Методы ранней диагностики и лечения автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа

На правах рукописи

ХМЕЛЬНИЦКИЙ

ОЛЕГ КОНСТАНТИНОВИЧ

МЕТОДЫ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ АВТОНОМНОЙ НЕЙРОПАТИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА

14.00.03 – эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский Государственный медицинский Университет имени академика И.П.Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор Красильникова Елена Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Ворохобина Наталья Владимировна

доктор медицинских наук профессор Шустов Сергей Борисович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Санкт–Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «___»___________2009 г. в__ часов

на заседании диссертационного совета Д 208.089.01 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., д. 41)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., 1/82

Автореферат разослан «___»___________2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор А.М.Лила

Актуальность проблемы

Сахарный диабет опасен, прежде всего, хроническими осложнениями, которые при длительном течении заболевания приводят к инвалидизации больных и ухудшению прогноза. Самым частым хроническим осложнением сахарного диабета (СД) является диабетическая нейропатия, которая при длительности сахарного диабета более 10 лет в зависимости от методов исследования выявляется у 30-90% больных (Vinik A., Ziegler D. et al. 2007). Диабетическую нейропатию принято подразделять на периферическую и автономную. Автономная нейропатия сердечно-сосудистой системы (АНС) является наиболее частой формой и встречается более, чем у половины больных СД 1 типа (Valensi P. 2003). Известно, что наличие АНС оказывает существенное влияние на качество жизни, прогноз и инвалидизацию больных СД, а если речь идет о больных СД 1 типа – то данная проблема имеет и большое социально-экономическое значение, так как это люди молодого, трудоспособного возраста (Vinik А. 2008). Установлено, что наличие даже субклинических форм АНС значительно увеличивает риск тяжелого поражения сердечно-сосудистой системы, а также внезапной смерти (Karamanos B. 2008).

В связи с вышесказанным, важной проблемой современной медицины является ранняя диагностика АНС. При явных, клинически манифестных, формах диагностика нейропатии относительно «проста», не требует сложных методик, постановка диагноза возможна по клинической картине, а так же с помощью общеклинических методов обследования (Vinik А., Ziegler D. 2007). В противоположность этому, диагностика субклинических форм АНС требует сложных диагностических тестов, причем для повышения их информативности рекомендуется использовать не один тест, а целые наборы тестов (Vinik А. 2007).

Однако такое обилие методик и сложные технические требования для проведения самих тестов снижают возможность их широкого применения в клинических условиях. Поэтому поиск новых методик для диагностики АНС является актуальной проблемой.

С недавнего времени для выявления АНС у больных сахарным диабетом стало использоваться исследование чувствительности барорефлекса (Stirban A. et al. 2008). Показано, что изменения спонтанного барорефлекса на ранних стадиях АНС, предшествуют развитию клинических проявлений (Frattola A. 1997, Iellamo F. et al. 2006) и могут являться ранними предикторами её возникновения (Iellamo F. et al. 2006, Lee S. 2004). Однако практически нет работ, где сопоставлялись бы диагностические возможности этих новых методов с общепринятыми, классическими диагностическими тестами, использующимися для выявления субклинических форм АНС у больных СД 1 типа. В тоже время, раннее выявление автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы позволит своевременно выделить среди больных сахарным диабетом лиц, нуждающихся в лечении.

В настоящее время в лечении диабетической нейропатии наиболее широко используются препараты альфа-липоевой кислоты. В большинстве проведенных исследований оценено влияние данных препаратов на проявления диабетической полинейропатии (Vinik А., Ziegler D. 2007) и только в отдельных исследованиях имеются данные о положительном влиянии препаратов этой группы на состояние автономной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных СД (Gries F. 1997, DEKAN 1997, Tankova T. et al. 2004).

В связи с вышесказанным можно предположить, что терапия препаратами альфа-липоевой кислоты больных сахарным диабетом 1 типа, имеющих ранние, субклинические формы автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы, окажется наиболее перспективной, что требует дальнейшего изучения.

Цель работы

Определить диагностическую ценность исследования кардиопульмонального и артериального барорефлекса для выявления субклинических форм автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа и оценить возможность коррекции обнаруженных изменений препаратом альфа-липоевой кислоты.

Задачи исследования

1. Определить частоту субклинической автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа с помощью стандартных методов обследования.
2. Изучить состояние кардиопульмонального и артериального барорефлекса у больных сахарным диабетом 1 типа, не имеющих клинических проявлений автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы.
3. Сравнить диагностическую ценность использования кардиопульмонального и артериального барорефлексов с традиционными методами для ранней диагностики субклинических форм автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа.
4. Оценить влияние терапии препаратом альфа-липоевой кислоты на функциональное состояние автономной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных сахарным диабетом 1 типа с адекватным контролем гликемии, без хронических осложнений и сопутствующих заболеваний с помощью инструментальных методов обследования в 68% случаев удается выявить субклинические стадии автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы.
2. Исследование кардиопульмонального и артериального барорефлекса может использоваться для ранней, доклинической диагностики автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы. Однако не следует применять эти методы в качестве единственных диагностических критериев для выявления вегетативной дисфункции. Добавление исследования кардиопульмонального и артериального барорефлекса к общепринятому набору тестов позволяет повысить его чувствительность.
3. Лечение больных сахарным диабетом 1 типа препаратом альфа-липоевой кислоты уже через 1 месяц приводит к регрессу большинства маркеров автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы, продолжение лечения до 3 месяцев ведет к дальнейшему улучшению этих параметров, а в 18% случаев – к полному исчезновению признаков вегетативной дисфункции.

