Роль агонистов гонадотропин-рилизинг гормона и мифепристона в лечении миомы матки: фармакоэкономические и регуляторно-адаптивные аспекты

На правах рукописи

ЖУЙКО

Алексей Александрович

РОЛЬ АГОНИСТОВ ГОНАДОТРОПИН-РИЛИЗИНГ ГОРМОНА И МИФЕПРИСТОНА В ЛЕЧЕНИИ МИОМЫ МАТКИ: ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ

И РЕГУЛЯТОРНО-АДАПТИВНЫЕ АСПЕКТЫ

14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология

14.01.01 Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Краснодар - 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители: Компаниец Ольга Геннадьевна

кандидат медицинских наук, доцент

Пономарев Владислав Викторович

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: Кетова Галина Григорьевна

доктор медицинских наук, профессор

Узлова Татьяна Васильевна

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования

«Российский университет дружбы народов»

Защита состоится «26» мая 2010 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета

Д 208.117.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан «______» _______________ 2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Л.Ф. Телешева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Несмотря на значительное увеличение числа научных и клинических исследований, посвященных различным аспектам миомы матки, все еще остается высоким удельный вес этой патологии в структуре акушерско-гинекологической заболеваемости: это наиболее часто встречающаяся доброкачественная опухоль мочеполовой системы, влияющая на фертильность, качество жизни, сексуальную функцию женщины (Гилязутдинов И.А. и соавт., 2004; Коханевич Е.В. и соавт., 2009, Cheng M.H. et al, 2008; Acimovic M. et al., 2008; Ertunc D. et al., 2009; Miller C.E., 2009; Hrgovic Z. et al., 2009 ). По современным эпидемиологическим данным в индустриально развитых странах миома матки встречается у 20-30% женщин, достигших детородного возраста. По поводу клинически выраженной миомы матки производится 25-30% оперативных вмешательств в гинекологии, среди женщин пременопаузного возраста этот показатель достигает 80% (Протокол ведения лейомиомы матки, 2004; Тихомиров А.Л. и соавт, 2006). Пик заболеваемости и выраженности клинических проявлений приходится на период расцвета профессиональной деятельности женщин, когда ограничения трудоспособности особенно дорого обходятся обществу. В более молодом возрасте миома матки и последствия ее оперативного лечения играют определенную роль в общем снижении фертильности популяции. В целом репродуктивная функция нарушается у каждой третьей женщины с миомой матки (Ланчинский В.И., 2007). Наиболее распространенным методом лечения этого заболевания все еще является гистерэктомия (Furquhar C.M. et al., 2002 ), фатальная для реализации репродуктивной функции. В настоящее время нет четких показаний для использования того или иного хирургического доступа или способа лечения (Ищенко А.И. и соавт, 2010). Не исследовано их влияние на регуляторно-адаптивные возможности пациенток. В последнее время одним из приоритетных направлений становится органосохраняющее лечение миомы матки (Тихомиров А.Л. и соавт., 2006, Таkeuchi H. et al., 2002). Решающим аргументом при выборе между гистерэктомией и органосохраняющими методами является размер миоматозных узлов, возможности медикаментозного уменьшения которых существенно расширились за последнее десятилетие (Затучни Г. и соавт., 2003). Таргетной клинико-фармакологической группой лекарственных средств, вызывающих наиболее значимый регресс миоматозных узлов являются агонисты ГнРГ, и уже на этом этапе существует несколько вариантов лечения. Согласно протоколу «Лейомиома матки», утвержденному заместителем министра здравоохранения и социального развития Российской Федерации Стародубовым В.И. в 2004 г., лимитирующим фактором назначения лекарственных средств, вызывающих регресс миоматозных узлов нередко является их стоимость, в частности, на рекомендованный в этом протоколе агонист ГнРГ гозерелин должно быть израсходовано более сорока восьми тысяч рублей лечения. В последние годы в России зарегистрированы и получили показание миома матки еще несколько эффективных лекарственных средств: антагонист прогестерона мифепристон, агонисты ГнРГ трипторелин, бусерелин (Серов В.Н. и соавт., 2010). Поэтому современный врач располагает достаточно широким диапазоном таргетных к миоме препаратов и постоянно должен решать проблему выбора лекарства для каждого пациента, и с точки зрения финансовых возможностей пациента, и с точки зрения индивидуализации лечения. Сравнительный фармакоэкономический анализ указанных лекарственных средств ранее не проводился. Выбор доминирующей фармакоэкономической альтернативы, исследование лекарственных средств и различных способов лечения миомы в отношении их влияния на регуляторно-адаптивный статус пациентки будут способствовать индивидуализации терапии, повышению приверженности (комплаентности) к лечению, улучшению качества жизни, сохранению репродуктивного потенциала женщин.

