Эффективность терапии шизофрении атипичными нейролептиками (значение различных клинико-социальных факторов)
На правах рукописи
Данилов
Дмитрий Сергеевич
Эффективность терапии шизофрении
атипичными нейролептиками
(значение различных клинико-социальных факторов)
14.01.06 – психиатрия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва 2011 г.
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении Высшего
профессионального образования Первый Московский государственный медицинский
университет им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России
| Научный консультант: член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор | Иванец Николай Николаевич Аведисова Алла Сергеевна Бобров Алексей Евгеньевич Морозов Петр Викторович |
Ведущая организация:
ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет
Защита состоится «_______» _________________ 2011г. в _______ часов на заседании
Диссертационного совета Д 208.040.07 ГОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, дом 8, стр.2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет по адресу: 117418, г. Москва, Нахимовский пр-т, дом 49.
Автореферат разослан «_______» _________________ 2011г.
Ученый секретарь Диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Дамулин Игорь Владимирович
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Появление атипичных нейролептиков в последние десятилетия значительно расширило возможности психиатров в лечении шизофрении. Было проведено много научных исследований, и большинство врачей имеют довольно обширный опыт обращения с этой группой антипсихотических средств. Однако анализ данных литературы открывает неизученность многих вопросов, касающихся их использования при лечении шизофрении, и отсутствие единого понимания роли такой терапии для судьбы пациентов.
Все большее распространение получает мнение о необходимости повторной оценки эффективности различных атипичных нейролептиков [Аведисова А.С. 2004; Мазаева Н.А., 2006; Снедков Е.В., 2006; Цукарзи Э.Э., 2006; Цыганков Б.Д. и соавт., 2006; Lawrie S. et al., 2002; Ahmer S. et al., 2005; Heres S. et al., 2006, Lewis S. et al., 2008]. Накапливаются данные, что их эффективность не столь высока, как это предполагалось прежде. Этот факт объясняется нерепрезентативностью выборок в отдельных исследованиях по отношению ко всей популяции больных; различной методикой исследований, что приводит к несопоставимости их результатов; чрезмерным увлечением стандартизированными методами оценки состояния больных без должного учета клинических особенностей заболевания и другими факторами [Аведисова А.С., 2004; Geddes J. et al., 2000; Healey D., 2001; Als-Nielsen B. et al., 2003; Davis J.M. et al., 2003; Ahmer S. et al., 2005; Turner E.H. et al., 2008 и др.]. Одновременно нет представления о зависимости эффективности различных атипичных нейролептиков от особенностей шизофрении (форма и тип течения, длительность и стадия, темп прогрессирования, ведущий симптомокомплекс). Отсутствуют данные о влиянии лечения на естественное течение шизофрении. Эти вопросы фактически не были изучены из-за распространенной в настоящее время точки зрения о равной эффективности всех антипсихотических средств (их общего антипсихотического эффекта) вне зависимости от особенностей психического состояния больного. В лучшем случае априорно предполагается, что атипичные нейролептики различаются только по силе неспецифического седативного или стимулирующего (активирующего) эффектов. Как следствие, нет представлений о силе их инцизивного действия, спектрах и «специфичности» психотропной активности. Не проведено сопоставление этих показателей для разных антипсихотических средств, а немногочисленные данные крайне противоречивы. Исключительно редки сравнительные исследования эффективности атипичных нейролептиков новых поколений и их первого представителя клозапина, высокая эффективность которого общепризнанна, и значительно превосходит эффективность средств традиционного ряда [Пантелеева Г.П. и соавт., 1984; Куриленко В.М. и соавт., 1987; Авруцкий Г.Я. и соавт., 1988; Нуллер Ю.Л. и соавт., 1988; Точилов В.А., 1994; Калинин В.В. и соавт., 1997; Шмуклер А.Б., 1998; Janicak P. et al., 1999; Geddes J. et al., 2000; Wahlbeck K. et al., 2001; Meltzer H. et al., 2003; APA, 2004; Essali A. et al., 2009 и др.].
Известно, что эффективность лечения зависит не только от чувствительности заболевания к нему, но и от ряда других факторов. Отмечается, что плохая переносимость антипсихотической терапии может снижать ее эффективность из-за ограничения возможности проведения адекватного лечения или отказа больных от приема нейролептиков [Мосолов С.Н., 2002; Малин Д.И., 2003; Бурковский Г.В. и соавт., 2004; Аведисова А.С. и соавт. 2005; Бугрова Е.И., 2007; Fenton W.S. et al., 1997; Osby U. et al., 2000 Allison D.B. et al., 2003 и др.]. Долгое время утверждалось, что атипичные нейролептики (особенно нового поколения) обладают благоприятным профилем побочных эффектов, что делает такую терапию наиболее безопасной и повышает ее эффективность. В последние годы эта точка зрения подвергается сомнению в связи с высоким риском развития метаболических, эндокринных, сердечно-сосудистых и иных нарушений [Мосолов С.Н., 2000; Горобец Л.Н., 2007; Чомский А.Н., 2008; Читая Н.Н., 2009; Arana G.W. et al., 2004; Stahl S.M., 2004; Haddad P., 2004; Stllberger С. et al., 2005; Leon J. et al., 2007]. Они иногда настолько выражены, что представляют непосредственную опасность для жизни больных или повышают риск соматических заболеваний в отдаленной перспективе. Однако остается неясным, в какой степени и по каким механизмам побочные эффекты атипичных нейролептиков ограничивают эффективность лечебного процесса. Нет данных о соотношении показателя «польза/риск» для различных атипичных нейролептиков.
В последние годы пристальное внимание уделяется изучению комплаенса больных шизофренией. Значение этой проблемы трудно переоценить, поскольку отказ больного от приема терапии приводит к ее неэффективности. Однако до сих пор нет единого мнения о различии качества комплаенса у больных, принимающих различные нейролептики, в т.ч. атипичные [Бугрова Е.И., 2007; Морозова М.А. и соавт., 2007; Olfson M. et al., 2000; Rosenheck R. et al., 2000; Loffler W. et al., 2003; Diaz E. et al., 2004; Rittmannsberger H. et al., 2004; Hui C. et al., 2006 и др.]. Остается неустановленной зависимость качества комплаенса от клинических особенностей шизофрении и психического состояния больного, психологических факторов, особенностей терапии, культуральных, микросоциальных и других факторов [Авруцкий Г.Я. и соавт., 1974; Аведисова А.С. и соавт., 2005; Лутова Н.Б. и соавт., 2005; Незнанов Н.Г. и соавт., 2004; Agarwal M.R. et al., 1998; Coldham E.L., 2002; Olfson M. et al., 2000; Kamali M. et al., 2001; Tattan T.M. et al., 2001; Kampman O. et al., 2002; Lacro J.P. et al., 2002; Perkins D.O., 2002; Hui C. et al., 2006 и др.].
Описанные разногласия определяют отсутствие дифференцированного подхода к применению различных атипичных нейролептиков при лечении шизофрении. Это значительно затрудняет выбор терапии на практике. Одновременно традиции отечественной психиатрической школы предполагают необходимость проведения лечения на основании тщательного соотнесения клинических особенностей заболевания и спектров психотропной активности нейролептиков [Снежневский А.В., 1961; Штернберг Э.Я., 1962; Жислин С.Г., 1962, 1965; Авруцкий Г.Я. и соавт., 1974, 1988; Мосолов С.Н., 1996, 2004; Пантелеева Г.П., 1999; Масловский С.Ю., 2008]. При индивидуальном выборе терапии также важно учитывать значение ее переносимости/ безопасности и терапевтического сотрудничества. Соблюдение этих условий является залогом достижения максимально возможной эффективности лечебного процесса.
Цель исследования. Изучение эффективности терапии шизофрении различными атипичными нейролептиками в зависимости от клинических особенностей заболевания, безопасности и переносимости лечения, терапевтического сотрудничества и микросоциальных факторов и разработка терапевтической программы оптимизации различных этапов лечебного процесса.
Задачи исследования.
1. Изучить психопатологические особенности состояния больных при лечении обострений основных форм шизофрении различными атипичными нейролептиками, определить и сравнить силу их общего антипсихотического эффекта, спектры психотропной активности и клинико-психопатологические предикторы эффективности.
2. Описать психопатологические особенности состояния больных в период лекарственных ремиссий при проведении длительной поддерживающей терапии основных форм шизофрении различными атипичными нейролептиками и сопоставить клинико-социальные особенности ремиссионных состояний при их применении.
3. Сравнить психопатологические особенности состояния больных на каждом из основных этапов течения шизофрении (манифестация, активное течение, дефект) при применении различных атипичных нейролептиков.
4. Определить частоту повторных обострений основных форм шизофрении при применении различных атипичных нейролептиков и установить факторы, влияющие на нее.
5. Оценить значение безопасности и переносимости нейролептиков для эффективности купирующей и длительной поддерживающей терапии шизофрении и провести сравнение этого показателя при применении различных антипсихотических средств.
6. Изучить значение качества терапевтического сотрудничества для эффективности различных этапов лечения шизофрении, установить и сравнить роль клинических, терапевтических, психологических и микросоциальных (семейных) факторов в его формировании.
7. Разработать методику прогнозирования индивидуальной эффективности лечения шизофрении атипичными нейролептиками в зависимости от различных факторов, влияющих на нее.
8. Разработать комплексную терапевтическую программу, основанную на методах психофармакотерапии и психотерапии, направленную на повышение эффективности различных этапов лечебного процесса у больных шизофренией.
Научная новизна исследования. Впервые при помощи комплексной оценки состояния больных с использованием тщательного всестороннего клинического обследования c его унификацией и стандартизированных шкал получены данные о различии эффективности атипичных нейролептиков при купирующей терапии шизофрении. Впервые в обширной выборке больных установлена взаимосвязь между клиническими особенностями заболевания (клиническая форма и вариант течения, ведущий синдром, длительность болезни и др.) и эффективностью клозапина, рисперидона, оланзапина, кветиапина (и высокопотентных типичных нейролептиков – в группе больных непрерывной параноидной шизофренией). Доказано различие эффективности атипичных нейролептиков при длительной поддерживающей терапии (число рецидивов, качество и структура лекарственных ремиссий, качество социальной адаптации) различных форм шизофрении. Впервые выявлено различие мощности антипсихотического эффекта и «специфичности» действия (симптомы-мишени) клозапина, рисперидона, оланзапина и кветиапина. Установлены клинико-психопатологические предикторы их эффективности.
Впервые выявлено различие особенностей клинической картины шизофрении при применении различных атипичных нейролептиков на каждом из основных этапов ее течения (манифестация–активное развитие–дефект), определены особенности ее лекарственного патоморфоза. Выдвинута и обоснована гипотеза о целесообразности применения наиболее мощных нейролептиков при манифестации шизофрении. Выявлены закономерности становления и течения лекарственных ремиссий.
Впервые установлено значение различных факторов, снижающих эффективность антипсихотической терапии. Определена роль побочных эффектов и осложнений при купирующей и длительной поддерживающей терапии. Установлены механизмы этой взаимосвязи. Выявлено различие их значения при терапии различными атипичными нейролептиками. На основании результатов собственного исследования и тщательного изучения данных литературы показана безопасность терапии клозапином. Определено качество терапевтического сотрудничества (ТС) больных шизофренией и врача при проведении купирующей и длительной поддерживающей терапии. Выделен комплекс клинических, терапевтических, психологических и микросоциальных факторов, влияющих на ТС, с учетом их взаимосвязи. Показано их значение для эффективности лечения. Выявлен феномен эмоционального «выгорания» родственников, участвующих в процессе лечения.
Практическая значимость исследования. На основании результатов исследования и их соотнесения с данными литературы разработан современный научно-обоснованный дифференцированный подход к применению различных атипичных нейролептиков при лечении шизофрении в зависимости от ее клинических особенностей, направленный на повышение эффективности терапии и упрощение ее выбора в условиях повседневной клинической практики.
Определена прогностическая значимость нежелательных явлений (побочных эффектов и осложнений) для эффективности лечения. На основании выделения различных механизмов взаимосвязи между переносимостью/безопасностью терапии и ее эффективностью предложена их классификация.
Установлены критические периоды низкого качества ТС больного и врача при длительном амбулаторном лечении. Выявлена прогностическая значимость различных факторов, влияющих на ТС. Разработана классификация индивидуально ориентированных методов психофармакотерапии, психотерапии и организации психиатрической помощи, направленных на формирование и оптимизацию ТС, предложен дифференцированный подход к их применению.
Разработана модель, позволяющая прогнозировать эффективность лечения шизофрении с учетом клинических особенностей болезни, особенностей терапии и микросоциальных факторов. Разработана индивидуально ориентированная комплексная терапевтическая программа, направленная на повышение эффективности лечения шизофрении.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Эффективность атипичных нейролептиков при купирующей терапии значительно различается и зависит от формы заболевания, типа и этапа его течения, что свидетельствует о различной силе их общего антипсихотического эффекта.