Научная новизна

Впервые проведено сопоставление диагностической ценности тестирования кардиопульмонального и артериального барорефлексов с общепринятыми методами выявления автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа. Установлено, что чувствительность общепринятого набора тестов для выявления вегетативной дисфункции сердечно-сосудистой системы выше, чем показатели кардиопульмонального и артериального барарефлекса, однако совместное их использование повышает диагностические возможности.

У больных сахарным диабетом 1 типа без сопутствующих заболеваний и хронических осложнений сахарного диабета, имеющих адекватный контроль гликемии, с помощью инструментального обследования, включающего общепринятый набор тестов и исследование кардиопульмонального и артериального барорефлексов, в 68% случаев выявлено наличие автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы.

У больных сахарным диабетом 1 типа даже при отсутствии клинических проявлений автономной нейропатии имеются нарушения в обеих отделах вегетативной нервной системы. Отмечено преобладание тонуса симпатического отдела нервной системы, а так же слабость парасимпатических влияний в состоянии покоя, недостаточная симпатическая активация и отсутствие закономерного снижения вагусной (дыхательной) составляющей спектра в ходе ортостаза, что свидетельствует о наличии у больных предвестников развития фиксированного сердечного ритма, артериальной гипертензии и ортостатической гипотензии.

Практическая значимость работы

Полученные результаты свидетельствуют о том, что использование одной или двух методик для ранней диагностики автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа недостаточно информативно. Для увеличения диагностической ценности общепринятого набора тестов следует рекомендовать определение чувствительности кардиопульмонального и артериального барорефлекса.

Установлено, что лечение препаратом альфа-липоевой кислоты значительно улучшает состояние автономной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа, при наличии субклинической стадии вегетативной дисфункции. Показано, что лечение больных сахарным диабетом 1 типа препаратом альфа-липоевой кислоты с целью коррекции автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы необходимо начинать как можно раньше, так как в этом случае эффективность терапии наибольшая: у 18% больных удалось полностью устранить проявления вегетативной дисфункции.

Полученные данные позволяют рекомендовать проведение курсового лечения препаратами альфа-липоевой кислоты для лечения ранней субклинической стадии автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа.

Личный вклад автора в проведенное исследование. Автор лично осуществлял набор и обследования пациентов. Все больные были обследованы стационарно в эндокринологическом отделении кафедры факультетской терапии с курсом эндокринологии СПбГУ им. акад. И.П.Павлова. Исследование маркеров АНС было проведено в ФЦ «Сердца, крови и эндокринологи» им. В. А. Алмазова МЗ РФ совместно с к.м.н. О. В. Мамонтовым. Так же автор лично проводил лечение больных препаратом альфа-липоевой кислоты и оценивал эффективность терапии; лично выполнил научный и статистический анализ полученных данных, провел обзор современной отечественной и зарубежной литературы по научной проблеме.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены и осуждены на совместном заседании проблемной комиссии «Заболевания сердечно-сосудистой системы, крови и эндокринных органов» и кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова (июнь 2009 г.), заседании проблемной комиссии «Внутренние болезни и другие терапевтические специальности» СПбМАПО (сентябрь 2009 г.), на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2006 г.); Всемирном конгрессе кардиологов в Барселоне (2006 г.); V Всероссийском конгрессе Эндокринологов в Москве (2006 г.).

Результаты исследования внедрены в учебную и лечебную деятельность: СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, ФЦ «Сердца, крови и эндокринологии» им. В. А. Алмазова МЗ РФ и Городской больницы №1.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 работ, в том числе 1 статья в ведущем рецензируемом журнале, рекомендованном ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из: введения, литературного обзора, главы материалов и методов, трех главах полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы состоящего из 30 отечественных и 137 зарубежных работ. Результаты работы представлены в 23 таблицах и иллюстрированы 39 рисунками.

Материалы и методы исследования

Было обследовано 60 больных СД 1 типа в возрасте от 22 до 44 лет, средний возраст 34,3+/-4,20 года. Средняя длительность сахарного диабета - 8,4+/-1,12 года. В исследование не включали пациентов с явными клиническими признаками АНС, больных, имеющих артериальную гипертензию, сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца, нарушения сердечного ритма и проводимости, а также больных с хроническими осложнениями СД: синдромом диабетической стопы, препролиферативной и пролиферативной ретинопатией, нефропатией начиная со стадии транзиторной протеинурии. Гликированный гемоглобин на момент обследования не превышал 7,5 %.

Для выявления АНС проводили следующие обследования: вариабельность сердечного ритма (ВСР), индекс 30:15, индекс Вальсальвы, холодовая проба, проба с пассивным ортостазом; исследовался кардиопульмональный и артериальный барорефлекс (Vinik А. et al. 2007).

Учитывая, что параметры периферической гемодинамики у здоровых лиц зачастую колеблются в широких пределах и понятие «нормы» для большинства тестов и ряда исследованных параметров является условным, а в литературе встречаются лишь указания на ориентировочные величины. (Van Hoeyweghen R. et al. 2001), была создана группа сравнения, состоящая из 40 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с исследуемой группой. Лицам контрольной группы было проведено такое же обследование, что и больным СД 1 типа.

