Микоз стоп: рационализация терапии
На правах рукописи
Хисматулина Ирина Мансуровна
МИКОЗ СТОП: РАЦИОНАЛИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ
14.00.11 – Кожные и венерические болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2009
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ»
| Научный руководитель: доктор медицинских наук | Абдрахманов Расим Миндрахманович | |
| Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Баткаев Эдгем Абдулахатович | ||
| доктор медицинских наук, профессор Степанова Жанна Васильевна | ||
| Ведущая организация | ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава | |
Защита диссертации состоится «27» апреля 2009 г. в 14:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.10 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава
по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.
Автореферат разослан «03» марта 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор И.В. Хамаганова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Поверхностные микозы являются одними из наиболее распространенных заболеваний в практике врачей-дерматологов [Суворов А.П., Шабогина А.А., 2005; Кунгуров Н.В., 2008]. В структуре кожной патологии заболеваемость грибковыми поражениями кожи продолжает занимать лидирующее положение: по разным данным на долю микозов приходится от 37 до 42% всех болезней кожи и ногтей [Скрипкин Ю.К., 2005]. Одним из путей снижения уровня заболеваемости микозами стоп является необходимость изучения специфических для каждого региона эпидемиологических условий, степени урбанизации, условий работы, клинических особенностей с целью повышения эффективности борьбы с микозами стоп [Короткий Н.Г., 2001]. По данным Министерства Здравоохранения Республики Татарстан заболеваемость микозами стоп в РТ на 2006 год составила 152,2 на 100 тыс. населения [Показатели деятельности дерматовенерологической службы Республики Татарстан за 2005-2006 годы]. Хотя в 2007 году отмечено ее уменьшение на 9,6%, все же она, в целом, остается высокой [Показатели деятельности дерматовенерологической службы Республики Татарстан за 2006-2007 годы].
В большинстве случаев микозы стоп являются основными источниками распространения грибковой инфекции среди населения [Потекаев Н.Н., 2008], своего рода «перевалочным пунктом» для распространения патологического процесса на ногти стоп, кожу и ногти кистей [Степанова Ж.В., Новоселов А.Ю., Воробьев И.В., 2005].
Микозы стоп оказывают негативное воздействие на качество жизни и общее состояние здоровья больных, поражая наиболее трудоспособное население, и делают эту проблему не только медицинской, но и социально-экономической. По данным различных авторов, клиника микозов стоп претерпевает в настоящее время определенные изменения – отмечается тенденция к быстрой хронизации и распространенности процесса [Перламутров Ю.Н., Ольховская Н.Б., 2006].
В настоящее время у соматически отягощенных больных нередко встречается одновременно несколько кожных заболеваний. У таких больных при длительно существующем микозе возникает еще один дерматоз [Минуллин И.К., Галимзянова Р.М., Сатарова Л.Р., 2005]. Наиболее часто к микст-заболеваниям следует отнести экзему, псориаз, ангииты кожи, рожистое воспаление [Белоусова Т.А., Горячнина М.В., 2006].
После появления и внедрения в практику системных противогрибковых препаратов у многих дерматологов появились сомнения в целесообразности проведения местной антифунгальной терапии у некоторых категорий больных. Однако, через некоторое время стало ясно, что не у всех больных возможно применение системных противогрибковых препаратов из-за высокого риска развития нежелательных явлений и возможных лекарственных взаимодействий. Кроме того, при ограниченных поражениях кожного покрова не было необходимости назначать системные антимикотики [Лыкова С.Г., Немчанинова О.Б., Петренко О.С., Боровицкая О.Н., 2005].
На первый взгляд, лечение ограниченных микозов кожи не представляет сложности при имеющемся разнообразии современных антифунгальных препаратов для наружного применения. Однако, в ряде случаев, антимикотики для наружного применения не только не оказывают необходимого эффекта, но и способствуют обострению воспалительного процесса, которое проявляется усилением зуда, гиперемией, экссудацией и появлением везикуляции и мокнутия. Как правило, это обусловлено двумя причинами. Во-первых, возбудители микозов кожи оказываются малочувствительными к назначенному антимикотику. Во-вторых, если микотический процесс протекает остро с выраженной экссудацией, то назначение даже эффективного антифунгального средства может привести к усилению проявлений воспалительного процесса. В таких случаях противовоспалительной активности антифунгального препарата для местного лечения оказывается недостаточно [Васенова В.Ю., 2008].
Отсюда возникает практическая необходимость настойчивых поисков и апробации лекарственных препаратов, обладающих широким спектром биологической активности.
Исходя из вышеизложенного, были определены цель и задачи исследования.
Цель исследования
Изучение эпидемиологии, современных этиологических и клинических аспектов течения грибковой инфекции стоп в регионе Республики Татарстан и оценка эффективности новой методики лечения.
Задачи исследования:
- Изучить современное состояние заболеваемости и частоту встречаемости возбудителей микозов стоп в Республике Татарстан.
- Проанализировать клинические проявления микозов стоп в Республике Татарстан с определением удельного веса и структуры их осложненных форм.
- Оценить клиническую эффективность природных терпеноидов (препарат «Абисил», регистрационный № 003339/02 от 24.11.2003 г.) в лечении осложненных форм микозов стоп.
- Изучить динамику показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных осложненными формами микозов стоп в процессе комплексной терапии.
- Оценить гепатотоксичность и нефротоксичность предложенной новой методики лечения.
Научная новизна
Изучено современное состояние заболеваемости грибковой инфекцией, установлен видовой состав возбудителей микозов стоп в Республике Татарстан, определен удельный вес и структура их осложненных форм.
Изучены изменения иммунного статуса больных микозами стоп в зависимости от наличия грибковых ассоциаций.