2. Эффективность различных атипичных нейролептиков при купирующей терапии зависит от особенностей синдромов, определяющих состояние больных, что свидетельствует о различии спектра и широты их специфического антипсихотического действия.
3. Применение различных атипичных нейролептиков вносит значительные коррективы в структуру лекарственных ремиссий в период поддерживающей терапии (при наличии общего сходства закономерностей их становления и динамики).
4. Эффективность применения атипичных нейролептиков зависит не только от мощности их антипсихотического эффекта и спектра антипсихотической активности, но и от целого комплекса различных факторов (безопасность и переносимость лечения, качество терапевтического сотрудничества, участие в лечебном процессе родственников больного).
5. Правомерно использование дифференцированного подхода к применению различных атипичных нейролептиков на этапах купирующей и поддерживающей терапии, направленного на оптимизацию эффективности лечебного процесса.
Внедрение результатов исследования. Полученные результаты используются в учебно-педагогической работе кафедры психиатрии и медицинской психологии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова. Разработанные автором терапевтические подходы применяются в лечебном процессе в клинике психиатрии им. С.С.Корсакова Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.
Публикация результатов исследования. По материалам диссертации опубликована 51 научная работа, в т.ч. 21 – в изданиях, рекомендованных ВАК для опубликования результатов докторских диссертаций, и 2 монографии.
Апробация диссертации. Диссертационная работа апробирована на заседании кафедры психиатрии и медицинской психологии лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на Российской конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных» (М., 2006), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (М., 2010), конференциях ММА им. И.М.Сеченова: «Современные подходы к лечению психических заболеваний», «120-летию психиатрической клиники им. С.С.Корсакова», «Современные технологии лечения психических заболеваний», «Новые подходы к терапии психических расстройств», «Современные технологии терапии психических расстройств» (М., 2006, 2007, 2008, 2009, 2010).
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, 16 подглав, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложений. Основной текст изложен на 433 страницах машинописного текста. Диссертация иллюстрирована 48 таблицами, 17 диаграммами, 2 схемами и 14 клиническими наблюдениями. Список литературы включает 250 отечественных и 328 зарубежных источников.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И
МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для решения поставленных задач были обследованы больные шизофренией, протекающей с преобладанием продуктивной симптоматики. Группа была неоднородна по клиническим характеристикам: различные синдромальные формы и типы течения, различные этапы болезни (от манифестации до дефекта с признаками активности патологического процесса), различные симптомокомплексы. Во всех случаях наблюдались признаки «течения» заболевания в виде усиления тяжести продуктивных расстройств. Больные проходили стационарное или амбулаторное лечение в клинике психиатрии им. С.С.Корсакова. Для нозологической квалификации их состояния использовалась отечественная классификация синдромальных форм и типов течения шизофрении [Снежневский А.В., 1960; Наджаров Р.А., 1969, 1972; Наджаров Р.А. и соавт., 1983, 1988; Тиганов А.С., 1999]; критерии диагностики ее различных форм МКБ-10 (класс F2) [Международная классификация болезней, 1994; Чуркин А.А. и соавт., 2004]; практические рекомендации сопоставления этих классификаций [Тиганов А.С. и соавт., 1997, 1999]. Особое внимание уделялось унификации синдромальной оценки состояния больных [Жариков Н.М. и соавт., 1970].
Исследование проводилось в 3 этапа. На 1 этапе изучалась эффективность купирующей антипсихотической терапии и роль факторов, влияющих на нее. Было обследовано 434 больных в период обострения (острого приступа). Группа состояла из 363 мужчин (83,6%) и 71 женщины (16,4%). Длительность заболевания составила от 2 недель до 40 лет. В выборку вошли 157 больных (36,2%) параноидной шизофренией с непрерывным течением /НПШ/ (F20.00, F22.0), 145 (33,4%) – шизофренией, протекающей в форме приступов /ШПП/ (F20.01–F20.03, F20.22, F20.23, F23, F25), 132 (30,4%) – вялотекущей шизофренией /ВШ/ (F21.3, F21.4). В группе НПШ было 143 мужчины (91,1%) и 14 женщин (8,9%). Их состояние определялось различными хроническими бредовыми (галлюцинаторно-бредовыми) синдромами: 37 (23,6%) случаев паранойяльного бреда; 94 (59,9%) – синдрома психического автоматизма или хронического параноидного бреда; 26 (16,5%) – парафренного синдрома. В группу ШПП были отобраны 130 мужчин (89,7%) и 15 женщин (10,3%). Состояние 91 больного (62,8%) характеризовалось развернутыми приступами (острые параноиды и парафрении, синдромы ложных узнаваний, депрессивно-параноидный синдром, атипичная мания); 22 (15,2%) – начальными этапами развития острых психозов (тревога, деперсонализация, дереализация) и 32 (22%) – «стертыми» обострениями, развившимися на фоне длительного течения шизофрении. Среди пациентов с ВШ было 90 мужчин (68,2%) и 42 женщины (31,8%). В выборке больных неврозоподобной ВШ (96 случаев – 72,7%) было 84 (87,5%) случая обсессивно-фобического синдрома (в т.ч. ипохондрического содержания: 41 наблюдение – 42,7%). В 12 случаях (12,5%) преобладал симптом деперсонализации. У 36 пациентов (27,3%) заболевание протекало по типу психопатоподобной шизофрении, в т.ч: в 32 случаях (88,9%) – с преобладанием истероформных расстройств и в 4 (11,1%) – гебоидной симптоматики. Всего в обследованной группе было 91 наблюдение (21%) манифестации шизофрении (НПШ – 31, ШПП – 30, ВШ – 30), 280 (64,5%) – ее активного течения (НПШ – 90, ШПП – 88, ВШ – 102) и 63 (14,5%) – дефекта с признаками «течения» патологического процесса (НПШ – 36, ШПП – 27).
Больные каждой формой шизофрении были разделены на группы (всего 13), сопоставимые по численности, демографическим и клиническим характеристикам (тяжесть продуктивной симптоматики, соотношение основных симптомокомплексов и этапов течения «манифестация/активное течение/дефект»). В каждой из подгрупп проводилась купирующая терапия одним из атипичных нейролептиков (клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин), а при НПШ – также высокопотентными традиционными средствами (галоперидол, трифлуоперазин, зуклопентиксол, флуфеназин) (табл. 1). Дозы нейролептиков подбирались индивидуально с учетом тяжести состояния и его динамики. При необходимости назначались корректоры антихолинергического действия или бензодиазепинового ряда. 98 больным (НПШ: 31-19,7%; ШПП: 31-21,4%, ВШ: 36-27,3%) нейролептики назначались впервые в жизни.
Таблица 1. Характеристика купирующей терапии, проводимой в обследованных группах (число больных, нейролептики, диапазон их доз и средние дозы)
| 1 группы (клозапин) | 2 группы (рисперидон) | 3 группы (оланзапин) | 4 группы (кветиапин) | 5 группы (высокопотентные типичные) | |
| НПШ | (33) 1 100-500 2 /280,6/ 3 | (32) 4-8 /5,7/ | (31) 15-30 /23,3/ | (30) 300-600 /480,3/ | (31) галоперидол 15-30 /20,5/ трифлуоперазин 15-25 /21,7/ зуклопентиксол 25-75 /50/ флуфеназин-деканоат 25-75 /50мг в 2нед/ |
| ШПП | (38) 100-550 /349,3/ | (37) 4-8 /6,1/ | (35) 15-30 /25,6/ | (35) 200-600 /490/ | — |
| ВШ | (35) 25-250 /101,4/ | (35) 0,5-4 /2,5/ | (31) 2,5-20 /9,9/ | (31) 50-500 /234,7/ | — |
1 - число больных, 2 – диапазон доз (мг/сут), 3 – средние дозы (мг/сут).
На 2 этапе исследования изучалась эффективность длительной поддерживающей терапии и факторы, влияющие на нее. Обследовано 267 пациентов (из числа первоначально включенных в исследование). Выборку составили 228 мужчин (85,4%) и 39 женщин (14,6%). Из них: 97 больных (36,3%) страдали НПШ, 85 (31,85%) – ШПП, 85 (31,85%) – ВШ. Их состояние соответствовало лекарственным ремиссиям различного качества и структуры, которые определялись особенностями заболевания (форма, этап течения) и индивидуальной эффективностью предшествующей купирующей терапии. Наблюдались случаи практически полного отсутствия продуктивной симптоматики и ее большой выраженности. Среди обследованных больных было 63 случая (23,6%) манифестации шизофрении (НПШ – 22, ШПП – 18, ВШ – 23).
Все больные были разделены на 5 групп. Первые 3 группы были сопоставимы по численности, распределению форм шизофрении и соотношению «манифестация/активное течение/дефект». В 4 группу вошли только пациенты с ВШ, в 5 – НПШ. В каждой из групп проводилась терапия атипичным или традиционным нейролептиком (табл. 2). Их дозы подбирались с учетом тяжести состояния больных и его динамики. В начале поддерживающей терапии 22 больным (8,2%) были назначены пролонгированные формы нейролептиков, из них: 11 – микросферы рисперидона и 11 – высокопотентные типичные средства. В дальнейшем могла проводиться замена пероральных нейролептиков на пролонгированные формы, и наоборот.
Таблица 2. Характеристика длительной поддерживающей терапии, проводимой в обследованных группах (число больных, нейролептики, диапазон их доз и средние дозы)
| 1 группа (80) 1 | 2 группа (69) | 3 группа (67) | 4 группа (21) | 5 группа (30) |
| клозапин 25-400 2 /199,3/ 3 | рисперидон 0,5-6 /3,5/ микросферы рисперидона 25-50 /29,5мг в 2 нед/ | оланзапин 2,5-25 /15,3/ | кветиапин 25-400 /229,8/ | галоперидол 15-30 /20/ трифлуоперазин 15-25 /20,8/ галоперидол-деканоат 100-200 /150мг в 2-4нед/ флуфеназин-деканоат 25-75 /50мг в 2нед/ зуклопентиксол-деканоат 200мг/2нед |
1 - число больных, 2 – диапазон доз (мг/сут), 3 – средние дозы (мг/сут).
На 3 этапе изучалась переносимость и безопасность терапии клозапином. Выборку составили 552 больных в возрасте от 17 до 67 лет (средний возраст 31,8 ± 0,98). 106 пациентов были обследованы автором лично в рамках первых 2-х этапов исследования. Кроме того, было изучено 446 историй болезни и амбулаторных карт больных, проходивших лечение в клинике психиатрии им. С.С.Корсакова. 468 пациентов (84,8%) страдали шизофренией, 32 (5,8%) – органическими заболеваниями, 31 (5,6%) – маниакально-депрессивным психозом и другой аффективной патологией и 21 (3,8%) – психопатиями (расстройства личности). Все они принимали терапию клозапином в дозах от 25 до 500 мг/сут (средняя доза на момент начала приема – 187,3 ± 10,2 мг/сут). 449 больных (81,3%) на различных этапах лечения одновременно с клозапином получали другие психотропные средства (нейролептики, транквилизаторы, корректоры, нормотимики–антиконвульсанты, антидепрессанты). Длительность приема клозапина составила от 1-го месяца до 8 лет (средняя длительность – 2,28 ± 0,17 года).
Состояние больных оценивалось клиническим и клинико-катамнестическим методами [Морозов В.М., 1961; Снежневский А.В., 1983, 1999; Морозов Г.В., Шумский Н.Г., 1998; Ткаченко А.А., 2008]. Для стандартизированной оценки психопатологических расстройств, побочных эффектов, качества социальной адаптации и терапевтического сотрудничества использовались рейтинговые шкалы и опросники (Positive and Negative Syndrome Scale, Personal and Social Performance Scale, Udvald for Kliniske Undersogelser Scale, Morisky self-report Scale) [Morisky D.E. et al., 1986; Lingjaerde O. et al., 1987; Kay S.R. et al., 1992; Morosini P.L. et al., 2000].
Длительность наблюдения при купирующей терапии ШПП и ВШ составляла 10 недель, НПШ – 12 недель. Состояние больных оценивалось каждые 2 недели (иногда чаще). При поддерживающей терапии длительность наблюдения составила 36 месяцев и более. Оценка тяжести психопатологической симптоматики и частоты обострений проводилась каждые 6 месяцев. Качество социальной адаптации оценивалось каждые 12 месяцев. Оценка переносимости и безопасности терапии проводилась регулярно во время очередных клинических осмотров. Качество ТС оценивалось через 1 и 3 месяца после выписки больных из стационара, затем каждые 3 месяца вплоть до завершения трехлетнего периода наблюдения.