В результате проведенного исследования была выделена группа больных СД 1 типа, состоящая из 39 человек, у которых было диагностировано наличие АНС. В дальнейшем этим больным (39 чел.) было проведено лечение препаратом альфа-липоевой кислоты с последующей оценкой результатов через один и три месяца от начала терапии.Статистический анализ проводили при помощи программы Statistica версия 6,0 для Windows XP, на компьютере IBM PC-Pentium IV. Данные приведены в виде M±, где M – среднее значение, – среднеквадратичное отклонение. Оценку достоверности различий между группами проводили при помощи t-теста Стьюдента, ANOVA и непараметрического критерия Мана-Уитни, различий в одной группе в разных точках при помощи t-теста Стьюдента и непараметрического критерия Вилкоксона. Частоту встречаемости признака оценивали по методу 2 и точного теста Фишера. Использовались методы корреляционного и регрессионного анализа, в том числе метод множественной пошаговой регрессии.

Результаты исследований и их обсуждение

Для выявления автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных СД 1 типа были изучены следующие показатели: вариабельность сердечного ритма, индекс 30:15, индекс Вальсальвы и холодовая проба. В ходе проведенного обследования у больных СД выявлены более высокие цифры исходного АДс, чем у лиц контрольной группы, что позволяет предположить наличие высокого риска развития артериальной гипертензии у данной группы больных (табл. 1).

Таблица 1

Состояние маркеров автономной дисфункции у больных СД тип 1

Показатель	Группа контроля (n=40)	Больные СД 1 типа (n=60)	p
dR-R, мсек	0,17±0,06	0,14±0,10	p<0,05
индекс Вальсальвы	1,38±0,24	1,71±0,29	p=0,001
Холодовая проба	0,45±0,07	0,31±0,12	p<0,05
АДс, мм рт.ст.	133,7±22,71	124,2±10,62	p<0,05

В ходе проведения ортостатической пробы выявлены достоверные различия по динамике средней длины интервала R-R в ортостазе у больных СД и у лиц контрольной группы, что является маркером недостаточной симпатической активации во время ортостатической пробы (табл. 1). Кроме того, у больных СД 1 типа имело место достоверное снижение индекса Вальсальвы и значений вазоконстрикторной реакции кожномышечных сосудов предплечья в ответ на холодовую пробу (табл. 1). При этом необходимо отметить, что оба показателя как кардиопульмональный так и артериальный барорефлекс у больных СД 1 типа были достоверно снижены (p<0,001) (рис. 1). Установленный факт свидетельствует о высокой чувствительности данных методов.

Рис. 1. Состояние спонтанного артериального и кардиопульмонального баро-рефлекса у лиц контрольной группы и у больных сахарным диабетом 1 типа

Примечание: АБР - артериальный барорефлекс, КПБР – кардиопульмональный барорефлекс.

При этом наибольшей процент выявления АНС был получен с помощью оценки вариабельности сердечного ритма и холодовой вазоконстрикторной пробы. Меньшую диагностическую ценность имели такие показатели, как индекс Вальсальвы и индекс 30:15. Процент выявления АНС при использовании только одной методики составил от 33 до 60%, в то время как при комплексном обследовании с помощью стандартного набора тестов он возрастал до 65% (табл. 2).

Таблица 2

Частота выявления положительных маркеров автономной дисфункции у больных сахарным диабетом 1 типа

Исследуемой параметр	Количество пациентов с отклонением показателей	Частота выявления,%
Холодовая проба	34	56,7
СКО	36	60
Tp	37	61,7
dR-R	32	53,3
dLp/Tp	26	43,3
dLp/(Lp±Hp)	27	45
dАД на 1 мин ортостаза	20	33,3
dАД в ортостазе	24	40
Индекс Вальсальвы	30	50
Индекс 30:15	29	48,3
Набор теcтов	39	65
Кардиопульмональный барорефлекс	34	56,7
Артериальный барорефлекс	31	51,7
Набор теcтов + барорефлексы	41	68,3

Корреляционный анализ выявил тесную зависимость между вазомоторным компонентом кардиопульмонального барорефлекса и практически всеми использованными методами выявления АНС (табл. 3). Так величина вазомоторного компонента была напрямую связана с холодовой вазоконстрикцией, со значениями вариабельности сердечного ритма, причем, как с симпатической так и с парасимпатической составляющей спектра, отмечена обратная зависимость с величиной симпатовагального индекса, а так же с величиной нормализованного симпатического компонента. Полученные данные, по-видимому, свидетельствуют о сочетанном снижении парасимпатической составляющей спектра и афферентной вагусной составляющей кардиопульмонального барорефлекса. Кроме того, нарушения функции кардиопульмонального барорефлекса сопровождались снижением индекса 30:15, что вероятно отражает общность механизмов выявленных изменений. И, наконец, снижение вазомоторного компонента кардиопульмонального барорефлекса находилось в обратной зависимости от значения суммарного коэффициента АНС, косвенно свидетельствующего о тяжести поражения автономной нервной системы. В связи с этим данный метод мог бы быть главенствующим в диагностике АНС, однако его невысокая диагностическая чувствительность не позволяет давать такие рекомендации.

