, а также экстренные оперативные родоразрешения отмечались у больных с острым тромботическим процессом и миомой матки.

При изучении структуры отягощенности семейного тромботического анамнеза выявлено, что у больных с острым тромботическим процессом наследственность более отягощена, чем у больных с I и II групп, на что указывает относительно частое выявление варикозной болезни нижних конечностей, почти 2 раза чаще выявление тромбоза в системе НПВ, и у одной пациентки наличие ТЭЛА среди близких родственников (рис. 3).

Рисунок 3. Структура отягощенного семейного тромботического анамнеза.

Больные I и II групп по структуре отягощенности тромботического анамнеза практически были схожи между собой. У них в 19,02% и 23,3% случаях соответственно была выявлена варикозная болезнь, в 5,77% и 6,7% случаях посттромботическая болезнь нижних конечностей. В этих же группах практически в 70% случаях тромботический анамнез не был отягощен. В III группе у 12 (40%) пациенток имело место варикозная болезнь, у 9 (30%) посттромботическая болезнь нижних конечностей, в 10% (3 пациентки) случаях сочетание этих двух патологий, и только у 6 (20%) из них анамнез не был отягощен.

У больных III исследуемой группы в половине случаях тромбоз локализовался в глубоких венах голени, у 10 больных (33,33%) в бедренно-подвздошном сегменте, а у 5 (16,67%) пациенток в подвздошных венах, с переходом на НПВ (до инфраренального отдела).

Мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) чаще выявлялась у пациенток миомой матки и острым тромботическим процессом на момент поступления (27%, из них 20% гетерозиготные). У пациенток I и II групп данный вид мутации выявлялась в ~14% (1,92%- гомозиготные, 12%- гетерозиготные мутации) и 16% (3%- гомозиготные, 13%- гетерозиготные) случаях соответственно, что соответствует общепопуляционным показателям (рис. 4).

Рисунок 4. Частота мутации гена MTHFR в исследованных группах.

Лейденская мутации выявлена у 5 больных (6%) с миомой матки, без острого тромботического процесса, при этом у 4-х (80%) из них обнаружена гетерозиготная форма данной мутации, что соответствовало общепопуляционным показателям.

У больных I группы данный вид мутации обнаружен почти в 6 % случаях, причем у одной (1,92%) из них имела место гомозиготная форма, а у 2-х (3,85%) гетерозиготная форма мутации. Среди пациенток II группы гомозиготная форма мутации фактора V Лейдена обнаружена не была, имело место гетерозиготная форма мутации в 2-х (6,7%) случаях. У больных с острым тромботическим процессом мутация фактора V Лейдена выявлялась в одном из аллелей (гетерозигота) в 5 случаях (16,67%), в обеих аллелях (гомозигота) в 1 случае (3,33%) (рис. 5).

Рисунок 5. Частота мутации Лейдена в исследованных группах.

Мутация гена протромбина G20210А обнаруживалась редко. Гомозиготных форм данной мутации среди обследованных больных не выявлено, а гетерозиготные формы выявлены у 1 пациентки (1,92%) из I группы и у 1 из III группы, что соответствовало общепопуляционным показателям.

Смешанные виды мутации выявлены только у 1 пациентки из III группы, где имело место сочетание двух гетерозиготных мутаций, гена MTHFR и мутации фактора V Лейдена. У этой больной тромботический процесс носил массивный, прогрессирующий характер, в связи с чем требовалось увеличение дозы прямых антикоагулянтов и удлинение продолжительности терапии. В целом у больных миомой матки и острым тромботическим процессом генетические факторы тромбофилии выявлены в 50% (у 15пациенток), а у пациенток без острого тромботического процесса в 22% (у 18 больных из 82) случаях.