Целью настоящего исследования явилось определение эффективности фармакотерапии с помощью агонистов ГнРГ, мифепристона и хирургических органосохраняющих методов лечения миомы матки с позиции регуляторно-адаптивных возможностей организма и фармакоэкономического подхода.

Задачи исследования:

1. Провести фармакоэкономический анализ агонистов ГнРГ у пациенток с миомой матки с учетом регресса миоматозных узлов, нивелирования анемии
2. Оценить динамику регуляторно-адаптивного и вегетативного статуса пациенток при лечении агонистами ГнРГ
3. Провести фармакоэкономический анализ антагониста прогестерона мифепристона с учетом его нового показания миома матки по данным многоцентровых рандомизированных исследований.
4. Оценить приверженность (комплаентность) пациенток к медикаментозной терапии и хирургическим подходам в лечении миомы матки.
5. Проанализировать причины отказа пациенток от медикаментозного и хирургического лечения, уточнить источники информирования пациенток о неэффективных методах и о причинах, побудивших женщин с миомой матки искать помощь вне медицинских учреждений

Научная новизна

Впервые у пациенток с миомой матки проведен фамакоэкономический анализ агонистов ГнРГ по нескольким критериям эффективности с учетом степени регресса миоматозных узлов, комплаентности, нивелирования анемизации

Проведен фармакоэкономический анализ антагониста прогестерона мифепристона, получившего новое показание миома матки по результатам зарубежных многоцентровых рандомизированных плацебо контролируемых исследований.

Показана преемственность лечения миомы матки мифепристона как доминирующей альтернативы с учетом прямой стоимости на отечественном фармацевтическом рынке.

Выявлены причины низкой приверженности пациенток к медикаментозному и хирургическому лечению, источники информирования, способы и последствия самолечения пациенток с миомой матки.

Проведена оценка регуляторно-адаптивного, вегетативного статуса пациенток на фоне приема агонистов ГнРГ по количественным показателям вариабельности ритма сердца, вегетативным и гемодинамическим индексам.

Проведена оценка регуляторно-адаптивного, вегетативного статуса пациенток при проведении различных способов органосохраняющего хирургического лечения миомы матки по количественным показателям вариабельности ритма сердца, вегетативным и гемодинамическим индексам.

Практическая значимость

Данные фармакоэкономического анализа с учётом клинической эффективности препаратов позволили определить наиболее оптимальные схемы терапии пациенток с миомой матки. Так, для реальной клинической практики рекомендуется в качестве доминирующей альтернативы использовать бусерелин в инъекционной форме, т.к. с учетом стоимости и по всем анализируемым в данной работе критериям эффективности бусерелин показал наиболее низкий результат CER «затраты - эффективность».

Фармакоэкономический расчет применение мифепристона, высокая клинико-фармакоэкономическая эффективностью которого позволила рекомендовать и активно внедрять его назначение в практику регионального здравоохранения по недавно зарегистрированному показателю миома матки.

Показано, что интраназальная форма бусерелина наиболее фармакоэкономически затратна по показателю регресса миоматозных узлов и комплаентности, что в практической медицине снижает его терапевтическую ценность, оставляя возможность рекомендации только тем пациенткам, которые не могут приобрести другие агонисты ГнРГ.

Оценка регуляторно-адаптивного статуса пациенток при различных видах миомэктомий позволила рекомендовать лапароскопический доступ как приоритетный метод по параметрам улучшения адаптивных возможностей пациенток в послеоперационном периоде.

Показано, что предоперационные лечение агонистами ГнРГ приводит к более быстрому восстановлению регуляторно-адаптивных возможностей пациенток и благоприятному течению раннего и отдаленного послеоперационного периода.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Эффекты агонистов ГнРГ различаются не только по клиническим показателям, но и фармакоэкономически.
2. Доминирующей фармакоэкономической альтернативой для медикаментозного уменьшения миоматозных узлов и повышения шансов органосберегающих технологий является применение инъекционного бусерелина и мифепристона.
3. Лапароскопическая миомэктомия является более эффективной в сравнении с лапаратомной в отношении сохранения регуляторно-адаптивного потенциала и нормализации симпато-парасимпатического баланса у пациенток в послеоперационном периоде.
4. Применение агонистов ГнРГ в предоперационном периоде является важным фактором улучшения регуляторно-адаптивного и вегетативного статуса в раннем и отдаленном послеоперационном периодах.
5. Фармакоэкономический анализ проведенной терапии в сочетании с клинико-инструментальными данными и показателями регуляторно-адаптивного и вегетативного статуса позволяет выбрать не только наиболее эффективный с позиции врача и пациента комплекс лечения, но и более экономичный.