Показана возможность увеличения адгезии гриба С. аlbicans в составе грибковых ассоциаций, выделенных от больных микозами стоп.
Впервые разработан способ терапии осложненных форм микозов стоп с применением препарата «Абисил», доказана его эффективность и безопасность.
Практическая значимость
На основании проведенного исследования установлена распространенность, определены ведущие возбудители грибковых заболеваний кожи, удельный вес и структура осложненных форм микозов стоп на территории Республики Татарстан, что представляется важным для практического здравоохранения.
Проведение активного выявления и клинико-лабораторного скрининга микозов стоп и онихомикозов включало расширение информированности врачей первичного звена здравоохранения.
Разработан и апробирован метод комплексного лечения осложненных форм микозов стоп с использованием препарата «Абисил», повышающий эффективность лечения и обладающий минимальным побочным эффектом.
На основании результатов проведенного исследования подготовлена и опубликована монография «Микозы стоп в Республике Татарстан».
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
- В Республике Татарстан отмечается высокая заболеваемость микозами, определяющая треть всей дерматологической заболеваемости (27,8%). В этиологической структуре данной патологии ведущее место занимают дерматомицеты (65,7%), преимущественно грибы рода Trichophyton: Trichophyton rubrum (48,1%) и Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale (13,8%), выявляемые как отдельно, так и в виде грибковых ассоциаций с дрожжеподобными и/или плесневыми грибами. Микозы стоп в общей структуре грибковой заболеваемости составляют 75,3%.
- Среди микозов стоп осложненные формы определяют 14,8%, представляя серьезную медицинскую проблему в Республике Татарстан.
- Применение препарата «Абисил» в комплексной терапии осложненных форм микозов стоп повышает эффективность и сокращает сроки лечения пациентов.
Внедрение в практику
Результаты исследования и основные рекомендации внедрены и используются в практической работе Набережночелнинского кожно-венерологического диспансера (КВД) и Чистопольского КВД, а также в учебном процессе кафедр дерматовенерологии Казанского государственного медицинского университета и Казанской государственной медицинской академии.
Апробация работы
Основные положения и фрагменты диссертационной работы доложены и обсуждены на: заседаниях Татарстанского отделения Российского научного общества дерматовенерологов (2006, 2007, 2008 гг.), региональной научно-практической конференции «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений» (2007 г.), междисциплинарной научно-практической конференции, посвященной 135-летию кафедры дерматовенерологии Казанского государственного медицинского университета: «Современные методы диагностики и лечения кожных болезней и инфекций, передаваемых половым путем» (2008 г.). Диссертация апробирована на межкафедральном заседании кафедр дерматовенерологии Казанского государственного медицинского университета и Казанской государственной медицинской академии, лаборатории микологии Казанского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии Роспотребнадзора РФ, Республиканского клинического кожно-венерологического диспансера.
Публикация материалов исследования
По материалам диссертации опубликовано 18 печатных работ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, практических рекомендаций, выводов, списка литературы, содержащего 85 отечественных и 66 зарубежных источника. Иллюстративный материал представлен 20 таблицами, 15 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Исследования по теме диссертации проводились на базе Республиканского клинического кожно-венерологического диспансера (РККВД), кафедры дерматовенерологии Казанского государственного медицинского университета, Казанского научно-исследовательского института микробиологии и эпидемиологии Роспотребнадзора Российской Федерации (КНИИЭМ).
Объектом непосредственного исследования явился 141 больной с клинически, микроскопически и культурально доказанным осложненным микозом стоп.
Критерии включения в исследование: осложненные микозы стоп, подтвердившиеся микроскопией патологического материала с последующим выделением культуры возбудителя; пациенты в возрасте от 18 до 80 лет; длительность заболевания до 25 лет; отсутствие тяжелых соматических и психических заболеваний; наличие добровольного информированного согласия пациента.
Критерии исключения: больные осложненными микозами стоп, получавшие дополнительную местную терапию другими антибактериальными, противовоспалительными, ранозаживляющими и иммуномодулирующими средствами; пациенты, нуждавшиеся в лечении системными антимикотиками (в том числе и больные онихомикозами); дети до 18 лет, беременность и кормление грудью; аллергические реакции к эфирным маслам в анамнезе; больные, которые не были готовы к сотрудничеству с испытателями.
В испытании было использовано рандомизированное контролируемое исследование, при котором сформировали две группы: основную, состоящую из 111 человек, где применялось изучаемое терапевтическое вмешательство, и группу сравнения из 30 человек (которым проводилось лечение только антимикотиком в сочетании с растворами бактериостатических препаратов).
Для достоверности исследования была проведена стандартизация всех основных показателей, за стандарт приняты данные группы сравнения. Все обследованные в обеих группах были разделены на пропорциональное количество по формам микоза стоп, продолжительности болезни, возрасту, профессии, поэтому сравнение проводилось между одинаковыми группами больных.
Всем больным микозами стоп проводился углубленный медицинский осмотр, с привлечением по необходимости врачей других специальностей.
В основной группе местное лечение проводили дважды в сутки до клинического и микологического излечения последовательным нанесением с интервалом в два часа препарата природных терпеноидов «Абисил» (раствор для наружного применения) и антимикотика «Залаин» на предварительно очищенную кожу. В группе сравнения - антимикотиком («Залаин») два раза в день в сочетании с ножными ванночками с растворами антисептических веществ (фурациллин, перманганат калия).
Критерии излеченности: отсутствие клинических проявлений и отрицательные результаты микроскопических и культуральных исследований на грибы.
Длительность клинического исследования составила 6 месяцев и включала 9 обследований (в том числе 5 контрольных с периодичностью 1 раз в месяц).