При исследовании уровня гомоцистеина выявлено, что у больных I и II групп концентрация гомоцистеина в 98% и 96,67% случаях, соответственно не превышала норму, по одной пациентке из каждой группы имели повышение уровня гомоцистеина выше нормы (10 мкмоль/л). В III группе у половины пациенток имело место повышение уровня гомоцистеина от 11,1 мкмоль/л и выше, а у 40 % больных этот показатель был на уровне 15,1 мкмоль/л и выше. В III группе средняя концентрация уровня ГЦ (20,8 + 3,2 мкмоль/л) достоверно (р<0,05) было выше, чем у больных без тромбоза. Средний уровень ГЦ у больных I (7,72±1,8 мкмоль/л) и II (7,85±2,1 мкмоль/л) групп не превышал 10 мкмоль/л, что соответствовало нормальному уровню ГЦ. Обращает на себя внимание то, что хотя у 50% больных с мутацией MTHFR обнаруживалась гипергомоцистеинемия, достоверной корреляции между ГГЦ и мутацией MTHFR выявлено не было

В ходе исследования положительный волчаночный антикоагулянт (ВА) был выявлен у 2-х больных из III группы исследования. При изучении анамнестических данный выявлено, что у одной из них были две неразвивающиеся беременности в анамнезе, а у второй беременность протекала с тяжелым гестозом и было произведено Кесарево сечение в сроке 36-37 недель.

Исследованию системы гемостаза у обследованных больных уделялась особая роль. Более выраженные гиперкоагуляционные сдвиги отмечены у больных с острым тромботическим процессом, что проявлялась в статистически достоверном отличие практически всех показателей, по сравнению с пациентками I и II групп. (Таблица 1).

Таблица 1.

Параметры системы гемостаза у обследованных пациенток перед оперативным лечением.

Показатели системы гемостаза	I группа	II группа	III группа
Фибриноген (2-4 г/л)	3,5 ± 0,4	4,35±0,35	4,8±0,34*
АЧТВ (20-40 сек.)	37,05 ± 2,24	34,5±1,58	19,5±1,64* (**)
АВР (60-70 сек)	67 ±2,4	68±4,1	82±2,3* (**)
ПТИ (90-110 %)	98 ± 1,6	98,94±1,42	120±3,2* (**)
ТВ (16-21 сек.)	17,6 ± 0,6	19,6±0,9	18,5±0,95
АТ-III (80-120 %)	103 ± 5,3	95±1,23	72±2,3* (**)
Агрегация тромбоцитов АДФ-10 (30-50 %)	46±4,3	48±4,2	44±3,1
РКМФ (отр.)	Отр.	Отр.	(++) положительные
Protein C (70-130 %)	112 ± 4,4	108 ± 4,2	124±3,4* (**)
Д-димер	20±3,4	22 ±2,5	40±2,3*
(*) - р<0,05 по отношению к показателям гемостазиограммы больных I группы. (**) - р<0,05 по отношению к показателям гемостазиограммы больных II группы.

У больных, перенесших ЭМА, при отсутствии медикаментозной профилактики тромботических осложнений на 2-й день послеоперационного периода происходило статистически достоверное повышение фибриногена и снижение тромбинового времени (ТВ) (таблица 2). На фоне проведенных профилактических мероприятий, в зависимости от степени риска развития тромботических осложнений на 2-й день после ЭМА выраженных гиперкоагуляционных изменений не выявлено (таблица 3).

Таблица 2.

Показатели гемостазиограммы до и на 2-й день после проведения ЭМА у больных без медикаментозной профилактики тромботических осложнений (n=20, ретроспективный анализ).

Показатели системы гемостаза	До ЭМА	На 2-й день после ЭМА
Фибриноген (2-4 г/л)	3,7±0,3	4,8 ± 0,4*
АЧТВ (20-40 сек.)	36,0±1,9	34,28±1,67
ПТИ (90-110 %)	99±1,4	101 ± 1,5
ТВ (16-21 сек.)	18,8±0,65	16,2 ± 0,5*
АТ-III (80-120 %)	105±4,5	98±4,2
РКМФ (отр.)	Отр.	Отр.
*- р<0,05 по отношению к показателям, до проведения ЭМА.

Таблица 3.