Внедрение результатов исследования

В связи с высокой фармакоэкономической целесообразностью введено применение мифепристона и расширено применение агонистов ГнРГ в работе гинекологических отделений КМЛДО г. Краснодара.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации были представлены на VI Международной научно- практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2005); на VIII Международном конгрессах «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2007); на региональном конгрессе «Человек и лекарство» (Краснодар, 2008); на IX Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2008); на на VII научн. практ. конф. молодых ученых и студентов юга России «Медицинская наука и здравоохранение» (Анапа, 2009), на VI региональной конференции молодых ученых юга России «Молодежная наука» (Краснодар, 2010).

Доклад отмечен дипломом I степени в 2009 году на X Международном Конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации» (г.Москва, РУДН).

Публикации

По материалам обследования опубликовано 17 печатных работ, в том числе 2 журнальных статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 12 тезисов, одна монография. Оформлены два учебно-методических пособия с регистрацией в ЦМС КГМУ для врачей-гинекологов, интернов, ординаторов, студентов старших курсов лечебного, педиатрического факультетов.

Структура и объём диссертации

Диссертация представляет собой 210 страниц машинописного текста, иллюстрирована 17 таблицами и 24 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает в себя 148 отечественных и 104 иностранных источников.

Материалы и методы исследования

Проведено открытое проспективное исследование. В исследование были включены 248 пациенток с миомой матки, находившихся на амбулаторном наблюдении и стационарном лечении в гинекологических отделениях КМЛДО и наблюдавшихся амбулаторно в женской консультации № 5 г.Краснодара.

Критерием включения больных в группу исследования было наличие миомы матки, возраст пациенток от 26 до 59 лет. Критериями исключения больных из исследования являлось: обнаружение злокачественной патологии органов репродуктивной системы или другой локализации, наличие эндометриоза, беременность или лактация, тяжелая общесоматичекая патология.

Помимо общеклинических исследований нами проведена сравнительная оценка регуляторно-адаптивного статуса по параметрам вариабельности ритма (ВРС) и индексу функциональных изменений (ИФИ), психоэмоциональных нарушений по Госпитальной шкале депрессии и тревоги (ГшДТ), регистрировался менопаузальный модифицированный индекс (ММИ), традиционно применяющийся для выявления нейровегетативных и психоэмоциональных нарушений у женщин с медикаментозной гипоэстрогенией.

В зависимости от результатов традиционных, предусмотренных стандартом лечения исследований дальнейшая тактика лечения соответствовала утвержденному стандартному протоколу ведения леомиомы матки (2004 г). Все пациентки, включенные в исследование больные были разделены на 2 группы:

I группа – пациенты, относящиеся к моделям, позволяющим назначение медикаментозной терапии агонистами ГнРГ (144 пациентки). Вышеперечисленные методы исследования использовались исходно до начала лечения, через месяц, 3 и 6 месяцев приема агонистов ГнРГ.

II группа - пациенты, требующие планового хирургического вмешательства (75 пациенток). Вышеперечисленные методы исследования использовались исходно до операции, на 2-3 сутки, через 1 и 6 месяцев после операции.

III группа – контрольная, 29 здоровых женщин

В группе I рекомендовался один из препаратов агонистов ГнРГ, в дальнейшем производился фармакоэкономический анализ в подгруппах. Группа №1 (34 пациентки) принимала бусерелин 3,75 мг, в/м однократно, каждые 4 нед, группа №2 (38 пациенток) принимала бусерелин (бусерелина ацетат р-р 0,2%) в интраназальной форме, суточная доза 900 мгк, группа №3 (36 пациенток) принимала гозерелин (Золадекс, AstraZeneca UK Ltd, Великобритания) инъекционно 3,6 мг п/к однократно, каждые 4 нед, группа №4 (36 пациенток) принимала диферелин (Ipsen Pharma Biotech, Франция) в/м 3,75 мг каждые 4 недели. Проведен сравнительный анализ клинического эффекта, изменения регуляторно-адаптивного статуса, психосоматического состояния применямых агонистов ГнРГ. Далее проводилась фармакоэкономическая оценка исследумых препаратов и антагониста прогестерона мифепристона, получившего новое показание миома матки по результатам недавно завершившихся многоцентровых плацебо контролируемых исследований. При расчете использовалась итоговая стоимость препаратов с учетом шестимесячного курса лечения. Фармакоэкономические расчеты по использованию мифепристона проводились по критериям эффективности, полученным из международных рандомизированных плацебо контролируемых исследований.