Для статистического анализа полученных данных использовались методы параметрической и непараметрической статистики. Обработка данных проводилась при помощи программ Statistica Version 6,0 и Microsoft Exсel 2007.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
КУПИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ
Результаты исследования выявили различия эффективности купирующей терапии атипичными нейролептиками обострений различных форм шизофрении. При непрерывной параноидной шизофрении применение рисперидона, оланзапина и типичных нейролептиков приводило к ослаблению продуктивных расстройств, но наибольшая редукция психотической симптоматики наблюдалась при терапии клозапином (рис. 1, PANSS positive). Его применение было эффективно у больных с различными синдромами (паранойяльный, психического автоматизма, парафренный) на различных этапах течения болезни (манифестация, активное течение, обострения на фоне дефекта), что доказывалось данными клинико-статистического сравнения групп. Значимых различий тяжести психотических симптомов в группах больных, принимавших рисперидон, оланзапин и высокопотентные типичные нейролептики, выявлено не было. Однако применение традиционных средств приводило к несколько большему их ослаблению, что отчетливо проявлялось при клиническом наблюдении. При оценке динамики симптомов невротического регистра и таких психотических расстройств, как бред воздействия и величия, ипохондрический бред и кататония, была выявлена сопоставимость эффективности терапии в группах: клозапин – традиционные нейролептики; традиционные нейролептики – рисперидон – оланзапин (рис. 1, PANSS global). Различия выявлялись только между группами клозапин – рисперидон и клозапин – оланзапин. Эти наблюдения свидетельствует, что по эффективности традиционные средства уступают клозапину, но превосходят рисперидон и оланзапин. Оценка состояния больных, принимавших кветиапин, показала отсутствие положительной динамики в большинстве случаев, поэтому через 4 недели наблюдения эта группа была исключена из сравнительного анализа в связи с необходимостью назначения более эффективного лечения.
Рисунок 1. Динамика продуктивной симптоматики у больных НПШ (средние баллы PANSS) 
a – клозапин < рисперидон и оланзапин, b – клозапин < рисперидон, оланзапин и типичные, c – клозапин < рисперидон и кветиапин; p<0,05.
Через 12 недель тяжесть продуктивных расстройств при приеме клозапина, типичных нейролептиков, рисперидона и оланзапина при оценке по PANSS снизилась на 29,1%, 17,3%, 9,4% и 12,4% (PANSS positive + PANSS global). Разница средних баллов этих подшкал (по сравнению с исходным уровнем) в группе больных, принимавших клозапин (29,6±2,1 vs 19,0±2,0; 50,9±2,6 vs 38,1±2,6) и типичные нейролептики (29,0±2,1 vs 23,3±2,0; 50,0±2,6 vs 42,0±2,5), была статистически значимой. Это доказывает эффективность терапии в обследованных группах. При лечении рисперидоном тяжесть психопатологических расстройств исходно и через 12 недель различалась незначительно (29,0±2,2 vs 25,5±3,0 и 49,9±2,7 vs 45,9±3,0). При приеме оланзапина разница по шкале PANSS positive также не была статистически значимой (28,7±2,1 vs 25,1±3,0), однако по шкале PANSS global эти различия были значительными (50,2±2,5 vs 44,0±2,9). Отсутствие статистически значимых различий при оценке динамики продуктивных расстройств при лечении рисперидоном и оланзапином не означает, что терапия была неэффективной у всех больных. У большей их части эффективность лечения была невысокой, однако наблюдались случаи значительного улучшения состояния. К ним относились случаи паранойяльного синдрома (бред преследования, ипохондрический бред) в рамках манифестации шизофрении и случаи обострений, развившихся на фоне шизофренического дефекта при преобладании обманов восприятия и без выраженных нарушений стройности мышления. В целом при приеме клозапина, рисперидона, оланзапина и типичных нейролептиков доля больных со значительным улучшением состояния составила 72,7%; 31,3%; 32,3% и 58,1% (24, 10, 10 и 18 больных). При приеме клозапина их количество было большим, чем при лечении рисперидоном и оланзапином (p=0,002; р=0,003). При терапии типичными нейролептиками значительное улучшение состояния наблюдалось чаще, чем при применении рисперидона (р=0,04).
Острые психозы при шизофрении, протекающей приступообразно, часто сопровождаются психомоторным возбуждением и негативизмом. Быстрое успокоение больных определяет дальнейший успех лечения. Сравнение динамики тяжести этих расстройств показало, что наибольшее их ослабление наблюдалось при лечении клозапином (рис. 2, Возбуждение). Успокоение достигалось уже после его первых приемов. При наиболее острых развернутых психозах лечение приводило к заметному ослаблению возбуждения в течение нескольких суток. Терапия оланзапином была менее эффективной. Однако она приводила к большему ослаблению возбуждения, чем лечение рисперидоном. Применение оланзапина и кветиапина было наиболее эффективным у пациентов с психотической тревогой или слабым, рудиментарным возбуждением без агрессии и негативизма. Терапия рисперидоном почти не влияла на симптомы возбуждения, а дополнительное назначение транквилизаторов ослабляло психотическую тревогу начальных стадий психоза, но было неэффективно при психомоторном возбуждении у больных с развернутым чувственным бредом. Кратковременное успокоение (в течение 0,5–1,5 часов) сменялось быстрым, порой моментальным нарастанием возбуждения до исходной или даже более яркой картины. Невозможность устранения возбуждения стало причиной исключения из исследования в течение 1-ой недели части больных с развернутыми психозами с ярким чувственным бредом, сильным возбуждением, негативизмом и агрессией. При приеме рисперидона, оланзапина и кветиапина таких случаев было 7 (18,9%), 5 (14,3%) и 9 (25,7%). Различия по сравнению с группой больных, лечившихся клозапином, были статистически значимы (клозапин<рисперидон, р=0,005; клозапин<оланзапин, р=0,02; клозапин<кветиапин, р=0,0007). В дальнейшем эти больные были переведены на терапию типичными нейролептиками или клозапином для повышения эффективности лечения.
Рисунок 2. Динамика продуктивной симптоматики (средние баллы PANSS) и динамика накопленных долей больных со сформированной критикой (от числа больных, первоначально включенных в исследование) при ШПП
а – клозапин < рисперидон и кветиапин, b – оланзапин < рисперидон, с – клозапин < рисперидон, оланзапин, кветиапин (p<0,05); d – клозапин > кветиапин (р=0,03 – через 2 недели, р=0,01 – через 4 недели), e – клозапин > рисперидон (р=0,0003), оланзапин (р=0,0007) и кветиапин (р=0,0000), f – клозапин > рисперидон (р=0,0000 – через 8 недель, р=0,001 – через 10 недель) и оланзапин (р=0,001 – через 8 недель, р=0,01 – через 10 недель).
1а – первоначальные группы, 1б – после исключения больных с выраженным возбуждением.
Сравнительная оценка динамики синдромообразующей психотической симптоматики показала, что терапия клозапином, рисперидоном и оланзапином приводила к значительному ослаблению ее тяжести через 10 недель наблюдения. Степень ее ослабления в этих группах была сопоставимой и составила 13,5 (52,3%), 13 (48%) и 12,6 (47,7%) балла от исходного уровня. Различия тяжести продуктивных расстройств в начале и в конце наблюдения были статистически значимыми. При приеме клозапина эта разница составила 25,8±2,2 vs 12,3±1,3; рисперидона – 27,1±2,1 vs 14,1±1,5; оланзапина – 26,4±1,8 vs 13,8±1,6. Таким образом, нейролептическая терапия была высокоэффективной во всех группах больных, за исключением случаев развернутых психозов с возбуждением и негативизмом, при которых эффективность рисперидона и оланзапина была невысокой, и больные были исключены из исследования в течение 1 недели лечения.
Оценка динамики состояния больных свидетельствовала о более быстром наступлении терапевтического эффекта при лечении клозапином (рис. 2, PANSS positive). В этом случае наблюдалась более быстрая редукция продуктивных расстройств, составляющих «синдромальное ядро» (чувственный бред, псевдогаллюцинации, иллюзорные узнавания, психотическая дереализация, нарушения стройности мышления). Различие скорости наступления терапевтического эффекта при применении клозапина, рисперидона и оланзапина подтверждается данными сравнения групп по общему числу больных со сформированной критикой (рис. 2, Сформированная критика). Статистически значимых различий между группами больных, принимавших рисперидон и оланзапин, в процессе наблюдения выявлено не было, что свидетельствует об их равной эффективности. Такая терапия была более эффективной в отношении обманов восприятия (псевдогаллюцинации, иллюзорные узнавания), бредовая симптоматика редуцировалась в меньшей степени. Состояние большинства больных, принимавших кветиапин, в течение 6-ти недель наблюдения менялось незначительно. Поэтому через 6 недель эта группа была исключена из дальнейшего сравнения из-за необходимости «пересмотра» терапии.
Сравнительная оценка динамики продуктивной симптоматики невротического уровня у больных вялотекущей шизофренией показала высокую эффективность применения всех нейролептиков. К моменту завершения наблюдения ее тяжесть при приеме клозапина в среднем снизилась на 8,1 (45,5%) и 22,9 (51,8%) балла от исходного уровня при оценке по подшкалам «продуктивных» и «общих симптомов» PANSS. При приеме рисперидона эта разница составила 6,1 (35,7%) и 12,6 (29,2%) балла. Терапия оланзапином приводила к уменьшению выраженности продуктивных расстройств на 7,1 (40,6%) и 17 (37,9%) баллов. Прием кветиапина обеспечил их ослабление на 5,2 (31,7%) и 16,8 (39,2%) балла. Во всех группах разница средних баллов по подшкалам «продуктивных» и «общих симптомов» PANSS (в начале и в конце наблюдения) была статистически значимой, что свидетельствовало о безусловной эффективности клозапина, рисперидона, оланзапина и кветиапина в обследованных группах. В группе пациентов, принимавших клозапин, средний балл по подшкале «продуктивных расстройств» уменьшился с 17,8±1,5 до 9,7±0,9, по подшкале «общих симптомов» – с 44,2±2,9 до 21,3±2,7. Статистически значимые различия были выявлены при оценке эффективности терапии рисперидоном (17,1±1,7 vs 11,0±1,1 и 43,2±2,5 vs 30,6±2,7). При лечении оланзапином эти различия были следующими: 17,5±1,7 vs 10,4±1,0 и 44,8±2,8 vs 27,8±2,3. Терапия кветиапином приводила к уменьшению среднего балла по подшкале «продуктивных расстройств» с 16,4±1,4 до 11,2±1,0 и «общих симптомов» – с 42,9 ±1,9 до 26,1±1,7.
Несмотря на высокую эффективность терапии всеми атипичными нейролептиками в процессе наблюдения между группами были выявлены различия. Сравнительная оценка динамики психопатологических расстройств невротического регистра показала, что их большее ослабление наблюдалось при терапии клозапином (рис. 3, PANSS global). Применение кветиапина и оланзапина было менее эффективно. При сравнении этих 2 групп статистически значимой разницы выявлено не было. Однако о большей эффективности кветиапина (по сравнению с оланзапином) свидетельствует тот факт, что статистически значимые различия между группами кветиапин–рисперидон выявлялись с 4 по 10 недели, а между группами оланзапин–рисперидон – только через 6 недель терапии. При применении рисперидона продуктивная симптоматика невротического регистра ослаблялась в наименьшей степени.
Отдельно было проведено сравнение тяжести субдепрессии, поскольку у больных ВШ в структуре различных симптомокомплексов часто наблюдаются неглубокие аффективные колебания. В литературе есть указания на возможную нормотимическую активность и даже антидепрессивный эффект атипичных нейролептиков [Вовин Р.Я., 2000; Дороженок И.Ю., 2002; Морозов П.В., 2004; Мухин А.А., 2008; Мазо Г.Э., 2009; Rothschild A., 1999; Conley R., 2001; Va-cheron-Trystram M., 2004; Buckley P., 2006; Furtado V., 2008; Lee K. et al., 2009]. Стандартизированная оценка показала, что наибольшее улучшение настроения наблюдалось при лечении кветиапином и клозапином (рис. 3, Субдепрессия). Положительная динамика отчетливо прослеживалась с 3 недели лечения. При приеме оланзапина антидепрессивное действие было менее выраженным и развивалось позже. Тяжесть аффективной симптоматики при лечении рисперидоном практически не менялась, а в некоторых случаях даже усиливалась. Улучшение настроения у больных, принимавших клозапин, кветиапин и оланзапин, происходило одновременно с ослаблением других продуктивных расстройств. Это свидетельствует, что антидепрессивное действие, вероятно, не является самостоятельным психотропным эффектом этих средств.
У некоторых больных в структуре обострений присутствовали симптомы субпсихотического регистра. Они носили отрывочный, рудиментарный характер и не определяли состояние больных. Сравнительная оценка динамики этих расстройств (рис. 3, PANSS positive) показала примерно равную эффективность всех нейролептиков (отсутствие статистически значимых различий между группами через 8 и 10 недель) при более раннем наступлении терапевтического эффекта при применении клозапина (статистически значимые различия через 4 и 6 недель).
Рисунок 3. Динамика продуктивной симптоматики у больных ВШ (средние баллы PANSS)
a – клозапин < рисперидон, b – кветиапин < рисперидон, c – клозапин < рисперидон, оланзапин и кветиапин, d – оланзапин < рисперидон, е – клозапин < рисперидон и оланзапин, f – кветиапин < рисперидон и оланзапин; р<0,05.
