Сравнительная оценка клинической эффективности препаратов цетиризина (оригинальной и генерических форм) у   пациентов с хронической крапивницей

На правах рукописи

Некрасова Екатерина Евгеньевна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТОВ ЦЕТИРИЗИНА (ОРИГИНАЛЬНОЙ И ГЕНЕРИЧЕСКИХ ФОРМ) У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ КРАПИВНИЦЕЙ

14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Волгоград - 2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научный руководитель:	Академик РАМН, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Петров Владимир Иванович
Официальные оппоненты:	доктор медицинских наук, профессор Дубина Диляра Шагидуллаевна доктор медицинских наук, профессор Тюренков Иван Николаевич
Ведущая организация:	ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет имени В. И. Разумовского» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Защита состоится «____» февраля 2011 г. в ____часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, Волгоград, площадь Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан « ___ » ________________ 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор А.Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хроническая крапивница (ХК) относится к числу распространенных заболеваний (0,1-3% в популяции), встречается в любом возрасте и представляет собой важную медико-социальную проблему. Ее актуальность обусловлена не только недостаточными сведениями о механизмах развития ХК, но и серьезным влиянием болезни на все стороны жизни пациентов, трудностями диагностики и лечения (Российский национальный согласительный документ «Крапивница и ангиоотек», 2007).

Согласно международным и российским документам по крапивнице (Российский национальный согласительный документ «Крапивница и ангиоотек», 2007; ВSACI, 2007; EAACI/GA2LEN/EDF, 2006, 2009) единственной патогенетически обоснованной и официально рекомендованной группой препаратов для лечения крапивницы являются антагонисты Н1-рецепторов (высокий уровень доказательности).

Высокая антиаллергическая эффективность препаратов цетиризина показана во многих отечественных и международных исследованиях (Феденко Е.С., 2006; Латышева Т.В., 2005). Однако в настоящее время появление большого числа генерических препаратов цетиризина (более 10 наименований по данным РЛС, 2009) привело к снижению курсовой стоимости лечения и более широкому их назначению в амбулаторной практике. Вместе с тем, клиническая практика показывает, что у оригинального препарата и его генериков время наступления терапевтического эффекта, длительность и эффективность различаются, несмотря на одинаковый качественный и количественный состав действующего вещества. Это, в свою очередь, ставит вопрос об их терапевтической эквивалентности и критериях выбора (Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П. и др., 2004).

Традиционно критериями эффективности терапии являются физикальные данные и лабораторные показатели. Однако в течение последнего десятилетия большинство сравнительных клинических исследований включают оценку качества жизни (КЖ) как значимый критерий определения преимуществ той или иной схемы лечения (Новик А.А., Ионова Т.И., 2007; Diane L. Fairclough, 2005).

Главным методом оценки КЖ является стандартизированное интервьюирование с помощью опросников. На территории России в настоящее время не существует специфического опросника, который бы охватывал все важные аспекты КЖ пациентов с ХК. Поэтому одной из задач нашей работы была адаптация уже имеющейся зарубежной специфической методики исследования КЖ у пациентов с ХК - «Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire» (CUQ2oL) (Baiardini I., Pasquali M., Braido F. et al., 2005).

При плохом контроле над симптомами ХК увеличивается потребность в медицинской помощи, как амбулаторной, так и стационарной, что ведет к повышению общих затрат на лечение. При этом экономический ущерб значителен как для общества, так и для семьи больного. В этой ситуации фармакоэкономический анализ позволяет достичь максимальной выгоды от имеющихся ресурсов путем оценки рентабельности различных программ лечения.

Отсутствие данных о сравнительной клинической и фармакоэкономической эффективности оригинального и генерических препаратов цетиризина при такой патологии, как ХК, послужило основанием для проведения исследования.

Цель исследования. Улучшение результатов лечения пациентов с хронической идиопатической крапивницей (ХИК) на основании данных сравнительного изучения клинической и экономической эффективности терапии препаратами цетиризина различных компаний производителей.

Основные задачи исследования.

1. Провести сравнительную оценку клинической эффективности оригинального и генерических препаратов цетиризина при лечении ХИК у взрослых, а также их влияние на КЖ пациентов.
2. Выполнить разработку и внедрение русской версии опросника «Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire» (CU-Q2oL) для исследования КЖ у больных с ХК.
3. Провести фармацевтический анализ препаратов цетиризина, используемых в исследовании.
4. Провести фармакоэкономический анализ «затраты/эффективность» терапии ХИК различными препаратами цетиризина.
5. Разработать практические рекомендации по выбору препарата цетиризина для стартовой противоаллергической терапии ХИК у взрослых пациентов.

Научная новизна.

1. Впервые проведены сравнение клинической эффективности и фармакоэкономический анализ терапии ХИК у взрослых оригинальным и генерическими препаратами цетиризина, а также их влияние на КЖ пациентов.
2. Впервые выполнена разработка и внедрение русской версии опросника «Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire» (CU-Q2oL) для исследования КЖ у пациентов с ХК.
3. Впервые проведена оценка терапевтической эквивалентности оригинального и генерических препаратов цетиризина на основании данных клинической эффективности и фармацевтического анализа.
4. Впервые разработаны рекомендации по тактике выбора стартовой противоаллергической терапии ХИК с учетом данных о терапевтической эквивалентности оригинального и генерических препаратов цетиризина и результатов фармакоэкономического анализа.

Практическая ценность исследования и внедрение результатов.