В группе II оценивались показатели регуляторно-адаптивного статуса в пред- и послеоперационном периоде при различных видах оперативного органосохраняющего лечения миомы матки. В исследование включались больные, которым в плановом порядке проводилась лапаратомная (группа №1, 39 пациенток) и лапароскопическая (группа №2, 36 пациенток ) миомэктомия (средний возраст 34,4 года). Каждая группа разбивалась на подгруппы соответственно наличию (1А, 2А) или отсутствию (1Б, 2Б) предоперационного лечения агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась в программе Statistica 6.0 (Фирмы StatSoft Inc.) с вычислением корреляционных коэффициентов. При нормальном распределении выборки на гистограмме частот использовался критерий Стьюдента, при асимметрии - критерий Манна-Уитни для независимых выборок при проверке достоверности разницы показателей. Различия средних величин, а также корреляционные связи признавались достоверными при уровне значимости p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 43,9 ± 7,3 лет (от 24 до 49 лет), длительность заболевания – в среднем 9,3 ± 4,7 лет (от 1 месяца до 15 лет).

Сравнительная клинико-лабораторная оценка эффективности агонистов ГрГ показала, что в каждой группе пациенток достигнут положительный эффект. Однако по количеству единиц измерения эффективности (lef=1%), принятому для расчетов фармакоэкономических альтернатив (Воробьев П.А., 2008; Решетников А.В., 2009) препараты оказались неравнозначны по ряду показателей. Доля пациентов, ответивших на терапию с клиническим эффектом, приближенным к максимально возможному продемонстрирована на рис.1.

Рис.1 Клинико-лабораторная эффективность агонистов ГнРГ

По критерию регресса миоматозных узлов наиболее высокую эффективность показали гозерелин и трипторелин. В наименьшем числе случаев целевой регресс миомы вызвал интраназальный бусерелин, однако стоимость этого препарата существенно ниже других аГнРГ (рис.2), что позволило предположить наличие у него определенной фармакоэкономической выгоды и потребовало расчета коэффициента «затраты-эффективность» (таб.1).

Рис.2 Среднерозничная стоимость агонистов ГнРГ

Кроме традиционного клинического показателя мы анализировали нормализацию картины крови через 2 месяца лечения в подгруппах пациенток с диагностированной анемией легкой степени тяжести. Для каждой альтернативной схемы лечения рассчитывается соотношение затраты - эффективность по формуле: CER = DC + IC / Ef, где CER - соотношение затраты - эффективность (показывает затраты, приходящиеся на единицу эффективности); DC - прямые затраты; IC - непрямые затраты; Ef - эффективность лечения (%х). Более приемлемой с экономической точки зрения является та схема, которая характеризуется меньшими затратами на единицу эффективности, вмешательство с наименьшим значением CER было оценено как наиболее предпочтительное. Сравнительный анализ фармакоэкономической эффективности терапии показал оптимальность в отношении регресса миоматозных узлов бусерелина в инъекционной форме (таб.1). Гозерелин и трипторелин показывают сходный CER, интраназальное введение бусерелина имеет наивысшее значение CER по регрессу размеров миомы, что коррелирует с низкой комплаентность пациенток к лечению этой формой бусерелина. Этот препарат применяется в дозе 900 мкг/сут, разовая доза препарата при полном нажатии помпы составляет 150 мкг; суточную дозу вводят равными порциями по 1 дозе в каждый носовой ход 3 раза в день через равные промежутки времени (6-8 ч) утром, днем и вечером, что снижает приверженность пациентов к лечению, особенно при длительном курсе лечения. Кроме традиционного «забывания» о приеме бусерелина пациентки отмечали неоднократный сознательный отказ от инсуфляции из-за сложившихся бытовых и профессиональных ситуаций. Высокая эффективность в отношении нормализации показателей анемии в первые месяцы приема интраназального бусерелина, с нашей точки зрения объясняется именно сохранностью в эти сроки комплаентности, а, следовательно, достижению терапевтической концентрации в кровотоке с адекватным снижением выраженности меноррагии. CER по этому показателю ниже гозерелина и трипторелина. Анализ помесячной комплаентности показал достаточно высокую ее сохранность для инсуфляций бусерелина на протяжении первых двух месяцев со снижением в последующие. Для регресса миоматозного узла должна быть сформирована более длительная гипоэстрогения, что в условиях низкой комплаентности в реальной клинической практике существенно снижает фармакоэкономическую эффективность интраназальной формы бусерелина, но не снижает достоинство этой формы в отношении миомзависимой меноррагии.

