Гомоцистеинемия, ишемическая болезнь сердца и её основные факторы риска в сибирской городской популяции
На правах рукописи
Мотина
Оксана Викторовна
ГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ, ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА И ЕЁ ОСНОВНЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА В СИБИРСКОЙ ГОРОДСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ
14.00.06 – кардиология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Новосибирск – 2007
Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательский институт терапии Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук (Новосибирск)
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Симонова Галина Ильинична
Научный консультант:
доктор медицинских наук Рагино Юлия Игоревна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Бондарева Зоя Геннадьевна
доктор медицинских наук, профессор Аверко Нина Николаевна
Ведущая организация: ГУ Научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра СО РАМН
Защита диссертации состоится «_____» _________ 2007 г. в _____часов на заседании Диссертационного совета Д 001.029.01 при ГУ Научно-исследовательский институт терапии СО РАМН по адресу: 630089, г. Новосибирск, ул. Б. Богаткова 175/1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научно-исследовательский институт терапии СО РАМН.
Автореферат разослан «____»_________ 2007 г.
Секретарь Диссертационного совета
доктор медицинских наук Кузнецов А.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) атеросклеротического генеза и их осложнения продолжают оставаться основной причиной заболеваемости и смертности среди населения во всем мире (Stander O., Herrmann W. et al., 2003) и в России (Оганов Р.Г. и др., 2004; Харченко В.И. и др., 2005). Поэтому, продолжается поиск новых факторов риска, своевременное выявление которых позволило бы снизить уровень смертности от этих заболеваний. Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) представляет собой один из новых метаболических факторов риска ССЗ, который, на сегодняшний день, активно изучается (Костюченко Г.И., Баркаган З.С., 2004; Баранова Е.И., Большакова О.О, 2004; Lewis S.J., Ebrahim S. et al., 2005; Wald D.S. et al., 2005).
В 1964 году был выявлен генетический дефект фермента цистатионин--синтетазы, который вызывал выраженную ГГЦ и гомоцистинурию (Mudd S.H. et al., 1964). Пациенты с таким дефектом ещё в детском возрасте имели ранний атеросклероз, окклюзирующие заболевания артерий и частые рецидивирующие тромбоэмболии. Более чем у 50% пациентов были ССЗ с осложнениями и около 25% пациентов умирало от них в возрасте до 30 лет (Gibson J.B. et al., 1964; Schimke R.N. et al., 1965). В 1969 году K. McCully при описании у пациентов с ГГЦ сосудистой патологии отметил выраженную пролиферацию гладкомышечных клеток, прогрессирующий аортальный стеноз и изменения в системе гемостаза (McCully К., 1969). Вообще гипергомоцистеинемия, гомоцистинурия, атеросклероз, а также психические расстройства наблюдались практически у всех пациентов с генетическими дефектами метаболизма кобаламина (витамина В12) и у пациентов с дефицитом цистатионин--синтетазы (Mudd S.H. et al., 1981; Rosenblatt D.S. et al., 1990, 1999; Rozen R., 1996, 2000).
Эпидемиологические популяционные исследования продемонстрировали связь выраженного повышения уровня гомоцистеина (ГЦ) крови с ССЗ, а также с осложнениями беременности, дефектами нервной трубки и другими врожденными дефектами развития, разными нервно-психическими заболеваниями, когнитивными расстройствами у пожилых людей и с увеличением сердечно-сосудистой смертности (Wald N. et al., 1998; Ridker P.M. et al., 1999; Tribouilloy C.M. et al., 2000; Willinek W.A. et al., 2000; Nygard O. et al., 2001). Однако, данные проведенного мета-анализа при изучении связей ГГЦ с ишемической болезнью сердца (ИБС) и полиморфизмом метилтетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) 677CT (Lewis S.J., Ebrahim S., Smith G.D., 2005), не показали наличие какой-либо связи между этими параметрами в Европе, Северной Америке и Австралии. Поэтому, вопрос о связи гипергомоцистеинемии с ИБС остается открытым.
К настоящему моменту изучена взаимосвязь ГГЦ с дефицитом фолиевой кислоты и витаминов группы В (Verhoeff B.J. et al., 1998; McQuillan B.M. et al., 1999; Bolander-Gouaille C., 2002). Известно также, что гомоцистеин, окисляясь, может потенцировать окисление липопротеинов низкой плотности (ЛНП), нарушение эндотелиальной функции, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, активацию тромбоцитов и коагуляционного каскада (Mayer Е. et al., 1996; Booth G., Wang E., 2000). Однако, связь уровня ГЦ с жирорасворимыми антиоксидантами, играющими важную роль в процессах окисления липидов и липопротеинов, практически не изучена. Обозначенные вопросы делают актуальными дальнейшие исследования в этой области.
Цель исследования
Изучить уровни гомоцистеина крови и распространенность гипергомоцистеинемии в городской сибирской популяции, исследовать возможную связь гомоцистеинемии с ишемической болезнью сердца и ее основными факторами риска.
Задачи исследования
- Изучить уровни гомоцистеинемии и распространенность гипергомоцистеинемии у взрослых мужчин и женщин (45-69 лет) на примере популяционной выборки г. Новосибирска.
- Исследовать возможные связи гипергомоцистеинемии с ИБС и ее основными факторами риска, а также с мозговым инсультом в анамнезе.
- Исследовать связь гомоцистеинемии с некоторыми окислительно-антиоксидантными параметрами в разные периоды года.
- Изучить возможные связи гомоцистеинемии с потреблением растительной пищи, содержащей фолиевую кислоту и витамины группы В.
Научная новизна
Впервые в Сибирском регионе проведено исследование уровней гомоцистеинемии, как, безусловно, нового и значимого фактора риска развития и прогрессирования ССЗ атеросклеротического генеза и оценка распространенности гипергомоцистеинемии на популяционном уровне. Установлена высокая распространенность гипергомоцистеинемии в популяционной выборке жителей г. Новосибирска.
Подтверждена положительная корреляционная связь гомоцистеина крови с ИБС, а также с такими факторами ее риска как возраст, курение, повышенные уровни систолического и диастолического артериального давления. Установлена отчетливая положительная корреляционная связь гомоцистеинемии с мозговым инсультом в анамнезе.
Впервые показана связь уровня гомоцистеинемии с уровнем гаммаглутаминтранспептидазы крови.
Впервые продемонстрирована положительная корреляционная связь гомоцистеинемии с уровнем продуктов перекисного окисления липидов в липопротеинах низкой плотности и отрицательная – с уровнем альфа-токоферола в липопротеинах низкой плотности.
Впервые исследована связь гипергомоцистеинемии с дефицитом фолиевой кислоты и витаминов группы В, согласно проведенному анализу суточных рационов питания в разные по уровню потребления витаминов периоды года (зимне-весенний и осенний). Выявлено, что в городской сибирской популяции независимо от сезонного потребления витаминов, имеет место высокая распространенность гипергомоцистеинемии, преимущественно умеренной её формы.
Практическая значимость
Выявленная в Сибирском регионе высокая распространенность гипергомоцистеинемии, являющейся одним из новых факторов риска развития атеросклероза, имеет важное значение для совершенствования подходов к профилактике и ранней диагностике сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза. Исследование витаминов, вовлеченных в метаболизм ГЦ, в рационах питания и в крови у населения, будет способствовать профилактике гипергомоцистеинемии и её своевременной коррекции путем витаминотерапии комплексами В6, В12 и фолиевой кислоты.
Учитывая положительную связь гомоцистеинемии с ИБС и мозговым инсультом, следует признать гипергомоцистеинемию одним из значимых факторов риска этих заболеваний в сибирской популяции. Опираясь на выявленную связь гомоцистеинемии с ИБС и увеличение частоты случаев ИБС при уровнях гомоцистеинемии выше 12 мкМ/л, следует считать оценку гомоцистеинемии и коррекцию гипергомоцистеинемии целесообразной для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. В мужчин и женщин в возрасте 45-69 лет распространенность умеренной гипергомоцистеинемии (15-30 мкМ/л) высокая (33,3%). У мужчин уровень гомоцистеинемии выше, чем у женщин, и не зависит от сезонных различий в потреблении растительной пищи.
2. В популяционной выборке жителей Новосибирска уровень гомоцистеинемии положительно связан с наличием ИБС и мозговым инсультом, а также с такими факторами риска ИБС как возраст, мужской пол, курение, повышенные уровни систолического и диастолического артериального давления.
3. В популяционной выборке мужчин уровень гомоцистеинемии положительно связан с уровнем продуктов перекисного окисления липидов в липопротеинах низкой плотности и отрицательно – с содержанием в них альфа-токоферола.
Внедрение. Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации внедрены в работу научных лабораторий и поликлиники ГУ НИИ терапии СО РАМН. Они используются в обучающих школах для врачей терапевтов, кардиологов, эндокринологов ЛПУ города Новосибирска.