Статистический анализ выявил следующие различия клинико-психопатологических предикторов эффективности терапии атипичными нейролептиками у больных ВШ. Количество больных неврозоподобной шизофренией с выраженным улучшением состояния, принимавших клозапин и кветиапин, было большим, чем среди пациентов, лечившихся рисперидоном и оланзапином (клозапин–рисперидон: р=0,0009; клозапин–оланзапин: р=0,02; кветиапин–рисперидон: р=0,04). При психопатоподобной шизофрении эффективность клозапина была более высокой, чем кветиапина (р=0,04), оланзапина (р=0,04) и рисперидона (р=0,005). При манифестации шизофрении все нейролептики были примерно одинаково эффективны. При ее активном течении количество больных со значительным ослаблением тяжести продуктивных расстройств было большим при терапии клозапином, чем при лечении рисперидоном (р=0,0000), оланзапином (р=0,003) и кветиапином (р=0,04), а при применении кветиапина – большим, чем при лечении рисперидоном (р=0,04).
Обобщение полученных результатов свидетельствует, что эффективность различных атипичных нейролептиков зависела от особенностей структуры симптомокомплексов, определяющих состояние больных (табл. 3). Терапия клозапином была эффективной при различных синдромах психотического и невротического регистров. Она значительно ослабляла выраженность продуктивной симптоматики при различных бредовых синдромах (паранойяльный бред, синдром психического автоматизма, хроническая парафрения, острые параноиды и парафрении), кататоническом синдроме (вторичная кататония), обсессивно-фобическом и психопатоподобном синдромах, психомоторном и психопатоподобном возбуждении, нарушениях стройности мышления. Эффективность клозапина была высокой при остро развившейся симптоматике и небольшой длительности болезни и снижалась при синдромах, сформировавшихся при хроническом течении шизофрении. Спектр действия рисперидона и оланзапина более узок. Терапия была эффективной при паранойяльном бреде, особенно при длительности заболевания менее 1 года и у ранее нелеченных больных. Однако качество сформированных ремиссий было не столь высоким, как при лечении клозапином. Рисперидон и оланзапин были эффективны на начальных этапах бредообразования (бредовое настроение и восприятие в виде тревожно-деперсонализационно-дереализационной симптоматики), при развернутых психозах с аффектом растерянности и при «стертых» приступах у длительно болеющих. При нарушениях стройности мышления, картинах неяркого возбуждения и тревоге оланзапин был эффективнее рисперидона. Оланзапин значительно улучшал состояние больных, определяющееся симптоматикой невротического регистра. Терапия рисперидоном в этих случаях была эффективна лишь при небольшой длительности заболевания. Специфичность действия кветиапина наиболее узка и ограничивается, в основном, психопатологической симптоматикой невротического и субпсихотического уровня, особенно сочетающейся с неглубокими аффективными расстройствами (субдепрессия, тревога, психопатоподобное возбуждение). При этих расстройствах спектр действия кветиапина шире, чем у рисперидона.
Таблица 3. Сравнение специфичности действия атипичных нейролептиков (психопатологические предикторы эффективности)
| Клозапин | Рисперидон | Оланзапин | Кветиапин | |
| Невротический уровень расстройств: | ||||
| Аффективно окрашенные обсессии и фобии | ++ | + | ++ | ++ |
| Навязчивости, лишенные эмоциональной окраски | ++ / + | + / – | + | + |
| Двигательные ритуалы, близкие к кататоническим стереотипиям | ? | ? | + | ? |
| Тревога | +++ | + | +++ | +++ |
| Деперсонализация | ++ | + | ++ | ++ |
| Субдепрессия | ++ | + / – | + | ++ |
| Психопатоподобное поведение | ++ / + | + / – | + | + |
| Психопатоподобное возбуждение | +++ | – | ++ / + | ++ / + |
| Психотический уровень расстройств: | ||||
| Деперсонализация, дереализация, тревога при бредовом настроении и восприятии | +++ | ++ | ++ | + |
| Подострые психозы (приступы) при длительном течении болезни | +++ | ++ | ++ | + / – |
| Острые параноиды и парафрении | +++ | ++ / + | ++ / + | – |
| Паранойяльный синдром | ++ | + | + | – |
| Синдром психического автоматизма | ++ | + / – | + / – | – |
| Парафренный синдром | + | + / – | + / – | – |
| Вторичная кататония | + | – | ? | – |
| Психотическое возбуждение | ++ | – | + | + / – |
| Симптомы, характерные для невротического и психотического регистров: | ||||
| Нарушение стройности мышления | ++ / + | – | + / – | – |
? – нет наблюдений.
Проведенное исследование показало, что основным фактором, снижающим эффектив-
ность купирующей терапии, было развитие побочных эффектов и осложнений. Эти явления ограничивали возможность проведения эффективной терапии из-за необходимости пересмотра схемы лечения врачом по жизненным показаниям (из-за развития опасных осложнений), по этическим соображениям или для поддержания ТС (в случае испытываемого больным дискомфорта от терапии) или по настоянию родственников (из-за их негативного восприятия лечения при развитии побочных эффектов у больного). В обследованной выборке опасные для жизни осложнения были очень редки. К ним относились пневмонии при приеме клозапина (4 случая – 3,8%) и ортостатические коллапсы (клозапин: 7 случаев – 6,7%; рисперидон: 1 – 0,96%; оланзапин: 2 – 2,1%; кветиапин: 2 – 2,1%; типичные нейролептики: 1 – 3,2%; р>0,05). Серьезной угрозы для состояния больных они не представляли (возможно, из-за преобладания в выборке молодых соматически здоровых пациентов) и полностью разрешились при проведении специфической терапии. При развитии осложнений нейролептики не отменялись, а проводилось временное снижение их дозы. Другой причиной снижения дозы нейролептиков был субъективный дискомфорт, связанный с плохой переносимостью лечения. В этих случаях снижение дозы (по этическим соображениям) при приеме клозапина, рисперидона, оланзапина, кветиапина и типичных нейролептиков проводилось у 6 (5,7%), 3 (2,9%), 5 (5,2%), 0 и 3 (9,7%) больных (клозапин>кветиапин, р=0,03; типичные>кветиапин, р=0,01). У некоторых больных выраженный дискомфорт возникал при приеме даже небольших доз нейролептиков. Таких случаев было 5 (1,2%): рисперидон – у 2 больных наблюдалась выраженная дистония, оланзапин – у 2 больных наблюдалась выраженная акатизия, кветиапин – у 1 больного сформировались болезненные образования в области соска. В отдельную группу были выделены больные (всего 10), у которых плохая переносимость терапии проявлялась ухудшением психического состояния из-за психопатологической переработки побочных эффектов (встраивание дискомфорта в систему бреда отравления, воздействия, ипохондрического бреда). В этих случаях усиление тяжести побочных эффектов приводило к ухудшению психического состояния, несмотря на проведение эффективной терапии. Обращало внимание появление тревоги или возбуждения. Негативное отношение к лечению родственников из-за развития у больных побочных эффектов было установлено в 19 случаях (4,4%), но не повлияло на возможность проведения стационарного лечения.
В таблице 4 представлены суммарные данные о количестве больных, у которых было про-
ведено снижение дозы нейролептика. Наиболее часто это требовалось при терапии клозапином и типичными средствами, реже всего – при лечении кветиапином. Обращает внимание отсутствие статистически значимых различий между группами: оланзапин – клозапин – типичные нейролептики; оланзапин – рисперидон – кветиапин. Эти наблюдения позволяют сделать вывод, что значение побочных эффектов в ограничении возможности проведения эффективного лечения убывает в ряду: типичные нейролептики и клозапин – оланзапин – рисперидон и кветиапин.
Таблица 4. Общее количество больных, у которых было проведено снижения доз нейролептиков из-за развития побочных эффектов при купирующей терапии (человек - %)
| Клозапин | Рисперидон | Оланзапин | Кветиапин | Типичные |
| 21 (19,8%) 1 | 7 (6,7%) | 12 (12,4%) | 4 (4,2%) | 5 (16,1%) |
| клозапин>рисперидон (р=0,01); клозапин>кветиапин (р=0,001); типичные>кветиапин (р=0,04) | ||||
1 – % от общего числа больных, принимавших тот или иной нейролептик.
ДЛИТЕЛЬНАЯ ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ
Оценка состояния больных при проведении поддерживающей терапии показала, что повторные обострения развивались в течение всего периода наблюдения. В течение 1-го года их частота была максимальной, в течение 2-го года она значительно снижалась, а затем вновь возрастала. Их количество составило: 21,7%, 23,6%, 4,5%, 4,9%, 10,1% и 7,9% – через 6, 12, 18, 24, 30 и 36 месяцев (от общего числа больных). Иными словами через 1, 2 и 3 года устойчивые ремиссии (полные или частичные) сохранялись в 54,7%, 45,3% и 27,3% случаев.
При НПШ ремиссии большей длительности достигались при приеме клозапина, особенно на ранних сроках лечения (рис. 4, Параноидная). Эффективность рисперидона и оланзапина была сопоставимой. Применение типичных нейролептиков чаще приводило к формированию длительных ремиссий, чем назначение рисперидона. За весь период наблюдения частота обострений при приеме клозапина, рисперидона, оланзапина и типичных нейролептиков составила 66,7%, 100%, 95% и 86,7% (клозапин<рисперидон, р=0,006; клозапин<оланзапин, р=0,03).
При ШПП наиболее длительные ремиссии также формировались при приеме клозапина (рис. 4, Течение в виде приступов). При терапии рисперидоном и оланзапином они были менее устойчивыми. В течение 3-х лет состояние ухудшилось у всех пациентов, принимавших рисперидон (100%) и оланзапин (100%), что значительно превышало этот показатель при лечении клозапином (45,2%). При приеме клозапина максимальное число рецидивов наблюдалось на поздних сроках ремиссии (в течение 3-го года) из-за появления у больных убежденности в выздоровлении при условии высокого качества ремиссий. В других группах наибольшее число обострений отмечалось в течение 1-го года. Это было связано (также как при НПШ) с более низким качеством сформированных ремиссий, а значит, с более слабым осознанием пациентами болезненности состояния и нарушением режима терапии.
При ВШ, в отличие от других форм заболевания, частота обострений в течение всего периода наблюдения во всех группах была сопоставимой (рис. 4, Вялотекущая). Через 3 года она составила: 63,6%, 45%, 45,5% и 47,6% – при приеме клозапина, рисперидона, оланзапина и кветиапина. Несмотря на отсутствие значимых различий между группами, при лечении клозапином частота обострений в течение 1-го года терапии была довольно высокой (54,5% vs 30% vs
27,3% vs 38,1%). Однако это не было связано с недостаточной противорецидивной эффективностью клозапина. Больные ВШ, особенно при преобладании ипохондрической и психопатоподобной симптоматики, субъективно тяжело воспринимали даже легкие побочные эффекты этого нейролептика, нарушали режим терапии, что приводило к ухудшению их состояния. При приеме других атипичных нейролептиков субъективно тягостные побочные эффекты были менее выражены, как следствие пациенты лучше выполняли назначения врача.
Рисунок 4. Количество обострений по группам в динамике (от числа больных, продолжающих принимать участие в исследовании)
a – клозапин < рисперидон, оланзапин и типичные, b – типичные < рисперидон, с – клозапин < рисперидон и типичные, d – клозапин > рисперидон и оланзапин, e – клозапин < рисперидон и оланзапин, f – клозапин <рисперидон (статистические показатели представлены в диссертации).
При манифестации шизофрении наименьшее количество рецидивов наблюдалось при применении клозапина. В других группах они развивались значительно чаще (рис. 5). Их общее число составило: 30%, 77,8% и 80% – при лечении клозапином, рисперидоном и оланзапином. Сравнение общего числа обострений у пациентов, лечившихся кветиапином и типичными нейролептиками, не проводилось. При манифестации НПШ обострения развивались значительно реже при лечении клозапином (16,7%), чем при терапии рисперидоном (100%) и оланзапином (100%). При манифестации ШПП длительность ремиссий у всех больных, принимавших рисперидон и оланзапин, не превышала 3-х лет. При лечении клозапином таких больных было значительно меньше – всего 28,6%. При манифестации ВШ количество обострений в течение 3-х лет было сопоставимым и составило: 42,9%, 33,3%, 40% и 20% – при терапии клозапином, рисперидоном, оланзапином и кветиапином.
Рисунок 5. Общее количество обострений у больных с манифестацией шизофрении
a – клозапин < рисперидон (р=0,02) и оланзапин (р=0,02), b – клозапин < рисперидон (р=0,02) и оланзапин (р=0,03), c – клозапин < рисперидон (р=0,004) и оланзапин (р=0,006).