До начала и сразу после окончания наблюдения были проведены следующие лабораторные исследования крови и мочи: общий анализ крови; общий анализ мочи; биохимический анализ крови: билирубин общий, билирубин прямой, билирубин непрямой; тимоловая проба; аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотранфераза (АЛТ); азот мочевины; креатинин; мочевая кислота.
Параллельно в динамике с интервалом в один месяц исследовали показатели клеточного и гуморального иммунитета.
Для каждого пациента, участвовавшего в испытании, вели отдельную карту больного, в которую вносили эффективность терапии и появление побочных эффектов. Каждое побочное явление, которое появилось у пациентов в течение лечения, было зарегистрировано в карте больного с описанием вида эффекта, интенсивности и длительности действия.
В обеих группах анализировались: жалобы (зуд, жжение кожи стоп, дискомфорт, болезненность при ходьбе поражение кожи стоп), анамнез (продолжительность болезни, возможный источник инфекции, проводимое ранее лечение, факторы риска), объективные клинические симптомы (эритема, мацерация эпидермиса, шелушение, эрозии, поверхностные и глубокие трещины, папулы, везикулы) в динамике, лабораторные показатели до, во время (на 7, 14 дни) и после окончания лечения (21 день).
Критерии оценки клинического эффекта:
- Клиническая эффективность анализировалась по динамике регресса симптомов заболевания: до начала терапии, через 7, 14 дней от начала и через 7 дней после ее окончания;
- Переносимость лечения;
- Результаты лабораторных исследований;
- Динамика качества жизни (использован русифицированный вариант анкеты Dermatology Life Quality Index – дерматологический индекс качества жизни).
Лабораторное обследование включало в себя два компонента: микроскопию и культуральное исследование биологического материала больного после предварительной обработки 70% этиловым спиртом для удаления возможных остатков крема и мазей. Материал забирали на границе здоровой и пораженной кожи. Мелкие чешуйки и покрышки везикул собирали пинцетом в виде соскоба скальпелем.
Микроскопию проводили для установления наличия элементов гриба в тканях. Измельченный материал подвергали обработке 20% раствора КОН. При микроскопии идентифицировали нити дерматофитного мицелия или споры патогенных грибов.
Культуральное исследование оценивали по росту колоний из патогенного материала на питательной среде Сабуро с 2-4% раствором глюкозы, с добавлением пенициллина 50 мкг/мл и стрептомицина 50 мкг/мл. Исследуемый материал инкубировали при 22-30° С. Появление роста дерматомицетов отмечали с 4-го по 12-й день инкубации. При отсутствии роста в течение 30 дней результаты культивирования считались отрицательными. Для идентификации возбудителя применяли уреазный тест.
Патогенность сопутствующей флоры была определена путем постановки ряда тестов. Патогенными считались такие штаммы, которые коагулировали плазму в течение первых двух часов, вызывали широкую зону гемолиза при посеве на кровяном агаре и обладали фибринолитической активностью. Условно-патогенными считались штаммы, которые коагулировали плазму в течение первых 3-6 часов, образовывали незначительную зону гемолиза. Сапрофиты давали отрицательные тесты.
При изучении изменений адгезивных свойств грибов C. albicans использовали штаммы C. albicans от 20 больных с клинически подтвержденным диагнозом микоз стоп. Протестированы штаммы Candida albicans, выделенные в составе грибковых ассоциаций и в монокультурах. Исследование проводили на 48 часовых культурах Candida albicans, выращенных на среде Сабуро при температуре 300С с помощью модели на основе нитроцеллюлозной пленки с иммобилизованным гемоглобином. Полученную пленку площадью 7 см2 инкубировали при температуре 300С с 3 мл суспензии клеток гриба в 0,1М фосфатном буфере в течение двух часов. Определение уровня адгезии проводили по разнице начальной и конечной оптической плотности суспензии клеток, а также прямым подсчетом клеток в суспензии с помощью микроскопа Биолам Р-11 при увеличении 10х20, подсчитывали не менее 10 полей зрения.
Статистическую обработку проводили в рамках программного обеспечения Statistica for Windows (версия 6.0). Для оценки достоверности различий использовали критерий Стьюдента. Различия считались достоверными при p<0,05.
Результаты работы и их обсуждение
Проведенный ретроспективный анализ выявил, что уровень заболеваемости грибковыми поражениями кожи в Республике Татарстан в 2003 г. составил 163,8 случаев на 100 тысяч населения. В 2004 г. этот показатель возрос на 21,2%. В последующие 2004 – 2008 годы уровень заболеваемости изменялся незначительно (p>0,05). Доля микозов стоп в структуре грибковой патологии, по данным Министерства Здравоохранения Республики Татарстан, за 2003 – 2008 гг. возросла с 68% до 75,3% (рис. 1).
Рис. 1. Динамика заболеваемости микозами в Республике Татарстан в 2003 – 2008 гг. (на 100 тысяч населения)
Заболеваемость микозами в Республике Татарстан составила 27,8% в общей структуре дерматозов. Нами было обследовано 1620 больных микозами стоп. Из них онихомикозами страдали 1128 (69,9%) пациентов, при этом у 362 (32,1%) больных индекс КИОТОС составил от 20 до 30.
Основными возбудителями микозов стоп являлись дерматомицеты. Они обнаруживались в 65,7% случаев, среди них доминировали грибы рода Trichophyton: Trichophyton rubrum (48,1%) и Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale (13,8%). Отмечено увеличение удельного веса ассоциаций грибов: Trichophyton spp. (Trichophyton rubrum и Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale) и Candida albicans, а также сочетания Trichophyton spp. с Aspergillus niger и Penicillum chrysogenum. Самыми весомыми грибковыми ассоциациями явились сочетания дерматомицетов с дрожжеподобными грибами (32,8%), преимущественно с Candida albicans. Выявлено достоверное увеличение количества выделенных грибковых ассоциаций с увеличением возраста пациентов (p<0,05). Так, ассоциации дерматомицетов и дрожжевых грибов у пациентов от 60 до 82 лет составили 23,5%, что в 2 раза больше, чем у больных от 18 до 29 лет – 12,0%. Сочетания дерматомицетов с плесневыми грибами у больных в группе от 60 до 82 лет встречались в 6 раз чаще, чем у пациентов в группе от 18 до 29 лет (23,5% и 4,0% соответственно).