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены и обсуждены на Российских национальных Конгрессах кардиологов (Москва, 2005, 2007), I-м съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005), региональной конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2005), всероссийской конференции молодых ученых-кардиологов (Москва. 2005), всероссийской конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, кардиолога» (Москва, 2006).
Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 12 научных работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертационных работ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, содержит 50 таблиц и 11 рисунков. Состоит из введения, глав обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 231 источник (33 отечественных и 198 зарубежных).
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Скринирующее обследование репрезентативной выборки г. Новосибирска выполнено в рамках международного проекта HAPIEE «Детерминанты сердечно-сосудистых заболеваний в Восточной Европе (руководитель – д.м.н., академик РАМН Никитин Ю.П., д.м.н. Малютина С.К.). Исследование было одобрено Этическим Комитетом ГУ НИИ терапии СО РАМН, протокол № 1 от 06.02.2002 г. От всех обследуемых лиц было получено информированное согласие на участие в исследовании, включая проведение биохимических анализов крови и молекулярных исследований. Объектом исследования стали представительные популяционные выборки жителей 45-69 лет в двух районах города - Октябрьском и Кировском. Всего в период 2002-2005 г. было обследовано 9413 мужчин и женщин в возрасте 45-69 лет. Для исследования уровней ГЦ крови в пилотной части проекта случайным методом была сформирована репрезентативная выборка мужчин 45-69 лет (n=243), на которой изучали уровни гомоцистеинемии и распространенность гомоцистеинемии, а также их связь с суточными рационами питания в зимне-весенний (февраль-март 2004 г.) и осенний (сентябрь-октябрь 2004 г.) периоды года. Для дальнейшего исследования уровней ГЦ крови была использована репрезентативная выборка мужчин (n=371) и женщин (n=285) того же возраста (n=656). При статистическом анализе использована совокупная выборка мужчин (n=614) и женщин (n=285) (n=899).
В программу обследования входили валидизированные анкеты и опросники, включая кардиологический опросник Роуз, опросники по питанию, курению, потреблению алкогольных напитков, которые были стандартизированы и соответствовали требованиям протоколов проектов HAPIEE и MONICA.
Сбор диетологических сведений осуществляли с помощью диетологического опросника (частотная таблица), стандартной анкеты «Суточная диетическая форма», разработанной специалистами лаборатории питания Центра профилактической медицины МЗ РФ для популяционных исследований фактического питания в России. В срок, охватываемый суточным опросом, включали учет питания в течение суток накануне обследования. Суточные продуктовые наборы изучали у 243 мужчин в разные по уровню потребления растительной пищи периоды года, при этом рекомендуемой минимальной величиной потребления растительной пищи считали >400 гр./сут. (рекомендации Европейского общества кардиологов, 1998).
Опрос о курении проводили в соответствии с требованиями протокола HAPIEE, при этом регулярным курильщиком считался обследуемый, выкуривавший хотя бы одну сигарету в сутки, а некурильщиком – обследуемый, который не курил или отказался от курения в течение 12 месяцев на момент обследования.
Опрос по потреблению алкогольных напитков выполняли с помощью градуированной частотной таблицы. Критерием злоупотребления алкоголем считали потребление алкоголя в суточной дозе, превышающей 30 грамм чистого этанола, что соответствует 60 мл водки, 250 мл сухого вина, 600 мл пива (Европейские рекомендации, 2003).
Проводимая антропометрия включала измерение роста с помощью вертикального ростомера (с точностью до 0,5 см), массы тела с помощью рычажных медицинских весов (с точностью до 100 граммов), ОТ и ОБ – сантиметровой лентой. Далее рассчитывали: ИМТ по формуле Кетле: (масса тела в кг) / (рост в м) и индекс ОТ/ОБ (в условных единицах). За избыточную массу тела считали значение индекса Кетле 25 кг/м2 и <30 кг/м2, за ожирение - значение индекса Кетле 30 кг/м2 (согласно классификации ВОЗ, 1998 и Европейским рекомендациям III пересмотра, 2003). Абдоминальным ожирением считали показатели: ОТ для мужчин 102 см, для женщин 88 см, и ОТ/ОБ>0,9 условных единиц (ВОЗ, 1998 и Европейские рекомендации III пересмотра, 2003).
Измерение АД выполняли автоматическим тономером Omron M5-I путем трехкратного с 3-минутным интервалом измерения АД на правой руке в положении сидя после 5-минутного отдыха с точностью до 2 мм.рт.ст., при этом в анализе оценивали среднее значение 3-х измерений (HAPIEE Manual, 2002). Повышенными цифрами АД считали САД 140 мм.рт.ст. и/или ДАД 90 мм.рт.ст., принятые для популяционных исследований (ВОЗ/МОАГ 1999, Европейские рекомендации III пересмотра, 2003).
Электрокардиограмму записывали в 12 стандартных отведениях в покое и на вдохе с помощью электрокардиографа CARDIMAX FX-326U. Кодирование ЭКГ проводили по Миннесотскому коду (МК) (Prineas R. et al., 1992). Кодирование выполняли два кодировщика, в случае несогласия по результатам, финальную оценку проводил третий (старший кодировщик). На основании оценки результатов опроса на выявление стенокардии напряжения (Роуз) и стандартизованной оценки ЭКГ выделяли категории ИБС, принятые в эпидемиологических исследованиях (Оганов Р.Г., 1990). “Определенная ИБС” включала определенный ИМ (МК 1-1 – 1-2-7); стенокардию напряжения по опроснику Rose; безболевую ИБС, отличную от ИМ и стенокардии напряжения (МК 4-1, 4-2, 5-1, 5-2 при отсутствии 3-1,3-3). “Возможная ИБС” включала возможный ИМ (МК 1-2-8 - 1-3); возможную ишемию (МК 4-3, 5-3); аритмическую форму ИБС (МК 6-1,6-2, 7-1, 8-3 при отсутствии порока сердца и тиреотоксикоза); ишемию в сочетании с гипертрофией левого желудочка (МК 4-1, 4-2, 5-1, 5-2 в присутствии 3-1, 3-3).
Биохимическими методами исследовали показатели липидного профиля крови, уровни ГЦ и ГГТП крови, уровень продуктов ПОЛ в ЛНП, устойчивость ЛНП к окислению in vitro, уровни -токоферола и ретинола в ЛНП. Пробы крови брали однократно из локтевой вены утром натощак через 12 ч после приема пищи.
Показатели липидного профиля крови (ОХС, ТГ, ХС-ЛВП) и концентрацию ГГТП в крови измеряли энзиматическими методами с использованием стандартных реактивов «Biocon» (Германия) на биохимическом автоанализаторе FP-901 «Labsystem» (Финляндия). Показатель ХС-ЛНП рассчитывали по формуле Friedewald W.T. et al. (1972): ХС-ЛНП=ОХС – ХС-ЛВП – ТГ/2,2 (в ммоль/л); ОХС – ХС-ЛВП – ТГ/5 (в мг/дл). Показатель «ХС-не ЛВП» определяли расчетным методом как разницу ОХС и ХС-ЛВП. Гиперхолестеринемией считали ОХС>5,0 ммоль/л, ХС-ЛНП>3,0 ммоль/л, гипертриглицеридемией - ТГ>1,7 ммоль/л, гипоальфахолестеринемией - ХС-ЛВП<1,0 ммоль/л (на основании Европейских рекомендаций III пересмотра, 2003).
Уровень гомоцистеинемии определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) по Sundrehagen E. (1999) на иммуноферментном автоанализаторе «Униплан» с помощью диагностических наборов «AXIS» (Норвегия). При анализе уровней гомоцистеинемии мы ориентировались на классификацию гомоцистеинемии (Kang S., 1991, C. Warren, 2002, H. Refsum et al., 2004), согласно которой уровень гомоцистеинемии <15 мкМоль/л – нормогомоцистеинемия, 15-30 мкМоль/л – умеренная ГГЦ, 30-100 мкМоль/л – средняя ГГЦ и >100 мкМоль/л – выраженная ГГЦ.
Определение динамики окисления ЛНП in vitro и определение концентрации жирорастворимых антиоксидантов в ЛНП (-токоферола и ретинола) проводили способами Рагино Ю.И. и соавторов (1998, 2002). Концентрацию белка в ЛНП оценивали по методу Лоури и соавторов (1951). Концентрации -токоферола, ретинола, МДА в ЛНП детектировали флуориметрическими методами на спектрофлуориметре «Hitachi» F-300.
Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета статистических программ SPSS для Windows. При статистических расчетах использовали частотный, дескриптивный, корреляционный и регрессионный анализы. Определяли базовые статистические показатели: среднее арифметическое (М), ошибку среднего (m), стандартное отклонение (). Статистическую значимость различий оценивали с помощью t-критерия Стьюдента и U-критерия Манна-Уитни. Критерием статистической достоверности считали уровень р<0,05.