Таблица 5. Общее количество обострений у больных различными формами шизофрении
| Периоды наблюдения | Параноидная | В виде приступов | Вялотекущая |
| 12 месяцев | 59 (71,1%)1 | 30 (44,1%) | 32 (74,4%) |
| параноидная > приступообразная (р=0,0008) вялотекущая > приступообразная (р=0,002) | |||
| 24 месяца | 11 (13,2%) | 7 (10,3%) | 7 (16,3%) |
| статистически значимых различий между группами не выявлено | |||
| 36 месяцев | 13 (15,7%) | 31 (45,6%) | 4 (9,3%) |
| приступообразная > параноидная (р=0,0001) приступообразная > вялотекущая (р=0,0000) | |||
1 – % от общего количества обострений при каждой форме шизофрении.
Эффективность поддерживающей терапии была связана не только с особенностями лечения, но и с особенностями патологического процесса. Обострения НПШ и ВШ чаще развивались на ранних сроках ремиссии, а обострения ШПП – на отдаленных ее этапах (табл. 5). Это было связано с более тяжелым протеканием непрерывных форм по сравнению с приступообразными (худшее качество ремиссий, более редкое наличие критики и сознания болезни, более острое восприятие дискомфорта от побочных эффектов, большая распространенность отсутствия ТС).
Изучение качества и структуры лекарственных ремиссий при длительной поддерживающей (активной) терапии НПШ было проведено только у больных, принимавших клозапин. Это было связано с тем, что большинство больных, принимавших другие нейролептики, выбыли из исследования в течение 1 года наблюдения из-за развития обострений (утрата сопоставимости групп). При приеме клозапина состояние больных после выписки из стационара продолжало улучшаться[1] . Это проявлялось в медленном ослаблении продуктивной симптоматики (табл. 6). Продолжали дезактуализироваться бредовые идеи и психические автоматизмы, ослаблялись нарушения стройности мышления. У некоторых длительно болеющих появлялось сознание болезни, ощущение чуждости или субъективной тягостности переживаний, хотя полноценная критика не формировалась. В наиболее тяжелых случаях происходила «эмоциональная инкапсуляция» продуктивных расстройств, при которой сохранявшиеся переживания все в меньшей степени определяли поведение. Больные становились безучастными к ним, условно «сторонними наблюдателями». Одновременно отмечалось улучшение их социальной адаптации (табл. 6). Сформированные лекарственные ремиссии относились к параноидному[2] (60%), психопатоподобному (10%) вариантам и типу Verschrobene (30%).
Интересны данные о динамике состояния больных с манифестацией НПШ (табл. 6). Они важны для понимания закономерностей развития патологического процесса и его чувствительности к лечению. Характеризуя эту группу необходимо отметить, что ее составили случаи болезни, начавшейся в зрелом возрасте, длительностью течения не более 1 года (на момент начала предшествующей купирующей терапии), с признаками, позволяющими прогнозировать среднюю прогредиентность течения. Длительная терапия клозапином приводила к значительному ослаблению продуктивных и негативных расстройств, причем в большей степени, чем во всей группе больных НПШ. Обращает внимание сопоставимость тяжести психопатологических расстройств при длительной терапии клозапином манифестации НПШ (табл. 6) и всей группы больных ШПП (рис. 6).
Таблица 6. Динамика психопатологической симптоматики и уровня социальной адаптации при приеме клозапина в период ремиссии у больных НПШ (суммарный средний балл PANSS positive и PANSS global, средний балл PANSS negative, средний балл PSP)
| Исходно | 6 мес | 12 мес | 18 мес | 24 мес | |
| Вся группа больных параноидной шизофренией: | |||||
| PANSS positive+global | 56,8±3,1 | 53,7±3,8 | 50,8±4,2 | 49,2±4,3 | 48,9±4,3 |
| PANSS negative | 27,3±1,1 | 26,8±1,2 | 25,9±1,0 | 25,3±1,1 | 25,5±2,5 |
| PSP | 40,2±2,3 | — | 52,4±2,8 | — | 60,8±3,4 |
| Больные с манифестацией параноидной шизофрении: | |||||
| PANSS positive+global | 49,8±4,6 | 43,3±3,7 | 38,8±2,9 | 36,5±2,9 | 36,0±3,1 |
| PANSS negative | 26,5±1,9 | 24,0±2,1 | 18,8±2,1 | 17,7±1,8 | 16,8±1,6 |
– доверительный интервал при р=0,05.
Ремиссии, сформированные спустя 1-2 года после начала терапии манифестации НПШ, а иногда и при более длительном ее течении, были довольно качественными с практически полной редукцией психотической симптоматики. В целом состояние больных можно было расценить как Verschrobene с полной остановкой прогрессирования болезни на время лечения. Имеющиеся расстройства грубо не нарушали социальную адаптацию больных. Эти наблюдения позволяют предположить, что терапия клозапином начального этапа НПШ приводит к переходу ее течения из непрерывного в условно приступообразное (лекарственный патоморфоз).
Сравнение эффективности терапии в различных группах больных ШПП показало, что через 6 месяцев прием клозапина приводил к наибольшему ослаблению продуктивных расстройств (рис. 6). Через 12 месяцев статистически значимые различия выявлялись при сравнении этой группы больных с пациентами, принимавшими рисперидон. В дальнейшем различия между группами уже не достигали статистической значимости. Эффективность терапии рисперидоном и оланзапином была сопоставимой в течение всего периода наблюдения. Эти данные свидетельствуют о более быстром наступлении терапевтического эффекта при приеме клозапина при равной эффективности всех нейролептиков в целом. Однако, учитывая большую длительность процесса формирования ремиссии, быстрое наступление положительного эффекта имеет большое практическое значение. Терапия клозапином также была более эффективна в отношении негативных расстройств. Различия между группами выявлялись уже исходно (рис. 6) вследствие большей эффективности клозапина при лечении острых психозов (меньшая выраженность вторичных негативных расстройств). В дальнейшем эти различия сохранялись. Последнее наблюдение отражает взаимосвязь между эффективностью купирующей терапии и качеством последующей лекарственной ремиссии.
Рисунок 6. Динамика психопатологической симптоматики в период ремиссии у больных ШПП (средний суммарный балл PANSS positive и PANSS global, средний балл PANSS negative)
Первые тройки совмещенных столбцов – продуктивная симптоматики; вторые тройки совмещенных столбцов – негативная симптоматика.
а – клозапин < рисперидон и оланзапин, b – клозапин < рисперидон; p<0,05.
Типология ремиссий при ШПП определялась спустя длительный срок (годы) после начала их формирования. К этому времени происходила их окончательная психопатологическая консолидация и нивелировка нейролептического синдрома, который на более ранних этапах мог затруднять правильную верификацию психического статуса. В группе больных ШПП формировались 3 типа ремиссий. При лечении клозапином преобладали ремиссии простой структуры, соответствующие их апатическому (аутистическому) (77,8%) и астеническому (14,8%) вариантам, что свидетельствовало о хорошем, полном «отщеплении» продуктивной симптоматики. В состоянии 7,4% больных оставались выраженными нарушения стройности мышления (параноидный вариант или вариант с нарушениями стройности мышления). Эти случаи относились к длительному течению шизофрении с большим количеством приступов в анамнезе. В группе больных, принимавших рисперидон, преобладали астенические ремиссии (73,3%). Их структура отличалась от этого типа ремиссий при лечении клозапином большей выраженностью психической истощаемости и эмоционально-волевого снижения, наличием в структуре депрессивно-ипохондрического компонента в виде фиксации на тяжести своего состояния и ощущения его бесперспективности. У 13,3% больных наблюдалось формирование ремиссий, с преобладанием нарушений мышления. В 6,7% и 6,7% случаев были сформированы апатический и психопатоподобный типы ремиссии. Статистическое сравнение количества больных с различными типами ремиссий показало, что при лечении клозапином чаще формировался их апатический (р=0,0000), а при терапии рисперидоном – астенический варианты (р=0,0004). Важно отметить, что при лечении клозапином выраженность негативных расстройств в структуре ремиссий была меньшей, чем при терапии рисперидоном, что доказывается различием их тяжести при стандартизированной оценке (рис. 6).
Одновременно с выявленными различиями эффективности атипичных нейролептиков полученные результаты важны для понимания динамики лекарственных ремиссий у больных ШПП. Они свидетельствуют, что при проведении поддерживающей терапии происходило медленное ослабление психопатологических расстройств во всех группах (рис. 6). В первые месяцы больные были вялыми, безынициативными, малообщительными. Они неохотно обсуждали перенесенный психоз и свое настоящее состояние. Больные критично относились к отзвучавшему приступу, однако, недостаточно осознавали тяжесть своего настоящего состояния. Установку на прием лекарств удавалось поддержать только при помощи методов психотерапии и контроля родных. В течение последующего полугода–года состояние больных медленно улучшалось. Они оживлялись, становились более доступными, расположенными к общению, возвращались к обычному ритму жизни, расширялся круг интересов. Повышалось их доверие к врачу и родным. Изменялось отношение к заболеванию. Они глубже оценивали болезненность настоящего состояния, стремились к приему терапии и сотрудничеству с врачом. Описанная динамика наблюдалась во всех группах, но была более заметной у больных, принимавших клозапин.
Одновременно с неустойчивостью состояния больных ШПП в течение года после выписки из стационара необходимо отметить высокую частоту развития в этот период повторных приступов, связанных с нарушением режима терапии из-за еще недостаточного осознания пациентами болезненности своего настоящего состояния (рис. 4). Этот «переходный» период от психоза к ремиссии можно рассматривать либо как завершающий этап шуба, либо как начало становления ремиссии. В наших наблюдениях наибольшая эффективность лечения в это время отмечалась при продолжении «интенсивной» терапии, часто той, которая использовалась в период острого состояния. Снижение дозы нейролептика или его замена на средство меньшей мощности часто приводило к ухудшению состояния. Представленное наблюдение позволяет высказать мнение, что описанный переходный период правильнее рассматривать как завершение острого приступа болезни (шуба) с необходимостью терапевтической тактики, соответствующей острому состоянию. Начало же «истинной» ремиссии целесообразно относить к периоду отзвучания остаточных продуктивных и вторичных негативных расстройств, т.е. примерно спустя полгода-год после купирования острой психотической симптоматики. В это время можно оценивать ее качество, делать вывод о тяжести и структуре сформировавшегося «истинного» дефекта.
Большой интерес вызывает квалификация психопатологических расстройств, определяющих состояние больных ШПП в первые месяцы после выписки из стационара и начала поддерживающей терапии. В большинстве случаев оно определялось переплетением остаточной продуктивной и вторичной негативной симптоматики. Эти расстройства феноменологически были связанны между собой и с острым периодом болезни, о чем свидетельствовало их гармоничное ослабление и корреляция уменьшения их тяжести с углублением осознания болезненности перенесенных переживаний. Определенную роль в их развитии играли психотравмирующие факторы (осознание своего нездоровья, ощущения несостоятельности у недостаточно компенсированных больных в условиях повышенных требований обычной жизни, внешняя стигматизация, особенно при манифестном или «втором» психозах).
Стандартизированная оценка динамики продуктивной симптоматики невротического регистра у больных ВШ показала сопоставимость ее тяжести при поддерживающей терапии всеми атипичными нейролептиками. Результаты клинического наблюдения несколько отличались от данных стандартизированной оценки и свидетельствовали о различии эффективности атипичных нейролептиков. Такое несоответствие было связано с «мягкостью» различий, не улавливаемых стандартизированными шкалами, но определяемых при регулярном полном методическом обследовании. Эти различия, прежде всего, касались симптомов эндогенного круга. При лечении клозапином, оланзапином и кветиапином реже возникали аутохтонные аффективные колебания по типу кратковременных неглубоких субдепрессий или реакций сниженного настроения и экзальтации. У больных, принимавших клозапин, реже наблюдались транзиторные обострения психопатоподобной симптоматики, астено-ипохондрические и деперсонализационные расстройства. Напротив, при лечении рисперидоном больные были склонны к их развитию. При применении клозапина, оланзапина и кветиапина реже наблюдалось усиление тревоги. Особый интерес вызывает различие эффективности атипичных нейролептиков при ситуационно обусловленных психогенных расстройствах, легко развивающихся у больных ВШ при небольшой длительности шизофрении. Ситуационно обусловленные истеро-эксплозивные реакции в виде вспышек гнева, деструктивного поведения наблюдались значительно реже (и протекали более легко) при лечении оланзапином, кветиапином и, особенно, клозапином, чем при терапии рисперидоном. Такие же различия прослеживались в отношении психогенно спровоцированных тревожных расстройств. При лечении клозапином, оланзапином и, особенно, кветиапином значительно реже наблюдались неглубокие ситуационно обусловленные аффективные расстройства в виде истеро-субдепрессивных и субдепрессивных реакций. Напротив, при лечении рисперидоном наблюдалась легкость их возникновения.
Стандартизированная оценка негативной симптоматики у больных ВШ выявила различия между группами. Терапия клозапином была более эффективной, чем применение других атипичных нейролептиков (рис. 7). Терапия кветиапином и оланзапином приводила к большему ослаблению негативных расстройств, чем применение рисперидона. Во всех группах различия средних баллов к концу наблюдения по сравнению с исходными значениями были статистически значимыми, что доказывало высокую эффективность всех атипичных нейролептиков.