Установлено, что адгезия штаммов C. albicans, выделенных от больных микозами стоп в ассоциациях с дерматомицетами и плесневыми грибами, превышала средний уровень адгезии штаммов от пациентов с единственным обнаруженным возбудителем более, чем в два раза: (21,5±0,5)% и (8,2±0,1)% соответственно. Таким образом, показана возможность увеличения одного из факторов патогенности гриба С. albicans в составе грибковых ассоциаций, выделенных от больных микозами стоп.
Таблица 1
Характер осложнений микозов стоп обследованного контингента
| Характер осложнений | Количество больных | |
| абс. | % | |
| Вторичная инфекция | 148 | 62,0 |
| Экзематизация | 73 | 30,5 |
| Наличие микидов | 18 | 7,5 |
| Всего | 239 | 100,0 |
Среди больных микозами стоп осложненные формы были зарегистрированы в 239 случаях, определяя 14,8%. Из них локализованные формы составили 203 случая (84,9%), распространенные – 36 (15,1%). Все осложненные формы больных микозами стоп распределялись на 3 большие группы (табл. 1).
Подавляющую группу составили больные с наличием вторичной инфекции – 148 человек, что определило 62,0%. Поэтому данная группа больных представляла интерес для исследовательской работы. На разработку был взят 141 больной (7 человек отказались от участия в работе).
Наиболее многочисленную группу составили пациенты в возрасте 50 - 59 лет – 38 человек (27,0%). У женщин микозы стоп чаще всего - 29 больных (31,2%) - диагностировались именно в этом возрастном интервале. А среди мужчин микозы стоп чаще встречались в возрасте 40 - 49 лет – 14 пациентов (29,2%). Сроки обращаемости к врачу-дерматологу составили от 2 дней болезни до 25 лет, при этом большая часть пациентов посетила специалиста в промежутке от 1 до 2,9 месяцев от начала заболевания (25,5%). Подавляющее количество больных – 106 (75,2%) не смогло определить источник инфекции. Наиболее часто в качестве места, где могло произойти заражение, называли сауны, бани – 11 человек (7,8%). В ходе исследования выяснилось, что чаще всего микозы стоп диагностировались у пенсионеров и представителей рабочих специальностей: 32 (22,7%) и 23 (16,3%). Из обследованного контингента ранее лечение микоза стоп проводилось 25 пациентам (17,7%), из них только наружная терапия антимикотиками у 13 (9,2%), системная у 5 (3,5%) больных. Комбинированное лечение микозов стоп в обследованной группе не осуществлялось. Антимикотические препараты по назначению врача принимали 14 пациентов (9,9%). После проведенного лечения клинические проявления микоза стоп полностью разрешались, однако через некоторое время наблюдался рецидив заболевания. Следует отметить, что у 3 (2,1%) больных имело место несоблюдение назначенного им лечебного режима или игнорирование его. Самолечение имело место у 11 больных (7,8%), из них по совету знакомых 9 (6,4%), следуя рекламе – 2 (1,4%).
Клиника микозов стоп
Наиболее часто у больных микозами стоп, осложненных вторичной инфекцией, была констатирована интертригинозная форма - 64 пациента (45,4%). Следующей по значимости являлась дисгидротическая форма, которая была диагностирована у 45 (31,9%) больных, причем у мужчин подобное поражение встречалось чаще - у 18 пациентов (37,5%), чем у женщин – 27 (29,0%). Эритематозно-сквамозной формой страдали 19 (13,5%) человек. Эта форма микоза стоп достоверно (p<0,05) чаще встречалась у женщин 15 (16,1%), чем у мужчин 4 (8,3%). Случаев сквамозно-гиперкератотической формы заболевания было 10 (7,1%). Она наблюдалась у 3 мужчин (6,3%) и у 7 (7,5%) женщин. У 2 больных (1,4%) одновременно встречались интертригинозная и сквамозно-гиперкератотическая формы, у 1 больного – интертригинозная и эритематозно-сквамозная формы. Из сопутствующей грибковой инфекции у 8 (5,7%) пациентов имелся микоз кистей, у 5 человек (3,5%) - паховая эпидермофития. Микоз кистей достоверно (p<0,05) чаще встречался у женщин, чем у мужчин – 5 (10,4%) и 3 (6,3%) соответственно, а паховая эпидермофития – у мужчин – 4 (8,3%), чем у женщин (1 пациентка).
Поражение кожи межпальцевых складок констатировано у 78 (51,1%) пациентов, свода стоп – у 52 (41,1%). Боковые поверхности были вовлечены в патологический процесс у 7 (5,0%) больных, а подошва и тыльные поверхности – в 2 (1,4%) случаев каждая. Из субъективных ощущений 77 (54,6%) пациентов отмечали зуд, 54 (38,3%) - жжение, 51 (36,2%) - болезненность при ходьбе. Гиперемия констатирована у 85 (60,3%) больных, образование гнойных корок у 83 (58,9%), поверхностных трещин у 79 (56,0%), глубоких трещин - 57 (40,4%), мацерация эпителия у 60 (42,6%), эрозии у 53 (37,6%), папулы у 38 (27,0%), шелушение у 10 (7,1%).