Личный вклад автора состоял в сборе первичного материала (скринирующее обследование случайной популяционной выборки жителей Кировского и Октябрьского районов г. Новосибирска, включающее кардиологический опрос, клиническое обследование и измерение АД), отборе образцов крови для исследования гомоцистеинемии и других лабораторных показателей, в создании базы данных и статистическом анализе полученного материала.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Средний возраст обследованных во всей популяционной выборке 45-69 лет составил 58,6±0,2 лет. При анализе распределения популяционной выборки (n=899) по возрастным группам скринирующего обследования оказалось, что 112 человек (12,5%) были в возрасте 45-49 лет, 168 (18,7%) – 50-54 лет, 204 (22,7%) – 55-59 лет, 181 (20,1%) – 60-64 лет и 234 лица (26%) - 65-69 лет (табл.1).
Таблица 1
Распределение обследованных лиц по скринирующим возрастным группам
| Возрастная группа | Число обследованных (n=899) | |
| n | % | |
| 45-49 лет | 112 | 12,5 |
| 50-54 лет | 168 | 18,7 |
| 55-59 лет | 204 | 22,7 |
| 60-64 лет | 181 | 20,1 |
| 65-69 лет | 234 | 26,0 |
В таблице 2 представлена общая и клиническая характеристика всех 899 обследованных лиц. Артериальная гипертензия (АГ) по данным измерения АД была отмечена у 436 человек (48,5%, здесь и далее % указаны от общего количества обследованных лиц) и у 438 лиц (48,7%) по данным анамнеза заболевания. Согласно валидизированным эпидемиологическим критериям (Роуз) и анамнестическим данным ИБС в форме стабильной стенокардии напряжения (СН) выявлена у 150 лиц (16,7%) и инфаркт миокарда в анамнезе (ИМ) - у 76 лиц (8,5%). СН без ИМ в анамнезе отмечена у 99 человек (11%), а СН с ИМ в анамнезе - у 51 человека (5,7%). ИМ без СН имело 25 человек (2,8%). На основании Миннесотского кода (МК) ЭКГ и Роуз ИБС выявлена в 136 случаях (15,1%), при этом “определенная ИБС” – в 105 случаях (11,7%) и “возможная ИБС” – в 31 случае (3,4%). Сопоставляя данные анамнеза, анкеты Роуз и МК ЭКГ, ИБС по данным ЭКГ и Роуз без анамнестических данных за ИБС была обнаружена у 78 человек, ИБС по данным анамнеза без ИБС по ЭКГ – у 92 человек, а ИБС по ЭКГ, Роуз и анамнезу отмечена у 58 человек. Мозговой инсульт в анамнезе был у 43 лиц (4,8%). Гиперхолестеринемия выявлена у 795 лиц (88,4%), гипертриглицеридемия – у 248 лиц (27,6%), гипоальфахолестеринемия - у 37 лиц (4,1%). Избыточную массу тела имело 360 человек (40%) и ожирение - 264 (29,4%) человека, при этом абдоминальное ожирение было у 524 лиц (58,3%) на основании индекса ОТ/ОБ и у 260 лиц (28,9%) на основании ОТ. Курящие лица составили 304 случая (33,8%).
Таблица 2
| Показатель | Значение | ||
| n | %* | ||
| Избыточная масса тела | 360 | 40 | |
| Ожирение | 264 | 29,4 | |
| Абдоминальное ожирение по индексу ОТ/ОБ | 524 | 58,3 | |
| Абдоминальное ожирение по ОТ | 260 | 28,9 | |
| Стенокардия напряжения (СН) | 150 | 16,7 | |
| ИМ в анамнезе | 76 | 8,5 | |
| Мозговой инсульт в анамнезе | 43 | 4,8 | |
| Артериальная гипертензия | 438 | 48,7 | |
| Гиперхолестеринемия | 795 | 88,4 | |
| Гипертриглицеридемия | 248 | 27,6 | |
| Гипоальфахолестеринемия | 37 | 4,1 | |
| Курение | 304 | 33,8 | |
Общая характеристика обследованной выборки (n=899, оба пола)
Примечание: * - % от общего числа лиц
Была изучена также наследственная предрасположенность к заболеваниям сердечно-сосудистой системы (ИБС, инсульт, АГ, сахарный диабет), а также к аллергии и онкологическим заболеваниям среди всех обследованных 899 лиц. Проводился опрос на наличие тех или иных заболеваний у близких родственников обследованных (родители, сестры, братья) и развитие данных заболеваний в возрасте до 60 лет. Выявлено, что среди 899 обследованных наследственную отягощенность по ИБС имело 195 человек (21,7%), по инсульту – 59 человек (6,6%), по АГ – 298 человек (33,1%), по сахарному диабету – 57 человек (6,3%), по раку – 87 человек (9,7%) и по аллергии – 29 человек (3,2%).
Проанализированы средние значения клинико-лабораторных показателей во всей обследованной выборке 45-69 лет и у мужчин и женщин того же возраста в отдельности (табл. 3). Сравнение средних значений исследованных показателей у мужчин и женщин показало значимые различия между полами по уровню ГЦ крови, концентрациям ОХС, ХС-ЛВП, ХС-ЛНП и ГГТП в сыворотке крови, а также различия по ИМТ, ОТ, индексу ОТ/ОБ и курению (табл. 3).
В мужской выборке 45-69 лет г. Новосибирска также были изучены показатели окислительно-антиоксидантного потенциала: уровни жирорастворимых антиоксидантов (ретинол и -токоферол) в ЛНП и уровни продуктов ПОЛ в ЛНП у 159 лиц в зимне-весенний и у 84 лиц в осенний периоды года. Средние значения исследованных показателей представлены в таблицах (табл. 4 и 5).
Таблица 3
Средние значения клинико-лабораторных показателей у обследованных 45-69 лет
| Показатель | Значение (M±m) | p^ | ||
| Оба пола (n=899) | Мужчины (n=614) | Женщины (n=285) | ||
| Гомоцистеин, мкМоль/л | 14,8±0,2 | 15,7±0,3 | 12,95±0,3*** | p<0,001 |
| Возраст, годы | 58,6±0,2 | 58,7±0,3 | 58,4±0,4 | p>0,05 |
| ОХС, ммоль/л мг/дл | 6,3±0,04 242,6±1,5 | 6,2±0,05 239,4±1,8 | 6,4±0,07** 249,5±2,8** | p<0,01 |
| ТГ, ммоль/л мг/дл | 1,5±0,03 134,9±2,4 | 1,5±0,04 135,3±3,2 | 1,5±0,04 134,3±3,6 | p>0,05 |
| ХС-ЛВП, ммоль/л мг/дл | 1,5±0,01 58,6±0,5 | 1,5±0,01 57,2±0,6 | 1,6±0,02*** 61,5±0,8*** | p<0,001 |
| ХС-ЛНП, ммоль/л мг/дл | 4,1±0,04 157,0±1,4 | 4,0±0,04 155,1±1,6 | 4,2±0,07* 161,1±2,5* | p<0,05 |
| «ХС-не ЛВП», ммоль/л мг/дл | 4,8±0,04 184,0±1,5 | 4,7±0,05 182,2±1,8 | 4,9±0,07 187,9±2,8 | p>0,05 |
| ГГТП, Ед/л | 35,6±1,4 | 37,5±1,8 | 31,6±2,1* | p<0,05 |
| САД, мм рт. ст. | 145,3±0,8 | 145,0±0,9 | 146,1±1,7 | p>0,05 |
| ДАД, мм рт. ст. | 90,4±0,4 | 90,5±0,5 | 90,1±0,8 | p>0,05 |
| ЧСС, уд./мин. | 71,6±0,4 | 71,5±0,5 | 71,8±0,7 | p>0,05 |
| ИМТ, кг/м2 | 27,8±0,2 | 26,8±0,2 | 29,8±0,3*** | p<0,001 |
| Индекс ОТ/ОБ, усл.ед. | 0,91±0,003 | 0,94±0,003 | 0,84±0,004*** | p<0,001 |
| ОТ, см | 93,3±0,4 | 94,1±0,5 | 91,6±0,8** | p<0,01 |
| Интенсивность курения, сиг./сут. | 17,4±0,4 | 18,1±0,5 | 7,45±1,0*** | p<0,001 |
Примечание: ^ - достоверность различий показателей между полами при (*) p<0,05, (**) p<0,01, (***) p<0,001.