Показатели гемостазиограммы до, на 2-й и 7-й дни после проведения ЭМА, на фоне проводимых лечебно-профилактических мероприятий (n=52).

Показатели системы гемостаза	До ЭМА	На 2-й день после ЭМА	На 7 день после ЭМА
Фибриноген (2-4 г/л)	3,5 ± 0,4	4,2±0,5	3,6 ± 0,25
АЧТВ (20-40 сек.)	37,05 ± 2,24	35,5±1,54	36,4±1,49
ПТИ (90-110 %)	98 ± 1,6	100±2,1	99 ± 1,8
ТВ (16-21 сек.)	17,6 ± 0,6	16,9±0,8	18,0 ± 0,4
АТ-III (80-120 %)	103 ± 5,3	98±4,3	101±4,4
РКМФ (отр.)	Отр.	Отр.	Отр.

У пациенток, перенесших (пан)гистерэктомию, на 2 день послеоперационного периода изменения гемостазиологических показателей носили более грубый характер, по сравнению с больными, перенесшими ЭМА. Происходило статистически достоверное увеличение фибриногена, снижение АЧТВ, ТВ, и естественного антикоагулянта- АТIII. Определялись слабоположительные РКМФ. (Таблица 4).

Таблица 4.

Показатели гемостазиограммы на 2-й и 7-й дни после (пан)гистерэктомии, на фоне проводимых лечебно-профилактических мероприятий.

Показатели системы гемостаза	До (пан)гистерэктомии	На 2-й день после (пан)гистерэктомии	На 7 день после (пан)гистерэктомии
Фибриноген (2-4 г/л)	4,35±0,35	5,56±0,42*	4,32±0,4**
АЧТВ (20-40 сек.)	34,5±1,58	28,16±1,46*	31,6±1,43
ПТИ (90-110 %)	98,94±1,42	94,82±1,58	100±2,36
ТВ (16-21 сек.)	19,6±0,7	17,4±0,6*	20,5±0,5**
АТ-III (80-120 %)	95±1,23	91±1,14*	88±1,31
РКМФ (отр.)	Отр.	(+)слабо положительные	Отр.
*- р<0,05 по отношению к показателям, до (пан)гистерэктомии. **-р<0,05 по отношению к 2-ому дню после (пан)гистерэктомии.

На 2 день после ЭМА происходит незначительное изменение уровня гемоглобина и количества эритроцитов в периферической крови, тогда как происходит статистически достоверное снижение количества тромбоцитов, что восстанавливается на 7 день постэмболизационного периода. В отличие от ЭМА, у больных II и III групп происходит статистически достоверное снижение всех 3 показателей крови.

Достоверное уменьшение количества тромбоцитов после ЭМА, по отношению к показателям перед ЭМА возможно связано с ответной реакцией организма на асептический некроз в миоматозном узле, застоем в мелких венозных сосудах и образованием микротромбов в артериолах и венулах. Но снижение количества тромбоцитов может быть связано еще с так называемой, «тромбоцитопенией разведения», в результате инфузионной терапии на фоне отсутствия кровопотери. В отличие от ЭМА, у больных II и III групп отмечено достоверное уменьшение как количества тромбоцитов, так и гемоглобина, и количества эритроцитов, что скорее всего объясняется с кровопотерей во время операции, активным участием тромбоцитов в образовании микротромбов на большой раневой поверхности и той же, «тромбоцитопенией разведения», за счет интраоперационной и послеоперационной инфузионной терапии. За счет включения адаптационных механизмов, и в некоторых случаях после инфузии СЗП и эритроцитарной массы, практически во всех случаях на 7 день послеоперационного периода отмечалось восстановление вышеуказанных показателей.

При интерпретации изменений показателей вязкости во второй день после проведения ЭМА [вязкость плазмы (сантипуазы) перед ЭМА 1,345±0,039; на 2-й день после ЭМА 1,601±0,064*] и экстирпации матки [перед гистерэктомией 1,458±0,038; после гистерэктомии 1,702±0,056*], также отмечены изменения, характерные для гиперкоагуляционного синдрома, что проявлялось в появлении синдрома гипервязкости.