В основной группе местное лечение проводили дважды в сутки до клинического и микологического излечения последовательным нанесением с интервалом в два часа препарата природных терпеноидов «Абисил» (раствор для наружного применения) и антимикотика «Залаин» на предварительно очищенную кожу. В группе сравнения - антимикотиком («Залаин») два раза в день в сочетании с ножными ванночками с растворами антисептических веществ (фурациллин, перманганат калия).
В ходе лечения положительная динамика, наблюдавшаяся у пациентов, как в основной группе, так и в группе сравнения, выражалась в уменьшении клинических проявлений. Исчезновение зуда и жжения кожи стоп в основной группе происходило в среднем на (5,2±0,6) день, что на (2,9±0,1) дней быстрее (p<0,01), чем в группе сравнения – на (8,1±0,7) сутки. Регресс эритемы в основной группе происходил в среднем на (8,5±1,6) день, что на (3,3±0,5) дней раньше, чем в группе сравнения. Эрозии у больных в основной группе эпителизировались в среднем к (7,8±2,3) дню лечения, в группе сравнения – к (11,5±3,5). Регресс папул на коже стоп происходил в среднем на (7,6±0,9) день в основной группе, что на (3,7±0,2) дней раньше, чем в группе сравнения - на (11,3±0,7) сутки. Глубокие трещины кожи подошв и боковых поверхностей стоп исчезали в среднем на (10,2±3,5) день в основной группе и на (13,2±2,3) день в группе сравнения. Средние сроки прекращения шелушения у больных в группах сравнения составили соответственно (8,8±3,1) и (12,2±3,5) дней. Все вышеизложенные различия средних величин были статистически достоверны (p<0,05), что говорит о большей эффективности лечения у больных в основной группе.
Динамика этиологического излечения больных осложненными формами микозов стоп представлена на рис. 2.
Рис. 2. Динамика этиологического излечения больных осложненными формами микозов стоп
Микологическое обследование больных показало, что к 7 дню терапии как в основной, так и в группе сравнения не обнаруживались следующие виды грибов, выделенных в качестве единственных возбудителей: Trichophyton spp.: Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes interdigitale, Epidermophyton floccosum. Ассоциации дерматомицетов с дрожжевыми (Candida spp.: Candida albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida pulchirima) и плесневыми грибами (Aspergillus spp., Aspergillus fumigatus, Penicillum spp., Penicillum chrysogenum, Mucor spp.) переставали обнаруживаться у больных в обеих группах только на 14 день, что свидетельствовало о более длительном течении микоза стоп, вызванного несколькими возбудителями одновременно.
Таблица 2
Характеристика патогенности микрофлоры из очагов поражения в процессе лечения
| Микрофлора | Группы | |||||||
| Основная (n=111) | Сравнения (n=30) | |||||||
| до лечения | после лечения | до лечения | после лечения | |||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| Патогенная | 68 | 61,3 | 8 | 7,2 | 19 | 63,3 | 4 | 13,3 |
| Условно-патогенная | 41 | 36,9 | 3 | 2,7 | 10 | 33,3 | 1 | - |
| Сапрофиты | 2 | 1,8 | 1 | - | 1 | - | 1 | - |
| Всего | 111 | 100,0 | 12 | 10,8 | 30 | 100,0 | 6 | 19,9 |
Проведенное лечение показало следующие результаты: наибольшую часть составила патогенная флора, которая определялась до лечения у 68 человек (61,3%) в основной группе и у 19 (63,3%) в группе сравнения. После проведенного лечения эти данные соответственно следующие: 8 (7,2%) в основной группе и 4 (13,3%) – в группе сравнения (табл. 2).
Из очагов поражения была выделена и санирована следующая микрофлора (табл.3). Данные таблицы 3 демонстрируют преимущества метода лечения в основной группе. Так, например, Staphylococcus aureus до лечения высевался у больных основной группы в 61,3% случаев, а после лечения – в 3,6%, а в группе сравнения – до лечения – в 50,0% и после лечения – в 10,0% случаях, т.е. санация Staphylococcus aureus в основной группе была выше в несколько раз (p<0,05).
Таблица 3
Состав микрофлоры в очагах поражения в группах больных до и после лечения
| Микрофлора | Группы | |||||||
| Основная (n=111) | Сравнения (n=30) | |||||||
| до лечения | после лечения | до лечения | после лечения | |||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| Staphylococcus aureus | 68 | 61,3 | 4 | 3,6 | 15 | 50,0 | 3 | 10,0 |
| Staphylococcus epidermidis | 12 | 10,8 | 1 | - | 3 | 10,0 | 1 | - |
| Streptococcus pyogenes | 3 | 2,7 | - | - | 1 | - | - | - |
| Escherichia coli | 3 | 2,7 | - | - | 1 | - | - | - |
| Proteus | 3 | 2,7 | - | - | 1 | - | - | - |
| Staphylococcus aureus в ассоциации с Escherichia coli | 10 | 9,0 | - | - | 4 | 13,3 | 2 | 6,6 |
| Staphylococcus aureus в ассоциации с Proteus | 2 | 1,8 | - | - | 1 | - | - | - |
| Другая микрофлора | 6 | 5,4 | 1 | - | 2 | 6,6 | 1 | - |
| Роста нет | 4 | 3,6 | 4 | 3,6 | 2 | 6,6 | 2 | 6,6 |
| Всего | 111 | 100,0 | 10 | 9,0 | 30 | 100,0 | 9 | 30,0 |
Патологических изменений в общеклинических анализах крови и мочи в обеих группах больных выявлено не было ни до, ни после лечения.
Гепатотоксичности и нефротоксичности при применении препарата «Абисил» в комплексном лечении осложненных форм микозов стоп не наблюдалось. После лечения изменений в показателях не произошло или изменения оказались статистически недостоверными (p>0,05) (табл. 4).