1. Разработаны рекомендации по тактике выбора стартовой противоаллергической терапии ХИК с учетом данных о терапевтической эквивалентности оригинального и генерических препаратов цетиризина и результатов фармакоэкономического анализа.
2. Разработаны рекомендации по выбору препаратов цетиризина для включения в территориальный формуляр.
3. Разработаны методические рекомендации по внедрению в клиническую практику русской версии специфического для ХК опросника КЖ «Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire» (CU-Q2oL), что позволит проводить мониторинг КЖ пациентов с ХК при длительном диспансерном наблюдении, сравнение различных методов лечения и анализ их влияния на состояние больного.
4. Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии, курсе аллергологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для слушателей факультета усовершенствования врачей.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Выполненная сравнительная оценка клинической и фармакоэкономической эффективности препаратов цетиризина (оригинальной и генерических форм) позволяет обосновать выбор препаратов зиртек и цетрин в качестве стартовой терапии ХК.
2. Для исследования КЖ у пациентов с ХК целесообразно использовать разработанную нами русскую версию специфического для данной патологии опросника «Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire» (CU-Q2oL).

Апробация работы.

По результатам исследования опубликовано 8 работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Фрагменты работы были представлены в виде докладов и обсуждены на ежегодных научных конференциях ВолГМУ (20082010 гг.), на заседаниях Волгоградского общества фармакологов и клинических фармакологов, Волгоградского общества аллергологов и иммунологов в 2008-2010 гг. Основные результаты работы доложены и обсуждены на 56й региональной научно-практической конференции профессорско-преподавательского коллектива ВолГМУ «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области» (г. Волгоград, 2009), на 2-м Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (г. Волгоград, 2010).

Объем и структура диссертации.

Материалы диссертации изложены на 142 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, пять глав собственно исследований, обсуждение, выводы и практические рекомендации, список литературы, включающий 74 отечественных и 80 зарубежных источников, приложение. Работа иллюстрирована 42 таблицами и 15 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Работа выполнена в дизайне простого открытого сравнительного проспективного рандомизированного исследования в параллельных группах. Исследование выполнено на базе НУЗ ОКБ на ст. Волгоград-1 ОАО «РЖД» и консультативно-диагностического отделения железнодорожной поликлиники №1.

Проведение настоящих клинических исследований одобрено Региональным независимым этическим комитетом (протокол № 96-2009 заседания РНЭК от 03 апреля 2009 г.). Все испытуемые до момента включения в исследование подписывали Форму информированного согласия. Исследование включало 4 этапа.

На первом этапе проводилось создание русскоязычной версии опросника для оценки КЖ пациентов с ХК путем адаптации итальянского опросника «Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire» (CU-Q2oL) в соответствии с международными стандартами (Новик А. А., Ионова Т. И., 2007). Были выполнены: перевод, языковая и культурная адаптация опросника, пилотное тестирование, оценка надежности, валидности и чувствительности. Пилотное исследование тест-версии проводилось путем индивидуального интервьюирования 36 пациентов с ХК в возрасте от 18 до 50 лет. Анализ психометрических свойств опросника проводился c участием 152 пациентов с ХК различной степени тяжести (средний возраст 30,98 ±10,26 года) и 30 здоровых добровольцев и включал оценку надежности (вычисление коэффициента Кронбаха-), валидности (конструктивной - методом «известных групп», конкурентной) и чувствительности.

На втором этапе было выполнено открытое сравнительное проспективное рандомизированное исследование клинической эффективности препаратов цетиризина 5 наиболее распространенных торговых марок (зиртек - UCB Farchim,S.A., Швейцария; зодак - Zentiva, a.s., Чешская Республика; парлазин - EGIS Pharmaceuticals, Plc, Венгрия; цетрин - Dr. Reddy`s Laboratories, ltd., Индия; цетиризин-гексал - Hexal, AG, Германия). Выбор препаратов был осуществлен на основании проведенного предварительно анализа объема и структуры розничных продаж препаратов цетиризина по данным наиболее крупных региональных оптовых дистрибьюторов (компаний «Протек» и ГУП «Волгофарм») за период январь-декабрь 2009 года. В исследование были включены 150 пациентов в возрасте от 18 до 50 лет с подтвержденным диагнозом «ХИК».

Критерии включения в исследование: возраст от 18 до 50 лет, верифицированный диагноз ХИК, неэффективность предшествующей специфической терапии, пациенты, способные адекватно оценивать свое состояние, наличие согласия. Критерии исключения: острая крапивница / ангиоотек, наличие любых декомпенсированных заболеваний, регулярный прием сГКС, беременность и лактация, гиперчувствительность к любому из изучаемых препаратов, участие в каких-либо клинических исследованиях в течение последнего месяца.

Все пациенты были разделены на 5 групп. Рандомизация осуществлялась посредством методики конвертов. Группы были сопоставимы по полу и возрасту и не имели значимых различий. На каждого пациента были заведены ИРК, где отражались демографические данные, данные анамнеза, результаты обследования, клинические показатели эффективности терапии и КЖ, сведения о безопасности проводимой терапии, и дневник самоконтроля. Предварительное обследование выполнялось в соответствии с рекомендациями согласительного документа «Крапивница и ангиоотек», 2007. Курс лечения составил 4 недели. Доза препарата соответствовала 10 мг/сутки. Сопутствующая терапия: гипоаллергенная диета, энтеросорбенты (полисорб курсом 10 дней). В течение недели до начала исследования пациенты не принимали АГП 2-го поколения, а так же сГКС, по показаниям разрешался прием АГП 1-го поколения.

Оценка клинической эффективности терапии проводилась на 3, 7, 14 и 28 сутки. Критерии оценки эффективности терапии: 1) Динамика симптомов ХИК: зуда, высыпаний, нарушений сна и дневной активности; 2) Изменение степени тяжести ХИК и степень достижения ремиссии; 3) Количество бессимптомных дней; 4) Изменение КЖ. Оценку КЖ проводили исходно и на 28-е сутки лечения по валидированной нами русскоязычной версии опросника CU-Q2oL. Оценка безопасности терапии проводилась путем выявления НПР во время плановых визитов, а также при самостоятельном обращении пациента.