Анализ корреляционных связей между артериальным барорефлексом и другими показателями, оцениваемыми для выявления АНС, показал, что его значения напрямую связаны с динамикой частоты сердечных сокращений в ходе ортостаза, что может свидетельствовать об общности механизмов этих показателей. Кроме того, была отмечена прямая связь с показателем общей вариабельности сердечного ритма и отмечалась обратная зависимость артериального барорефлекса и величины нормализованного показателя низкочастотного компонента спектра. Также, нарушение функции артериального барорефлекса сопровождалось снижением индекса 30:15, пробы Вальсальвы и холодовой пробы, что вероятно говорит об общем патогенетическом механизме выявленных отклонений (табл. 3). Такая тесная связь большинства изученных показателей, по-видимому, свидетельствует об общих патогенетических механизмах, лежащих в основе их изменений, а каждый метод выявляет изменения смежного параметра этого нарушения. Полученные данные подтверждают высказанное выше положение о том, что для более точной диагностики АНС необходим как можно более широкий спектр методик.

Таблица 3

Корреляционные связи значений кардиопульмонального, артериального барорефлексов и других маркеров автономной дисфункции у больных сахарным диабетом 1 типа

Коррелируемые параметры		RSpearman	t(N-2)	p-level
КПБР	Холодовая проба	0,59	5,1	p<0,001
	R-R	0,32	2,4	p=0,019
	СКО	0,31	2,3	p=0,023
	LP	0,28	2,1	p=0,043
	HP	0,35	2,6	p=0,011
	TP	0,32	2,4	p=0,020
	LP/HP	-0,28	-2,0	p=0,042
	LP/TP	-0,28	-2,1	p=0,042
	Инд. 30:15	0,33	2,5	p=0,014
	Сумм. коэфф.	-0,32	-2,5	p=0,015
	АБР	0,35	2,8	p=0,010
	АДс	-0,26	-1,7	p=0,071
АБР	Холодовая проба	0,33	2,5	p=0,020
	TP	0,35	2,7	p=0,013
	Индекс 30:15	0,36	2,0	p=0,021
	dR-R	0,27	1,9	p=0,030
	Индекс Вальсальвы	0,29	2,0	p=0,023
	dLP/ LP+НP	-0,24	-2,1	p=0,033
	АДс	-0,26	-2,2	p=0,019

Проведённое исследование показало, что среди обследованных больных СД 1 типа при отсутствии клинических проявлений вегетативной дисфункции сердечно-сосудистой системы, в 68 % случаев имелись инструментальные признаки АНС. Такая частота встречаемости АНС у СД 1 типа с длительностью заболевания до 10 лет сопоставима с литературными данными (Vinik A. 2003).

В результате проведенного исследования группа больных СД 1 типа была разделена на две подгруппы, больные, которые имели признаки АНС, и пациенты без АНС. Для проведения такого разделения были использованы общепринятые критерии выявления автономной дисфункции, рассчитанные на основании суммарного признака. При отклонении значения маркера автономной регуляции сердечно-сосудистой системы за пределы нормальных значений, параметру присваивался 1 балл. После этого производилось суммирование баллов. За достоверный показатель наличия АНС принимались значения суммарного признака не менее 2 баллов (Vinik A. 2003).

В результате проведенного исследования установлено, что большинство изученных показателей у больных СД 1 типа без АНС существенно не отличались от данных, полученных у лиц контрольной группы. В то же время изученные показатели больных СД 1 типа с АНС, достоверно отличались от контрольных значений (табл. 4).

Таблица 4

Показатели вариабельности сердечного ритма в покое у обследованных групп больных сахарным диабетом 1 типа и у лиц контрольной группы

Показатель	Группа контроля	СД 1 без АНС (n=21)	СД 1 + АНП (n=39)	p
R-R мсек	0,83 ± 0,18	0,82 ± 0,177	0,76 ± 0,124	p<0,05
СКО, %	44,25 ± 19,59	38,91 ± 18,61	21,07± 16,85	p<0,05
PNN50, %	17,70 ± 18,59	15,56 ± 19,21	3,94 ± 11,46	p<0,05
Lp, мсек*мсек	719,11 ± 778,66	645,67 ± 1021,07	416,18 ± 1185,70	p<0,05
Hp, мсек*мсек	667,66 ± 687,74	652,23 ± 936,71	302,38 ± 982,42	p<0,05
Tp, мсек*мсек	2241,04 ± 1441,51	2100,21 ± 2067,17	590,37± 1892,28	p<0,05
Lp/Hp, %	1,76 ± 1,24	2,01 ± 1,39	2,80 ± 2,07	p<0,05
Lp/Tp, %	0,29 ± 0,10	0,28 ± 0,12	0,27 ± 0,12	p<0,05
Hp/Tp, %	0,24 ± 0,11	0,22 ± 0,12	0,14 ± 0,10	p<0,05
Lp/(Lp±Hp), %	55,98 ± 17,14	57,15 ± 17,23	66,81 ± 15,74	p<0,05
Hp/(Lp±Hp), %	42,61 ± 16,57	41,61 ± 12,62	33,19 ± 15,74	p<0,05

При сопоставлении клинических данных и результатов общепринятых лабораторных методов исследования у больных СД 1 типа, в зависимости от наличия или отсутствия у них АНС, не выявлено различий по полу, длительности сахарного диабета и возрасту, лишь только уровень гликированного гемоглобина был несколько выше в группе больных СД 1 типа с АНС. Возможно, это было связано с небольшой выборкой обследованных больных и особенностями критериев включения – наличие адекватного контроля СД. Так же необходимо учитывать тот факт, что гликированный гемоглобин отражает степень контроля только в течение последних трех месяцев. В то же время маркером глобальной компенсации сахарного диабета в течение всего заболевания, а в обследованной группе больных длительность СД была в среднем 8,4 ± 1,12 лет, в определенной степени может являться наличие скрытых, субклинических хронических осложнений, в частности АНС; так как известно, что их развитие находится в прямой связи со степенью компенсации сахарного диабета (Ziegler D. 2007).