Таблица 4
Некоторые биохимические показатели крови в группах сравнения
| Показатели | Группы | ||||
| Основная (n=111) | Сравнения (n=30) | ||||
| до лечения | после лечения | до лечения | после лечения | ||
| Билирубин общий, мкмоль/л | 12,8±4,3 | 12,6±4,5 | 13,6±3,9 | 13,5 | ±4,3 |
| Тимоловая проба, ед. | 2,7±0,2 | 2,7±0,3 | 2,7±0,1 | 2,6 | ±0,3 |
| АСТ, МЕ/л | 25,4±3,4 | 25,1±4,4 | 25,1±3,5 | 24,4 | ±4,3 |
| АЛТ, МЕ/л | 25,7±3,4 | 24,7±3,9 | 25,7±2,8 | 24,9 | ±4,3 |
| Азот мочевины, ммоль/л | 16,9±2,3 | 16,6±2,8 | 17,5±1,4 | 17,1 | ±2,2 |
| Креатинин, мг% | 0,7±0,2 | 0,7±0,2 | 0,8±0,2 | 0,7 | ±0,2 |
| Мочевая кислота, мг% | 5,2±1,4 | 5,1±1,4 | 5,5±1,6 | 5,3 | ±1,6 |
У 17 пациентов с осложненными микозами стоп основной группы и 7 больных группы сравнения проведено изучение данных иммунограммы. Для сравнения их показателей с нормальными значениями была сформирована группа из 5 здоровых лиц (табл. 5). Исходный иммунный статус пациентов характеризовался поражением клеточного звена иммунитета. Так, при микозах стоп, вызванных дерматомицетами (Trichophyton spp.) в качестве единственных возбудителей, у больных как основной группы, так и группы сравнения отмечалось увеличение среднего значения лейкоцитарно-Т-лимфоцитарного индекса: 7,3±1,9 (p=0,003) и 7,5±1,4 (p=0,004) соответственно, а также снижение абсолютного количества Т-хелперов (CD3/4+) до 0,5±0,2*109/л (p=0,008). Однако, при микозах стоп, вызванных грибковыми ассоциациями (Trichophyton spp. в сочетании с Candida albicans), нарушения были более выраженными и включали, помимо указанных изменений, статистически достоверное (p=0,004) снижение абсолютного количества Т-лимфоцитов (CD3+) до 0,8±0,2*109/л. Таким образом, у больных микозами стоп иммунный статус менялся в зависимости от наличия грибковых ассоциаций.
Таблица 5
Динамика некоторых показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных осложненными формами микозов стоп в процессе лечения
| Показатель | Группы | Здоровые (n=5) | |||||||
| Основная (n=17) | Сравнения (n=7) | ||||||||
| Trichophyton spp. (n=10) | Trichophyton spp. в ассоциации с Candida albicans (n=7) | Trichophyton spp. (n=4) | Trichophyton spp. в ассоциации с Candida albicans (n=3) | ||||||
| до | после | до | после | до | после | до | после | ||
| Лейкоциты 109/л | 4,4±1,5 | 6,3±1,4 | 5,3±1,5 | 5,9±1,8 | 5,0±1,9 | 6,9±1,7 | 4,9±1,7 | 6,0±1,5 | 6,8±3,1 |
| Лимфоциты (абс. кол-во), 109/л | 1,4±0,4 | 1,5±0,3 | 1,3±0,4 | 1,8±0,7 | 1,1±0,2 | 1,3±0,2 | 1,7±0,5 | 2,0±1,1 | 1,9±0,6 |
| Т-лимфо-циты (CD3+) (абс. кол-во), 109/л | 1,0±0,3 | 1,5±0,2 | 0,8±0,2* | 1,5±0,4 | 1,6±0,2 | 1,8±0,3 | 0,8±0,2* | 1,4±0,3 | 1,4±0,5 |
| Лейкоцитар-но-Т-лимфоцитар-ный индекс | 7,3±1,9* | 5,2±1,7 | 7,1±1,6* | 5,7±1,5 | 7,5±1,4* | 5,8±1,3 | 7,2±1,7* | 4,9±1,2 | 4,7±1,1 |
| Т-хелперы (CD3/4+) (абс. кол-во), 109/л | 0,5±0,2* | 0,8±0,2 | 0,5±0,2* | 0,8±0,2 | 0,5±0,2* | 0,8±0,1 | 0,5±0,1* | 0,8±0,2 | 0,9±0,2 |
| Иммунорегуляторный индекс (CD4/CD8) | 1,5±0,4 | 1,8±0,9 | 1,7±0,9 | 2,0±0,8 | 1,9±0,5 | 2,1±0,5 | 1,6±0,3 | 1,8±0,6 | 1,6±0,4 |
| Ig G, г/л | 13,4±2,0 | 12,5±3,4 | 11,9±1,4 | 13,9±2,3 | 10,3±0,7 | 11,4±0,9 | 14,5±0,6 | 12,8±0,7 | 11,5±3,6 |
| Ig A, г/л | 2,5±0,9 | 2,3±0,5 | 2,2±0,4 | 2,6±0,6 | 2,1±0,9 | 1,6±0,3 | 3,2±0,8 | 2,8±0,1 | 2,1±1,0 |
| Ig M, г/л | 2,1±0,7 | 1,9±0,3 | 1,4±0,3 | 2,3±1,3 | 1,8±0,4 | 1,7±0,9 | 1,6±0,4 | 2,2±0,5 | 2,3±0,9 |
| ЦИК Ед/л | 9,6±2,5 | 10,6±3,1 | 16,8±4,1 | 16,2±5,1 | 9,9±4,7 | 11,4±4,2 | 17,4±4,2 | 15,7±2,4 | 12,0±1,7 |
* p<0,01
С целью коррекции указанных нарушений пациентам с осложненными микозами стоп в обеих группах был назначен препарат «Иммунал» по 80 мг per os 3 раза в день в течение 14 дней. После проведенного лечения средние значения лейкоцитарно-Т-лимфоцитарного индекса, абсолютного количества Т-лимфоцитов (CD3+) и Т-хелперов (CD3/4+) у больных осложненными формами микозов стоп нормализовались (табл. 5). Следовательно, предложенная схема коррекции изменений клеточного звена иммунитета показала свою эффективность.