Третий этап работы включал изучение фармацевтической эквивалентности препаратов цетиризина. Исследование проводилось на базе кафедры фармацевтической химии Пятигорской государственной фармацевтической академии. Выражаем свою благодарность заведующему кафедрой фармацевтической химии ПятГФА, д.ф.н., проф. Вергейчику Евгению Николаевичу за помощь в выполнении исследования. Был проведен сравнительный анализ скорости растворения и скорости высвобождения через полупроницаемую мембрану цетиризина из лекарственных препаратов различных производителей.

На четвертом этапе был проведен фармакоэкономический анализ методом «затраты – эффективность». В качестве показателя эффективности было использовано число бессимптомных дней. При сравнении альтернатив выполнялся инкрементальный анализ, который определял стоимость дополнительных преимуществ более эффективной альтернативы. При оценке результатов наименьшее из значений рассматривалось как наиболее предпочтительное. Расчеты проводили по формулам:

показатель«затраты/эффективность»: CEA=DC+IС/Ef;

показатель для инкрементальных затрат: CEAincr=(DC1+IC1) - (DC2+IC2)/Ef1-Ef2.

Анализ был выполнен с точки зрения независимой организации - плательщика, поэтому учитывались все возможные затраты:

• прямые медицинские затраты: стоимость базисной противоаллергической терапии; затраты на госпитализацию (стоимость койко-дня в пульмонологическом отделении -аллергологические койки); затраты на амбулаторные визиты (стоимость консультации аллерголога). Средняя розничная стоимость препаратов цетиризина определялась как среднее значение их розничной цены в аптечной сети на декабрь 2009 года. Стоимость указанных медицинских услуг рассчитывалась в соответствии с величиной тарифа ТФОМС, утвержденного на территории Волгоградской области на декабрь 2009 года.
• прямые немедицинские затраты включали затраты пациентов на перемещение личным и общественным транспортом при амбулаторном визите и госпитализации (оценивались по опросам пациентов с ХИК, обратившихся за стационарной или амбулаторной помощью в 2008-2009гг).
• непрямые затраты: оплата дней нетрудоспособности и производственные потери, связанные с временным отсутствием на работе пациентов (определялись по данным сборника областного комитета государственной статистики по Волгоградской области за 2009 г.).

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы SPSS 15.0 for Windows (Inc., USA). Согласованность результатов шкал опросника КЖ оценивали с помощью -коэффициента Кронбаха. При нормальном распределении выборки количественные переменные были представлены в виде среднего арифметического (М) и стандартного отклонения (s), различие переменных оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. При распределении отличном от нормального были использованы методы непараметрической статистики (Т-критерий Вилкоксона, U-критерий Манна-Уитни). Силу и направление корреляционной связи определяли методом ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимыми считали различия при p < 0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты культурно-языковой адаптации и валидации итальянского опросника CU-Q2oL.

В результате проведения последовательных прямого и обратного переводов, работы экспертной комиссии в составе аллерголога, дерматолога, переводчика, филолога, коррекции некоторых формулировок вопросов с учетом культурных особенностей русского языка была создана тест-версия опросника. Результаты пилотного исследования подтвердили приемлемость тест-версии. Анализ частотного распределения ответов на вопросы показал, что при заполнении опросника были задействованы все варианты ответов на каждый из вопросов, процент пропущенных ответов составил 0,84%, время заполнения анкеты не превышало 5 мин.

Структура опросника (количество и порядок шкал и вопросов) были сохранены (табл. 1). Для оценки ответов, как и в оригинале, использована 5бальная шкала Ликерта. Показатели КЖ имеют значение от 0 до 100, что отражает процентное отношение к максимально возможному результату.

Надежность опросника была доказана высокими значениями коэффициента Кронбаха по всем шкалам (>0,72), что соответствует рекомендуемому уровню надежности (Новик А. А., Ионова Т. И., 2007), и соответствуют показателям авторов оригинальной версии опросника.

Конструктивная валидность опросника была подтверждена методом «известных групп». Выдвинутые нами первоначально гипотезы о том, что КЖ пациентов с ХК ниже КЖ практически здоровых людей и что КЖ пациентов с ХК ухудшается с увеличением степени тяжести заболевания, нашли свое подтверждение (р<0,001). При исследовании конкурентной валидности были выявлены статистически значимые корреляции между взаимосвязанными параметрами шкал адаптированного нами опросника CU-Q2oL и общего опросника SF-36.

Чувствительность опросника к клиническим изменениям была доказана результатами повторного тестирования 46 пациентов через 4 недели терапии АГП 2 поколения (цетиризин 10 мг в сутки). Одновременно с достоверным снижением показателя степени тяжести ХК (с 3,89 ±1,25 до 0,98±1,1, р<0,001) было отмечено достоверное улучшение показателя КЖ по опроснику CUQ2oL (с 59,78 ±13,88 до 82,88 ±15,67, p<0,01).

Таблица 1.

Структура опросника CU-Q2oL.

Шкалы	Вопросы
Интенсивность зуда и высыпаний	Зуд
	Волдыри
Изменения на коже (припухлость)	Отечность (опухание) глаз
	Отечность (опухание) губ
Качество повседневной жизни	Крапивница мешает моей работе
	Крапивница мешает моей физической активности
	Крапивница нарушает мой сон
	Крапивница мешает полноценно проводить свободное время
	Крапивница мешает моей общественной жизни
	Крапивница мешает моим пищевым пристрастиям
Качество сна	Вы трудно засыпаете?
	Вы просыпаетесь по ночам?
	Вы чувствуете себя усталым в течение дня, потому что плохо спали ночью?
	Вам трудно сосредоточиться?
	Вы чувствуете себя нервозным?
Ограничения	Чувствуете ли Вы себя в плохом настроении?
	Вынуждены ли Вы ограничивать себя в выборе еды?
	Ограничивает ли крапивница Вашу физическую активность?
Внешний вид	Вы беспокоитесь о побочном действии лекарств?
	Стесняетесь ли Вы из-за симптомов крапивницы?
	Стесняетесь ли Вы при посещении общественных мест?
	У Вас есть проблемы с использованием косметики?
	Испытываете ли Вы ограничения в выборе материала одежды?