В ходе выполнения диагностических проб у больных с признаками АНС были выявлены начальные проявления автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы, таких как фиксированный сердечный ритм, артериальная гипертензия и ортостатическая гипотензия. Так при исследовании вариабельности сердечного ритма у больных СД 1 типа было выявлено достоверное снижение общей мощности спектра и обеих составляющих спектра вариабельности сердечного ритма - низкочастотной и высокочастотной по сравнению с группой больных без признаков АНС (табл. 4), что свидетельствует о снижении общей вариабельности за счет обоих компонентов симпатического и парасимпатического, полученные данные согласуются с данными литературы (Vinik А. еt al. 2007). Кроме того, у больных СД 1 типа с АНС выявлено снижение общей вариабельности сердечного ритма, на фоне более частого сердечного ритма, о чем свидетельствует снижение среднеквадратического отклонения и уменьшение длины интервала R-R. Полученные факты можно расценивать в качестве предвестников фиксированного сердечного ритма. Кроме снижения общей вариабельности сердечного ритма, выявлены нарушения соотношения тонуса обоих отделов вегетативной нервной системы. Установленное повышение симпатовагального индекса у больных с АНС, по сравнению с показателями больных СД 1 типа без АНС свидетельствует о преобладании тонуса симпатического отдела нервной системы. В то время как, о снижении тонуса парасимпатического отдела нервной системы свидетельствует и снижение процентного соотношения высоких частот спектра. Так же об относительном повышении тонуса симпатического отдела нервной системы относительно парасимпатического свидетельствует увеличение процентного соотношение низких частот спектра Lp/(Lp±Hp) (р<0,05).

В ходе проведения ортостатической пробы у больных СД 1 типа с АНС выявлена неадекватная реакция на ортостаз, что можно расценивать в качестве предвестника ортостатической гипотензии. Кроме того у больных этой группы не наблюдалось закономерного прироста симпатических влияний на сердце, о чем говорят более высокие значения нормализованных показателей низкочастотной составляющей спектра dLp/Tp (табл. 5). А так же у больных СД 1 типа с АНС имелись более низкие значения нормализованных показателей высокочастотной составляющей спектра dHp/Tp и dHp/(Lp±Hp), что говорит об отсутствии закономерного снижения вагусной (дыхательной) составляющей спектра.

Таблица 5

Динамика параметров вариабельности сердечного ритма в ходе ортостатической пробы у обследованных групп больных сахарным диабетом 1 типа и у лиц контрольной группы

Показатель	Группа контроля (n=40)	СД 1 без АНС (n=21)	СД 1 + АНС (n=39)
dR-R, мсек	0,17±0,06	0,15±0,11*	0,10±0,09*
dСКО,%	4,25±14,32	4,01±18,71	-1,81±14,50*
dPNN50, %	13,35±15,78	9,91±12,67	3,01±10,29*
dLp/Tp, %	-0,14±0,15	-0,10±0,20	-0,03±0,17*
dHp/Tp, %	0,13±0,11	0,12±0,14	0,05±0,11*
dLp/(Lp±Hp), %	-21,98±16,70	-19,94±16,89	-9,89±15,01*
dHp/(Lp±Hp), %	22,62±16,70	20,11±18,93	9,89±15,01*
АДс, мм рт.ст.	124,2±10,62	128,5±21,41	136,1±24,02
dАДс, мм рт.ст	7,4±4,93	9,2±16,34	19,4±21,17

Отмечено, что у больных с АНС наблюдалось уменьшение закономерного прироста ЧСС в процессе проведения ортостатической пробы, снижение среднеквадратического отклонения, а также процентной представленности эпизодов интервалов R-R с разницей более чем на 50 мс, что свидетельствует о наличии у них меньшей изменчивости сердечного ритма (табл. 5). Полученные данные согласуются с реакцией артериального давления отмеченной в ходе ортостатической пробы. У больных СД 1 типа с АНС – было выявлено более значительное снижение АДс, чем у больных без АНС. Кроме того необходимо отметить исходно более высокие цифры АДс у этой группы больных, что можно расценивать как возможный предвестник развития артериальной гипертензии (табл. 5).

О наличии дисфункции, как в парасимпатическом, так и симпатическом отделе нервной системы в определенной степени свидетельствуют выявленные изменения индекса 30:15 и холодовой вазоконстрикторной реакции у больных СД 1 типа с АНС, что согласуется с результатами, представленными выше, касающимися исследования вариабельности сердечного ритма в покое и при ортостатической пробе у данной группы больных (табл. 6).