Таблица 1

Расчет коэффициента «затраты-эффективность» применения агонистов ГнРГ

Показатели	Бусерелин	Бусерелина спрей наз.	Гозерелин	Трипторелин
ИСП*	37117,18	14189,7	48198	55459
CER 1	549	771	620	688
CER 2	407	676	526	587
CER 3	593	709	963	971

CER 1 - c учетом регресса миоматозных узлов

CER 2 - c учетом комплаентности

CER 3 - c учетом нивелирования анемического синдрома через 2 месяца лечения

* ИСП - итоговая стоимость курса лечения препаратом 6 мес.

В отношении оценки неблагоприятных реакций агонистов ГнРГ и дальнейшей сравнительной оценке с динамикой адаптивного статуса пациенток нами использовался модифицированный менопаузальный индекс (ММИ) (таб.2), традиционно применяющийся для выявления нейровегетативных и психоэмоциональных нарушений у женщин с гипоэстрогенией медикаментозного генеза (Уварова Е. В. и соавт., 2005;Новикова В. А., 2007).

Таблица 2

Модифицированный менопаузальный индекс на фоне лечения агонистами ГнРГ(M±m, n=144)

Этапы исследования	Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона
	Бусерелин, в/м	Бусерелин, инсуфляции	Гозерелин	Трипторелин
Исходно	10,6±1,1	11,9±1,8	14,8±2,1	12,3±2,0
Через 1 месяц	9,3±0,9	10,6±1,3	17,2±1,8	16,8±1,7
Через 3 месяца	16,9±1.6**	12,1±0,8	22,0±1,0*	25,2±1,9**
Через 6 месяцев	29,4±1,0**	14,6±2,1	27,7±1,4**	29,7±2,4**

*- Р<0,05 по сравнению с исходным показателем, ** -p<0,01 по сравнению с исходным показателем

Одной из задач исследования явилось определение регуляторно-адаптивных возможностей и вегетативного статуса пациенток с миомой матки и дальнейшая их динамика в зависимости от применяемой медикаментозной или хирургической тактики лечения. Параметры гемодинамики рассматриваются как чувствительный индикатор адаптационных реак­ций целостного организма, а вариабельность ритма сердца (ВРС) признана одним из наиболее информативных неинвазивных ме­тодов, свидетельствующих о нарушении адаптивно-регуляторных возможностей организма, обусловленных влиянием как физиологических, так и патологических факторов (Веневцева Ю. Л. И и соавт., 2000; Рябыкина Г. В. и соавт., 2001; Воробьев К. П., 2000; Сафронов Б. Г. и соавт., 2006; Агаджанян Н.А., 2006). Для оценки уровня адаптационных возможностей организма используется индекс функциональных изменений (ИФИ), позволяющий в условных единицах-балах градуировать уровень функционарования организма на удовлетворительную адаптацию, напряжение механизмов адаптации, неудовлетворительную адаптацию и срыв адаптации (Баевский Р.М., Берсенева А.П., 1997; Агаджанян Н.А., 2006). В процессе лечения пациенток с миомой матки агонистами ГнРГ нами проведена оценка временных и спектральных показателей ВРС (рис. 3, рис. 5), вычислен ИФИ, определены корреляционные связи этих показателей с ММИ.

Рис. 3 Временные параметры вариабельности ритма сердца на фоне приема агонистов ГнРГ, где 1 – SDNN,мс; 2 – rMSSD, мс; 3 – HRVti; 4 – pNN50, %.

Исходно

Через 3 месяца лечения

Через 1 месяц лечения

Через 6 месяцев лечения

В ходе лечения наблюдалась существенная негативная динамика ИФИ, c положительной корреляцией по отношению к ММИ (r=0,7) и отрицательной корреляцией с временными параметрами ВРС: SDNN (r=-0,8); rMSSD (r=-0,4); HRVti (r=-0,6); pNN50 (r=-0,7). В равной степени изменения отмечались на фоне трипторелина, инъекционного бусерелина и гозерелина (рис.4). В первый месяц не наблюдалось достоверных отличий в равнении с исходными показателями, после трех месяце лечения напряжение механизмов адаптации имели 88,2% пациенток, принимающих инъекционный бусерелин, 77,8 % и 81,6% соответственно гозерелин и трипторелин.