Таким образом, русская версия опросника CU-Q2oL является валидным, надежным и чувствительным инструментом оценки КЖ у пациентов с ХК и может быть использована в дальнейшем клиническом исследовании.

Результаты анализа структуры розничных продаж препаратов цетиризина. Было выявлено 5 торговых марок, имеющих наибольшую долю в продажах, которые и были включены в исследование: цетрин (40,7%), зиртек (21,2%), цетиризин-гексал (15,9%), зодак (15,0%), парлазин (4,1%), другие же аналоги цетиризина составили <1% (рис. 1).

Рисунок 1. Доля реализации препаратов цетиризина (%).

Результаты сравнительного клинического исследования.

В течение всего срока исследования все препараты доказали свою эффективность в отношении симптомов ХИК. При оценке динамики симптомов ХИК во всех группах данные об уменьшении зуда, высыпаний, нормализации сна и дневной активности были достоверны (р<0,001). Тем не менее, были выявлены различия в скорости наступления и выраженности клинического эффекта.

Достоверное уменьшение выраженности зуда наблюдалось во всех группах уже к 3-м суткам терапии (р<0,001). Однако к окончанию исследования полное купирование зуда произошло не у всех пациентов. Наилучшие результаты были получены в группах, получавших зиртек, парлазин и цетрин, где зуд был купирован у 90%, 76% и 73% пациентов. В группе цетиризин-гексала и зодака зуд исчез лишь у 59% и 50% пациентов (табл. 2).

Таблица 2.

Динамика интенсивности зуда у пациентов с ХИК на фоне терапии

различными препаратами цетиризина (M± s, баллы по шкале 0-3).

	Исходно	3й день	7й день	14й день	28й день
I	1,73 ±0,78	0,73 ±0,69**	0,23 ±0,43**	0,20 ±0,41**	0,10 ±0,31**
II	1,73 ±0,83	1,30 ±0,75*	0,83 ±0,65**	0,60 ±0,67**	0,60 ±0,62**
III	1,73 ±0,91	0,97 ±0,72**	0,63 ±0,72**	0,31 ±0,54**	0,28 ±0,53**
IV	1,70 ±0,70	1,06 ±0,69**	0,47 ±0,51**	0,40 ±0,56**	0,30 ±0,47**
V	1,76 ±0,86	1,13 ±0,73**	0,70 ±0,80**	0,50 ±0,68**	0,52 ±0,69**

* снижение показателей от исходного достоверно (р<0,01)

** снижение показателей от исходного достоверно (р<0,001)

Динамика кожного синдрома в группах имела различия и выявила преимущества оригинального препарата зиртек. У пациентов, получавших зиртек, уже к 3-м суткам терапии отмечалось достоверное уменьшение количества высыпаний (р<0,001), и к окончанию исследования высыпания отсутствовали у 70% пациентов. Тогда как в группах, получавших парлазин и цетрин, достоверное улучшение проявилось через неделю терапии (р<0,001), и к окончанию исследования высыпания отсутствовали у 52% и 53% пациентов. В группе цетиризин-гексала и зодака достоверный эффект проявился позже и у меньшего количества пациентов (табл. 3).

Таблица 3.

Динамика кожных высыпаний у пациентов с ХИК на фоне терапии

различными препаратами цетиризина (M± s, баллы по шкале 0-3).

	Исходно	3й день	7й день	14й день	28й день
I	2,30 ±0,79	1,97 ±0,76***	1,33 ±0,84***	1,0 ±0,83***	0,50 ±0,86***
II	2,20 ±0,85	2,13 ±0,82	1,93 ±0,74	1,50±0,94***	1,20 ±1,06***
III	2,23 ±0,86	2,07 ±0,78*	1,67 ±0,84***	1,10±0,90***	0,79 ±0,94***
IV	2,20 ±0,76	2,07 ±0,78	1,57 ±0,82***	1,27±0,91***	0,73 ±0,94***
V	2,17 ±0,87	2,10 ±0,88	1,80 ±1,06*	1,33±0,96***	0,93 ±1,03***

* снижение показателей от исходного достоверно (р<0,05)

** снижение показателей от исходного достоверно (р<0,01)

*** снижение показателей от исходного достоверно (р<0,001)

Динамика выраженности нарушений сна выявила сходство с динамикой зуда, показав уже к 3-м суткам достоверные улучшения во всех группах (р<0,01). К окончанию исследования в группе пациентов, получавших зиртек, у 97% человек жалоб на нарушение сна не было. В остальных группах к 28-му дню исследования сон нормализовался у 77-83% (табл. 4).

Таблица 4.

Динамика нарушения сна у пациентов с ХИК на фоне терапии

различными препаратами цетиризина (M± s, баллы по шкале 0-3).

	Исходно	3й день	7й день	14й день	28й день
I	1,60 ±0,86	0,80 ±0,66**	0,20 ±0,41**	0,10 ±0,31**	0,03 ±0,18**
II	1,57 ±0,89	1,13 ±0,68*	0,57 ±0,62**	0,30 ±0,47**	0,23 ±0,43**
III	1,56 ±0,94	1,03 ±0,72*	0,43 ±0,59**	0,24 ±0,51**	0,17 ±0,38**
IV	1,57 ±0,82	1,13 ±0,82**	0,37 ±0,50**	0,20 ±0,41**	0,17 ±0,38**
V	1,53 ±0,86	1,10 ±0,76*	0,60 ±0,72**	0,23 ±0,50**	0,21 ±0,41**

* снижение показателей от исходного достоверно (р<0,01)

** снижение показателей от исходного достоверно (р<0,001)

Динамика нарушений дневной активности выявила незначительные различия в группах. У пациентов, принимавших зиртек, наблюдалось более быстрое улучшение, и к окончанию исследования жалобы на нарушения дневной активности отсутствовали у 93%человек (р<0,001). В остальных группах дневная активность нормализовалась к окончанию исследования у 70 -83% человек, медленнее это происходило у принимавших зодак (р<0,001) (табл. 5).