Таблица 6

Динамика параметров вариабельности сердечного ритма в ходе ортостатической пробы у обследованных групп больных сахарным диабетом 1 типа и у лиц контрольной группы

Показатель	Группа контроля (n=40)	СД 1 без АНС (n=21)	СД 1 + АНС (n=39)
Индекс 30:15, отност.ед.	1,141±0,095	1,137 ±0,097	1,107±0,094
Холодовая проба, отност.ед.	0,45±0,07	0,42±0,11	0,31±0,12
АБР, мс/ мм рт.ст.	12,9±6,50	6,0±4,89	4,1±2,21
КПБР, отност.ед.	0,23±0,21	-0,10±0,20	0,10±0,22

Было проведено сопоставление состояния спонтанного артериального барорефлекса и значения кардиопульмонального барорефлекса у больных сахарным диабетом 1 типа в зависимости от наличия или отсутствия у них признаков АНС. Установлено снижение обоих этих показателей в группе больных СД 1 типа без АНС относительно группы контроля, и у больных СД 1 типа с АНС относительно группы больных СД 1 типа без АНС и группы контроля (табл. 6). Полученные данные свидетельствуют о высокой чувствительности этих методов в диагностике АНС у больных СД 1 типа.

Следующим этапом настоящего исследования было проведение курсового лечения препаратом альфа-липоевой кислоты (Берлитионом), 39 больных СД 1 типа, имеющих инструментально подтвержденные признаки АНС. Установлено, что уже через 1 месяц наблюдался регресс большинства маркеров АНС. Так было отмечено достоверное увеличение как временной (СКО), так и частотной характеристики вариабельности (ТР) сердечного ритма, а так же произошло достоверное снижение числа сердечных сокращений (R-R), что может говорить об уменьшении риска развития фиксированного сердечного ритма (табл. 7). Параллельно этому произошло улучшение реакции на ортостаз, выражающееся в восстановлении закономерной реакции симпатического компонента спектра ВСР в ходе пассивного ортостаза – dLP/Tр (p<0,004) и меньшем снижение артериального давления за весь ортостатический период (p=0,0011). В качестве маркера улучшения общей вегетативной регуляции, было отмечено достоверное увеличение индекса 30:15 (p=0,011) и холодовой вазоконстрикции сосудов предплечья (p<0,001), а также снижение общего коэффициента АНС (p=0,041).

На фоне продолжения терапии препаратом альфа-липоевой кислоты до 3 месяцев, у обследованных больных наблюдалось дальнейшее улучшение маркеров АНС (табл. 7). А также было зарегистрировано достоверное увеличение реакции ритма сердца на ортостатическую пробу, как по сравнению с исходным значением, так и с величиной показателя через 1 месяц после начала лечения (p=0,038), что все повлекло к снижению общего коэффициента АНС до 3,5±2,00, p<0,05 (рис. 2).

Рис. 2. Динамика суммарного коэффициента маркеров диабетической автономной нейропатии через 1 и 3 месяца после начала терапии препаратом альфа-липоевой кислоты

В ходе терапии препаратом альфа-липоевой кислоты наблюдалось улучшение состояния изученных барорефлексов: значимый прирост спонтанного артериального барорефлекса (p=0,013) зарегистрирован лишь через три месяца после начала терапии, в то время как увеличение значений кардиопульмонального барорефлекса имело уже после 1 месяца терапии (табл. 7).

Таблица 7

Динамика показателей вариабельности сердечного ритма у больных сахарным диабетом 1 типа через 1 и 3 месяца после начала терапии препаратом альфа-липоевой кислоты

Показатель	Исходно	Через 1 мес.	Через 3 мес.
R-R, мсек	0,76±0,12	0,80±0,09	0,80±0,08
СКО, %	21,07±16,85	29,63±14,11*	29,90±15,11
TP, мсек*мсек	590,37±615,79	832,72±715,58	855,92±598,40
dR-R, мсек*мсек	0,095±0,057	0,111±0,061	0,118±0,047
dLP/Tр, мсек*мсек	-0,026±0,173	-0,127±0,200	-0,123±0,146
Индекс 30:15	1,107±0,118	1,148±0,094	1,142±0,107
Холд проба	0,31±0,12	0,37±0,13*	0,36±0,09*
dАДс	19,4±21,17	14,1±22,20	13,4±16,65*
АБР	4,1±2,2	4,4±2,7	5,0±2,0*
КПБР	0,10±0,23	0,26±0,13*	0,22±0,12*

Кроме того, представляются важными полученные данные, свидетельствующие о том, что у ряда больных (10,26%) уже через 1 месяц проводимого лечения произошло полное исчезновение признаков АНС. Это были больные с наименьшим суммарным коэффициентом АНС, то есть с наименьшей тяжестью АНС. При продолжении лечения препаратом альфа-липоевой кислоты в течение трех месяцев процент «излеченных» больных возрос до 17,96%. Полученные данные делают необходимым рекомендовать как можно более ранее назначение препаратов альфа-липоевой кислоты больным сахарным диабетом 1 типа с целью лечения, не только клинически явных, но и субклинических стадий АНС.