Рисунок 7. Динамика негативной симптоматики в период ремиссии у больных вялотекущей шизофренией (средний балл PANSS negative)
а – клозапин < рисперидон, оланзапин и кветиапин, b – кветиапин < рисперидон, с – клозапин < рисперидон и кветиапин, d – оланзапин < рисперидон; p<0,05.
Учитывая немногочисленность наблюдений больных ВШ с различными вариантами ремиссий, нельзя с уверенностью говорить о различии групп по этому признаку. Все же необходимо отметить некоторые особенности. При лечении клозапином преобладал их апатический тип (87,5%), тогда как при терапии рисперидоном – астенический тип (54,5%), хотя эта разница не была статистически значимой. Одновременно необходимо отметить меньшую тяжесть дефицитарных расстройств, в т.ч. эмоционально-волевого снижения, в структуре ремиссий в группе клозапина по сравнению с группой рисперидона (рис. 7). При лечении рисперидоном отмечены случаи тимопатических ремиссий (36,4%), не выявленные в других группах. Это еще раз свидетельствует о недостаточной эффективности рисперидона в отношении аффективных расстройств.
Проведенное исследование показало, что эффективность длительной поддерживающей терапии зависит не только от способности нейролептиков ослаблять проявления болезни, но и от ряда других факторов. Главными из них являются: переносимость терапии, качество ТС, участие родственников в лечении и их отношение к нему.
Влияние побочных эффектов на эффективность поддерживающей терапии определялось испытываемым больными субъективным дискомфортом от их появления, приводящим к нарушению ТС (в исключительных случаях побочные эффекты способствовали повышению качества ТС). Роль побочных эффектов в формировании и поддержании ТС при поддерживающей терапии значительно возрастала (по сравнению с купирующей терапией), поскольку контроль над приемом лекарств становился менее строгим. На субъективный дискомфорт жаловались 56 (70%), 24 (34,8%), 41 (61,2%), 13 (61,9%) больных, принимавших клозапин, рисперидон, оланзапин и кветиапин. При лечении рисперидоном их число было значительно меньшим, чем при приеме клозапина (р=0,0000) и оланзапина (р=0,002). Эти различия коррелировали с объективно регистрируемыми различиями частоты и тяжести побочных эффектов, которые были более выражены при лечении клозапином и оланзапином. При появлении у больных субъективного дискомфорта в лечебной программе использовались индивидуальные методы оптимизации терапевтического сотрудничества, ориентированные на пациентов и их родных. Во многих случаях это позволяло избежать нарушения ТС и снижения эффективности лечения.
Степень страдания больных от побочных эффектов определялась не только их тяжестью, но и особенностями психического состояния. Чаще других на дискомфорт жаловались пациенты, в статусе которых была выражена продуктивная симптоматика, отсутствовала критика или сознание болезни (особенно параноидный и психопатоподобный типы ремиссий, ипохондрическая симптоматика в структуре различных симптомокомплексов). Интенсивность жалоб таких больных не всегда коррелировала с тяжестью нежелательных явлений. Даже незначительные проявления субъективного дискомфорта могли стать причиной нарушения ТС вплоть до полного отказа от приема лекарств. При ипохондрической симптоматике побочные эффекты незначительной тяжести перерастали в интенсивное страдание больных, иногда с их «вплетением» в канву психопатологических переживаний. Напротив, при значительном улучшении психического состояния (ремиссии высокого качества) высокая эффективность терапии часто «нивелировала» субъективный дискомфорт от развития побочных эффектов. Такая картина чаще всего это наблюдалась при лечении клозапином. Показателен пример седативного действия, одинаково часто наблюдавшегося при длительной терапии клозапином (62,5%) и оланзапином (56,7%). Больные, принимавшие клозапин, реже жаловались на сонливость, разбитость, тяжесть в теле и голове, чем пациенты, лечившиеся оланзапином. Это было связано с более высоким качеством лекарственных ремиссий при приеме клозапина, а значит и большим осознанием необходимости лечения.
В ряде случаев дискомфорт от приема нейролептиков был связан с психологическим фактором в виде внешней или самостигматизации. Такие больные испытывали не физический, а психологический дискомфорт от изменений во внешнем виде, например, от повышения веса, непроизвольных движений, угревой сыпи или пастозности лица, или отношения к этим «дефектам» окружающих. Стигматизация в связи с побочными эффектами была характерна для пациентов с высоким качеством ремиссий при незначительной выраженности продуктивных и негативных расстройств. Напротив, больные с выраженными изменениями личности были безразличны к изменению внешности. При высоком доверии больных или их родственников к психиатру, нарушение ТС проявлялось не изменением схемы приема нейролептиков, а самостоятельным использованием пациентами различных лекарственных средств для коррекции того или иного нежелательного явления, например повышения веса.
Ранее в литературе неоднократно отмечалось, что терапия клозапином переносится хуже, чем лечение другими нейролептиками. Особое внимание уделялось риску агранулоцитоза. Проведенный в настоящем исследовании анализ данных литературы позволил предположить завышение показателя риска агранулоцитоза и преувеличение его значения для возможности широкого применения клозапина. На это указывают следующие факты: 1) в настоящее время риск агранулоцитоза оценивается в 0,25-0,5%, т.е. в 2-4 раза ниже, чем первоначальные оценки; 2) показатель риска агранулоцитоза установлен ретроспективно и может быть искажен из-за влияния сопутствующих факторов, например из-за приема больными других лекарств; 3) риск агранулоцитоза при приеме клозапина сопоставим с риском этого осложнения (около 0,3%) и риском злокачественного нейролептического синдрома (0,5-1%) при терапии традиционными нейролептиками, однако эти средства широко используются в клинической практике.
В настоящем исследовании переносимость и безопасность терапии клозапином была изучена отдельно (3 этап). Динамическое исследование клинического анализа крови показало, что в обследованной группе больных не отмечалось ни одного случая развития агранулоцитоза. Возможно, это было связано с особенностями изученной выборки (преобладание мужчин-европеоидов молодого возраста). При лабораторном обследовании был зарегистрирован 1 случай лейкопении (0,2%) и 1 случай тромбоцитопении (0,2%), которые не сопровождались какими-либо последствиями, значимыми для здоровья больных. Оба пациента принимали клозапин более года. Незадолго до обнаружения снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов им дополнительно были назначены противосудорожные средства (карбамазепин или вальпроат), отмененные в связи с данной лабораторной находкой. Вскоре формула крови нормализовалась, несмотря на продолжающийся прием клозапина. У 1 пациента (0,2%) отмечалось развитие генерализованных судорог. В 1 случае (0,2%) наблюдалось развитие делирия. Эти расстройства нельзя было с уверенностью рассматривать как прямое следствие приема клозапина, поскольку оба пациента страдали органическим поражением головного мозга и принимали другие лекарственные средства.
Обобщение данных о влиянии побочных эффектов и осложнений на эффективность купирующей и поддерживающей нейролептической терапии позволяет предложить их классификацию (табл.7).
Таблица 7. Классификация нежелательных явлений (побочные эффекты и осложнения), снижающих эффективность нейролептической терапии1
| Вид нежелательных явлений | Механизм ограничения эффективности терапии | Наблюдения в собственном исследовании |
| Опасные для здоровья осложнения: | ||
| Осложнения как последствие «ранних» типичных побочных эффектов нейролептиков2 | Изменение схемы терапии врачом по жизненным показаниям | Клозапин (пневмония, коллапс), Рисперидон (коллапс), Оланзапин (коллапс), Кветиапин (коллапс), Зуклопентиксол (коллапс) |
| Редкие «самостоятельные» «ранние» осложнения, возникающие по типу «гиперчувствительности» | Нет собственных наблюдений. В литературе описаны случаи поражения сердца, печени, системы крови и других органов | |
| Последствия «поздних» побочных эффектов при длительном приеме нейролептиков в виде развития хронической соматической патологии | Нет собственных наблюдений. По данным литературы такая взаимосвязь (сердечно-сосудистая патология, сахарный диабет и др.) является предположительной | |
| Побочные эффекты, вызывающие субъективный дискомфорт: | ||
| Типичные побочные эффекты различной тяжести3 | 1) Изменение схемы терапии врачом по этическим соображениям 2) Изменение схемы терапии врачом для поддержания ТС | Основные побочные эффекты, вызывающие субъективный дискомфорт |
| Выраженная индивидуальная непереносимость одного или нескольких нейролептиков в виде типичных побочных эффектов3 | Клозапин (пневмония, коллапс), Рисперидон (коллапс, дистония), Оланзапин (коллапс, акатизия), Кветиапин (коллапс, гинекомастия), Зуклопентиксол (коллапс) | |
| Продолжение таблицы 7 | ||
| Вид нежелательных явлений | Механизм ограничения эффективности терапии | Наблюдения в собственном исследовании |
| Побочные эффекты, вызывающие субъективный дискомфорт (продолжение): | ||
| Индивидуальная «непереносимость» в виде ухудшения психического состояния из-за необычной трактовки больными побочных эффектов, их «вплетения» в психопатологические переживания4 | 3) Низкое качество ТС (нарушение режима терапии больным) | Клозапин Рисперидон Оланзапин Галоперидол |
| Побочные эффекты, вызывающие негативное отношение к терапии родственников: | ||
| Различные нежелательные явления, особенно проявляющиеся во внешнем виде | 1) Низкое качество ТС (изменение терапии больным по настоянию родственников) 2) Изменение схемы терапии врачом для поддержания ТС | Клозапин Рисперидон Оланзапин Галоперидол |
1 – в исключительных случаях побочные эффекты способствуют повышению качества ТС.
2 – риск зависит от величины дозы нейролептика, скорости ее повышения и тщательности наблюдения за состоянием больного.
3 – снижение эффективности терапии наиболее вероятно при амбулаторном лечении у больных с невысоким качеством ремиссий, особенно при их параноидном варианте, психопатоподобной симптоматике и ипохондрии в рамках вялотекущего процесса и в структуре психопатоподобных и ипохондрических ремиссий при других формах шизофрении.
4 – наиболее вероятно при хроническом бреде, в т.ч. бреде воздействия и ипохондрического содержания, сенсорных психических автоматизмах.
Важным фактором, снижающим эффективность длительной поддерживающей терапии, было отсутствие терапевтического сотрудничества. В большинстве таких случаев (199 из 203 – 98%) развивались повторные обострения (рис. 8).
Рисунок 8. Доли больных с впервые выявленным отсутствием ТС (от числа пациентов, у которых оно продолжало сохраняться), и частоты обострений (от числа пациентов, продолжавших участвовать в исследовании) в динамике
ТС оценивалось каждые 3 месяца, количество рецидивов каждые полгода.
* – временной разрыв между «пиками» отсутствия ТС и максимальной частотой обострений объясняется тем, что состояние больных ухудшалось спустя некоторое время после систематического нарушения режима терапии. Временной «разрыв» был меньше при непрерывном течении болезни (около 1-го – 3-х месяцев) и больше при приступообразном течении (до 1 года).
Наибольший риск отсутствия ТС наблюдался в течение 9 месяцев и 3-го года амбулаторной терапии («раннее» и «позднее» отсутствие ТС или «несформированное» и «разрушенное» ТС). Была выдвинута гипотеза, что такая закономерность связана с различием механизмов, определяющих низкое качество ТС в эти периоды. Для ее проверки было проведено клинико-статистическое сравнение групп больных с высоким и низким качеством ТС на раннем (1–9 месяцы) и отдаленном (24–36 месяцы) этапах амбулаторного лечения (в каждый период отдельно).
На раннем этапе амбулаторного лечения отсутствие ТС чаще наблюдалось у больных, у которых купирующая терапия не приводила к значительному улучшению состояния (терапевтические ремиссии низкого качества). Это были случаи выраженной психопатологической симптоматики (р<0,05) и отсутствия критики (р<0,05), особенно при НПШ (р=0,0001) и психопатоподобной ВШ (р=0,001), при параноидных (р=0,0001) и психопатоподобных ремиссиях (р=0,0005) в рамках различных форм заболевания. Напротив, качество ТС у больных ШПП (р=0,03) и неврозоподобной ВШ (р=0,0001), а также у пациентов с апатическими, астеническими (р=0,0001), тимопатическими и Verschrobene ремиссиями (р=0,002) было высоким. На отдаленных этапах ремиссии ТС «разрушалось» у больных с незначительной выраженностью психопатологической симптоматики
– высокое качество ремиссий, особенно, при ШПП (р=0,0005). В этих случаях «давность» перенесенного психоза, отсутствие субъективно тягостных переживаний, хорошая социальная адаптация формировали у них представление о выздоровлении и отсутствии необходимости продолжения лечения. У пациентов с более выраженной психопатологической симптоматикой, при наличии в структуре синдрома процессуальных расстройств пограничного круга, особенно при ВШ (р=0,0000) и астенических ремиссиях (р=0,036), низкое качество ТС наблюдалось значительно реже из-за сознания болезненности состояния.