Главное достоинство предложенной нами схемы применения крема «Залаин» совместно с препаратом «Абисил» - отчетливый противовоспалительный и антибактериальный эффект, достоверно превышавший таковой у крема «Залаин» в сочетании с растворами бактериостатических веществ. Благодаря этому действию достигался достоверно более быстрый регресс местных островоспалительных явлений при применении препарата «Абисил» совместно с антимикотиком. Побочных эффектов в процессе лечения не возникало. Рецидивов микоза стоп при диспансерном наблюдении за больными в течение 6 месяцев не наблюдалось.
В нашем исследовании был использован дерматологический индекс качества жизни “Dermatology Life Quality Index” (DLQI) – анкетное средство, разработанное A. Finlay (Уэльский университет, Великобритания, 1998). Анкеты раздавались больным в первый визит и заполнялись пациентами на 1, 7, 14, 21, 28 день от начала лечения.
Среднее значение дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ) у больных микозами стоп до лечения в основной группе составило 16,7±4,9, максимальная сумма баллов – 27, минимальная – 7. В группе сравнения средний показатель до лечения был равен 16,3±5,1, максимальное значение – 27, минимальное - 2. Проведенное нами изучение динамики качества жизни больных в обеих группах показало, что в процессе лечения (1, 7, 14, 21, 28 дни от начала терапии) у больных в обеих группах качество жизни улучшалось, что подтверждено достоверным уменьшением средних значений (p<0,01) дерматологического индекса качества жизни. Однако, у пациентов, получавших терапию по предложенной нами схеме средний показатель ДИКЖ на 7 и 14 день от начала терапии был ниже, чем у больных, получавших лечение только антимикотиком. Показатель ДИКЖ, равный 1,0±0,5 был достигнут к 21 дню от начала лечения в основной группе и только к 28 дню – в группе сравнения. Таким образом, совместное применение препарата «Абисил» и антимикотика «Залаин» приводило к более быстрому улучшению качества жизни больных осложненными формами микозов стоп.
ВЫВОДЫ
- В структуре дерматологической заболеваемости населения Республики Татарстан отмечается высокий удельный вес грибковых поражений кожи и ногтей (27,8%). Микозы стоп составляют 75,3%. Основными возбудителями являются дерматомицеты, которые представлены Trichophyton spp.: Trichophyton rubrum (48,1%) и Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale (13,8%). Прослеживается достоверное увеличение количества выделенных грибковых ассоциаций с увеличением возраста пациентов (p<0,05). Самыми весомыми грибковыми ассоциациями являются сочетания дерматомицетов с дрожжеподобными грибами (32,8%), преимущественно с Candida albicans.
- Клинические проявления микозов стоп в Республике Татарстан характеризуются большим удельным весом их осложненных форм - 14,8%. Определена следующая структура осложненных форм: наличие вторичной инфекции – 62,0%, экзематизация – 30,5%, наличие микидов – 7,5%. У трети больных онихомикозом стоп (32,1%) определены значения КИОТОС от 20 до 30.
- Применение природных терпеноидов (препарат «Абисил», регистрационный № 003339/02) в комплексном лечении осложненных форм микозов стоп повышает его эффективность. Сроки этиологического и клинического излечения сокращаются соответственно на 2,0±0,7 и 3,3±0,6 дней.
- У больных микозами стоп, осложненными вторичной инфекцией, отмечены нарушения клеточного звена иммунитета в виде достоверного (p<0,01) снижения абсолютного количества Т-лимфоцитов (CD3+) и Т-хелперов (CD3/4+), увеличения лейкоцитарно-Т-лимфоцитарного индекса. Проведенная комплексная коррекция препаратом «Иммунал», совместно с наружным лечением микоза стоп, показала свою эффективность.
- Гепатотоксичности и нефротоксичности при применении препарата «Абисил» в комплексном лечении осложненных форм микозов стоп не наблюдалось.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Чаще всего возбудителями микозов стоп в Республике Татарстан являются дерматомицеты, представленные Trichophyton spp.: Trichophyton rubrum – (48,1%) и Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale – (13,8%). Отмечено увеличение удельного веса ассоциаций грибов: Trichophyton spp., (Trichophyton rubrum и Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale) и Candida albicans, а также сочетания Trichophyton spp. с Aspergillus niger и Penicillum chrysogenum. Необходим дальнейший мониторинг определения возбудителей микозов стоп в Республике Татарстан с целью оптимизации этиологического лечения.
- В этиологической структуре микозов стоп прослеживается достоверная зависимость частоты выявления грибковых ассоциаций от возраста больных (p<0,05), при этом определено, что у пациентов старше 60 лет их наличие в 2 - 6 раз больше, чем в возрастной группе до 29 лет. Это диктует необходимость усиления внимания врачей к больным пожилого возраста.
- У трети больных (32,1%) определены значения КИОТОС от 20 до 30, что свидетельствует о запущенных формах онихомикозов, требующих длительной системной терапии и удаления ногтевой пластинки, что вызывает необходимость усиления просветительской работы по проблеме микозов среди населения.