Таким образом, проведенное исследование показало, что среди пациентов СД 1 типа довольно молодого возраста, с хорошей компенсацией СД и отсутствием клинических и лабораторных данных, свидетельствующих о наличии у них хронических осложнений СД, при использовании стандартного набора тестов в 65% случаев были выявлены признаки АНС, а при дополнительном исследовании – кардиопульмонального и артериального барорефлексов частота выявления АНС составила 68,33%. Установлено, что для выявления субклинических стадий АНС необходим целый набор довольно сложных тестов, что объясняет несвоевременную её диагностику в условиях обычной клинической практики. В результате курсового лечения препаратом альфа-липоевой кислоты (Берлитионом) были получены данные, свидетельствующие о снижении «автономатизации» сердечного ритма и улучшении реакции на ортостаз. При этом установлено, что именно на субклинической стадии развития диабетической нейропатии возможен регресс маркеров АНС и даже в 17,96 % случаев её полное исчезновение. Тогда как на далеко зашедших стадиях, лечение АНС мало эффективно (А. Vinik 2007). При этом известно, что развитие АНС приводит к тяжелой инвалидизации и увеличению смертности больных трудоспособного возраста. Поэтому, по аналогии с другими хроническими осложнениями сахарного диабета, можно порекомендовать проводить не только ранее лечение АНС на этапе клинически явных проявлений, но и на субклинической стадии развития автономной дисфункции.

Выводы

1. Установлено, что у больных сахарным диабетом 1 типа автономная нейропатия сердечно-сосудистой системы с помощью инструментального обследования выявляется у 68% больных, не имеющих клинических проявлений нейропатии.
2. Оценка состояния кардиопульмонального и артериального барорефлексов у больных сахарным диабетом 1 типа является высоко чувствительным методом выявления субклинических стадий автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы, однако их диагностическая чувствительность меньше, чем общепринятого, стандартного набора тестов.
3. Добавление тестирования артериального и кардиопульмонального барорефлекса к стандартному набору тестов, использующихся для выявления автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа, повышает его чувствительность.
4. При субклинической стадии автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа, лечение препаратом альфа-липоевой кислоты приводит к регрессу признаков вегетативной кардиальной дисфункции, а в 18% случаев – к полному её исчезновению.

Практические рекомендации

1. Учитывая высокую частоту автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа, не имеющих её клинических проявлений, для своевременного выявления ранних, доклинических стадий вегетативной дисфункции рекомендуется более широко использовать комплексное инструментальное обследование
2. Для повышения диагностической чувствительности стандартного, общепринятого набора тестов, выявляющих субклиническую стадию автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы, целесообразно дополнить стандартный набор тестов, исследованием кардиопульмонального и артериального барорефлексов.
3. Учитывая уменьшение, а в ряде случаев – полное исчезновение признаков автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы под влиянием терапии препаратом альфа-липоевой кислоты, следует рекомендовать более широкое его применение в комплексном лечении больных сахарным диабетом 1 типа.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Хмельницкий О.К. Автономная нейропатия сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом / Красильникова Е.И, Каронова Т.Л., Хмельницкий О.К., Захарьян И.И. // Бюлл. Научно-исследовательского института кардиологии им. В.А.Алмазова.- 2004.- Т. II.- С. 220-221.

2. Хмельницкий О.К. Диабетическая нейропатия / Красильникова Е.И., Шляхто Е.В., Каронова Т.Л., Быстрова А.А., Хмельницкий О.К., Шапкова Е.А., Захарьян И.И., Рюмина И.А. // Ученые записки СПбГМУ им. И.П. Павлова. 2005.- Т.XII, №4.- С.60-68.

3. Хмельницкий О.К. Состояние вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом тип 1, не имеющих клинических проявлений автономной нейропатии / Красильникова Е.И., Хмельницкий О.К., Шапкова Е.А., Мамонтов О.В., Редрухина М.И., Шляхто Е.В. // Бюлл. Научно-исследовательского института кардиологии им. В.А.Алмазова.- 2005.- Т. III.- С. 74-75.

4. Хмельницкий О.К. Нарушение вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом / Красильникова Е.И., Шляхто Е.В., Каронова Т.Л., Хмельницкий О.К. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2005.-Т.3, №4, прил.- С.256.

5. Хмельницкий О.К. Кардиопульмональный барорефлекс у больных с сахарным диабетом тип I при автономной нейропатии до и после лечения препаратами -липоевой кислоты / Красильникова Е.И., Мамонтов О.В., Хмельницкий О.К., Шапкова Е.А., Шляхто Е.В // Артериальная гипертензия.-2006.- Т.12, прилож.- С.54.

6. Хмельницкий О.К. Кардиопульмональный барорефлекс как наиболее чувствительный маркер автономной нейропатии у больных с сахарным диабетом тип 1 / Красильникова Е.И., Мамонтов О.В., Хмельницкий О.К., Шапкова Е.А., Шляхто Е.В // Артериальная гипертензия.-2006.- Т.12, прилож - С.53-54.

7. Хмельницкий О.К. Влияние терапии альфа-липоевой кислотой на состояние вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом тип 2 / Красильникова Е.И., Каронова Т.Л., Быстрова А.А., Рюмина И.А., Шапкова Е.А., Хмельницкий О.К. // Артериальная гипертензия.-2006.- Т.12, прилож.- С.38-39.

8. Хмельницкий О.К. Нарушение вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом / Красильникова Е.И., Каронова Т.Л., Быстрова А.А., Шапкова Е.А., Хмельницкий О.К. // Кардиология СНГ.- 2006.- Т. IV, №1.- С.159.