Таблица 4
Средние значения уровней жирорастворимых антиоксидантов и уровней продуктов ПОЛ в ЛНП у мужчин 45-69 лет в зимне-весенний период года (n=159)
| Показатель | Значение (M±m) | |
| -токоферол ЛНП, мг/мг белка ЛНП | 0,56±0,02 | |
| Ретинол ЛНП, мг/мг белка ЛНП | 0,02±0,0006 | |
| Уровни продуктов ПОЛ в ЛНП, нмоль МДА/мг белка ЛНП | 0 ч 0,5 ч 1 ч 2 ч | 5,4±0,2 16,8±0,4 23,4±0,6 25,0±0,6 |
Результаты исследования гомоцистеинемии в популяционной выборке 45-69 лет показали, что среди 899 обследованных лиц нормогомоцистеинемию (уровень ГЦ крови <15 мкМ/л) имело 573 человека (63,7%), в том числе, 224 женщины (78,6%) и 349 мужчин (56,9%). Гипергомоцистеинемия (уровень ГЦ крови 15 мкМ/л) была выявлена у 326 человек (36,3%), в том числе, у 61 женщины (21,4%) и у 265 мужчин (43,2%). При этом в 299 случаях (33,3%) отмечена умеренная ГГЦ (уровень ГЦ крови 15-30 мкМ/л) и только в 27 случаях (3,0%) средняя ГГЦ (уровень ГЦ крови 30-100 мкМ/л). Умеренная ГГЦ наблюдалась у 56 женщин (19,6%) и 243 мужчин (39,6%). Средняя ГГЦ имела место у 5 женщин (1,8%) и у 22 мужчин (3,6%). Выраженной ГГЦ (уровень ГЦ крови >100 мкМ/л) не обнаружено ни в одном случае.
Таблица 5
Средние значения уровней продуктов ПОЛ в ЛНП у мужчин 45-69 лет в осенний период года (n=84)
| Показатель | Значение (M±m) | |
| Уровни продуктов ПОЛ в ЛНП, нмоль МДА/мг белка ЛНП | 0 ч 0,5 ч 1 ч 2 ч | 3,8±0,3 16,6±0,9 21,2±0,9 23,4±0,9 |
Среднее значение уровня ГЦ крови для всей популяционной выборки 45-69 лет составило 14,8±0,2 мкМ/л (для мужчин 15,7±0,3 мкМ/л и для женщин 12,95±0,3 мкМ/л, (p<0,001)), при этом у лиц с нормогомоцистеинемией - 11,7±0,08 мкМ/л, у лиц с ГГЦ – 20,2±0,4 мкМ/л (p<0,001).
Таким образом, в популяционной выборке 45-69 лет г. Новосибирска выявлена достаточно большая распространенность ГГЦ (~1/3 обследованных лиц), преимущественно её умеренной формы (33,3%).
Анализ распространенности гомоцистеинемии между полами показал, что у женщин по сравнению с мужчинами наблюдается больше случаев нормогомоцистеинемии (p<0,001), чем ГГЦ (рис. 1). У мужчин в отличие от женщин отмечено больше случаев умеренной (p<0,001) и средней ГГЦ (p>0,05), чем нормогомоцистеинемии. Это соответствует литературным данным (Andersson et al., 1992b, Nygard et al., 1995, Morris et al., 2000), описывающим более высокие значения ГЦ крови на протяжении жизни у мужчин, чем у женщин.
Рисунок 1. Процентное распределение уровней ГЦ крови у мужчин и женщин.
Изучение распространенности гомоцистеинемии в обследованной мужской выборке 45-69 лет г. Новосибирска в разные по витаминной обеспеченности периоды года показало, что в зимне-весенний период года среди обследованных 159 мужчин у 91 человека (57,2%) была выявлена нормогомоцистеинемия и у 68 лиц (42,8%) - ГГЦ, при этом у 61 человека (38,4%) была умеренная ГГЦ, у 7 лиц (4,4%) – средняя ГГЦ. Средний уровень ГЦ крови в зимне-весенний период года составил 16,27±0,7 мкМ/л. В осенний период года среди обследованных 84 мужчин у 40 человек (47,6%) была отмечена нормогомоцистеинемия, у 44 лиц (52,4%) - ГГЦ, при этом у 39 человек (46,4%) – умеренная ГГЦ и у 5 лиц (6%) – средняя ГГЦ. Средний уровень ГЦ крови в осенний период года составил 16,34±0,7 мкМ/л. Значимых различий в распространенности умеренной и средней ГГЦ, как и в средних значениях содержания ГЦ в крови между периодами года не обнаружено (p>0,05).
Таким образом, при изучении распространенности ГГЦ в мужской популяционной выборке 45-69 лет г. Новосибирска в разные периоды года мы не получили значимо меньшую частоту ГГЦ в осенний период предполагаемого достаточного потребления витаминов с овощами, зеленью и фруктами. Наоборот, в осенний период цифры распространенности ГГЦ у мужчин были несколько выше, чем в зимне-весенний предполагаемый витаминодефицитный период, хотя и не достоверно (p>0,05). Вероятно требуется дополнительное изучение этого вопроса на большей выборке и с учетом не только фактического питания, но и уровня антиоксидантных витаминов, фолиевой кислоты и витаминов группы В в крови.
При изучении суточных рационов питания обследованных 243 мужчин по потреблению овощей, зелени и фруктов в разные периоды витаминной обеспеченности выявлено, что потребление овощей и блюд из овощей в среднем составляет 441,3±12,6 гр./сут., фруктов и блюд из фруктов, включая соки - 156,5±7,2 гр./сут. Полученные данные указывают на удовлетворительное потребление овощей и фруктов в мужской популяции Новосибирска, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (1998) и данным ВОЗ по уровню потребления овощей и фруктов в Европейских странах (более 400 гр./сут.).
В литературе имеются сведения о низком потреблении овощей и фруктов (менее 400 гр./сут.) населением Российской федерации (Симонова Г.И., 2005). Анализ показал, что мужчины Новосибирска значительно меньше потребляют овощей, в том числе, зелени и фруктов (p<0,001) в зимне-весенний период года, по сравнению с осенним (табл. 6). Мужчины в зимне-весенний период года потребляли в 1,5 раза меньше овощей и в 1,7 раза меньше фруктов, чем в осенний период года. В то же время значимых различий между группами мужчин с нормогомоцистеинемией и умеренной и средней ГГЦ по потреблению овощей и фруктов не обнаружено. Однако отмечено, что мужчины с нормогомоцистеинемией потребляли больше фруктов, но меньше овощей в отличие от мужчин с умеренной и средней ГГЦ. Корреляционных связей между потреблением овощей и фруктов и уровнем ГЦ крови не обнаружено.
Таблица 6
Средние значения продуктовых наборов в мужской выборке в разные периоды года
| Продуктовые наборы, гр./сут. | Периоды года | p^ | |
| Зимне-весенний n=159 | Осенний n=84 | ||
| Овощи и блюда из овощей | 376,6±10,8 | 563,7±25,3*** | p<0,001 |
| Фрукты и блюда из фруктов, в т.ч. соки | 126,1±7,1 | 213,9±13,8*** | p<0,001 |
Примечание: ^ p – достоверность различий между сезонами при (***) p<0,001.
Таблица 7
Средние значения клинико-биохимических показателей (M±m) в зависимости от уровня гомоцистеина крови (^) у обследованных лиц (оба пола)
| Показатель | Уровни гомоцистеинемии, мкМ/л, n=899 | p* | ||
| <15 мкМ/л, n=573 (1) | 15-30 мкМ/л, n=299 (2) | 30-100 мкМ/л, n=27 (3) | ||
| Возраст, годы | 57,7±0,3 | 60,2±0,4*** | 60,1±1,4 | p(1-2) <0,001 |
| ОХС, ммоль/л мг/дл | 6,3±0,05 243,5±1,9 | 6,2±0,07 240,8±2,6 | 6,3±0,3 242,7±10,2 | p>0,05 |
| ТГ, ммоль/л мг/дл | 1,5±0,03 134,4±3,0 | 1,6±0,05 138,0±4,5 | 1,3±0,08 113,1±7,3 | p>0,05 |
| ХС-ЛВП, ммоль/л мг/дл | 1,5±0,01 58,9±0,6 | 1,5±0,02 57,3±0,8 | 1,7±0,9 64,2±3,3 | p>0,05 |
| ХС-ЛНП, ммоль/л мг/дл | 4,1±0,05 157,7±1,7 | 4,0±0,06 155,9±2,4 | 4,0±0,2 155,9±8,8 | p>0,05 |
| «ХС-неЛВП», ммоль/л мг/дл | 4,8±0,05 184,5±1,9 | 4,7±0,07 183,5±2,6 | 4,6±0,2 178,5±9,5 | p>0,05 |
| ГГТП, Ед/л | 34,5±1,6 | 38,3±2,8 | 29,8±3,9 | p>0,05 |
| САД, мм рт.ст. | 142,8±1,0 | 150,0±1,6*** | 146,9±2,9 | p(1-2) <0,001 |
| ДАД, мм рт.ст. | 89,4±0,6 | 92,0±0,8** | 92,5±2,1 | p(1-2) <0,01 |
| ЧСС, уд./мин. | 70,7±0,5 | 72,9±0,7** | 76,3±2,8* | p(1-2) <0,01 p(1-3) <0,05 |
| ИМТ, кг/м2 | 28,0±0,2 | 27,4±0,3 | 26,1±0,8** | p(1-3) <0,01 |
| Индекс ОТ/ОБ, усл.ед. | 0,90±0,004 | 0,90±0,005 | 0,90±0,02 | p>0,05 |
| ОТ, см | 93,0±0,5 | 94,3±0,7 | 90,0±2,3 | p>0,05 |
| Интенсивность курения, сиг./сутки | 17,1±0,6 | 18,7±1,3 | 18,2±1,0 | p>0,05 |
Примечание: ^ - Kang S. et al., 1991, C. Warren, 2002 и H. Refsum et. al, 2004; * p – различия между группами гомоцистеинемии при (*) p<0,05; (**) p<0,01; (***) p<0,001.