Таблица 5.

Динамика нарушения дневной активности у пациентов с ХИК на фоне

терапии различными препаратами цетиризина (M± s, баллы по шкале 0-3).

	Исходно	3й день	7й день	14й день	28й день
I	1,50 ±0,90	0,97 ±0,72**	0,43 ±0,50**	0,20 ±0,41**	0,07 ±0,25**
II	1,40 ±0,89	1,27 ±0,83	0,80 ±0,71**	0,50 ±0,68**	0,37 ±0,61**
III	1,47 ±0,87	1,07 ±0,90*	0,63 ±0,67**	0,38 ±0,49**	0,17 ±0,38**
IV	1,43 ±0,82	1,07 ±0,87*	0,57 ±0,68**	0,33 ±0,48**	0,17 ±0,38**
V	1,43 ±1,04	1,23 ±0,97*	0,67 ±0,61**	0,47 ±0,57**	0,28 ±0,45**

* снижение показателей от исходного достоверно (р<0,01)

** снижение показателей от исходного достоверно (р<0,001)

Оценивая способность различных препаратов цетиризина снижать степень тяжести ХИК, в том числе до фармакологической ремиссии, было выявлено, что если при исходно легких формах крапивницы все препараты показали достаточно хорошую эффективность с небольшими различиями, то при исходно тяжелых формах было очевидно превосходство оригинального препарата зиртек (р<0,001) (рис. 2).

Рисунок 2. Количество пациентов, достигших медикаментозной ремиссии.

Дополнительным критерием эффективности было выбрано количество бессимптомных дней (таб. 6). К моменту завершения исследования общее число дней без зуда и высыпаний при пересчете на 100 человек было максимальным в группе, где пациенты получали зиртек (1030 дня). Терапия зиртеком обеспечивала на 102% больше бессимптомных дней, чем при приеме зодака и на 72% больше, чем при приеме цетиризин-гексала (р<0,05). При сравнении зиртека с парлазином и цетрином разница была не достоверна (на 29% и 32%).

Таблица 6.

Количество бессимптомных дней за период 28 дней терапии

препараты	Количество бессимптомных дней за период лечения
	общая сумма	M± s	в пересчете на 100 чел.
зиртек	309 (n=30)	10,30 ±8,49	1030
зодак	153 (n=30)	5,10 ±7,07*	510
парлазин	231 (n=29)	7,70 ±8,38	796
цетрин	234 (n=30)	7,80 ±7,45	780
цетиризин-гексал	174 (n=29)	5,80 ±7,65*	600

* различие достоверно относительно I группы (р<0,05)

Оценка КЖ. За период исследования во всех группах отмечалось статистически достоверное улучшение специфического КЖ по валидизированному нами опроснику CU-Q2oL (р<0,001). Однако при сравнительном анализе эффективность терапии различными препаратами цетиризина имела различия.

Исходные показатели КЖ во всех группах были сопоставимы и находились в пределах 57,46 – 59,82 баллов. Динамика КЖ выявила сходство с изменениями клинических показателей. Наиболее быстрое и значимое наступление эффекта отмечали пациенты, получавшие оригинальный препарат зиртек. К окончанию исследования общий средний балл в этой группе составил 89,67±3,69, что на 55,6% превышает исходные показатели и максимально приближено к показателям КЖ здоровых людей (р<0,01). В группах, принимавших парлазин и цетрин, КЖ улучшилось на 39% и 46% соответственно (р<0,01). В группе, где пациенты принимали зодак, показатели КЖ увеличились на 25,6% и в группе цетиризин-гексала - на 27% (р<0,01) (рис. 3).

Рисунок 3. Динамика общего показателя КЖ у пациентов с ХИК на фоне терапии различными препаратами цетиризина.

Наиболее выраженными были изменения по шкалам «интенсивность зуда и высыпаний» и «внешний вид», где показатели КЖ возросли в полтора, а в группе зиртека почти в 2 раза. Наименьшие изменения, а также незначительные различия между группами отмечались по шкале «ограничения», это объясняется тем, что часть вопросов по этой шкале связана с необходимостью соблюдения гипоаллергенного режима, а соответственно и ряда ограничений, на которые выбор препарата не влияет.

При исследовании безопасности проводимой терапии нами было выявлено, что частота, характер и выраженность НПР при приеме различных препаратов цетиризина были сходны во всех группах. Наиболее часто наблюдались сонливость (11,3%) и головная боль (4,7%), которые не являлись серьезными НПР и не требовали дополнительной медицинской помощи и отмены терапии. Частота их проявления соответствовала описанной в инструкции. Кроме этого, отмечались 2 случая развития ангиоотека, потребовавшие оказания дополнительной медицинской помощью, один из которых с госпитализацией больного. Достоверной связи с приемом препаратов цетиризина в обоих случаях выявлено не было. Так как это состояние проявилось спустя 9 и 15 суток после начала терапии, оно было расценено как ухудшение основного заболевания на фоне действия провоцирующих факторов (нарушение в диете, контакт с бытовой химией). Однако терапия цетиризином была прекращена, пациенты выведены из исследования.

Результаты фармацевтического анализа препаратов цетиризина. Все образцы препаратов были той же серии, что и принимали пациенты, и были единовременно приобретены в аптеке «Волгофарм» в апреле 2009 года. Согласно рекомендациям ВОЗ эквивалентность генериков определяли по отношению к оригинальному препарату зиртек (A Manual for Drug Regulatory Authorities. Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with Special Reference to Multisource (Generic) Products, WHO, 1999).