9. Хмельницкий О.К. Проявления диабетической нейропатии у больных сахарным диабетом. Влияние терапии -липоевой кислотой / Красильникова Е.И., Каронова Т.Л., Хмельницкий О.К., Шапкова Е.А. // Высокие медицинские технологии в эндокринологии: Мат. V Всероссийского конгр. Эндокринологов.- М., 2006.- С.132.

10. Хмельницкий О.К. Кардиопульмональный барорефлекс у больных сахарным диабетом 1 типа с автономной нейропатией до и после лечения препаратами альфа-липоевой кислоты / Красильникова Е.И., Хмельницкий О.К., Мамонтов О.В., Шапкова Е.А. // Высокие медицинские технологии в эндокринологии: Мат. V Всероссийского конгр. Эндокринологов.- М., 2006.- С. 239.

11. Хмельницкий О.К. Вегетативная регуляция сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа / Красильникова Е.И., Мамонтов О.В., Хмельницкий О.К., Шапкова Е.А., Редухина М.И., Шляхто Е.В. // Высокие медицинские технологии в эндокринологии: Мат. V Всероссийского конгр. Эндокринологов.- М., 2006.- С. 168.

12. Хмельницкий О.К. Cardiopulmonary baroreflex as most sensitive marker of autonomic neuropathy in patients with I type of diabetes mellitus / Красильникова Е., Мамонтов О., Шляхто Е., Шапкова Е., Хмельницкий О. // World Congress of Cardiology 2006 2-6 September, Barselona-Spain.- P. 4062.

13. Хмельницкий О.К. Cardiopulmonary baroreflex in patients with I type of diabetes mellitus and autonomic neuropathy before and after treatment by alfa-lipoice acid / Красильникова Е., Мамонтов О., Шляхто Е., Шапкова Е., Хмельницкий О. // World Congress of Cardiology 2006 2-6 September, Barselona-Spain.- P. 4074.

14. Хмельницкий О.К. Место Берлитиона в комплексном лечении больных сахарным диабетом / Красильникова Е.И., Шапкова Е.А., Мамонтов О.В., Хмельницкий О.К., Березинова А.В., Козленок А.В., Захарьян И.И. // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сборник материалов конгресса (тезисы докладов).- М., 2006.- С.329.

15. Хмельницкий О.К. Возможности использования препарата альфа-липоевой кислоты в комплексном лечении больных сахарным диабетом тип 1 / Красильникова Е.И., Хмельницкий О.К., Шапкова Е.А., Мамонтов О.В., Каронова Т.Л. // Балтийский журн. современной эндокринологии.- 2008.- №1 (прил.).- С.45-46

16. Хмельницкий О.К. Возможности выявления доклинической стадии кардиальной вегетативной дисфункции у больных сахарным диабетом тип 1 / Красильникова Е.И., Шапкова Е.А., Хмельницкий О.К., Мамонтов О.В. // Балтийский журн. современной эндокринологии.- 2008.- №1 (прил.) – C.49

18. Хмельницкий О.К. Вегетативная регуляция сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом тип 1 / Красильникова Е.И., Хмельницкий О.К., Шапкова Е.А., Редухина М.И., Мамонтов О.В // Артериальная гипертензия.- 2008.- Т.14, №1 (прилож.).- С.142-143.

17. Хмельницкий О.К. Проявления диабетической нейропатии у больных сахарным диабетом. Влияние терапии альфа-липоевой кислотой / Красильникова Е.И., Каронова Т.Л., Хмельницкий О.К., Шапкова Е.А. // Артериальная гипертензия.- 2008.- Т.14, №1 (прилож.).- С.125.

19. Хмельницкий О.К. Возможности ранней диагностики автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом тип 1 / Красильникова Е.И., Шапкова Е.А., Хмельницкий О.К., Мамонтов О.В // Артериальная гипертензия.- 2008.- Т.14, №1 (прилож.).- С.143.

Список сокращений

АБР - артериальный барорефлекс

АД – артериальное давление

АДс – систолическое артериальное давление

АНС - автономная нейропатия сердечно-сосудистой системы

ВК КПВР вазомоторный компонент кардиопульмонального барорефлекса

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ИБС - ишемическая болезнь сердца

Инд. 30:15 – индекс 30:15

К.А. – коэффициент атерогенности

ЛПВП – липопротеины высокой плотности

ЛПНП – липопротеины низкой плотности

ЛПОНП – липопротеины очень низкой плотности

ОСК - объемная скорость кровотока

СД сахарный диабет

Сумм. коэфф.- суммарный коэффициент автономной нейропатии

ТГ – триглицериды

R-R средняя длина интервала R-R

СКО - среднеквадратичное отклонение

СНС – симпатическая нервная система

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭКГ – электрокардиография

ХС - холестерин

PNN50 - процентная представленность эпизодов различия пос­ледовательных интервалов R-R более чем на 50 мс

Lp - мощность в диапазоне низких частот спектра

Hp - мощность в диапазоне высоких частот спектра

Tp (Total power) - общая мощность спектра

Lp/Hp - отношение низкочастотной к высокочастотной составляющей спектра

Lp/Tp - отношение низкочастотной к общей мощности спектра

Hp/Tp - отношение высокочастотной к общей мощности спектра

Lp/(Lp±Hp), Hp/(Lp±Hp) – процентное соотношение спектра низких и высоких частот спектра

d- динамика показателей в ортостазе