Проведен сравнительный анализ показателей липидного профиля крови, активности ГГТП крови, уровней САД, ДАД, ЧСС, ИМТ, индекса ОТ/ОБ, ОТ и интенсивности курения между группами гомоцистеинемии (табл. 7).
Значимых различий в показателях липидного профиля крови, активности ГГТП в крови, интенсивности курения, ОТ между группами не выявлено. Отмечены различия по возрасту между группами лиц с нормогомоцистеинемией и умеренной ГГЦ. Среднее значение возраста у лиц с умеренной ГГЦ было выше на 4,3%, в отличие от лиц с нормогомоцистеинемией (p<0,001). Полученные данные не противоречат литературным. Так, H. Refsum et al. указывают на повышение уровня ГЦ крови с возрастом (Refsum H. et al., 2004). Значимые различия между группами гомоцистеинемии получены для индекса массы тела. Средние цифры ИМТ были ниже на 6,8% у лиц со средней ГГЦ в отличие от номогомоцистеинемии (p<0,001).
Отмечены значимые различия в уровнях САД и ДАД между группами лиц с нормальным уровнем ГЦ крови и с умеренной ГГЦ. Так, средние цифры САД были выше на 4,8% (p<0,001), средние цифры ДАД выше на 2,8% (p<0,01) у лиц с умеренной ГГЦ, чем при нормогомоцистеинемии. Наблюдались более высокие цифры ЧСС - выше на 3,0% при умеренной и выше на 7,3% при средней ГГЦ в отличие от нормогомоцистеинемии (p<0,01 и p<0,05, соответственно). Полученные данные относительно более высоких цифр АД у лиц с ГГЦ не противоречат литературным. Так, ранее показано, что ГГЦ ассоциируется с высоким риском артериальной гипертензии (Kahleov et al., 2002). Повышенный уровень ГЦ и его окисление в крови с образованием свободных радикалов приводит к ингибированию образования, секреции и к инактивации NO, являющегося одной из мишеней действия ангиотензина II, секреция которого повышена при артериальной гипертензии.
Сравнительный анализ проведен также для уровней -токоферола, ретинола и продуктов ПОЛ в ЛНП между группами мужчин с нормогомоцистеинемией и ГГЦ в зимне-весенний период года (табл. 8).
Таблица 8
Средние значения уровней жирорастворимых антиоксидантов и продуктов ПОЛ в ЛНП в зависимости от уровней ГЦ крови (^) у 159 мужчин в зимне-весенний период
| Показатель | Гомоцистеинемия | |||
| <15мкМ/л, n=91 | 15мкМ/л, n=61 | 30-100 мкМ/л, n=7 | ||
| -токоферол ЛНП, мг/мг белка ЛНП | 0,6±0,02 | 0,5±0,02*** | 0,3±0,06*** | |
| Ретинол ЛНП, мг/мг белка ЛНП | 0,02±0,0008 | 0,02±0,001 | 0,02±0,002 | |
| Уровни продук-тов ПОЛ в ЛНП, нмоль МДА/мг белка ЛНП | 0 ч 0,5 ч 1 ч 2 ч | 5,2±0,2 16,2±0,6 22,5±0,8 23,8±0,9 | 5,6±0,2 17,7±0,6 24,7±0,8* 26,5±0,8* | 6,1±0,5 17,2±1,6 25,1±1,8 27,9±2,1 |
Примечание: ^ - Kang S. et al., 1991, C. Warren, 2002 и H. Refsum et al., 2004; отличие от нормогомоцистеинемии при (*) p<0,05, (**) p<0,01, (***) p<0,001.
Уровень -токоферола в ЛНП был достоверно ниже на 16,7% (p<0,001) и на 50% (p<0,001) у лиц с умеренной и со средней ГГЦ, соответственно, в сравнении с нормогомоцистеинемией. Параметры стимулированного катализаторами окисления in vitro уровней продуктов ПОЛ в ЛНП через 1 ч. и 2 ч. инкубации с Cu2+ были достоверно выше на 9,8% (p<0,05) и на 11,3% (p<0,05), соответственно, у лиц с умеренной ГГЦ, чем при нормогомоцистеинемии.
В осенний период года параметры стимулированного катализаторами окисления in vitro уровней продуктов ПОЛ в ЛНП были выше на 17,3% (p<0,05) через 1 ч. инкубации с Cu2+ у лиц с умеренной ГГЦ и на 33% (p<0,05) через 0,5 ч. инкубации с Cu2+ у лиц со средней ГГЦ, чем при нормогомоцистеинемии (табл.9).
Таблица 9
Средние значения уровней продуктов ПОЛ в ЛНП (M±m) в зависимости от гомоцистеинемии (^) у 84 мужчин в осенний период года
| Показатели | Гомоцистеинемия | |||
| <15мкМ/л (n=40) | 15мкМ/л (n=39) | 30-100 мкМ/л (n=5) | ||
| Уровни продук-тов ПОЛ в ЛНП, нмоль МДА/мг белка ЛНП | 0 ч 0,5 ч 1 ч 2 ч | 3,9±0,4 17,6±1,3 22,6±1,3 24,7±1,4 | 3,5±0,4 14,8±1,3 18,7±1,4* 21,0±1,4 | 5,5±0,4 23,4±0,9* 29,0±2,0 30,7±1,8 |
Примечание: ^ - Kang S. et al., 1991, C. Warren, 2002 и H. Refsum et. al., 2004; отличие от нормогомоцистеинемии при (*) p<0,05.
Проведенный далее корреляционный анализ показал положительную связь уровней ГЦ крови с возрастом, курением, уровнями ГГТП крови, САД ДАД, ЧСС и индексом ОТ/ОБ у обследованных лиц (табл. 10) и отрицательную связь уровней ГЦ крови с женским полом, ИМТ и концентрацией -токоферола в ЛНП. Обнаружена положительная корреляционная связь между уровнями ГЦ крови и исходным и стимулированным катализаторами окисления уровнями продуктов ПОЛ в ЛНП. Кроме того, наблюдалась независимая обратная ассоциация (p<0,01) уровней ГЦ крови и концентрации -токоферола в ЛНП, возможно отражающая общность патофизиологических механизмов метаболических нарушений, вызванных ГГЦ и недостатком -токоферола в ЛНП, приводящих к активации процессов ПОЛ в ЛНП.
Из эндогенных антиоксидантов в ЛНП -токоферол является основным, количество которого в ЛНП превалирует над другими липофильными антиоксидантами. Он первым расходуется при индукции окисления ЛНП и играет ключевую роль в механизмах защиты ЛНП от окислительной модификации (Esterbauer H.et al., 1992, Stocker R. et al., 2004). Исходя из этого, объяснить обратную ассоциацию между уровнем гомоцистеинемии и концентрацией -токоферола в ЛНП можно тем, что повышенный уровень ГЦ приводит к активации процессов его окисления в крови с образованием эндогенных АКМ, которые, индуцируя процессы ПОЛ в ЛНП, истощают в них запасы эндогенного -токоферола.
Проведенный регрессионный множественный анализ связей гомоцистеина и факторов риска ИБС выявил достоверные связи для возраста (коэффициент В=0,159, p<0,001), пола (коэффициент В=-3,05, p<0,001), курения сигарет (коэффициент В=1,389, p<0,01), ОТ (коэффициент В=-0,045, p<0,05) и индекса ОТ/ОБ (коэффициент В=-9,981, p<0,001). Таким образом, обнаружена обратная независимая ассоциация уровня ГЦ крови с женским полом, ОТ и индексом ОТ/ОБ, и прямая независимая ассоциация уровня ГЦ крови с возрастом и курением сигарет.