*- Р<0,05 по сравнению с исходным показателем

Рис 4. Динамика ИФИ на фоне агонистов ГнРГ

У остальных пациентов этих групп в соответствии с критериями ИФИ наблюдался срыв адаптации. В отличие от этих препаратов интраназальный бусерелин вызвал неудовлетворительную адаптацию (3,1 балл) только у одного пациента, дальнейшего нарастания напряжения регуляторно-адаптивных механизмов до конца периода лечения не регистрировалось. В других группах через 6 месяцев лечения 78,0 %, 91,7% и 83,3% пациенток имели уже неудовлетворительную адаптацию, а остальные пациентки более 3,5 баллов, что соответствует состоянию срыва адаптации и коррелирует с негативной динамикой нейровегетативных и психоэмоциональных изменений по ММИ (таб. 2).

Рис. 5 Спектральные показатели вариабельности ритма сердца на фоне приема агонистов ГнРГ, где: 1 – исходно, 2 – через 1 месяц лечения, 3 – через 3 месяца лечения, 4 – через 6 месяцев лечения.

LF, мс2

LF/HF

НF, мс2

Проблема неблагоприятных гипоэстрогенобусловленных эффектов агонистов ГнРГ, существенное снижение адаптивного потенциала на фоне их приема требует поиска новых фармакологических возможностей, позволяющих повысить шансы избежать оперативное вмешательство или провести органосберегающих операций. Мы проанализировали опыт зарубежных коллег и при анализе литературы обратили пристальное внимание на еще один препарат, вызывающий регресс миоматозных узлов. Мифепристон относится к отличной от агонистов ГнРГ клинико-фармакологической группе, это антипрогестин, информация о котором широко представлена в зарубежных и в последние годы появляется в отечественных источниках (Ищенко А.И., 2010; Тихомиров А.Л., 2006). В России мифепристон более известен среди врачей-гинекологов в качестве средства для медицинского аборта. Анкетирование 158-ми врачей по этому вопросу показало знание этого лекарственного средства (100% врачей) как препарата, рекомендуемого для медикаментозного прерывания беременности. Только 25% опрошенных врачей осведомлены о дополнительном показании - лечения миомы, ни один из анкетируемых в личной практике не применял мифепристон в качестве средства, уменьшающего размер миоматозных узлов, что, вероятно, связано с недавним введением этого показания в аннотацию к мифепристону и отсутствием этого препарата в отечественных стандартах. Британская Ассоциация гинекологов рекомендует применение мифепристона в дозе 10 мг/сут в течение 6 месяцев (эквивалентная курсовая доза - 1800 мг). Несмотря на низкую дозу достигается уменьшение размеров миомы (от 42 до 52% в различных исследованиях) и размеров матки (на 47%), уменьшение выраженности симптомов миомы, улучшение качества жизни пациенток. Согласно российским рекомендациям, недавно зарегистрированным показанием к применению мифепристона (дозировка 50 мг/сут, курс 3 месяца, эквивалентная курсовая доза - 4500 мг) является лейомиома матки (размером до 12 нед беременности). Фармакоэкономическую составляющую этого препарата с учетом отечественной маркетинговой политики ранее не изучали. Мы впервые провели сравнительную оценку прямых фармакоэкономических затрат на лечение миомы матки мифепристоном, показатель эффективности принят из моногоцентровых плацебо контролируемых источников. СЕR составил 304 с учетом регресса миоматозных узлов. Прямые затраты на лечение мифепристоном могут снизить финансовую нагрузку на пациентку более, чем в 2 раза. Анкетирование врачей по этому вопросу показало знание этого лекарственного средства (100% врачей) как препарата, рекомендуемого для медикаментозного прерывания беременности. Только 25% опрошенных врачей осведомлены о дополнительном показании - лечения миомы, ни один из анкетируемых в личной практике не применял мифепристон в качестве средства, уменьшающего размер миоматозных узлов, что, вероятно, связано с недавним введением этого показания в аннотацию к мифепристону и отсутствием этого препарата в отечественных стандартах.