Все препараты соответствовали требованиям нормативных документов по содержанию фармакологически активного компонента – цетиризина. Однако обратил на себя внимание тот факт, что для одних средой растворения является вода (зиртек, зодак, цетрин), для цетиризина-гексала – искусственный желудочный сок, а для парлазина – 0,1М кислота хлористоводородная. Это не противоречит ОФС 420003-04 и в то же время, косвенно указывает на возможность различия в скорости растворения в одинаковых условиях.

Условия для теста «растворение» были унифицированы, в качестве среды была взята вода очищенная. Испытание проводили с помощью прибора «Вращающаяся корзинка», который термостатировался на температуру 37°С0. Пробы отбирали через каждые 5 мин. в течение 30 мин. и анализировали спектрофотометрическим методом при длине волны 232 нм (СФ-2000). Согласно литературным данным в УФ-спектре раствора субстанции цетиризина в 0,1 М НCl наблюдается максимум поглощения при max=231 нм, удельный показатель поглощения в этом максимуме составляет от 359 до 381 (Безуглый П. А., Болотов В. В., Гриценко И. С. и др., 2005).

Сопоставимость полученных профилей растворения оценивали с помощью коэффициентов различия и подобия (Guidance for industry. Dissolution testing of immediate release solid oral dosage forms. Office of training and communications. Division of communications management the drug information branch, HFD-210, 5600 Fishers Lane Rockville, MD 20857 (1997)). Полученные результаты показали, что профили растворения можно считать подобными для зиртека, цетрина и парлазина; профили цетиризина-гексала и зодака отличаются от профиля растворения зиртека (табл. 7).

Таблица 7.

Скорость растворения цетиризина в таблетках различных торговых марок

Время растворения, мин	Растворение цетиризина, %
	Зиртек	Парлазин	Цетрин	Цетиризин-гексал	Зодак
5,0	46,4	46,1	40,0	40,8	32,0
10,0	68,8	66,3	64,0	50,5	48,0
15,0	83,0	75,0	73,5	58,0	56,0
20,0	84,0	77,3	80,0	64,0	74,2
25,0	85,1	79,1	84,2	68,1	77,0
30,0	86,3	80,4	84,6	74,0	77,3
35,0	87,0	79,8	84,6	79,9	79,0

Другим критерием биодоступности in vitro является скорость высвобождения через полупроницаемую мембрану. Диализ препаратов проводили в воду очищенную при температуре 37°С в течение 4-х часов с отбором проб через каждые 30 минут. В результате были получены различия в скорости высвобождения цетиризина из таблеток различных производителей в начальный период диализа. Через полупроницаемую мембрану лекарственное вещество быстрее высвобождалось из зиртека, чуть медленнее из парлазина, цетрина и цетиризин-гексала соответственно (табл. 8). Вероятно, это может определять быстроту достижения терапевтического эффекта.

Таблица 8.

Высвобождение цетиризина из таблеток различных торговых марок (%)

Время, час	Зиртек	Парлазин	Цетрин	Цетиризин-гексал	Зодак
0,5	50,3	40,2	40,2	42,4	30,1
1,0	69,0	60,3	59,7	58,2	50,4
1,5	76,4	70,0	65,8	66,0	59,4
2,0	85,1	79,2	77,8	75,7	60,2
2,5	88,1	84,0	84,0	80,3	72,0
3,0	89,0	88,2	84,1	83,9	84,0
3,5	89,0	89,3	87,4	85,1	85,0
4,0	89,1	91,1	89,6	88,3	86,1

Таким образом, можно судить о том, что клиническая эффективность препаратов цетиризина различных производителей соответствует их фармацевтическим характеристикам. Необходимо отметить, что данные результаты получены при исследовании препаратов из конкретных серий, взятых в исследование.

Результаты фармакоэкономического исследования.

Расчетные данные по эффективности и затратам во всех группах представлены на 100 пациентов за 28 дней терапии. Суммарные затраты в каждой из групп представлены на рис. 4.

Рисунок 4. Общие затраты на лечение 100 пациентов с хронической идиопатической крапивницей в течение 4х недель в каждой из групп.

Анализ общих затрат в исследуемых группах. Наименьшие общие затраты были зафиксированы при терапии зодаком (14588 руб./ 486,27$). Наибольшие расходы были связаны с назначением цетиризин-гексала (131124,2 руб./ 4370,81$). На фоне терапии зиртеком, зодаком и цетрином все расходы были связаны только с проведением базисной противоаллергической терапии. На фоне приема парлазина и цетиризин-гексала присутствовала потребность в дополнительной медицинской помощи (амбулаторной, стационарной), и соответственно отмечался рост прямых медицинских затрат и появление прямых немедицинских и непрямых затрат.

В результате в группе парлазина прямые медицинские затраты составили 87,48%, непрямые затраты - 12,15% и прямые немедицинские затраты – 0,37%. Несмотря на невысокую стоимость базисной терапии (в 3,8 раза ниже стоимости терапии оригинальным препаратом зиртек), появление дополнительных категорий затрат увеличило общие затраты в этой группе на 3487,8руб./116,26$.

В группе цетиризин-гексала прямые медицинские затраты составили только 30,33%, большая же часть затрат была представлена непрямыми затратами - 69,37%, прямые немедицинские затраты составили 0,3%. Стоимость базисной терапии в этой группе была в 5,1 раз ниже по сравнению с терапией зиртеком. Однако в структуре общих затрат она занимала лишь 11,60%, что связано с появлением в этой группе потребности в дополнительной медицинской помощи не только амбулаторной, но и стационарной, которая увеличила общие затраты на 115864,2руб./ 3862,14$.