В результате нашего исследования в всем известную классификацию C.Samama и M.Samama (степени риска послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений в модификации от 1999 г) целесообразно включение дополнительных критериев, повышающих степень риска развития тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных миомой матки (приложение 1).

По состоянию больных такие критерии как, отягощенный семейный тромботический анамнез, НБ в анамнезе, осложненное течение беременности, наличие быстрорастущей миомы матки и менометроррагии приводящие к анемии, отнесены к B степени, а генетические факторы тромбофилии (Мутация фактора V Leiden, протромбина G20210A и MTHFR), ГГЦ и ВА к С степени риска развития тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде.

Учитывая небольшую продолжительность манипуляции (не более 25-30 минут в 81,6% случаях), проведение ее под местной анестезией, раннюю активацию больных (практически тот же день) все ЭМА отнесены к I степени риска развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений. При отсутствии других показателей кроме возраста выше 40 лет (требующих отнесения больных к В степени риска развития тромботических осложнений) пациентки, перенесшие ЭМА были отнесены к низкой степени риска развития венозных тромбоэмболический осложнений в раннем послеоперационном периоде. 48% (25 пациенток) больных из I группы отнесены к низкой, 51% (27 пациенток: 16 из них в IB, 11 в IC) к умеренной степени риска развития тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде.

Пациентки, перенесшие (пан)гистерэктомию, как основного метода лечения миомы матки, отнесены к высокой степени риска развития тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде. По объему и продолжительности (средняя продолжительность - 72 мин) оперативного вмешательства, эти больные отнесены к III степени риска развития тромбоэмболических осложнений. При учете факторов риска, связанных с состоянием больной к III B степени в 77% случаях, а в 23% случаях к III C степени риска развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений.

В последующем профилактические мероприятия проводились в зависимости от степени риска развития венозных тромбоэмболических осложнений в раннем послеоперационном периоде.

При низкой степени риска развития венозных тромбоэмболических осложнений профилактические мероприятия у больных, перенесших ЭМА, состояли из ранней активации и эластической компрессии нижних конечностей, тогда как, при умеренном IB степени риска добавлялись дезагреганты, а при IC прямые антикоагулянты (низкомолекулярные гепарины). Введение низкомолекулярных гепаринов начиналось через 8 часов после проведения ЭМА и продолжалось в течение 7 дней. У 3-х больных, имеющих посттромботическую болезнь нижних конечностей с отменой низкомолекулярных гепаринов профилактические мероприятия продолжались непрямыми антикоагулянтами, по назначению флеболога. У остальных 8 больных, имеющих генетические факторы тромбофилии, без отягощенного тромботического анамнеза профилактические мероприятия продолжались применением дезагрегантов (в течение 7-10 дней) по окончанию введения прямых антикоагулянтов.

При III B и III C степенях риска пациентки, перенесшие (пан)гистерэктомию, получали низкомолекулярные гепарины в профилактические дозе 1 раз в под кожу живота в течение 7 дней. Введение прямых антикоагулянтов начиналось за 12 часов до проведения оперативного вмешательства и вновь возобновлялось через 8 часов после нее. При проведении регионарной анестезии (эпидуральной или спинальной анестезии) введение низкомолекулярных гепаринов начиналась через 12 часов после оперативного вмешательства. В большинстве случаев у больных с высоким риском развития тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде, при предполагаемой интраоперационной кровопотери более 600 мл (при отсутствии противопоказаний) заготавливалась аутоплазма. Переливание аутоплазмы производилось во время операции или в течение 2 часов послеоперационного периода.