Известно, что фармакоэкономическая эффективность препаратов, снижение прямой стоимости лечения способствует снижению рисков самолечения. Нами проанкетировано 485 пациенток с целью анализа причин отказа от фармакотерапии и своевременного хирургического лечения. Основной причиной отказа от предлагаемых врачом лекарственных препаратов стали дороговизна лекарств и описанные в аннотации побочные действия. Основными причинами отказа от операций пациентки назвали страх перед негативными последствиями операции и наркоза в частности, отсутствие времени на проведение оперативного вмешательства (со ссылками о нежелательных последствиях больничных листов на работе, затруднениях выполнения домашних обязанностей ухода за детьми и т.д.). Из госпитализированыых по экстренным показаниям только 17% не знали о своем диагнозе до развития ургентного осложнения. Большая часть опрошенных изначально стремились использовать возможности «неофициальной» медицины. Из всех респондентов только 38 не прибегали к самолечению. За советом к друзьям, родственникам, знакомым, не являющимся медработниками обратились 52,1%. К немедицинским печатным изданиям – 20%, интернет-источники использовали 9,5% женщин, телевизионные программы (регулярный просмотр соответствующих телепередач с целью поиска информации – 6,9%, при этом отмечается безрезультативность этого направления поиска). За помощью к сотрудникам аптеки обратились 57% женщин. Многими использовались несколько информационных каналов, наиболее часто - знакомые и сотрудники аптек. Из 282-х женщин, обращавшихся в аптеку 36,2% получили совет посетить гинеколога и далее следовать его рекомендациям, 17% посоветовали купить и применять с целью лечения миомы пероральные контрацептивы, 46,9% женщинам рекомендованы биологически активные добавки (БАД). Среди интернет-советов преобладали БАД (35 женщин), 12 пациенток пытались найти «клинику», рекомендовавшую в Интернет-сети способ постановки пиявок на шейку матки, женщинам убедительно рекомендуют спиртовые вытяжки из растений: борцы джунгарский и байкальский, болиголов крапчатый, мухомор красный, относящиеся к ядовитым. Эти факты свидетельствуют о недостаточной просветительной работе о вреде самолечения среди населения и, как следствие, несвоевременности адекватной фармакотерапии, невозможности сохранения репродуктивной функции при обращении пациенток в стационар уже по ургентным осложнениям миомы.

Нами проведена сравнительная оценка регуляторно-адаптивного и вегетативного статуса пациенток по параметрам ВРС, ИФИ после различных видов миомэктомий с учетом наличия или отсутствия предварительного лечения агонистами ГнРГ. В исследование включались больные, которым планировалось проведение лапаратомной (группа №1) и лапароскопической (группа №2) миомэктомии. Достоверных различий исходно до оперативного вмешательства между сформированными группами пациенток не выявлено. В сравнении со здоровыми наблюдалось снижение временных показателей ВРС SDNN на 25,2 % (р<0,01), rMSSD на 15,1% (р<0,05), HRVti на 17,9%(р<0,05), pNN50 на 24,0%(р<0,01), повышение вклада LF на 22,8% (р<0,01), в спектральную емкость ритма, отражающего избыточную активацию симпатической нервной системы, снижение НF – маркера парасимпатической активности на 24,6 % (р<0,05), что связано с выраженностью болевого синдрома по ВАШ, уровнем анемизации и баллами по шкале депрессии и тревоги ГшДТ. В раннем послеоперационном периоде произошло существенно снижение SDNN, rMSSD, HRVti, pNN50, НF, увеличение LF, LF/HF в сравнении с исходным значением, в несколько меньшей степени выраженные при МЛС в сравнении с МЛТ.

В подгруппах 1А и 2А изменения менее выражены, чем в подгруппах 1Б и 2Б. Через месяц после операции SDNN, HRVti, HF в группе 1 соответствовали исходному значению, увеличены rMSSD, pNN50, снизился LF и LF/HF, через три месяца не отмечалось достоверных отличий в сравнении с контролем. После МЛТ через месяц временные параметры ВРС не достигли исходного значения в подгруппе 2Б, в группе 2А снизился LF/HF как за счет увеличения HF, так и за счет снижения LF. В подгруппе 2Б показатели ВРС не отличались от исходных, 2А сопоставимы с группой контроля. Полученные нами данные свидетельствуют о снижении регуляторно-адаптивного статуса и повышении симпатической активности у пациенток с миомой матки в сравнении со здоровыми, что может быть обусловлено наличием анемизации, болевого синдрома, синдрома сдавления тазовых органов. Операционный стресс существенно снижает ВРС, в несколько меньшей степени это выражено у пациенток, пролеченных агонистами ГнРГ. В сравнении с лапароскопическим доступом лапаротомная миомэктомия существенно снижает регуляторно-адаптивный статус и парасимпатические влияния, избыточная активация симпатоадреналовой системы сохраняется в сравнении со здоровыми по истечении одного и трех месяцев после операции.