Рисунок 5. Показатели затраты-эффективность терапии различными препаратами цетиризина. Критерий оценки – число бессимптомных дней.

Показатели затраты-эффективность терапии различными препаратами цетиризина представлены на рис. 5. Для расчета инкрементальных затрат и результатов исследуемые препараты были ранжированы по эффективности от наименее эффективного: зодак (КСЕ=0,95), цетиризин-гексала (КСЕ=7,28), цетрин (КСЕ=0,75), парлазин (КСЕ=1,0), зиртек (КСЕ=2,53). В качестве альтернативы была принята наименее эффективная терапия, для которой коэффициент затратной эффективности и эффективности прибавочных затрат был одинаков, так как ее сравнивают с альтернативой отсутствия вмешательства (табл. 9).

При сравнении с наименее эффективной альтернативой было установлено, что затраты на каждый дополнительный бессимптомный день в группе цетиризин-гексала составят 1294.8 руб./ 43,16$, что не является рациональным, тогда как терапия цетрином более эффективна и менее затратна на одну единицу эффекта (11,1 руб./ 0,37$ против 28,5 руб./ 0,95$ при терапии зодаком).

Терапия парлазином по отношению к цетрину связана с увеличением затрат на каждый дополнительный бессимптомный день на 408,6 руб./ 13,62$. По отношению к зодаку дополнительный эффект будет так же связан с увеличением затрат на 33 руб./ 1,10$ на каждый дополнительный бессимптомный день, в то время как цетрин в этом случае будет приносить экономию (табл. 9).

Таким образом, вследствие меньшей эффективности на фоне сравнительно больших расходов, терапия препаратами зодак, цетиризин-гексал и парлазин была признана нерациональной,

При сравнении терапии оригинальным препаратом зиртек с альтернативой цетрина было установлено, что терапия зиртеком, обладая наилучшей эффективностью, является более затратной на одну единицу эффекта (стоимость единицы дополнительного эффекта составляет 242,1 руб./ 8,07$) (табл. 10).

Таблица 9.

Коэффициент эффективности инкрементальных затрат

Группа	Затраты на 100 больных, $ (С)	Число бессимпт. дней /100 чел. (Е)	Инкремент. затраты, $(С)	Увеличение числа бессимпт. дней (Е)	КСЕинкр = С/Е
II. Зодак 10 мг/сут	486,27	510	486,27	510	0,95
V.Цетиризин-гексал 10 мг/сут	4370,81	600	3884,54	90	43,16
IV. Цетрин 10мг/сут	585,20	780	-3785,61	180	-21,03
III.Парлазин 10мг/сут	803,19	796	217,99	16	13,62
I. Зиртек 10мг/сут	2602,13	1030	1798,94	234	7,69

Таблица 10.

Исключение более дорогих и менее эффективных вариантов.

Группа	Затраты на 100 больных, $ (С)	Число бессимпт. дней /100 чел. (Е)	Инкремент. затраты, $(С)	Увеличение числа бессимпт. дней (Е)	КСЕинкр = С/Е
II. Зодак 10 мг/сут	486,27	510	486,27	510	0,95
IV. Цетрин 10мг/сут	585,20	780	98,93	270	0,37
I. Зиртек 10 мг/сут	2602,13	1030	2016,93	250	8,07

Проведя сравнительный анализ затратной эффективности, мы установили, что лучшие результаты с точки зрения экономической эффективности демонстрирует терапия цетрином. При его применении наблюдалась наименьшая средняя стоимость бессимптомного дня (22,5 руб./ 0,75$) и дополнительного бессимптомного дня (11,1 руб./ 0,37$). Однако при применении оригинального препарата зиртек отмечалась наилучшая клиническая эффективность – максимальное число бессимптомных дней (1030).

Выбирая лучшую альтернативу между зиртеком и цетрином, следует учитывать имеющиеся средства. При ограниченном бюджете преимущество будет у препарата цетрин. При достаточном бюджете, а так же у части пациентов с тяжелыми формами ХИК целесообразно назначать терапию оригинальным препаратом зиртек. Препараты зодак, цетиризин-гексал и парлазин так же доказали терапевтическую эффективность в отношении симптомов ХИК, однако предпочтительнее их назначать при легких формах течения заболевания.

Выводы.

1. Все препараты цетиризина (зиртек - UCB Farchim,S.A., Швейцария; зодак - Zentiva, a.s., Чешская Республика; парлазин - EGIS Pharmaceuticals, Plc, Венгрия; цетрин - Dr. Reddy`s Laboratories, ltd., Индия; цетиризин-гексал - Hexal, AG, Германия) в дозе 10 мг в сутки достоверно (р<0,001) уменьшают симптомы ХИК. Клиническая эффективность оригинального и генерических препаратов не имеет достоверных различий при легких формах крапивницы и различается при тяжелых формах с очевидным превосходством оригинального препарата зиртек (р<0,01). Зиртек обеспечивает максимальный процент достижения фармакологической ремиссии ХИК (63% против 52-53% при приеме парлазина и цетрина и 30-38% при приеме зодака и цетиризин-гексала).
2. Клиническая эффективность препаратов цетиризина различных производителей соответствует их фармацевтическим характеристикам. Различия клинической эффективности обусловлены их разной биодоступностью и соответствуют рейтингу: зиртек > парлазин, цетрин > цетиризин-гексал > зодак.
3. Русская версия специфического опросника CU-Q2oL является валидным, надежным и чувствительным инструментом оценки КЖ у пациентов с хронической крапивницей, и может быть использована в научных и клинических исследованиях.
4. Динамика качества жизни на фоне терапии различными препаратами цетиризина соответствует изменениям клинических показателей ХИК. Максимальное улучшение КЖ до 89,67 баллов (на 55,6%) обеспечил оригинальный препарат зиртек, приблизив его к КЖ здоровых людей (р<0,01). Прием парлазина и цетрина улучшили КЖ на 39,0% и 45,9% соответственно (р<0,01), прием зодака и цетиризин-гексала – на 25,6% - 27,0% (р<0,01).
5. Назначение терапии цетрином является экономически целесообразным. Имея хорошую клиническую эффективность (780 бессимптомных дней) и наименьшую стоимость одного бессимптомного дня (22,5 руб.) и дополнительного бессимптомного дня в сравнении с наименее эффективной терапией (11,1 руб.), он обеспечивает сокращение общих затрат на лечение.
6. Терапия оригинальным препаратом зиртек является более затратной (стоимость единицы дополнительного эффекта по отношению к цетрину составляет 242,1 руб.). Она же является самой эффективной, обеспечивая наиболее быстрое достижение клинического эффекта, улучшения качества жизни и максимальное число бессимптомных дней (1030), что делает его препаратом выбора у пациентов с тяжелыми формами ХИК.
7. Терапия генерическими препаратами зодак, цетиризин-гексал и парлазин имеет сравнительно меньшую клиническую эффективность (510, 600 и 796 бессимптомных дней соответственно) и требует увеличения затрат на каждый дополнительный бессимптомный день по отношению к предшествующей по эффективности терапии (на 1294,8 руб. цетиризин-гексал и на 408,6 руб. парлазин).