Пациентки с острым тромботическим процессом на момент поступления, и тромботическими осложнениями в раннем послеоперационном периоде получали НМГ в лечебных дозах. У 2 больных, поступивших в реанимационное отделение с острым тромботическим процессом и ТЭЛА, проводилась тромболитическая терапия, с применением препаратов стрептокиназы (активаторов эндогенного фибринолиза) с последующим переходом на прямые антикоагулянты. Всем пациенткам с острым тромботическим процессом на момент поступления в стационар и миомой матки в дальнейшем произведена симультанная операция: парциальная окклюзия нижней полой вены (пликация), с целью профилактики ТЭЛА, и экстирпация матки с придатками или без придатков, по поводу миомы матки. Как правило, оперативные вмешательства производились от 2 до 5 дней с момента поступления в стационар, и операции чаще всего откладывалась из-за проведения дополнительных диагностических и лечебных процедур и из-за тяжести состояния больных.

Продолжительность терапии НМГ определялась индивидуально у каждой пациентки, иногда до 3 месяцев, в зависимости от процессов обратного развития тромба и возможности рецидива тромбоза. По прекращению лечения НМГ назначались непрямые антикоагулянты, доза которых подбиралась в зависимости от показателей МНО (от 2-3), и продолжительность лечения которыми составляла от 2 до 6 месяцев в разных ситуациях.

При обнаружении изолированных мутаций MTHFR, или сочетании с мутацией фактора V(Лейдена), протромбина G20210А, а так же при выявлении гипергомоцистеинемии, с профилактической и лечебной целю назначались фолиевая кислота в дозе 5 мг/сутки и комплекс витаминов В: В1, В6, В12 в течение 1 месяца.

Наряду с вышеперечисленными препаратами в качестве дезагрегантов использовались перорально ингибитор циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота 75-125мг в сутки), дипиридамол (курантил) в суточной дозе 75мг., ингибитор тромбоксансинтетазы (никотиновая кислота по 0,05г 3 р/д), ингибитор фосфодиэстеразы (папаверин по 0,1 3р/д, или трентал по 0,1г 3р/д).

У пациенток с острым тромботическим процессом в системе нижней полой вены через неделю комплексного лечения с использованием фолатов концентрация гомоцистеина снизилась на 30% (с 20,8 мкмоль/л до 14,56 мкмоль/л) от исходной, через 14 дней ещё на 25% (9,6 мкмоль/л) и через 3 недели еще на 15% (6,24 мкмоль/л), и снижение составило 70% от исходного уровня.

В результате проведенных комплексных, лечебно-профилактических мероприятий на 7-й день послеоперационного периода отмечена выраженная положительная динамика в показателях гемостаза. У одной больной из II группы, с посттромботической болезнью нижних конечностей в анамнезе и гетерозиготной мутацией V фактора Лейдена на 4-й день послеоперационного периода выявлен тромбоз подколенной вены с участком флотации 2 см, что составило 3,33% от общего числа пациенток, перенесших (пан)гистерэктомию. С целью профилактики ТЭЛА больной был имплантирован кава-фильтр, вводились лечебные дозы низкомолекулярных гепаринов в течение 14дней с переходом в непрямые антикоагулянты (под контролем МНО, целевые показатели от 2 до 3), по назначению флеболога, с дальнейшим наблюдением в флебологическом консультационно - диагностическом центре при ГКБ №1 им. Пирогова. По результатам ретроспективного анализа частота венозных тромбозов у больных, получавших традиционную профилактику тромбоэмболических осложнений была на уровне 4,67%. На фоне проводимых лечебных мероприятий только у одной пациентки из III группы отмечено прогрессирование тромбоза, в связи с чем увеличена доза и продолжительность (в течение 3 месяцев) применения прямых антикоагулянтов. У этой больной выявлено сочетание двух мутаций, гена MTHFR и мутации фактора V Лейдена.

ВЫВОДЫ.

1). У больных, перенесших ЭМА, при отсутствии медикаментозной профилактики тромботических осложнений на 2 день послеоперационного периода происходит статистически достоверное повышение фибриногена и снижение тромбинового времени. У пациенток, перенесших (пан)гистерэктомию, на 2 день послеоперационного периода изменения гемостазиологических показателей носят более грубый характер, по сравнению с больными, перенесшими ЭМА, что проявляется в статистически достоверном увеличении фибриногена, снижении АЧТВ, ТВ, и естественного антикоагулянта- АТIII, определяются слабоположительные РКМФ.