- Применение препарата «Абисил» в терапии осложненных форм микозов стоп на 2,0±0,7 дней сокращает сроки этиологического и на 3,3±0,6 дней клинического излечения. Это позволяет рекомендовать его в местном комплексном лечении осложненных форм микозов стоп в практическом здравоохранении.
СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Никитина Л.Е., Хисматулина И.М., Абдрахманов Р.М., Фассахов Р.С. Перспективы применения новых лекарственных препаратов в лечении дерматомикозов // Актуальные вопросы дерматовенерологии и внутренних болезней: материалы юбилейной конференции, посвященной 70-летию кафедры дерматовенерологии.: Тез. докл. – Ижевск, 2006. – С.16-17.
- Хисматулина И.М., Никитина Л.Е., Абдрахманов Р.М. Перспективы фармакотерапии микозов стоп // Поволжская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы дерматовенерологии».: Тез. докл. - Казань, 2007. - С. 95.
- Хисматулина И.М., Никитина Л.Е., Абдрахманов Р.М. Перспективы применения новых лекарственных средств растительного происхождения при лечении грибковых заболеваний кожи // 11 Всероссийский конгресс дерматовенерологов.: Тез. докл. – Санкт-Петербург, 2007. – С. 106.
- Абдрахманов Р.М., Фассахов Р.С., Хисматулина И.М., Никитина Л.Е. Модифицированные природные терпеноиды как перспективные препараты противогрибкового действия // Вестник последипломного медицинского образования. – 2007. - №2. - С. 38.
- Хисматулина И.М. Оценка противогрибковой активности средств нового типа на основе модифицированных природных терпеноидов // О-42 Х11 Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине». 25-26 апреля 2007 г.: Тез. докл. - Казань: Отечество, 2007 – С. 107.
- Фассахов Р.С., Хисматулина И.М., Никитина Л.Е., Абдрахманов Р.М. К вопросу профилактики грибковых заболеваний кожи // Вестник последипломного медицинского образования. - 2007. - №2. - С. 37-38.
- Хисматулина И.М., Никитина Л.Е., Абдрахманов Р.М. Современные подходы к лечению и профилактике грибковых заболеваний // Региональная научно-практическая конференция «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений». 22 мая 2007 г.: Тез. докл. – Казань, 2007. - С. 60 – 64.
- Хисматулина И.М., Никитина Л.Е., Абдрахманов Р.М. Современные подходы к наружной терапии микозов стоп // Региональная научно-практическая конференция «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений». 22 мая 2007 г.: Тез. докл. – Казань, 2007. - С. 60 – 64.
- Хисматулина И.М., Абдрахманов Р.М., Никитина Л.Е., Лисовская С.А. Эпидемиологические особенности микозов в Республике Татарстан и новые подходы к их лечению // Современная микология в России. Том 2. Материалы 2-го Съезда микологов России. - М.: Национальная академия микологии, 2008. - С. 463.
- Хисматулина И.М., Абдрахманов Р.М., Никитина Л.Е., Лисовская С.А. Модифицированные терпеноиды - новый подход лечению грибковых заболеваний кожи // Научно-практическая конференция: «Современные методы диагностики и лечения кожных болезней и инфекций, передаваемых половым путем» 27 – 28 марта 2008 г.: Тез. докл. – Казань, 2008. - С. 77 – 79.
- Хисматулина И.М., Абдрахманов Р.М., Никитина Л.Е., Лисовская С.А. Эпидемиологические особенности микозов стоп в Республике Татарстан // Научно-практическая конференция: «Современные методы диагностики и лечения кожных болезней и инфекций, передаваемых половым путем» 27 – 28 марта 2008 г.: Тез. докл. - Казань, 2008. - С. 79 – 80.
- Хисматулина И.М., Абдрахманов Р.М., Никитина Л.Е., Лисовская С.А. Перспективы использования терпеноидов и их серосодержащих производных // Научно-практическая конференция: «Современные методы диагностики и лечения кожных болезней и инфекций, передаваемых половым путем» 27 – 28 марта 2008 г.: Тез. докл. – Казань, 2008. - С. 80 – 81.
- Хисматулина И.М., Лисовская С.А. Эпидемиологические особенности онихомикозов стоп в Республике Татарстан // О-42 Х111 Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине». 23-24 апреля 2008 г.: Тез. докл. - Казань: ИД «Меддок», 2008 г. - С 83.
- Вакуленко И.А., Старцева В.А., Хисматулина И.М. Исследование противогрибковой активности бициклических тиотерпеноидов пинановой структуры // О-42 Х111 Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине». 23-24 апреля 2008 г.: Тез. докл. - Казань: ИД «Меддок», 2008 г. - С 214.
- Хисматулина И.М., Абдрахманов Р.М., Никитина Л.Е., Лисовская С.А. Перспективы использования модифицированных природных терпеноидов как антимикотиков нового типа в лечении и профилактике грибковых заболеваний кожи // Проблемы медицинской микологии, Х1 Кашкинские чтения.: Тез. докл. - 2008 г. - том 10 - №2. - С. 89
- Хисматулина И.М., Абдрахманов Р.М., Никитина Л.Е., Лисовская С.А. Перспективы использования модифицированных природных терпеноидов как лекарственных средств нового типа в лечении и профилактике грибковых заболеваний кожи // Вестник последипломного медицинского образования. – 2008. - №2 – С. 34-38.
- Хисматулина И.М., Абдрахманов Р.М., Никитина Л.Е., Лисовская С.А. Перспективные антимикотики растительного происхождения // Х Всероссийский съезд дерматовенерологов.: Тез. докл. – Москва, октябрь 2008. – С. 50.
- Абдрахманов Р.М., Хисматулина И.М., Никитина Л.Е. Микозы стоп в Республике Татарстан – Казань, 2008 – 123 с.