К «терапевтическим» факторам риска отсутствия ТС на раннем этапе ремиссии относились индивидуальная непереносимость поддерживающей (р=0,005), но не предшествующей купирующей (р=0,4) терапии. Различий качества ТС при лечении атипичными и типичными нейролептиками выявлено не было (р=0,1). Формированию ТС способствовало назначение пролонгированных форм нейролептиков (р=0,02) из-за лучшего контроля над их приемом. На отдаленных этапах ремиссии значение терапевтических факторов ослабевало, поскольку часть больных с непереносимостью лечения отказывались от него в более ранний период, а у другой их части терапия корректировалась, т.е. улучшалась ее переносимость. Многие больные с «поздним» отсутствие ТС отказывались от лечения относительно осознанно (ремиссии высокого качества) из-за убежденности в выздоровлении и одновременно обрывали контакт с врачом, поэтому назначение пролонгированных нейролептиков было неэффективным (р=0,7).
Микросоциальные факторы влияли на формирование ТС в течение всего периода лечения. На ранних его этапах отсутствие ТС чаще наблюдалось у одиноких больных (р=0,005) и пациентов, чьи родственники отрицали или недооценивали факт душевного заболевания, негативно относились к лечению и противодействовали ему (р=0,0000) или отстранялись от участия в лечебном процессе (р=0,005). На отдаленных этапах ремиссии низкое качество ТС чаще наблюдалось у больных, родные которых устранялись от участия в лечебном процессе (р=0,0002). При их активном участии в лечении на всех его этапах удавалось достичь более высокого качества ТС (p=0,0005). С течением времени контроль родных над соблюдением лечения ослабевал (феномен эмоционального «выгорания» родных). На всех этапах ремиссии значение клинических, терапевтических и микросоциальных факторов было взаимосвязано. Значение одних факторов могло нивелироваться или усиливаться за счет других.
Полученные результаты и анализ данных литературы позволяют предложить схему зависимости качества ТС от различных факторов с учетом их взаимосвязи, которую можно использовать для индивидуального прогнозирования модели терапевтического поведения больного (рис. 9). Ее практическое значение также определяется возможностью разработки дифференцированного подхода к применению различных методов формирования и оптимизации ТС у больных шизофренией. Обобщение всех полученных в настоящем исследовании данных позволяет предложить схему зависимости эффективности лечения шизофрении от изученных факторов (рис. 10).
Рисунок 9. Схема зависимости качества терапевтического сотрудничества больного и врача от клинических, терапевтических и микросоциальных факторов с учетом их взаимосвязи
1 – в исключительных случаях побочные эффекты способствуют повышению качества терапевтического сотрудничества.
Рисунок 10. Схема зависимости эффективности лечебного процесса от различных факторов с учетом их взаимосвязи (модель эффективности лечебного процесса)
ВЫВОДЫ
1) Проведенное комплексное исследование позволило установить, что эффективность терапии шизофрении атипичными нейролептиками зависит от многих факторов. Ослабление проявлений болезни определяется соотношением мощности, спектра антипсихотической активности атипичных нейролептиков и клинических особенностей заболевания. Эффективность лечения зависит от его переносимости и безопасности, качества терапевтического сотрудничества, заинтересованности и участия в лечении близкого окружения больного. Все эти факторы взаимосвязаны.
2) Эффективность атипичных нейролептиков значительно различается при различных формах и вариантах течения шизофрении, разных симптомокомплексах, на различных этапах эндогенного процесса (обострение – ремиссия; манифестация – активное течение – дефект), что свидетельствует о различии силы их инцизивного действия, широты и профиля специфической антипсихотической активности.
3) При обострениях непрерывной параноидной шизофрении наибольшее ослабление продуктивных расстройств наблюдается при применении клозапина и высокопотентных типичных нейролептиков. Рисперидон, оланзапин и, особенно кветиапин менее эффективны. При шизофрении, протекающей в форме приступов, эффективность клозапина, рисперидона и оланзапина сопоставима, за исключением случаев развернутых острейших психозов, при которых более эффективен клозапин. При вялотекущей шизофрении сила антипсихотического эффекта клозапина, рисперидона, оланзапина и кветиапина достаточна для выраженного ослабления продуктивных расстройств.
4) Спектр действия клозапина наиболее широк (симптомокомплексы различной структуры на различных этапах течения болезни от ее манифестации до дефекта). Рисперидон и оланзапин наиболее эффективны при паранойяльном синдроме в рамках манифестации непрерывной шизофрении; при неразвернутых острых психозах (бредовое настроение и восприятие) и подострых приступах без выраженных нарушений стройности мышления на этапе «выгорания» шизофрении, протекающей приступообразно. К предикторам высокой эффективности кветиапина и оланзапина при вялотекущей шизофрении относятся навязчивости, деперсонализация и небредовая ипохондрия в сочетании с тревогой или субдепрессией. Специфичность действия рисперидона при вялотекущей шизофрении наиболее узка и ограничивается неврозоподобной симптоматикой при небольшой длительности болезни.
5) Длительная внестационарная (поддерживающая, активная) терапия, проводимая после завершения острой фазы болезни при различных формах шизофрении, приводит к дальнейшему улучшению состояния больных. Оно проявляется ослаблением «остаточной» продуктивной и вторичной негативной симптоматики. Окончательное формирование структуры ремиссии и максимальное восстановление социальной адаптации происходит спустя полгода–год.
6) В период ремиссии при шизофрении, протекающей приступообразно, эффективность терапии убывает в ряду: клозапин оланзапин рисперидон. При вялотекущей шизофрении длительное применение атипичных нейролептиков приводит к сопоставимому ослаблению остаточных продуктивных расстройств; при лечении негативной симптоматики эффективность терапии убывает в ряду: клозапин оланзапин и кветиапин рисперидон. При манифестации различных форм шизофрении длительная терапия клозапином приводит к значительному ослаблению психопатологических расстройств вплоть до доболезненного уровня, а при непрерывной параноидной шизофрении способствует переходу ее течения из непрерывного в условно приступообразное (при условии постоянного приема высоких доз нейролептика).
7) Длительная терапия атипичными нейролептиками вносит значительные особенности в структуру лекарственных ремиссий. Применение клозапина в наибольшей степени способствует «отщеплению» продуктивной симптоматики (апатический тип). При терапии рисперидоном наиболее часто формируются ремиссии, структура которых сочетает симптомы простого дефицита и повышенную истощаемость с аффективными и ипохондрическими включениями (астенический вариант). Структура ремиссий при приеме клозапина отличается меньшей выраженностью негативных расстройств, чем при приеме рисперидона.
8) Эффективность длительной амбулаторной терапии зависит от качества терапевтического сотрудничества. У большинства больных оно остается несформированным или нарушается в процессе лечения («ранний» и «поздний» нонкомплаенс). На его формирование влияют многие факторы (тяжесть психического состояния больного, особенности терапии, ее безопасность и переносимость, участие семьи в лечебном процессе). Их значение различается на ранних и отдаленных этапах ремиссии. Влияние одних факторов может нивелироваться за счет других.
9) Особенности психического состояния и нейролептической терапии вносят значительные коррективы в качество терапевтического сотрудничества, что проявляется различной частотой повторных обострений шизофрении. При непрерывной параноидной шизофрении и шизофрении, протекающей приступообразно, их частота возрастает при применении нейролептиков в ряду: клозапин (высокопотентные типичные при непрерывной параноидной шизофрении) оланзапин рисперидон; при вялотекущей шизофрении – в ряду: рисперидон, оланзапин и кветиапин клозапин.
10) Эффективность лечения зависит от его переносимости и безопасности. Она снижается из-за необходимости пересмотра схемы лечения врачом (по жизненным показаниям, этическим соображениям или для поддержания терапевтического сотрудничества) или нарушения режима терапии больным без согласия врача (из-за субъективного ощущения тягостности состояния). При купирующей и поддерживающей терапии значение побочных эффектов для ограничения ее эффективности убывает в ряду атипичных нейролептиков: клозапин оланзапин рисперидон кветиапин.
11) Купирующая терапия атипичными нейролептиками относительно безопасна. Редкие осложнения (пневмонии, коллапсы), не представляют угрозы для молодых соматически здоровых пациентов при условии своевременного принятия соответствующих мер. Терапия клозапином более безопасна, чем это предполагалось ранее.
12) Значение побочных эффектов для формирования терапевтического сотрудничества определяется тяжестью психического состояния больного. Субъективный дискомфорт наиболее остро воспринимают больные с невысоким качеством ремиссий (психотическая, психопатоподобная, ипохондрическая симптоматика с отсутствием критики или сознания болезни). При ремиссиях высокого качества плохая переносимость терапии влияет на терапевтическое сотрудничество в меньшей степени.
13) Эффективность лечения и качество терапевтического сотрудничества зависят от особенностей семейного положения больного, отношения родственников к проводимой терапии, их заинтересованности в ее успехе, активности их участия в лечебном процессе. Семья или близкое окружение может способствовать формированию терапевтического сотрудничества или приводить к его разрушению.
14) Полученные данные свидетельствуют о правомерности формулирования принципа дифференцированного применения атипичных нейролептиков при лечении шизофрении. Разработанный и представленный в практических рекомендациях дифференцированный подход позволит оптимизировать эффективность лечебного процесса при использовании современных антипсихотических средств.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1) Антипсихотическая терапия шизофрении атипичными нейролептиками должна проводиться дифференцировано с учетом структуры ведущего симптомокомплекса, формы и типа течения болезни, степени ее активности. Выбор нейролептика следует осуществлять на основании соотнесения этих характеристик и спектра его психотропного действия (выраженность инцизивного эффекта, профиль избирательной антипсихотической активности).
2) При дифференцированном выборе терапии необходимо проводить индивидуальное прогнозирование и оценку факторов, влияющих на ее эффективность, в динамике. Важно учитывать риск осложнений и побочных эффектов, влияние лечения на терапевтическое сотрудничество и отношение к нему близкого окружения больного.
3) Лечение непрерывной параноидной шизофрении предпочтительно проводить при помощи клозапина или высокопотентных традиционных средств. Их применение наиболее оправдано при наличии перспективы значительного улучшения психического состояния у молодых соматически здоровых больных. Терапия рисперидоном и оланзапином рациональна при выраженной непереносимости клозапина, негативном отношении к нему больных и их родственников, у пациентов с соматической патологией и в пожилом возрасте, при амбулаторной терапии. Терапия рисперидоном также показана больным, у которых структура синдрома ограничивается паранойяльным монотематическим бредом. Применение кветиапина при этой форме шизофрении нерационально.
4) При терапии острых приступов шубообразной и рекуррентной шизофрении предпочтительно применять клозапин, особенно при развернутых психотических состояниях с возбуждением и негативизмом. Рисперидон и оланзапин следует относить к средствам резерва. Они показаны при лечении неразвернутых психозов (начальные этапы бредообразования и стертые приступы при длительном течении болезни), у пожилых или соматически ослабленных больных, при проведении терапии амбулаторно.
5) Поддерживающую терапию шизофрении с приступообразным течением предпочтительно проводить нейролептиком, который применялся в период острого состояния. Смена терапии возможна в случае появления признаков ее непереносимости (для безопасности больного или для поддержания терапевтического сотрудничества). Выбор «нового» нейролептика должен осуществляться с учетом соотнесения психопатологической структуры ремиссии и спектра его психотропного действия. Рационально более широко использовать атипичные нейролептики нового поколения.
6) При лечении вялотекущей шизофрении возможно использование различных атипичных нейролептиков с учетом «специфичности» их действия в отношении симптоматики невротического и субпсихотического регистров (навязчивости, тревога, аффективные колебания, нарушения поведения и пр.). При выборе терапии важно учитывать ее переносимость для оценки последующего влияния на терапевтическое сотрудничество.
7) В период манифестации и в первые годы активного течения шизофрении рационально использовать наиболее мощные нейролептики (параноидная шизофрения – клозапин, высокопотентные типичные нейролептики; шизофрения, протекающая приступообразно, – клозапин; вялотекущая шизофрения – различные атипичные нейролептики с учетом синдромальной специфичности их действия). Достижение хорошей переносимости не играет решающей роли. Такая терапия значительно улучшает краткосрочный и долговременный прогноз: достижение максимального улучшения состояния вплоть до доболезненного уровня, наибольшее сдерживание прогредиентности процесса, переход течения болезни в более благоприятные формы, возможность продолжения психологического взросления больного.
8) При лечении дефектных состояний выбор терапии определяется их структурой. При преобладании симптоматики невротического регистра без признаков высокой активности процесса показано назначение атипичных нейролептиков нового поколения. При сочетании негативных расстройств с продуктивной симптоматикой психотического уровня или нарушениями стройности мышления (параноидный, психопатоподобный дефект, вторичная кататония, дефект с нарушениями мышления) предпочтительно назначение клозапина. Другие атипичные нейролептики в этом случае используются при его выраженной непереносимости, представляющей угрозу для здоровья больных (пожилой возраст, соматическая патология) или снижающей качество терапевтического сотрудничества (у большей части этих больных отсутствует сознание болезни).