2). Мутация в гене MTHFR более чем в 1,5 раза чаще встречается у больных миомой матки и острым тромботическим процессом (27%, из них 20% гетерозиготные), чем у пациенток с той же гинекологической патологией, но без тромбозов в системе нижней полой вены (14,6%, из них 12,2% гетерозиготные). Мутация протромбина G20210A как у больных с острым тромботическим процессом (3,3%), так и без него (1,2%) находится на уровне общепопуляционных показателей. Частота мутации фактора V Leiden у больных миомой матки, и без острого тромботического процесса (6,1%) соответствует общепопуляционным показателям, тогда как более чем в 3 раза чаще встречается у больных с острым тромбозом в системе нижней полой вены (20%).

У больных с острым тромботическим процессом средний уровень гомоцистеина составил 20,8 + 3,2 мкмоль/л, почти в 3 раза больше, чем у пациенток без тромбозов.

3). Наиболее значимыми, дополнительными критериями, повышающими степень риска развития тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных миомой матки, являются: отягощенный семейный и личный тромботический анамнез, меноррагии и метроррагии приводящие к анемии, отягощенный акушерский анамнез, наличие растущей и быстрорастущей миомы матки.

4). Профилактика тромботических осложнений в пред-, и послеоперационном периоде должны включать комплекс лечебно-профилактических мер с учетом степени риска, также применение адекватных дозировок низкомолекулярных гепаринов по необходимости, что снижает частоту развития тромбозов в 1,4 раза у пациенток, перенесших (пан)гистерэктомию, а также устраняет гиперкоагуляционные сдвиги, возникающие в раннем постэмболизационном периоде.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1). Всем больным миомой матки, при отягощенном семейном, личном тромботическом, акушерском анамнезе проводить развернутое исследование системы гемостаза, генетических факторов тромбофилии (таких как, мутация гена MTHFR, фактора V Leiden и гена протромбина G20210A) и определить уровень гомоцистеина.

2). С целью своевременного выявления возможно существующего острого тромботического процесса без видимых клинических признаков, у больных с высоким риском развития тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде, необходимо проведение ультразвукового ангиосканирования и допплерографии сосудов нижних конечностей до проведения оперативного вмешательства.

3). При низкой степени риска развития венозных тромбоэмболических осложнений профилактические мероприятия у больных миомой матки, перенесших ЭМА, должны состоять из ранней активации и эластической компрессии нижних конечностей. При умеренной IB степени риска профилактику тромботических осложнений необходимо провести с дополнительным назначением дезагрегантной терапии, а при IC с применением низкомолекулярных гепаринов.

4). У больных миомой матки, перенесших гистерэктомию, необходимо проведение профилактических мероприятий с применением НМГ. В случае крайне высокого риска развития тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде (III C- отягощенный тромботический анамнез, генетические и молекулярные тромбофилии) наряду с использованием НМГ необходима заготовка и введение аутоплазмы, в составе инфузионной терапии.

5). При выявлении гипергомоцистеинемии, и мутации гена MTHFR у больных с миомой матки, необходимо назначить фолиевую кислоту 5 мг/сутки и витамины группы B в составе комплексной терапии.

Приложение 1.

Степени риска послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у больных миомой матки.

Риск	Факторы риска, связанные с:
	операцией	Состоянием больного
Низкий (IА)	I. Неосложненные вмешательства продолжительностью до 45 мин. (например, трансцервикальная миомэктомия, лапароскопическая консервативная миомэктомия, ЭМА.)	А. - Отсутствуют B. - Возраст >40 лет - Варикозные вены - Прием эстрогенов - НК - Пост. реж. > 4 дней - Инфекция - Ожирение - Посл/род. пер. (6 нед.) - Отяг. семейный тромб. анамнез. - НБ в анамнезе. - Осл. течение бер. - Менометроррагии, приводящие к анемии. - Наличие быстрорастущей миомы. C. - ТГВ и ТЭЛА в анамнезе - Паралич н/кон. - Тромбофилии (Мутация фактора V Leiden, протромбина G20210A и MTHFR. ГГЦ. ВА+)
Умеренный (IВ, IС, IIА, IIВ)	II. Большие вмешательства (например, консервативная миомэктомия лапаротомическим доступом, ампутация матки,)
Высокий (IIС, IIIА, IIIВ, IIIС)	III. Расширенные вмешательства (экстирпация матки с придатками или без придатков.)