Таблица 10
Корреляционный анализ связей гомоцистеинемии с клинико-биохимическими показателями (r, ^p)
| Показатель | Коэффициенты корреляции Спирмена (непараметрические) |
| Гомоцистеинемия | |
| Возраст | 0,223**, р<0,01 |
| Пол | -0,251**, р<0,01 |
| ОХС | 0,026, p>0,05 |
| ХС-ЛВП | -0,042, p>0,05 |
| ТГ | 0,026, p>0,05 |
| ХС-ЛНП | 0,032, p>0,05 |
| «ХС-не ЛВП» | 0,038, p>0,05 |
| ГГТП | 0,074*, p<0,05 |
| САД | 0,167**, р<0,01 |
| ДАД | 0,114**, р<0,01 |
| ЧСС | 0,125**, р<0,01 |
| Индекс массы тела | -0,076*, p<0,05 |
| Индекс ОТ/ОБ | 0,124**, р<0,01 |
| ОТ | 0,049, p>0,05 |
| Курение | 0,118**, р<0,01 |
| Ретинол в ЛНП | -0,139, p>0,05 |
| -токоферол в ЛНП | -0,487**, p<0,01 |
| Уровни продуктов ПОЛ в ЛНП 0 ч 0,5 ч 1 ч 2 ч | 0,129*, p<0,05 0,122, p>0,05 0,133*, p<0,05 0,148*, p<0,05 |
В популяционной выборке 45-69 лет г. Новосибирска исследована частота кардиоваскулярной патологии при разных уровнях гомоцистеинемии. ИБС в форме стабильной стенокардии напряжения по опроснику Роуз и анамнезу выявлена у 60 из 326 лиц (18,4%) с уровнем ГЦ крови 15 мкМ/л и у 90 из 573 лиц (15,7%) с уровнем ГЦ крови <15 мкМ/л. На основании МК ЭКГ и Роуз ИБС наблюдалась у 58 из 326 лиц (17,8%) с уровнем ГЦ крови 15 мкМ/л и у 78 из 573 лиц (13,6%) с уровнем ГЦ крови <15 мкМ/л (таб. 11), при этом “определенная ИБС” была выявлена у 45 лиц (13,8%) с уровнем ГЦ крови 15 мкМ/л и у 60 лиц (10,5%) с уровнем ГЦ крови <15 мкМ/л. “Возможная ИБС” наблюдалась у 13 лиц (4,0%) с уровнем ГЦ крови 15 мкМ/л и у 18 лиц (3,1%) с уровнем ГЦ крови <15 мкМ/л. Значимых различий по частоте ИБС на основании лишь анкетных данных, а также по ЭКГ при гомоцистеинемии <15 и 15 мкМ/л не получено. Однако, отмечено, что при уровне ГЦ крови, превышающем и равном 15 мкМ/л, “определенная” и “возможная” ИБС наблюдается в большем проценте случаев по сравнению с уровнем ГЦ крови менее 15 мкМ/л.
Мозговой инсульт в анамнезе был выявлен у 23 из 326 лиц (7,1%) с уровнем ГЦ крови 15 мкМ/л и у 20 из 573 лиц (3,5%) с уровнем ГЦ крови <15 мкМ/л. Различия по частоте мозгового инсульта между группами с уровнем ГЦ крови <15 и 15 мкМ/л достоверны (p<0,05).
Проанализированы средние значения ГЦ крови у обследованных лиц в зависимости от наличия или отсутствия у них сердечно-сосудистой патологии в анамнезе. Обнаружены различия по среднему уровню ГЦ крови между группами лиц с и без ИБС по МК ЭКГ и Роуз, также как и для лиц с и без мозгового инсульта в анамнезе (p<0,05). Отмечено, что средний уровень ГЦ крови у лиц с ИБС выше на 4,0% в отличие от лиц без ИБС (p<0,05) (табл. 11). Средний уровень ГЦ крови у лиц, имеющих мозговой инсульт в анамнезе был выше на 10%, чем у лиц без мозгового инсульта (p<0,05). Средний уровень ГЦ крови у лиц с “определенной” и “возможной” ИБС, также как средний уровень ГЦ крови у лиц с и без ИБС в анамнезе, в том числе при наличии ИМ в анамнезе не различался между группами. Однако, средний уровень ГЦ крови у лиц, имеющих ИМ в анамнезе, как самостоятельно, так и в сочетании с другими формами ИБС был выше на 4,6% (p>0,05) и на 5,2% (p>0,05), соответственно, в отличие от наличия только одной ИБС в анамнезе.
Таблица 11
Среднее значение уровня ГЦ крови в зависимости от наличия или отсутствия ИБС и мозгового инсульта (n=899)
| Сердечно-сосудистая патология | ГЦ крови (M±m) | p^ |
| ИБС (+) n=136 | 15,3±0,5 | 0,026* |
| ИБС (-) n=763 | 14,7±0,2 | |
| Мозговой инсульт (+) n=43 | 16,3±0,9 | 0,04* |
| Мозговой инсульт (-) n=856 | 14,7±0,2 |
Примечание: ^ p – достоверность различий при (*) p<0,05.
Таблица 12
Корреляционный анализ связей гомоцистеинемии с сердечно-сосудистой патологией (r, p^)
| Показатель | Коэффициенты корреляции Спирмена (непараметрические) |
| Гомоцистеинемия | |
| ИБС | 0,074*, p<0,05 |
| Мозговой инсульт в анамнезе | 0,068*, p<0,05 |
| ИБС + мозговой инсульт | 0,098**, p<0,01 |
Примечание: ^p – достоверность при (*) p<0,05, (**) p<0,01.
Проведенный корреляционный анализ связей ГЦ крови с ИБС показал положительную связь гомоцистеинемии с ИБС (по МК ЭКГ и Роуз) и с мозговым инсультом в анамнезе (p<0,05), а также для совокупной сердечно-сосудистой патологии (ИБС по ЭКГ и Роуз и мозговой инсульт в анамнезе) (p<0,01) (табл. 12).
Корреляционных связей между ГЦ крови и наличием ИБС и ИМ в анамнезе не обнаружено. Полученные нами результаты не противоречат известным литературным данным (Refsum H. et al., 2004, Warren C., 2002, Welch G., 1998), свидетельствующим об ассоциации ГГЦ с риском развития ИБС и цереброваскулярной патологии.
Опираясь на литературные данные, описывающие связи ГГЦ с ССЗ при уровне ГЦ крови 12 мкМ/л (Stander O., Herrmann W., 2003), нами был выполнен квартильный анализ уровней гомоцистеинемии и частоты ИБС (по МК ЭКГ и Роуз) в квартилях ГЦ крови. Изучение случаев ИБС в квартилях ГЦ крови показало, что во взрослой популяции 45-69 лет Новосибирска при уровне ГЦ крови 11,2 мкМ/л наблюдается рост числа случаев ИБС достоверно во всех квартилях (рис. 2).
p (1-2)=0,008, p (1-3)=0,01, p (1-4)=0,0009
Рисунок 2. Число случаев ИБС по квартилям ГЦ крови в популяционной выборке (n=899)
Рисунок 3. Процентное распределение разных уровней ГЦ крови в популяционной, женской и мужской выборках.
Изучение распространенности гомоцистеинемии во всей популяционной выборке и у мужчин и женщин (рис. 3) показало, что среди 899 обследованных лиц уровень ГЦ крови <12 мкМ/л имело 296 человек (32,9%), при этом 129 (45,3%) из 285 женщин и 167 (27,2%) из 614 мужчин. Уровень ГЦ крови 12 мкМ/л имело 603 человека (67,1%), при этом 156 (54,7%) из 285 женщин и 447 (72,8%) из 614 мужчин.
Показано, что случаев с уровнем ГЦ крови 12 мкМ/л значимо больше по сравнению с уровнем ГЦ крови <12 мкМ/л во всей популяционной выборке (p<0,001), а также у мужчин (p<0,001) и у женщин (p<0,05) в отдельности. Между мужчинами и женщинами также наблюдались различия по распространенности гомоцистеинемии <12 мкМ/л (p<0,001) и 12 мкМ/л (p<0,001). Так, у мужчин в отличие от женщин было выявлено больше случаев с уровнем ГЦ крови 12 мкМ/л и меньше случаев с уровнем ГЦ крови <12 мкМ/л., что еще раз подтверждает литературные данные по более высоким значениям ГЦ крови в течение жизни у мужчин (Andersson et al., 1992, Nygard et al., 1995, Morris et al., 2000).
Анализ средних значений исследованных клинико-биохимических показателей при уровне ГЦ крови <12 и 12 мкМ/л выявил различия по возрасту, уровню ГЦ крови, концентрациям ОХС и ХС-ЛНП в крови, уровням САД, ДАД, ЧСС, а также различия по индексу ОТ/ОБ и ОТ между группами гомоцистеинемии (табл.13).
Исследована частота кардиоваскулярной патологии в популяционной выборке 45-69 лет Новосибирска при уровнях гомоцистеинемии <12 и 12 мкМ/л. ИБС в форме стабильной стенокардии напряжения только на основании опросника Роуз и анамнеза выявлена у 107 из 603 лиц (17,7%) с уровнем ГЦ крови 12 мкМ/л и у 43 из 296 лиц (14,5%) с уровнем ГЦ крови <12 мкМ/л. Мозговой инсульт в анамнезе был у 35 из 603 лиц (5,8%) с уровнем ГЦ крови 12 мкМ/л и у 8 из 296 лиц (2,7%) с уровнем ГЦ крови <12 мкМ/л. Отмечены значимые различия по частоте мозгового инсульта между группами с уровнем ГЦ крови <12 и 12 мкМ/л (p<0,05). Значимых различий по частоте ИБС при такой группировке обследованных не выявлено.
При анализе ИБС не только по опросу, но и по данным ЭКГ ИБС наблюдалась у 105 из 603 лиц (17,4%) с уровнем ГЦ крови 12 мкМ/л и у 31 из 296 лиц (10,5%) с уровнем ГЦ крови <12 мкМ/л (табл. 14), при этом “определенная” ИБС была выявлена у 82 из 603 лиц (13,6%) с уровнем ГЦ крови 12 мкМ/л и у 23 из 296 лиц (7,8%) с уровнем ГЦ крови <12 мкМ/л. “Возможная” ИБС выявлена у 23 из 603 лиц (3,8%) с уровнем ГЦ крови 12 мкМ/л и у 8 из 296 лиц (2,7%) с уровнем ГЦ крови <12 мкМ/л. При этом, отмечены значимые различия между группами с уровнем ГЦ крови <12 и 12 мкМ/л для “определенной” и суммарной (“определенная” и “возможная”) ИБС (p<0,01). Так, оказалось, что при уровне ГЦ крови, превышающем и равном 12 мкМ/л, “определенная” и суммарная ИБС наблюдается в статистически достоверно большем проценте случаев, по сравнению с уровнем ГЦ крови менее 12 мкМ/л.
Таблица 13
Средние значения клинико-биохимических показателей (M±m) в зависимости от уровня гомоцистеина крови (^) у обследованных лиц
| Показатель | Уровень гомоцистеинемии, мкМ/л, n=899 | p* | |
| <12 мкМ/л, n=296 | 12 мкМ/л, n=603 | ||
| Гомоцистеин, мкМ/л | 10,2±0,08 | 17,0±0,2*** | p<0,001 |
| Возраст, годы | 56,7±0,4 | 59,6±0,3*** | p<0,001 |
| ОХС, ммоль/л мг/дл | 6,1±0,07 237,5±2,6 | 6,3±0,05* 245,1±1,9* | p<0,05 |
| ТГ, ммоль/л мг/дл | 1,50±0,05 133,0±4,7 | 1,53±0,03 135,9±2,8 | p>0,05 |
| ХС-ЛВП, ммоль/л мг/дл | 1,54±0,02 59,5±0,8 | 1,50±0,01 58,1±0,6 | p>0,05 |
| ХС-ЛНП, ммоль/л мг/дл | 3,9±0,06 151,3±2,4 | 4,1±0,04** 159,8±1,7** | p<0,01 |
| «ХС-не ЛВП», ммоль/л мг/дл | 4,6±0,07 177,9±2,7 | 4,8±0,05** 186,9±1,9** | p<0,01 |
| ГГТП, Ед/л | 33,8±2,5 | 36,5±1,6 | p>0,05 |
| САД, мм рт. ст. | 140,5±1,4 | 147,7±1,1*** | p<0,001 |
| ДАД, мм рт. ст. | 88,5±0,8 | 91,3±0,5** | p<0,01 |
| ЧСС, уд./мин. | 69,9±0,6 | 72,5±0,5** | p<0,01 |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 27,9±0,3 | 27,7±0,2 | p>0,05 |
| Индекс ОТ/ОБ, усл.ед. | 0,89±0,005 | 0,92±0,003*** | p<0,001 |
| ОТ, см | 91,98±0,7 | 94,01±0,5* | p<0,05 |
| Интенсивность курения, сиг./сутки | 16,6±0,9 | 17,7±0,5 | p>0,05 |
Примечание: ^ - Костюченко Г.И., 2004, Wald D.S. et al., 2003, Stanger O. et al., 2003, S. J. Lewis, 2005; *p- различия между группами при (*) p<0,05; (**) p<0,01; (***) p<0,001.
Таблица 14
Частота ИБС и мозгового инсульта в обследованной выборке при разной степени гомоцистеинемии (^) (n=899)
| Гомоцистеинемия | ИБС | p^ | Мозговой инсульт | p^ |
| <12 мкМ/л (n=296) | 31 (10,5%) | 0,006** | 8 (2,7%) | 0,04* |
| 12 мкМ/л (n =603) | 105 (17,4%) | 35 (5,8%) |
Примечание: ^ - Костюченко Г.И., Баркаган З.С., 2004, Wald D.S., Law M. R., et al., 2003, Stanger O. et al., 2003, S. J. Lewis, S. Ebrahim, G. D. Smith, 2005;
p^ – различия между группами гомоцистеинемии при (*) p<0,05, (**) p<0,01.
Сравнение распределения случаев “определенной” ИБС при уровне ГЦ крови <15 и 15 мкМ/л и уровне ГЦ крови <12 и 12 мкМ/л (рис. 4) показало, что наибольший процент случаев “определенной” ИБС наблюдается при гомоцистеинемии, превышающей и равной 15 и 12 мкМ/л, в отличие от уровня ГЦ крови менее 15 и 12 мкМ/л. При этом достоверные различия наблюдались при уровне гомоцистеинемии <12 и 12 мкМ/л (p<0,01). Так, при уровне ГЦ крови 12 мкМ/л наблюдалось на 43% больше случаев “определенной” ИБС, чем при уровне ГЦ крови <12 мкМ/л (p<0,01). При уровне ГЦ крови 15 мкМ/л отмечено на 24% больше случаев “определенной” ИБС, чем при уровне ГЦ крови <15 мкМ/л (p>0,05).
Рисунок 4. Частота случаев “определенной” ИБС в популяционной выборке (n=899, оба пола).
Таким образом, на основании вышеизложенного, в Сибирском регионе г. Новосибирске на фоне предполагаемого недостаточного сезонного потребления растительной пищи, содержащей в своем составе необходимые для нормального метионин-гомоцистеин-цистеинового обмена витамины В6, В12 и фолиевую кислоту, имеет место достаточно высокая распространенность ГГЦ, преимущественно её умеренной формы. Несмотря на то, что в мужской популяционной выборке 45-69 лет Новосибирска в зимне-весенний период года потребление растительной пищи было достоверно меньше, чем в осенний период года, значимых различий по распространенности гомоцистеинемии между зимне-весенним и осенним периодами года не обнаружено, также как и не выявлено взаимосвязей гомоцистеинемии с уровнем потребления растительной пищи. Однако, отмечено, что ГГЦ сохраняет свою высокую распространенность в оба исследованных периода года: в зимне-весенний - 42,8%, в осенний – 52,4% случаев, причем и в том, и в другом случае преобладала умеренная ГГЦ – 38,4% и 46,4%, соответственно.
Полученные результаты противоречат многочисленным литературным данным о дефиците витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты как основной патогенетической причине ГГЦ и позволяют предполагать о других ведущих механизмах развития ГГЦ. Так, при изучении окислительно-антиоксидантного потенциала крови и ЛНП в мужской популяции 45-69 лет Новосибирска, в частности, уровней продуктов ПОЛ в ЛНП и жирорастворимых антиоксидантов в ЛНП (ретинол, -токоферол) отмечено, что уровень -токоферола в ЛНП ниже у мужчин с умеренной и средней ГГЦ (p<0,001), а уровни продуктов ПОЛ выше у мужчин со средней ГГЦ, чем при нормогомоцистеинемии (p<0,05). Также выявлена положительная корреляционная связь гомоцистеинемии у мужчин с уровнем продуктов ПОЛ в ЛНП (p<0,05) и отрицательная корреляционная связь гомоцистеинемии с уровнем -токоферола в ЛНП (p<0,01). Полученные результаты отражают общность патофизиологических механизмов метаболических нарушений, вызванных ГГЦ и недостатком -токоферола в ЛНП, приводящих к активации процессов ПОЛ в крови и, особенно, в ЛНП, которые, тем самым, способствуют атерогенезу.
Изучение возможных связей гомоцистеинемии с ИБС в популяционной выборке 45-69 лет г. Новосибирска показало положительную корреляционную связь между ГЦ крови и ИБС, диагностированной по МК ЭКГ и Роуз, а также между ГЦ крови и мозговым инсультом в анамнезе. Анализ связей ГЦ крови и некоторых факторов риска ИБС также выявил корреляционные связи гомоцистеинемии с возрастом, полом, ИМТ и индексом ОТ/ОБ, уровнем САД, ДАД, ЧСС и курением. Полученные результаты подтверждают многочисленные исследования по ГЦ, показавшие связь ГГЦ с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью (Cattaneo M., 1999, Jacobsen D.W., 1998, Malinow M.R. et.al., 1999, Костюченко Г.И., Баркаган З.С., 2004, Wald D. S. et al., 2003, Stanger O. et al., 2003, S.J. Lewis, 2005).