9) При проведении купирующей и поддерживающей терапии следует проводить динамическое прогнозирование и оценку качества терапевтического сотрудничества. При низком качестве терапевтического сотрудничества необходимо своевременное определение причин этого явления для включения в лечебную программу индивидуально ориентированных методов его оптимизации.
10) На всех этапах терапии необходимо оценивать отношение к лечению родственников больных и использовать методы его коррекции. На этапе поддерживающей терапии необходимо активное вовлечение родственников в лечебный процесс. Особо пристальное внимание этому вопросу должно уделяться на поздних сроках ремиссии.
СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ
1. Данилов Д.С., Тюльпин Ю.Г., Морозова В.Д. Факторы риска нарушения медицинских рекомендаций больными шизофренией в период терапевтической ремиссии // Материалы XIV съезда психиатров России. - М., 2005. - С. 100.
2. Данилов Д.С., Тюльпин Ю.Г., Морозова В.Д., Лукьянова Т.В. Сравнительная эффективность и переносимость атипичных нейролептиков при купировании острых приступов шизофрении // Материалы Российской конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных». - М: РОП, Медпрактика-М, 2006. - С. 38-39.
3. Данилов Д.С. Современные подходы к лечению шизофрении с преобладанием психопатоподобных расстройств // Сборник научных работ конференции «Современные клинические проблемы в неврологии и психоневрологии». - Ставрополь: СГМА, 2007. - С. 169-171.
4. Данилов Д.С., Тюльпин Ю.Г. Применение традиционных нейролептиков в период ремиссии у больных шизофренией с избытком массы тела, вызванным атипичными антипсихотическими препаратами // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2007. - Т.107. - №2. - С. 25-29.
5. Данилов Д.С. Эффективность атипичных нейролептиков при острых приступах приступообразно-прогредиентной шизофрении // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2007. - Т.107. - №11. - С. 25-30.
6. Данилов Д.С. Опыт терапии ипохондрической шизофрении атипичными нейролептиками // Сборник материалов III Байкальской межрегиональной конференции «Психосоматические и соматоформные расстройства в клинической практике». - Иркутск: ИГМУ, 2007. - С. 100-103.
7. Данилов Д.С., Тюльпин Ю.Г., Морозова В.Д. Влияние критики и сознания болезни на соблюдение лекарственного режима больными шизофренией // Тезисы докладов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2007. - С. 484.
8. Данилов Д.С., Лукьянова Т.В. Дифференцированный подход к назначению атипичных нейролептиков на поздних стадиях шизофрении // Сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной психиатрии, психотерапии и наркологии». - Пенза: Типография Тугушева, 2007. - С. 250-252.
9. Данилов Д.С. Терапия острых состояний при шизофрении (сравнительное исследование эффективности атипичных нейролептиков клозапина, рисперидона, оланзапина и кветиапина) // Труды конференции, посвященной 120-летию клиники психиатрии им. С.С.Корсакова. - М., 2007. - С. 83-97.
10. Данилов Д.С. Опыт применения депо-нейролептиков при амбулаторном лечении шизофрении у больных, не соблюдающих режим пероральной антипсихотической терапии // Материалы Российской конференции «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии». - М: РОП, Медпрактика-М, 2007. - С. 379.
11. Данилов Д.С. Коррекция ожирения, связанного с приемом атипичных нейролептиков, у больных шизофренией (оценка целесообразности перевода больных на типичные антипсихотические препараты) // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2007. - Т.9. - №6. - С. 10-14.
12. Данилов Д.С., Морозова В.Д. Роль семьи при проведении вторичной профилактики юношеских эндогенных психозов // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы психогигиены и охраны психического здоровья детей и подростков». - М: НЦЗД РАМН, 2007. - С. 78-79.
13. Данилов Д.С. Организация рациональной терапии вялотекущей психопатоподобной шизофрении у больных молодого возраста: эффективность антипсихотиков и значение немедикаментозных методов воздействия // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии». - С-Пб: Человек и здоровье, 2007. - С. 11.
14. Данилов Д.С., Тюльпин Ю.Г., Морозова В.Д. К вопросу о терапии эндогенной депрессии, резистентной к антидепрессантам // Труды конференции, посвященной 120-летию клиники психиатрии им. С.С.Корсакова. - М., 2007. - С. 42-54.
15. Данилов Д.С. Влияние клинических, терапевтических и микросоциальных факторов на терапевтическое сотрудничество при лечении больных шизофренией (клинико-статистическое исследование) // Российский психиатрический журнал. - 2008. - №2. - С. 66-74.
16. Данилов Д.С. Современные методы оптимизации терапевтического сотрудничества врача и больного при лечении шизофрении // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. -2008. - Т.108. - №4. - С. 99-104.
17. Данилов Д.С., Хохлова В.А., Лапина И.А., Данилова Л.М. Соматические побочные эффекты современной антипсихотической терапии: механизмы развития, клинические проявления, роль в ограничении эффективности лечения шизофрении и методы коррекции // Российские медицинские вести. - 2008. - Т.XIII. - №3. - С. 23-33.
18. Данилов Д.С. Терапевтическая резистентность при шизофрении и биологические методы ее преодоления // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2008. - Т.108. - №10. - С. 81-86.
19. Данилов Д.С. Комплаенс в медицине и методы его оптимизации (клинические, психологические и психотерапевтические аспекты) // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2008. - Т.10. - №1. - С. 13-20.
20. Данилов Д.С. Предикторы нонкомплаенса и дифференцированный подход к оптимизации терапевтического сотрудничества больных шизофренией // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2008. - Т.10. - №3. - С. 16-22.
21. Данилов Д.С. Сравнительная оценка эффективности атипичных нейролептиков клозапина, рисперидона и кветиапина при лечении поздних стадий шизофрении // Бюллетень СГМУ (Приложение к журналу «Экология человека»). - 2008. - Выпуск XXXI. - №2. - С. 14-15.
22. Данилов Д.С. Механизмы формирования комплайенса и современные подходы к его оптимизации // Российские медицинские вести. - 2008. - Т.XIII. - №4. - С. 11-24.
23. Данилов Д.С. Возможность формирования ремиссии высокого качества при длительном хроническом течении шизофрении // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2008. - Т.108. - №11. - С. 80-85.
24. Данилов Д.С. Индивидуальный выбор современной психофармакотерапии шизофрении (основные принципы, обсуждение результатов клинических исследований и некоторые практические рекомендации) // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2008. - Т.10. - №6. - С. 50-57.
25. Данилов Д.С. Проспективное динамическое исследование факторов риска нонкомплайенса при шизофрении // Материалы общероссийской конференции «Реализация подпрограммы «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями (2007-2011гг.)». - М.: РОП, Медпрактика-М, 2008. - С. 498-499.
26. Данилов Д.С., Козлов И.А., Морозова В.Д. Принципы терапии малопрогредиентной психопатоподобной шизофрении // Тезисы докладов межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии и наркологии в XXI веке». - Новосибирск: Сибмедиздат, НГТУ, 2008. - С. 33-34.
27. Данилов Д.С. Купирующая терапия шубообразной шизофрении: эффективность современных антипсихотических средств и дифференциация их назначения // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2009. - T.11. - №1. - С. 49-54.
28. Читая Н.Н. Данилов Д.С., Тювина Н.А. Особенности нейролептического синдрома при лечении женщин типичными и атипичными нейролептиками // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2009. - Т.109. - №3. - С. 37-43.
29. Данилов Д.С. Дифференцированное применение современных антипсихотических средств при лечении шизофрении // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2009. - Т.109. - №4. - С. 89-94.
30. Данилов Д.С. Эффективность атипичных нейролептиков при купирующей и длительной амбулаторной терапии шизофрении // Материалы общероссийской конференции «Взаимодействие специалистов в оказании помощи при психических расстройствах». - М.: РОП, 2009. - С. 275.
31. Данилов Д.С., Тутер Л.С., Морозова В.Д. Роль семейного фактора в эффективности длительной амбулаторной терапии шизофрении // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Гигиена детей и подростков: история и современность (проблемы и пути решения)». - М: ИНЦД РАМН, 2009. - С. 119-120.
32. Читая Н.Н., Данилов Д.С., Тювина Н.А. Гендерные особенности нейролептического синдрома при лечении типичными и атипичными антипсихотиками (сравнительное исследование) // Российский психиатрический журнал. - 2009. - №2. - С. 77-84.
33. Данилов Д.С. Антипсихотическая терапия параноидной шизофрении с непрерывным течением (сравнительное исследование эффективности клозапина, рисперидона, оланзапина и высокопотентных традиционных нейролептиков) // Российский психиатрический журнал. - 2009. - №3. - С. 71-80.
34. Данилов Д.С. Эффективность современных антипсихотических средств при длительной поддерживающей терапии шизофрении (противорецидивное действие, качество и структура ремиссий) // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2009. - Т.11. - №6. - С. 4-13.
35. Данилов Д.С. Повторная оценка безопасности применения клозапина при лечении шизофрении // Российский психиатрический журнал. - 2010. - №1. - С. 94-100.
36. Данилов Д.С. Влияние побочных эффектов и осложнений атипичных нейролептиков на эффективность купирующей терапии у больных шизофренией // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2010. - Т.110. - №3. - С. 48-55.
37. Данилов Д.С. Эффективность лечебного процесса у больных шизофренией, принимающих атипичные нейролептики: значение клинических особенностей заболевания, безопасности и переносимости терапии, терапевтического сотрудничества и микросоциальных факторов (часть 1) // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2010. - Т.12. - №1. - С. 34-41.
38. Данилов Д.С. Эффективность лечебного процесса у больных шизофренией, принимающих атипичные нейролептики: значение клинических особенностей заболевания, безопасности и переносимости терапии, терапевтического сотрудничества и микросоциальных факторов (часть 2) // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2010. - Т.12. - №2. - С. 34-41.
39. Данилов Д.С. Переносимость и безопасность терапии клозапином и уточнение показаний к его применению при лечении шизофрении (анализ данных литературы и результаты собственного исследования) // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М.Бехтерева. - 2010. - №2. - С. 42-47.
40. Данилов Д.С. Купирующая терапия обострений непрерывной параноидной шизофрении (эффективность клозапина, рисперидона, оланзапина, кветиапина и типичных нейролептиков и ее зависимость от клинических особенностей заболевания) // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2010. - № 3. - С.82-88.
41. Данилов Д.С., Морозова В.Д. Оптимизация лечебного процесса у больных шизофренией, резистентных к антипсихотической терапии // Российский психиатрический журнал. - 2010. - №4. - С. 75-83.
42. Данилов Д.С., Галушка И.В., Хритинин Д.Ф. Длительная амбулаторная терапия шизофрении атипичными нейролептиками (Часть 1): противорецидивное действие // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. - 2010. - № 7. - С. 4-13.
43. Данилов Д.С., Галушка И.В, Хритинин Д.Ф. Длительная амбулаторная терапия шизофрении атипичными нейролептиками (Часть 2): качество и структура ремиссий, лекарственный патоморфоз течения болезни // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. - 2010. - № 7. - С. 14-24.
44. Данилов Д.С. Современные классификации антипсихотических средств и их значение для клинической практики (современное состояние вопроса и его перспективы) // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М.Бехтерева. - 2010. - №3. - С. 36-42.
45. Данилов Д.С. Дифференцированное применение атипичных нейролептиков у больных шизофренией в период ее обострения (результаты сравнительного исследования) // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2010. - №5. - С. 85-92.
46. Данилов Д.С. Дифференцированное применение атипичных нейролептиков у больных шизофренией в период ремиссии (результаты сравнительного исследования) // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2010. - №6. - С. 80-88.
47. Данилов Д.С. Значение клинических особенностей шизофрении для выбора антипсихотической терапии // Российский психиатрический журнал. - 2010. - №5. - С. 70-78.
48. Данилов Д.С. Эффективность современной антипсихотической терапии шизофрении // Материалы XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2010. - С. 322.
49. Данилов Д.С. Атипичные нейролептики при лечении шизофрении (сравнительное проспективное исследование) // Материалы XV съезда психиатров России. - М: РОП, 2010. - С. 188.
50. Данилов Д.С., Тюльпин Ю.Г. Лечение шизофрении (монография). - М.: Медицинское информационное агентство, 2010. - 276 с.
51. Данилов Д.С. Терапия шизофрении (атипичные нейролептики и индивидуальная организация лечебного процесса) (монография). - М.: Миклош, 2010. - 320 с.
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
НПШ – непрерывная параноидная шизофрения
ШПП – шизофрения, протекающая приступообразно
ВШ – вялотекущая шизофрения
ТС – терапевтическое сотрудничество
[1] Термин «ремиссия» при НПШ условен. Ослабление продуктивных расстройств сохранялось только при проведении активной терапии высокими дозами клозапина (частичные ремиссии).
[2] Необходимо отметить условность термина «параноидная ремиссия», хотя этот вариант выделяется многими авторами [Морозов В.М., 1951; Зеневич Г.В, 1964; Смулевич А.Б., 2007 и др.].