Приложение 2.

Профилактические мероприятия в зависимости от степени риска развития тромботических осложнений у больных миомой матки после ЭМА и (пан)гистерэктомии.

	Степени риска	Способы профилактики
ЭМА	низкая	- Ранняя активизация больных* - Эластическая компрессия нижних конечностей*
	Умеренная, IB	- Дезагрегантная терапия.
	Умеренная, IC	-Профилактические дозы низкомолекулярных гепаринов. [ фраксипарин (надропарин кальций) – 0,3 мл (2850 МЕ анти-Ха) Х 1 раз в день п/к живота в течение 7 дней, начиная через 8 часов после проведения ЭМА или клексан (эноксапорин) 20 мг 1 раз в день п/к].
(Пан) Гистерэктомия.	Высокая, IIIB	-Профилактические дозы низкомолекулярных гепаринов (фраксипарин в зависимости от массы тела от 0,3 мл до 0,6 мл Х 1 раз в день п/к живота в течение 7 дней, за 12 часов до оперативного вмешательства и через 8 часов после или клексан 40 мг 1 раз в день п/к. (при проведении регионарной анестезии начало через 12 часов после операции).
	Высокая, IIIC	-Профилактические дозы низкомолекулярных гепаринов. (фраксипарин в зависимости от массы тела от 0,4 мл до 0,6 мл Х 1 раз в день п/к живота в течение 10 дней, клексан 40 мг. 1 раз в день п/к живота в течение 10 дней). -с последующей консультацией и наблюдением у флеболога, при необходимости продолжением профилактики с подключением непрямых антикоагулянтов.
*Указанные мероприятия проводились у всех больных. Примечание: При ГГЦ и мутации MTHFR фолиевая к-та 5 мг/сут., вит. группы В.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Доброхотова Ю.Э., Аллахвердиев С.А. Проблема тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочных артерий у гинекологических больных. Здоровье. Баку-2007; 10: с. 21-27.

2. Ю.Э. Доброхотова, А.И. Кириенко, С.А. Капранов, С.Г. Леонтьев, А.А. Алиева, И.И. Гришин, С.А. Аллахвердиев Изменения показателей гемостаза после эмболизации маточных артерий (ЭМА). Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. М., 2006; с. 67.

3. Ю.Э. Доброхотова, А.И. Кириенко, С.А. Аллахвердиев Роль генетических факторов тромбофилии в возникновении тромбозов в системе нижней полой вены у больных с миомой матки. Вестник РГМУ. Спец. выпуск: Материалы конференции «Современные вопросы акушерства и гинекологии». М.,2007; 2(55): стр.338.

4. С.А. Аллахвердиев, А.И. Кириенко, С.Г. Леонтьев, Ю.Э. Доброхотова Проблема послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у гинекологических больных. Юбилейный сборник научных работ, посвященный 5-летию кафедры акушерства и гинекологии московского факультета РГМУ. М., 2008; с. 28–35.

5. Ю.Э. Доброхотова, С.А. Аллахвердиев Проблема венозных тромбоэмболических осложнений в гинекологической практике. Вестник РУДН, сер. Медицина. Ак. и гин. М., 2008; 5: с. 368-375.

6. Ю.Э. Доброхотова, М. Г. Венедиктова, C. Г. Леонтьев, С. А. Аллахвердиев

Прогнозирование и профилактика тромботических осложнений у больных с миомой матки после эмболизации маточных артерий и гистерэктомии. Вестник РГМУ. М. 2009; 1: