-инфекция в монголии (клинико-эпидемиологический анализ)
На правах рукописи
Буувэйбаатар Болормаа
TTV-инфекция в Монголии
(Клинико-эпидемиологический анализ)
14.00.30 - эпидемиология
14.00.10 - инфекционные болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Иркутск – 2005
Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней Иркутского государственного медицинского университета
Научные руководители:
доктор медицинских наук,
профессор Игорь Владимирович Малов
доктор медицинских наук,
профессор Евгений Дмитриевич Савилов
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор Николай Иванович Владимиров
кандидат медицинских наук,
доцент Борис Иванович Потапов
Ведущая организация:
Защита состоится "___" ________________ 2005 г. в _____ часов на заседании Диссертационного Совета Д 001.038.01 при ГУ Научный центр медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН.
Адрес: 664025 г.Иркутск, ул.К.Маркса, 3.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института Эпидемиологии и микробиологии Научного центра медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН.
Автореферат разослан "____" _______________ 2005 г.
Ученый секретарь
Диссертационного Совета,
кандидат медицинских наук,
доцент В.М. Коган
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы
Вирусные гепатиты представляют собой группу самостоятельных инфекционных заболеваний и относятся к наиболее социально-значимым проблемам медицинской науки и практического здравоохранения.
По данным ВОЗ в мире вирусом гепатита С (HCV) инфицировано 170 млн. человек, что составляет приблизительно 3% населения земного шара, а вирусом гепатита В (HBV) инфицирована 1/3 населения мира, хроническими носителями этой инфекции являются 350 млн. человек. Из более 300 млн. носителей HBV примерно 17 млн. инфицированы также вирусом гепатита D (HDV). Ежегодно 1,5 млн. жителей планеты погибают от острых и хронических процессов, обусловленных вирусами гепатитов. Вместе с тем в 5-20% случаев природа острых и хронических гепатитов остается неизвестной. [Шерлок Ш, Дули Дж., 2002; Chemin R.et al., 2001; Sehgal R., 2003]. В связи с актуальностью указанной патологии печени во всем мире продолжаются поиски новых гепатотропных вирусных агентов, и их алфавитный список постоянно пополняется.
Относительно недавно появились сведения о новых гепатотропных вирусах (HGV, TTV, SЕNV, X и Y), однако они мало изучены и вызывают огромный научно-практический интерес в клинико-эпидемиологическом и этиопатогенетическом плане [Linnen J. et al.,1996; Nishizawa T. et al., 1997; Primi D. et al.,1999; М.И.Михайлов и соавт., 2001, Ивашкин В.Т. и соавт., 2002,]. Особый интерес представляет вирус гепатита ТТ (TTV-инфекция), открытый в 1997 году японскими исследователями [Nishizawa T. et al., 1997]. В настоящее время нет единых данных по распространенности указанной инфекции, однако имеющиеся исследования говорят, что она повсеместно и широко распространена среди жителей планеты [Михайлов М.И. и соавт., 2001].
К настоящему времени описано 28 генотипов ТТ вируса [Vasconcelos H.C.,2003], а внутри них множество субтипов. Генотипы 1, 2, 3 широко распространены по всему миру [Lyra A.C. et al., 2005]. На территории России и в странах СНГ установлена циркуляция первого генотипа в сформированной единой филогенетической группе [Кюряген К.К 2001; Мохонтов В.В. и соавт., 1999].
Совместно японскими и монгольскими исследователями с применением метода ПЦР было проведено обследование добровольцев с нормальным уровнем АлАТ (контрольная группа) и больных с хроническими заболеваниями печени (ХЗП). Вирус TT (TTV) был обнаружен у 42,9% добровольцев и у 60,2% больных с ХЗП. Последовательный анализ с применением молекулярно-эволюционного метода выявил гетерогенность вируса: все монгольские изоляты легко распадались на 3 генотипа и был идентифицирован новый генотип вируса TTV, отличающийся от описанных ранее [Kato H. et al., 1999].
В Монголии вирусные гепатиты (ВГ) широко распространены. По данным ВОЗ, территория Монголии относится к регионам с высокой эндемичностью по ВГ [О. Баатарх, 2005]. Раздельная регистрация вирусных гепатитов А (ВГА) и В (ВГВ) ведется с 1981 года, а вирусного гепатита С (ВГС) с 1998. По статистическим данным в этиологической структуре ВГ, преобладает ВГА – до 91% [М. Оюунгэрэл, 2003].
Структура парентеральных вирусных гепатитов (ПВГ) в Монголии до сих пор не имеет достаточной ясности в связи с ограниченной доступностью маркерной диагностики ВГ. Этиологическая дифференцировка ВГ базируется, в основном, на данных анамнезов и клинико-биохимических исследований. Маркерная диагностика проводится только в столице в г. Улаанбаатаре в ограниченных количествах из-за недостатка тест-систем и относительной дороговизны анализа. Поэтому органы здравоохранения не располагают истинными данными об удельном весе парентеральных вирусных гепатитов (ПВГ) в общей структуре ВГ. По результатам ИФА выявлено, что в структуре острых вирусных гепатитов только у 55,7% были обнаружены маркеры ВГА, у 25,7% - ВГВ, у 8,1% - ВГС, у 6,2% - вирусного гепатита D (ВГD) и у 4,3% - гепатиты неясного генеза [Ч.Мнхцэцэг, 2003]. К этому следует также добавить, что в Монголии также весьма актуальна проблема микст-гепатитов в связи с малочисленностью исследований по данной теме и большей потенциальной опасностью для здоровья населения по сравнению с моноинфекцией.
Цель исследования:
Выявить эпидемиологические особенности ПВГ и TTV-инфекции в Республике Монголии и установить влияние ТТ-вируса на течение HCV-инфекции в случае микст-инфицирования.
Задачи исследования:
- Изучить структуру вирусных гепатитов и многолетнюю динамику заболеваемости парентеральными вирусными гепатитами в Монголии.
- Изучить частоту индикации маркеров ВГС и ВГВ среди «здорового» населения (доноров крови) Монголии.
- Установить частоту встречаемости TTV-инфекции среди «здорового» населения г. Улаанбаатара и в основных группах риска (лица, злоупотребляющие алкоголем, медработники, больные с ЗППП).
- Определить частоту развития микст-форм TTV-инфекции в сочетании с HCV инфекцией.
- Оценить влияние TTV на клинические проявления и лабораторные показатели у больных с хроническим вирусным гепатитам С (ХВГ-С).
Научная новизна
Путем ретроспективного анализа проанализированы данные о структуре и многолетней динамике заболеваемости ВГ с парентеральными механизмами передачи. Изучены особенности распространения ВГС и ВГВ среди «здорового» населения (доноры крови) Монголии и показана ведущая роль полового пути передачи инфекта.
Впервые в Монголии определена распространенность среди «здорового» населения и в группах риска TTV-инфекции, установлены ведущие пути передачи данного вируса.
Изучен характер клинического течения и лабораторных данных ХВГ-С, протекающем на фоне TTV-инфекции.
Практическая значимость
Проведенный эпидемиологический анализ показывает нарастающий рост заболеваемости вирусными гепатитами с парентеральным механизмом передачи, что требует необходимость организации лечебно-профилактических мероприятий. Высокие показатели носительства anti-HCV и HBsAg среди трудоспособного населения диктуют необходимость планирования противоэпидемической и санитарно-просветительной работы среди населения.
Установлена высокая частота распространенности ДНК-TTV среди жителей г. Улаанбаатара. Сформированы основные группы риска TTV инфекции, что позволяет своевременно организовывать профилактические мероприятия.
Показано, что TTV инфекция не приводит к утежелению течения ХВГ-С и сопровождается минимальными нарушениями показателей функции печени.
Внедрение в клиническую практику
Результаты исследований внедрены в работу: Иркутского городского центра молекулярной диагностики, Иркутской городской клинической инфекционной больницы, Иркутского областного диагностического центра, Национального центра изучения инфекционных болезней Монголии, Института общественного здоровья Монголии. Материалы исследований используются также в учебном процесс. при чтении лекций и проведении практических занятий для студентов Иркутского государственного медицинского университета, медицинского колледжа г. Сайншанда (Монголия) и слушателей Иркутского государственного института усовершенствования врачей.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Республика Монголия является территорией риска по заболеваемости вирусными гепатитами. При наличии высокого уровня заболеваемости ВГА, имеет место стабильная тенденция к росту в многолетней динамике ПВГ, особенно выраженная при ВГС.
2. Распространенность ДНК TTV среди «здорового» населения Монголии составляет 27,0%. Основными путями передачи инфекционного агента является половой и парентеральный.
3. Основной группой риска по TTV инфекции в Монголии являются больные с ЗППП.
4. Микст-инфекцирование HCV и ТТV протекает более легко, чем моноинфекция HCV, с минимальными нарушениями функции печени, т.е. с меньшими проявлениями холестатического и цитолитического синдромов.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на:
- IV Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы перинатальной патологии», Иркутск, октябрь, 2003;
- научно-практической конференции, посвященной 80-летию образования кафедры инфекционных болезней ИГМУ, Иркутск, октябрь, 2003;
- научно-практической конференции молодых исследователей, обучающихся в РФ, Москва, март, 2004;
- научно-практической конференции, посвященной 80-летней годовщине провозглашения Монголии и утверждения I-й Конституции «Наш вклад в решение актуальных вопросов развития Монголии», Иркутск, май, 2004;
- заседании ассоциации врачей-инфекционистов Иркутской области, Иркутск, ноябрь, 2003, март, 2005; октябрь, 2005;
- научно-практической конференции «Актуальные вопросы региональной инфекционной патологии», Иркутск, ноябрь, 2004;
- заседании кафедры инфекционных болезней ИГМУ с участием кафедры детских инфекционных болезней ИГМУ, кафедры эпидемиологии и микробиологии ИГИУВа, института эпидемиологии и микробиологии ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН, Иркутск, сентябрь, 2005;
- научно-практической конференции «Современные проблемы диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов», Иркутск, октябрь, 2005;
Публикации
По теме диссертации опубликовано шесть печатных работ, в том числе три в журналах.
Объем и структура диссертации:
Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов с выводами и практическими рекомендациями, списка литературы, содержащего 314 российских и зарубежных источников. Материал иллюстрирован 15 таблицами, 8 рисунками и выписками из историй болезни пациентов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Настоящая работа основана на результатах поэтапного комплексного обследования различных групп населения.
Первый этап включал изучение материалов официальной статистики по заболеваемости вирусными гепатитами взрослого и детского населения в Монголии по данным годовых статистических отчетов по форме «О заболеваемости инфекционными болезнями». Исследование проводилось на базе Национального центра изучения инфекционных болезней г. Улаанбаатара (Монголия). Анализу подвергались данные заболеваемости ВГ за период с 1999 по 2004 годы. Кроме того, были изучены и проанализированы результаты исследований сывороток крови «здорового» населения (доноры крови) на наличие анти-HCV и HBsAg. Исследования проводились на базе Центра изготовления препаратов крови г. Улаанбаатара (Монголия). Анализ данных проведен на выборке численностью 14229 человек (6035 мужчин, 8194 женщин).
Второй этап включал исследования сыворотки крови методом ПЦР с целью выявления ДНК TTV в следующих группах населения: доноры, больные с ЗППП (гонорея, трихомониаз), медицинские работники, лица злоупотребляющие алкоголем, больные с хроническими заболеваниями печени.
Третий этап включал клинико-лабораторное обследование больных с хроническим вирусным гепатитом C + TTV и хроническим вирусным гепатитом С за период с 2003 по 2004 гг.
Всего было обследовано 347 человек, в том числе 89 доноров крови от 18 до 54 лет, представляющих «здоровое» население Монголии, 142 больных с хроническими заболеваниями печени HCV этиологии, 136 представителей групп риска. В группах риска были выделены 62 (46,5%) медработника, 39 (28,8%) больных с ЗППП, 35 (25,7%) – лица, злоупотребляющие алкоголем.
Обследование доноров проводилось на базе центра изготовления препаратов крови г. Улаанбаатара (Монголия). Лица, злоупотребляющие алкоголем, обследовались в наркологической клинике г. Улаанбаатара. В группу обследуемых медицинских работников были включены врачи акушеры-гинекологи, травматологи, хирурги и средний медицинский персонал, работающие в 1-м клиническом роддоме и национальном центре травматологии и ортопедии Монголии. Больные с хроническим вирусным гепатитом обследовались в клинических отделениях Национального центра изучения инфекционных болезней и на базе гастроэнтерологического отделения III клинической больницы г. Улаанбаатара и на базе городской клинической инфекционной больницы г. Иркутска.
У больных, используя специальную разработанную карту, проанализирован эпиданамнез, анамнез болезни, а также клинические и лабораторные данные.
Диагноз гепатита у больных основывался на клинико-эпидемиологических объективных данных с обязательным серологическим подтверждением наличия маркеров инфицирования соответствующим вирусом, а также в некоторых случаях - последующим морфологическим исследованием биоптатов печени.
От всех обследуемых проводился забор крови в количестве 5 мл в вакуумные пробирки «Vacumtainer». В тот же день отделялась сыворотка крови для дальнейшего хранения при t= -20С в пробирках «Eppindorf». Идентификация ДНК-ТТV проведено методом ПЦР с помощью тест системы «Gene Paktm DNA PCR test» (ООО «Биоком», г. Москва) на базе лаборатории Иркутского Центра Молекулярной Диагностики (зав. лабораторией Е.Г. Максимова).
Выявление маркеров вирусного гепатита проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем НИИЭМ (г. Нижний Новгород) и «Advanced» (КНР). Исследования проводили в лабораториях НЦИИБ г. Улаанбаатара, и ГКИБ г. Иркутска.
Результаты эпидемиологических, клинических и лабораторных исследований обработаны с использованием современных статистических методов (Гланц С., 1999; Савилов Е.Д. с соавт., 2004), с использованием параметрических и непараметрических критериев, и обработки полученных данных на IBM PC Pentium IV, с использованием программы «Биостатистика».
Оценка вариационных рядов включала подсчет значений средних арифметических величин (М), ошибки средних (m), среднего квадратичного отклонения (). Сравниваемые выборки сопоставляли между собой с помощью критериев Фишера (F) и Стьюдента (t), включая проверку гипотезы о равенстве средних и дисперсий групп. Корреляционный анализ проводили с использованием рангового коэффициента Пирсона (r). Различия считали значимыми, если вероятность ошибки не превышала 5% (р<0,05).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты наших исследований показали, что в Монголии в период с 1999 по 2004 гг. ведущее место занимает вирусный гепатит А с фекально-оральным механизмом передачи (до 92,1% случаев) с одновременным ростом заболеваемости вирусными гепатитами с парентеральным путем передачи возбудителя инфекции. Доля ВГВ и ВГС в течение указанного периода колебалась от 7,8% до 17,6%, а нетипированных ВГ от 0,06% до 0,9% (рис. 1).
Рисунок 1. Структура вирусных гепатитов в Монголии в 1999-2004 гг.
Выраженный рост заболеваемости отмечается у вирусного гепатита С (р=0,05), а у гепатита В имеет лишь тенденцию к росту (р>0,05), однако ее уровень достоверно выше (p< 0,01), чем гепатитом С. Наиболее высокий уровень заболеваемости ВГВ отмечен в 2000 году и составил 3,6 ‰o, в 2001-2002 годах отмечалось снижение ее уровня на 2,8 % и на 22,9 % соответственно. В дальнейшем снова имел место рост уровня заболеваемости: в 2003 году - 11,1 % и в 2004 году - 3,3 %, который в конечном итоге составила 3,1 ‰o. При этом следует отметить, что до внедрения программы обязательной вакцинации против ВГВ, которая реализуется с 1991 года этот показатель достигал величины до 18,7‰o (рис. 2.)
Рисунок 2. Заболеваемость вирусными гепатитами В и С в Монголии в период 1999-2004 гг. на 10.000 населения.
Следует отметить, что помимо объективных причин роста заболеваемости парентеральными вирусными гепатитами имеет место и статистический ее рост за счет того, что медицинские учреждения Монголии за этот период времени широко внедрили новые медицинские технологии, позволяющие с высокой долей вероятности подтверждать диагноз вирусных гепатитов.
При проведении эпидемиологического анализа с оценкой структуры возрастных групп населения Монголии установлено, что вирусным гепатитом В чаще болеют лица в возрасте 20-29 (36,4 %) и 15-19 (21,5 %) лет соответственно. При вирусном гепатите С наибольший удельный вес заболеваемости приходится на возрастные группы 20 – 29 и 30- 39 лет, и составляет 29,5 % и 36,2% соответственно. Эпидемиологический анализ по оценке социально-профессиональных групп населения Монголии показал, что в эпидемический процесс чаще вовлекаются социально незащищенные слои населения, а именно безработные. Так на их долю приходится 27,0 % заболеваемости гепатитом В и 34,1 % гепатитом С. Достоверно реже (p<0,05) эти заболевания регистрируются у пенсионеров и детей посещающих детские ясли. Необходимо отметить значительную долю в уровне заболеваемости школьников, служащих, рабочих и студентов.
Неблагоприятная эпидемическая ситуация при ПВГ может быть связана с высокой частотой носительства вирусов ГС и ГВ среди «здорового» населения Монголии. Выявление в крови клинически здоровых лиц anti-HCV и HBsAg свидетельствует о том, что данные заболевания в той или иной форме имели место и характеризуют истинную распространенность инфекции.
Исходя из этой позиции, нами были изучены и проанализированы результаты исследований сывороток крови «здорового» населения (доноры крови) на наличие anti-HCV и HBsAg. Аnti-HCV обнаружено в 8,7% случаев (у мужчин 8,4%, у женщин 8,9%), а носительство HBsAg составило 7,9% (у мужчин 10,7%, у женщин 5,8%) (табл. 1).
Таблица 1
Распространенность ВГВ и ВГС у доноров крови Монголии в зависимости от возраста и пола, %
| Возраст Пол | до 20 лет | 20-29 лет | 30-39 лет | 40-49лет | 50 и старше лет | Всего | |
| Мужчины | ВГС | 18,1±1,7 | 36,3±2,1 | 20,5±1,8 | 18,5±1,7 | 6,5±1,1 | 8,4±0,4 |
| ВГВ | 25,1±1,7 | 48,2±2,0 | 15,5±1,4 | 8,8±1,1 | 2,3±0,6 | 10,7±0,4 | |
| Женщины | ВГС | 13,5±1,3 | 33,2±1,7 | 23,1±1,6 | 23,5±1,6 | 6,6±0,9 | 8,9±0,3 |
| ВГВ | 26,8±2,0 | 41,4±2,2 | 17,0±1,7 | 13,3±1,5 | 1,5±0,5 | 5,8±0,3 | |
| Всего | ВГС | 15,4±1,0* | 34,5±1,4 | 22,1±1,2* | 21,5±1,2* | 6,5±0,7* | 8,7±0,2* |
| ВГВ | 25,8±1,3* | 45,3±1,5 | 16,2±1,1* | 10,7±0,9* | 2,0±0,4* | 7,9±0,2* | |
*- достоверность различий с возрастной группой от 20 до 29 лет (p<0,001)
При обеих инфекциях максимальный уровень инфицирования выявлен у лиц в возрасте 20-29 лет, минимальный в возрасте 50 и старше лет (p<0.001). Высокие показатели anti-HCV отмечаются также и в возрастных группах 30-39 лет и 40-49 лет, по сравнению с возрастными группами до 20 лет и 50 и старше лет (p<0.001). Высокие показатели носительства HBsAg выявлены и в возрастной группе до 20 лет, по сравнению с возрастными группами 30-39, 40-49 и 50 и старше лет (p<0.001).
Проведенный многолетний эпидемиологический анализ убедительно свидетельствует, что в Монголии имеется выраженный рост заболеваемости вирусными гепатитами с парентеральным путем передачи. При этом уровень распространенности ВГС и ВГВ среди «здорового» населения очень высокий и носит эндемичный характер. Аналогичное мнение высказывают ряд монгольских исследователей [Оюунгэрэл М., 2003; Мнхцэцэг Ч., 2004; Ичинхорлоо М., 2005], которые, в частности, оценивают эпидемиологических ситуацию в стране как катастрофическую [Баатарх О., 2005].
Особую настороженность и тревогу вызывает вовлечение в эпидемический процесс лиц молодого и трудоспособного возраста. При ВГВ такое распределение объяснимо, в связи с тем, что лица 15-19 лет и 20-29 лет как раз относятся к «допрививочному» контингенту. В этой связи следует напомнить, что в Монголии прививки при ВГА включены в обязательный перечень начиная с 1991 г.
В России в последние годы существенно изменилась возрастная структура ВГВ, которую определяют, прежде всего, лица в возрасте 15-29 лет (от 70 до 80%) среди которых составляют, что обусловлено парентеральным употреблением наркотических веществ [Онищенко Г.Г соавт., 2003].Однако в условиях Монголии данная ситуация не характерна, в связи с крайней малочисленностью такойх категории больных.
В Монголии при ВГС, в отличие от России, с одинаковой частотой доминируют лица обоего пола в возрасте 20-29 лет. В России же максимальный процент инфицированности наблюдается среди подростков и молодых людей в возрасте до 20 и 20-29 лет, преимущественно мужского пола практикующих при этом парентеральное употребление наркотических веществ [Мальцева М.В., 2001; Маянский А.Н., 2005 и др.].
Чем же обусловлена столь высокая распространенность ПВГ среди молодого населения Монголии? Одной из активно обсуждавшейся причин является половой путь передачи, о чем свидетельствует тот факт, что в эпидемический процесс вовлекается, прежде всего, население, ведущее активную половую жизнь.
Возможно, что инфицирование может реализовываться также как в лечебно-профилактических учреждениях (в структуре ВБИ ведущее место занимает ВГВ – более 50 % и ВГС- 31,3 %), так и в домашних эпидемических очагах при внутрисемейной передаче возбудителя инфекции.
С целью изучения распространенности TTV-инфекции среди “здорового” населения были обследованы 89 доноров крови в возрасте от 18 до 54 лет. Частота выявления ДНК TTV в сыворотке крови исследуемой группы составила 27,0% (табл. 2)
Таблица 2
Частота выявления ДНК TTV у доноров крови Монголии,
в зависимости от возраста, (%)
| Возраст, лет | Общее число обследованных лиц | Частота выявляемости ДНК TTV | P | |
| абс. число | M±m | |||
| до 19 | 18 | 8 | 44,4±11,7 | |
| 20-29 | 29 | 9 | 31,0±8,6 | p>0,05 |
| 30-39 | 26 | 4 | 15,4±7,1 | p<0,05* |
| 40-49 и старше | 16 | 3 | 18,8±9,8 | p>0,05 |
| Всего | 89 | 24 | 27,0±4,7 | p>0,05 |
*- достоверность различий частоты встречаемости ДНК TTV с возрастной группой до 19 лет
Как видно из представленной таблицы инфекционный агент чаще всего обнаруживается в возрастных группах до 19 лет и от 20 до 29 лет, что может быть связано с наличием в этой группе большего количества факторов риска инфицирования, чем в старших возрастных группах.
Выявленная частота персистенции TTV-инфекции среди "здорового" населения Монголии примерно соответствует аналогичным показателям в таких странах как Бразилия (31%) Бельгия (29,7%), Египет (29%), Индия (28%), Япония (31,3%), Франция (30,8%), Россия (24,2%) [A.C.Lyra.et al., 2005; Ali S. et al., 2002; Udomsakdi-A.C. et al., 2000; Desai M. et al., 2005; Ikeuchi T.et al., 2001; Biagini P.et al., 2000; Кюряген К.К., 2001]. Таким образом, данная инфекция повсеместно и широко распространена среди жителей планеты. При этом следует отметить, что распространенность TTV среди доноров крови в Монголии значительно (в 3-3,5 раз) превышает распространенность вирусов гепатита В и С.
Для выявления групп риска инфицирования TTV было исследовано 136 проб сыворотки крови от 62 медицинских работников, 39 больных ЗППП и 35 лиц, злоупотребляющих алкоголем. Нами показано, что ДНК TTV встречалась в сыворотке крови у 30,6% медицинских работников, у 17,1% лиц, злоупотребляющих алкоголем (рис. 3)., что не имело достоверных отличий от аналогичных показателей у доноров крови.
Рисунок 3. Частота выявления ДНК TTV в основных группах риска, (%)
Аналогичные исследования, проведенные другими исследователями среди медицинских работников, как возможной группы риска, также не выявили достоверных различий по сравнению с группой доноров [Kakinuma K. et al.,1999; Saback F.L. et al.,2001]. Не было отмечено значимых различий и при поражении печени, связанным с алкогольным гепатитом, как с наличием TTV, так и без него [Hassoba H.et al.,2003].
В наших исследованиях ДНК TTV обнаружена в 76,9% случаев у лиц, страдающих ЗППП. Этот показатель был достоверно выше, чем в контрольной группе и свидетельствует о том, что в Монголии основной группой риска по инфицированию TTV являются больные ЗППП (рис. 4).
Рисунок 4. Частота выявления ДНК TTV в основных группах риска, по сравнению с контрольной группой (%)
Широкое распространение вируса среди населения, а так же выделение ДНК TTV в сперме [Matsubara H. et al., 2000], цервикальном и влагалищном секретах [Calcaterra S. et al., 2001], высокая частота обнаружения его у проституток [Huang Y.H. et al., 2000; Yazici M. et al., 2002], у больных с заболеванием передающиеся половыми путями [Znang J.H. et al., 2001] и у гомосексуалистов [Puig-Basagoiti F. et al.,2000] свидетельствует о активной роли полового пути передачи инфекта. Имеются также данные о том, что частота выявления ДНК TTV возрастает пропорционально с числом половых партнеров [Krekulova M. et al., 2001], а у 7% семейных пар обнаружен данный вирус, гомология которого составляла 97-98% [Zehender G. et al., 2001].
Таким образом, проведенные исследования позволяют сделать вывод, что больные ЗППП относятся к основной группе риска инфицирования TTV в Монголии. Об этом, в частности, также свидетельствуют данные от том, что риску инфицирования наиболее подвержены возрастные группы до 19 лет и 20-29 лет как среди “здорового” населения, так и в основных возрастных группах риска вне зависимости от пола, т.е. в тех группах риска, которые относятся к наиболее сексуально активному слою населения. Все эти результаты наших исследований подтверждают преимущественно половой путь передачи ТТV-инфекции (рис. 5.).
Рисунок 5. Частота встречаемости TTV в группах, в зависимости от возраста.
Следует подчеркнуть, что при обработке источников литературы о распространении вируса ТТ, инфицированность достоверно увеличивается с возрастом [ Salakova M. et al.,2004; Boysen T. et al.,2003; Yazici M. et al.,2002; Martinez N.M.et al.,2000; Toyoda H. et al., 2000] независимо от пола. Вместе с тем, имеются единичные сообщения, где эта закономерность не выявлена. Например, J.H. Zhang et al., [2001] в Китае обследовали 12825 лиц с целью выявления ДНК TTV и пришли к выводу, что TTV чаще заражаются лица молодого возраста независимо от половой принадлежности.
Дальнейшим этапом настоящего исследования явилось изучение распространенности ДНК TTV среди больных хроническими вирусными заболеваниями HCV этиологии, находящихся на стационарном лечении.
Для выявления ДНК TTV была исследована сыворотка крови 103 больных ХЗП соответствующей этиологии. Нами показано, что распространенность инфицирования вирусом TT составила 24,3%. Аналогичные данные приводят ряд авторов [He Z.P.et al., 2003; Gad A.et al., 2000; Altindis M.et al., 2004]. При этом отмечается, что этиологическая роль TTV в развитии хронического гепатита сомнительна, так как ДНК TTV выявляется с одинаковой частотой среди больных с хроническим гепатитом ни A-E-G и среди доноров крови, а также среди пациентов с ХВГ-С и ХВГ-В [Ikeuchi T.et al.,2001; Sugiyama K.et al.,2000; Odemis E.et al.,2004; Lui Y. L.et al.,2002; Wu N.et al.,2003; Ergunay K.et al.,2005]. Несмотря на данные о высокой встречаемости ДНК TTV вопрос об синергичном действий TTV на тяжесть клинико-лабораторного течение уже существующего ХЗП остается до сих пор открытым.
Множественные схожие пути передачи вирусов гепатитов С и ТТ, высокая частота коинфицирования, нарастающий рост заболеваемости ВГС и высокая степень хронизации процесса определили актуальность исследования группы больных с микст-инфекцией «HCV+TTV».
Нами проведен сравнительный анализ клинических проявлений и лабораторных показателей у 30 больных ХВГ-С+ТТ и у 70 больных с ХВГ-С.
Проведенный эпидемиологический анализ факторов риска инфицирования не обнаружил достоверных различий в обеих группах, что указывает на идентичные пути заражения HCV и TTV. Сравнительный анализ клинических проявлений, а также показателей общеклинических обследований не выявил достоверных различий в исследуемых группах.
Интересные данные были получены при изучении биохимических показателей, определяющих функциональное состояние печени (табл. 3).
Таблица 3
Биохимические показатели крови
| Цитолитический синдром | |||
| ХВГ-C+TT | ХВГ-C | P | |
| АлАТ, ед/л | 78,3±12,9 | 150,4±18,5 | P<0,01 |
| АсАТ,ед/л | 59,9± 6,8 | 135,1±24,0 | P<0,01 |
| Холестатический синдром | |||
| Билирубин общий, мкмоль/л | 15,5± 1,9 | 23,2±1,9 | P<0,01 |
| прямой, мкмоль/л | 8,23± 2,03 | 13,6±2,04 | P>0,05 |
| непрямой, мкмоль/л | 15,2 ± 1,9 | ||
| г-ГТП, ед/л | 56,5±15,4 | 69,1±11,5 | P>0,05 |
| ЩФ, ед/л | 241,5±19,5 | 266,9±18,8 | P>0,05 |
| Холестерин,ммоль/л | 4,4±0,5 | 3,7±0,2 | P>0,05 |
| Гепатодепрессивный синдром | |||
| Белок общий, г/л | 71,4± 1,6 | 74,7±0,9 | P>0,05 |
| Альбумин, г/л | 44,6± 6,8 | 47,6±0,8 | P>0,05 |
| Глобулин, г/л | 26,5± 2,1 | 27,3±0,9 | P>0,05 |
| А/Г коэффициент | 1,9± 0,3 | 1,9±0,1 | P>0,05 |
| -ЛП, ед | 27,3± 1,3 | 30,2±1,6 | P>0,05 |
| Мезенхимально-воспалительный синдром | |||
| Сулемовая проба, мл | 1,8± 0,1 | 1,8±0,1 | P>0,05 |
| Тимоловая проба, ед | 3,7 ± 0,5 | 5,3±0,5 | P>0,05 |
Как свидетельствуют материалы наших исследований у всех больных были повышены уровни АлАТ и АсАТ (маркеры цитолитического синдрома), которые в основной группе составляли 78,3 ед/л и 59,9 ед/л, а в группе клинического сравнения 150,4 ед/л и 135,1 ед/л соответственно, причем статистически достоверные различия оказались ниже в группе больных с микст-инфекцией HCV+TTV (p<0,01).
При изучении холестатического синдрома в группе больных микст-инфекцией HCV+TTV достоверно ниже был уровень общего билирубина (p<0,01), и имела место выраженная тенденция к низким уровням щелочной фосфотазы (ЩФ) и г-ГТП, по сравнению с показателями в группе больных с моноинфекцией, хотя эти различия и были статистически не достоверными.
Анализ показателей гепатодепрессивного и мезенхимально-воспалительного процесса в печени у больных изучаемых групп не выявил достоверных различий между группами.
Частота обнаружения маркеров вирусных гепатитов в сравниваемых группах не выявил достоверных различий, хотя РНК HCV методом ПЦР дало положительные результаты в группе больных микст-инфекцией в 69,2% случаев, а в группе больных моноинфекцией – 83,6% случаев (табл. 4).
Таблица 4
Частота обнаружения маркеров вирусных гепатитов (%)
| ХВГ-C+TT | ХВГ-C | Р | |
| анти-HAV | 10,52± 7,04 | 1,56± 1,55 | P>0,05 |
| HBsAg | 0 | 0 | |
| HBeAg | 0 | 0 | |
| анти-НВс(сум) | - | - | |
| анти-НВс(IgM) | 0 | 1,61± 1,59 | P>0,05 |
| анти-НВс(IgG) | 60,0± 15,49 | 41,86± 7,52 | P>0,05 |
| анти-НВе | 44,44± 16,56 | 33,33± 7,85 | P>0,05 |
| анти-НСV(cум) | 86,66± 6.20 | 97,14± 1,99 | P>0,05 |
| анти- НСV(IgМ) | 14,28± 13,22 | 17,24± 4,95 | P>0,05 |
| анти-HDV | 0 | 0 | |
| РНК- НСV | 69,23±12,8 | 83,63± 4,98 | P>0,05 |
Таким образом, у больных с микст-инфекцией HCV+TTV существенно ниже был уровень общего билирубина и активности сывороточных трансаминаз. Следовательно, ХВГ-C на фоне TTV-инфекции протекает легче, чем моноинфекция HCV, что подтверждалось меньшими проявлениями цитолитического, холестатического синдрома.
Многими авторами отмечено,что персистенция TTV не влияет на клинического течения, на уровни сывороточных трансаминаз, на тяжесть и исход ХВГ-С, и т.ч на ответ противовирусную терапию[Kawanaka M.et al.,2002; Dai C. Y.et al.,2003; MorenoJ.et al.,2004; Lai Y.C.et al.,2002]. Таким образом большинство авторов считают, что коинфекция TTV с HCV не утежеляет течения вирусного гепатита С. Некоторые авторы даже наблюдали при коинфекции TTV и HCV более низкие уровни виремии HCV, чем у пациентов, инфицированных только HCV [Gad A.et al.,2000]. A.C.Lyra.et al. (2005) показали что, у больных с острыми вирусными гепатитами на фоне TTV инфекции уровень АлАТ был значительно ниже.
Более легкое течение ХВГ-С на фоне TTV-инфекции может быть объяснено с позиций формирования неспецифического иммунного ответа в виде стимуляции продукции эндогенного интерферона при длительном персистировании малопатогенного вируса ТТ. Косвенным подтверждением этой гипотезы является более легкое течение HCV-инфекции на фоне носительства GBV-C/HGV-вируса, который также является малопатогенным и, вероятно, не имеет самостоятельного этиологического значения в патологии человека. [Sherman K.E.et al.,2001; Devalle S.et al.,2004].
Кроме этого, в последние годы развивается научное направление по использованию различных цитокинов в качестве адъювантов при введении вакцин для стимуляции их иммуногенных свойств [Медуницын Н.В. 2004; RizzaP. et al.,2002;Авдеева Ж.А и соавт.,2005]. Также обсуждается преимущество живой вакцины по сравнению с инактивированной в связи с способностью их индуцирования не только гуморальный, но и секреторный иммунитет [Гендон Ю.З. 2004]. Вероятно, в нашем случае персистирующий вирус ТТ выступает как адъювант или эндогенный индуктор интерферона и других провоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов и в связи, с чем микстинфекция HCV и TTV протекала более легче, с минимальными нарушениями функции печени.
ВЫВОДЫ:
- В Монголии наблюдается рост заболеваемости вирусными гепатитами с парентеральным путем передачи, особенно вирусного гепатита С. Заболеваемость гепатитом В имеет незначительную тенденцию к росту, однако уровень заболеваемости этой инфекцией достоверно выше (p<0,01), чем гепатитом С и имеет выраженную цикличность. ПВГ поражают наиболее трудоспособные слои населения, в возрасте 20-39 лет.
- Частота выявления anti-HCV и HBsAg среди «здорового» населения (доноров крови) составляет 8,7% и 7,9% соответственно. Максимальный уровень инфицирования обоими вирусами выявлен у лиц в возрасте 20-29 лет.
- Частота выявления ДНК TTV в сыворотке “здорового” населения г. Улаанбаатара составила 27,0%. Инфекционный агент чаще обнаруживается в возрастных группах до 29 лет и, вне зависимости от пола.
- Основной группой риска по TTV инфекции в Монголии являются больные с ЗППП.
- Распространенность инфицирования вирусом TT у госпитализированных больных с ХЗП HCV-этиологии составила 24,3%.
- Микст-инфицирования HCV и ТТV протекает более легко, чем моноинфекция HCV, с минимальными нарушениями функции печени, т.е. с меньшими проявлениями холестатического и цитолитического синдромов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Противоэпидемические и профилактические мероприятия при ПВГ рекомендуется проводить с учетом возрастных и социальных структур населении, усилить и усовершенствовать санитарно-просветительную работу о пути передачи и о факторах риска заражении ПВГ.
- Считать нецелесообразным внедрение в лабораторную практику практических лечебно-профилактических учреждений методов молекулярной индикации ДНК TTV в связи с отсутствием существенного патогенного действия вируса на организм человека.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
- Болормаа, Б. Современные аспекты эпидемиологии TTV-инфекции / Болормаа Б., Малов И.В., Савилов Е.Д., Борисов В.А., Аитов К.А. //Журн. инф. патологии. – Иркутск, 2003. – Т.10, № 4, - С. 19-21.
- Болормаа, Б., Распространенность TTV-инфекции в Монголии/ Болормаа Б., Малов И.В., Савилов Е.Д.. // Актуальные вопросы перинатальной патологии: Материалы научн-практ. конф. - Иркутск, 2003. - С. 175-177.
- Болормаа, Б. Выявляемость вируса гепатита ТТ среди населения Монголии // Материалы науч.- практ. конф. молодых исследователей обучающихся в Российской Федерации. – М., 2004. – С. 136-138.
- Болормаа, Б. Инфицированность вирусом гепатита ТТ среди населения г.Улаанбаатара / Болормаа М., Малов И.В. // Мат. науч.–практ. конф. «Наш вклад в решение актуальных вопросов развития Монголии». - Иркутск, 2004. – С. 181-184.
- Болормаа, Б. Эпидемиологические аспекты TTV-инфекции/ Болормаа Б., Савилов Е.Д., Малов И.В.// Сиб. мед. журн. - Иркутск, 2005. - №1. – С. 13-17.
- Болормаа, Б. Эпидемиологические особенности TT вирусной инфекции в Монголии/ Болормаа Б., Малов И.В., Савилов Е.Д. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. –2005. – Т. 15, - №1, С. 6
Список сокращений:
TTV – ТТ вирус
HBsAg – поверхностный антиген вируса гепатита В
Анти-HCV – антитела к вирусу гепатита С
ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота
РНК – рибонуклеиновая кислота
ПЦР – полимеразная цепная реакция
ИФА – иммуноферментный анализ
АлАТ – аланин аминотрансфераза
АсАТ – аспартат аминотрансфераза
ЩФ – щелочная фосфатаза
г-ГТП – гаммаглютамилтранспептидаза
ВГ – вирусные гепатиты
ПВГ – парентеральные вирусные гепатиты
ХЗП – хронические заболевания печени
ВБИ – внутрибольничные инфекции
ВГА – вирусный гепатит А
ВГВ – вирусный гепатит В
ВГС – вирусный гепатит С
ОВГ – острые вирусные гепатиты
ХВГ-В – хронический вирусный гепатит В
ХВГ-С – хронический вирусный гепатит С
ЗППП – заболевания передающиеся половым путем