Практические рекомендации.

1. Выбор препарата цетиризина для стартовой противоаллергической терапии хронических крапивниц следует проводить с учетом данных об их терапевтической эквивалентности и результатов фармакоэкономического анализа.
2. Из препаратов цетиризина в качестве средства стартовой противоаллергической терапии ХИК целесообразно использовать зиртек и цетрин, как препараты с наибольшей клинической и фармакоэкономической эффективностью.
3. У пациентов с тяжелым течением ХИК, следует отдавать предпочтение назначению оригинального препарата зиртек.
4. Рекомендовать использовать в клинической практике русскую версию специфического для хронической крапивницы опросника качества жизни «Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire» (CU-Q2oL) для мониторинга качества жизни пациентов при длительном диспансерном наблюдении и для оценки эффективности проводимого лечения.
5. Учитывать результаты клинического, фармацевтического и фармакоэкономического исследований при разработке стандартов ведения больных ХИК, при составлении лекарственного формуляра.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

Статьи в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Некрасова Е.Е., Разваляева А.В., Вергейчик Е.Н., Губанова Л.Б. Сравнительная оценка биофармацевтических характеристик цетиризина в лекарственной форме различных производителей. // Астраханский медицинский журнал. – 2010. - № 4. – С 51-55.
2. Некрасова Е.Е., Разваляева А.В., Малюжинская Н.В. Разработка русской версии опросника CU-Q2oL для изучения качества жизни у пациентов с хронической крапивницей // Саратовский научно-медицинский журнал. – 2010. – Т 6. - № 3. – С 566-569.
3. Петров В.И., Разваляева А.В., Некрасова Е.Е., Малюжинская Н.В. Оценка качества жизни пациентов, страдающих хронической идиопатической крапивницей. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. – 2010. - №4 (36). – С. 38-41.
4. Некрасова Е.Е., Разваляева А.В., Вергейчик Е.Н., Губанова Л.Б., Малюжинская Н.В. Сравнительная оценка клинической эффективности препаратов цетиризина при лечении хронической крапивницы и биофармацевтических характеристик цетиризина в лекарственной форме различных производителей // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. – 2010. - №4 (36). – С. 49-51.

Статьи в научных сборниках и журналах

5. Разваляева А.В., Шемякина И.Л., Зорина Е.Е. Клинико-эпидемиологическая характеристика пациентов с крапивницей. // Аллергология и иммунология в педиатрии. - № 3 (18). – 2009. – С. 48-49.
6. Разваляева А.В., Малюжинская Н.В., Гребнев С.А., Зорина Е.Е. Оценка потребительских предпочтений антиаллергических лекарственных препаратов. // Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области: Сб. науч. трудов под ред. В.И. Петрова. – Волгоград, 2009. – С. 283-284.
7. Разваляева А.В., Некрасова Е.Е., Малюжинская Н.В. Фармакоэкономический анализ препаратов цетиризина при лечении хронической крапивницы у взрослых. // Вестник ВолГМУ: приложение (Материалы II Всероссийского научно-практического семинара для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии): - Волгоград: Издательство ВолГМУ, 2010. – С. 66-67.
8. Некрасова Е.Е., Разваляева А.В., Малюжинская Н.В. Новый опросник для изучения качества жизни больных с хроническими крапивницами. // Вестник ВолГМУ: приложение (Материалы II Всероссийского научно-практического семинара для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии): - Волгоград: Издательство ВолГМУ, 2010. – С. 41-42.

Список использованных сокращений.

АГП антигистаминные препараты

ИРК индивидуальная регистрационная карта

КЖ качество жизни

ЛС лекарственные средства

НПР неблагоприятные побочные реакции

ОАК общий анализ крови

ОАМ общий анализ мочи

сГКС системные глюкокортикостероиды

СРБ С-реактивный белок

ХИК хроническая идиопатическая крапивница

ХК хроническая крапивница

Некрасова Екатерина Евгеньевна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТОВ ЦЕТИРИЗИНА

(ОРИГИНАЛЬНОЙ И ГЕНЕРИЧЕСКИХ ФОРМ)

У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ КРАПИВНИЦЕЙ

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук

Подписано в печать 20.10.2009. Формат 60х84/16.

Печать офсетная. Бум.офс. Уч.изд.л. 1,5. Тираж 120 экз. Заказ №182

Отпечатано с готового оригинал-макета

В типографии издательства «Перемена»

400131, г.Волгоград, пр. им. В.И.Ленина, 27