В популяционной выборке 45-69 лет Новосибирска отмечены значимые различия по частоте случаев ИБС (по МК ЭКГ и Роуз) между группами с уровнем ГЦ крови <12 и 12 мкМ/л. Таким образом, 13,6% случаев определенной ИБС наблюдалось при уровне ГЦ крови 12 мкМ/л против 7,8% случаев ИБС при уровне ГЦ крови <12 мкМ/л. Полученные данные по наибольшей частоте случаев ИБС при уровне гомоцистеинемии, превышающей 12 мкМ/л., сопоставимы с литературными данными, описывающими рост ССЗ с увеличением уровня ГЦ в крови (M. Stampfer et al., 1992, M. Bots et al., 1999, G. Booth, E. Wang, 1999, R. Marcucci et al., 2000, G. Schnyder et al., 2002, Stander O. et al, 2003; S.J. Lewis, 2005, D.S.Wald et al., 2005).
ВЫВОДЫ
- Содержание гомоцистеина в крови у мужчин 45-69 лет (в среднем 15,7±0,3 мкМ/л), в отличие от женщин (в среднем 12,95±0,3 мкМ/л) того же возраста достоверно выше (на 17%).
- Распространенность ГГЦ в популяционной выборке 45-69 лет составляет по критерию 15 мкМ/л - 36,3% (в том числе, умеренная ГГЦ - 33,3%), по критерию 12 мкМ/л - 67,1% (в том числе, умеренная ГГЦ - 95,5%).
- Среди мужчин ГГЦ регистрируется значительно чаще (72,8%), чем среди женщин (54,7%), по критерию 12 мкМ/л.
- Распространенность ГГЦ в зимне-весенний период года (42,8%), хотя и несколько ниже, чем в осенний период года (52,4%), но статистической достоверности в этом различии не достигнуто.
- Между уровнем ГЦ крови, с одной стороны, и наличием признаков ИБС и мозгового инсульта в анамнезе, с другой стороны, выявлены положительные корреляционные связи.
- При ГГЦ 12 мкМ/л, частота ИБС и мозгового инсульта в анамнезе достоверно выше, чем при низком значении содержания ГЦ крови (<12 мкМ/л).
- Уровень ГЦ крови положительно коррелирует с возрастом, курением, мужским полом, уровнем систолического и диастолического АД, частотой сердечных сокращений, активностью ГГТП в крови и индексом ОТ/ОБ, и отрицательно коррелирует с женским полом. С уровнем липидов крови связей ГЦ крови не установлено.
- Увеличение концентрации ГЦ в крови сопряжено с активностью процессов ПОЛ, увеличением концентрации их продуктов в ЛНП, наряду со снижением концентрации -токоферола в ЛНП.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Рекомендуется определение уровня гомоцистеинемии в клинической практике, как одного из нелипидных факторов риска ИБС и мозгового инсульта.
- Рекомендуется признать в клинической практике уровень гомоцистеина крови 12 мкМ/л.
- В случаях гипергомоцистеинемии целесообразны диетические рекомендации с повышенным содержанием в пище овощей и фруктов.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
- Никитин Ю.П. Гипергомоцистеинемия и атеросклероз. / Ю.П.Никитин, О.В. Мотина, Г.И. Симонова, Ю.И. Рагино. Вопросы атерогенеза / ГУ НИИ терапии СО РАМН. -Новосибирск, 2005. -С. 250-289.
- Мотина О.В. Распространенность гипергомоцистеинемии в мужской популяции Новосибирска. / О.В. Мотина // Достижения отечественной кардиологии: тез. докл. науч. конф. РКНПК МЗ РФ и Всерос. конф. молод. уч. -Москва, -2005. - С.20.
- Мотина О.В. Гомоцистеинемия и жирорастворимые антиоксиданты в период зимне-весеннего дефицита витаминов. / О.В. Мотина, Г.И. Симонова, И.Д. Сафронов, Ю.И. Рагино, М.В. Иванова, Ю.П. Никитин // Актуальн. вопр. совр. медицины: тез.докл.15 науч.-практ.конф.врачей.-Новосибирск, 2005.-С.171-172.
- Мотина О.В. Взаимосвязь гипергомоцистеинемии и окислительно-антиоксидантных нарушений у мужчин Новосибирска. / О.В. Мотина, Ю.И. Рагино, Е.В. Каштанова, Г.И. Симонова, Ю.П. Никитин // Российский национальный конгресс кардиологов. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» -2005, -т. 4, -№4: тез.докл. -Москва, 2005.-С.222.
- Мотина О.В. Ассоциация уровней гомоцистеина крови и альфа-токоферола ЛНП у мужчин г. Новосибирска /О.В.Мотина, Ю.И.Рагино, М.В.Иванова, Е.В.Каштанова, Г.И.Симонова, Ю.П.Никитин. Междунар. симпозиум «Молекулярные механизмы регуляции функции клетки»: статья в сборнике.-Тюмень, -2005.-С.266-269.
- Мотина О.В. Распространенность гипергомоцистеинемии у мужчин г. Новосибирска в зимне-весенний и осенний сезоны. / О.В. Мотина, Г.И.Симонова, Ю.П.Никитин, Ю.И.Рагино, Е.В.Каштанова, М.В.Иванова // I Съезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока: сб. тез.докл.-Новосибирск, -2005.-С.469-470.
- Мотина О.В. Распространенность гипергомоцистеинемии в мужской популяции г. Новосибирска в зимне-весенний и осенний сезоны. / О.В. Мотина // I Съезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока: сб. тез.докл.-Новосибирск, 2005.-С.944-945.
- Ragino Yu.I. Relationship between levels of homocysteinemia, alpha-tocopherol of low density lipoproteins, blood pressure parameters in Siberian men population. / Yu. Ragino, O. Motina, E. Kashtanova, M. Ivanova, G.Simonova, Yu. Nikitin // Atherosclerosis supplements.-2005.- Vol.6,№1.-P.150.
- Мотина О.В. Гомоцистеинемия и артериальная гипертензия у мужчин г. Новосибирска. / О.В. Мотина // Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога. II Всероссийская научно-практическая конференция:тез.докл.-Москва, 2006.-С.59.
- Никитин Ю.П. Гипергомоцистеинемия у мужчин Новосибирска. / Ю.П.Никитин, О.В.Мотина, Г.И.Симонова, Ю.И.Рагино, С.К.Малютина, М.В.Иванова, Е.В.Каштанова, Л.В.Щербакова // Кардиология.-2006.-№4.-С.30-33.
- Никитин Ю.П. Гипергомоцистеинемия в мужской популяции Новосибирска. / Ю.П. Никитин, О.В. Мотина, Ю.И. Рагино, Г.И. Симонова, М.В. Иванова, Л.В. Щербакова, С.К. Малютина // Росс. кардиол. журнал.-2007.-№4.-С.63-68.
- Мотина О.В. Гипергомоцистеинемия, ишемическая болезнь сердца и её основные факторы риска в популяционной подвыборке Новосибирска. / О.В.Мотина, Ю.П.Никитин, Г.И.Симонова, Ю.И.Рагино, Л.В.Щербакова, С.К.Малютина // Российский национальный конгресс кардиологов. Конгресс кардиологов стран СНГ: тез.докл.-Москва, 2007.-С.209.
Список использованных сокращений:
АГ – артериальная гипертония
АД – артериальное давление
ГГТП - гаммаглутаминтранспептидаза
ГГЦ – гипергомоцистеинемия
ГЦ - гомоцистеин
ДАД – диастолическое артериальное давление
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ИМ – инфаркт миокарда
ИМТ – индекс массы тела
ХС-ЛВП – холестерин липопротеинов высокой плотности
ЛНП – липопротеины низкой плотности
ХС-ЛНП – холестерин липопротеинов низкой плотности
МДА – малоновый диальдегид
МК – Миннесотский код
МТГФР – метилентетрагидрофолатредуктаза
ОБ – окружность бедер
ОТ – окружность талии
ОТ/ОБ – индекс окружность талии/окружность бедер
ОХС – общий холестерин крови
ПОЛ – перекисное окисление липидов
САД – систолическое артериальное давление
СН – стенокардия напряжения
ТГ – триглицериды
«ХС-не ЛВП» - «холестерин не липопротеинов высокой плотности»
ЧСС – частота сердечных сокращений
Соискатель выражает благодарность д.м.н., проф. Малютиной С.К., д.м.н. Костюченко Г.И., Щербаковой Л.В., Ивановой М.В., к.м.н. Лютовой Ф.Ф., к.м.н. Пелло Е.В., Гаховой Т.А. за помощь в выполнении фрагментов научной работы.
Соискатель Мотина О.В.