Таблица 3

Параметры вариабельности ритма сердца после лапаратомной и лапароскопической миомэктомиях (M±m, n=75)

Этап исследования		Параметры вариабельности ритма сердца после МЛТ
		SDNN,мс	rMSSD, мс	HRVti	pNN50, %	LF, мс2	НF, мс2	LF/HF
Исходно	Б	40,2±2,5	32,8±2,6	23,1±2,7	16,4±0,9	2188±15,4	793±7,9	2,8
	А	43,7±1,9	33,4±1,9	26,7±1,7	16,1±1,3	2247±25,9	817±5,7	2,7
Ранний после-операционный период	Б	26,2±2,0***	18,1±2,0***	16,1±2,0***	6,4±1,8***	2861±23,7***	405±4,9***	7,1***
	А	25,7±1.6**	19,8±1,3**	14,5±1,3***	8,7±0,7***	2668±15,3***	511±7,0**	5,2***
Через месяц после операции	Б	34,7±2,4*	23,4±2,1	20,8±2,5	15,9±0,5	2017±24,9	600±7,3*	3,4**
	А	38,1±3,1	28,7±1,6	24,4±1,6	19,3±2,0*	1819±14,0*	820±5,6	2,2***
Через 3 месяца после операции	Б	44,4±2,4	33,9±1,2	22,1±2,1	20,8±1,7	1830±13,7	701±4,9	2,6
	А	52,2±2,8**	44,1±1,4*	25,7±0,7	24,0±1,2*	1609±16,5*	920±4,7**	1,7**

Этап исследования		Параметры вариабельности ритма сердца после МЛС
		SDNN,мс	rMSSD, мс	HRVti	pNN50, %	LF, мс2	НF, мс2	LF/HF
Исходно	Б	39,4±1,7	33,6±2,1	22,0±0,9	14,9±0,9	2008±19,7	680±8,9	2,9
	А	42,7±2,2	34,9±2,2	27,8±1,5	17,1±1,1	2197±24,3	798±7,7	2,8
Ранний после-операционный период	Б	30,9±1,5***	25,5±1,9**	18,1±2,3**	9,9±0,6***	2401±17,9***	578±3,9**	4,2***
	А	34,5±1,9**	28,0±2,0**	20,7±2.1**	11,3±,8**	2356±16,4**	720±5,7**	3,3**
Через месяц после операции	Б	40,2±2,7	37,4±3,1	25,9±2,2	19,1±1,0	1642±13,0*	727±6,1	2,3*
	А	44,7±3,2	40,1±2,4*	25,8±1,8	23,4±1,3*-	1687±12,9*	814±6,8	2,0*-
Через 3 месяца после операции	Б	54,9±3,0	40,2±1,0	29,1±0,9	23,7±0,8	1599±19,3	842±6,2	1,8
	А	57,4±2,8**	41,7±2,1**	31,3±2,9*	22,9±1,2**	1407±12,7*	969±7.0*	1,5

Б - без предшествующего лечения агонистами ГнРГ

А - с предшествующим лечением агонистами ГнРГ

*- Р<0,05 по сравнению с исходным показателем

** -p<0,01 по сравнению с исходным показателем

*** -p<0,001 по сравнению с исходным показателем

Выводы

1. Наиболее низкое значения коэффициента «затраты-эффективность» по критерию регресса миоматозных узлов имеет инъекционная форма бусерелина, что позволяет рекомендовать ее в качестве доминирующей альтернативы при лечении пациенток с миомой матки.

2.Прием агонистов ГнРГ вызывает выраженное снижение временных параметров ВРС, повышает индекс функциональных изменений, что свидетельствует об ухудшении регуляторно-адаптивного статуса пациенток с миомой матки в периоде медикаментозного лечения.

3. На фоне агонистов ГнРГ наблюдается усиление симпатической активности, снижение влияния парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.

4. В сравнении с инъекционным бусерелином, гозерелином и трипторелином интраназальная форма бусерелина имеет наиболее высокий коэффициент «затраты-эффективность», наименьший эффект в отношении регресса миоматозных узлов, что связано с низкой комплаентностью к лечению этой формой выпуска пациенток с миомой матки в реальной клинической практике.

5.Выявлена сильная положительная корреляционная связь между наличием и выраженностью нежелательных эффектов агонистов ГнРГ и снижением регуляторно-адаптивного статуса, нарушением симпато-парасимпатического баланса, что требует поиска коррекции ятрогенной гипоэстрогении.

6. Основными причинами отказа от своевременной фармакотерапии стали описанные в аннотации побочные действия, неудобство интраназального применения бусерелина, основными причинами отказа от операций пациентки назвали страх перед негативными последствиями операции и наркоза в частности, отсутствие времени на проведение оперативного вмешательства.

7. Фармакоэкономическая оптимизация лечения миомы матки возможна с введением в отечественные стандарты лечения антагониста прогестерона мифепристона, имеющего низкий показатель коэффициента «затраты-эффективность» и не вызывающий медикаментозный менопаузальный синдром.

8. Применение агонистов ГнРГ в предоперационном периоде миомэктомии улучшают регуляторно-адаптивный и вегетативный статус в раннем и отдаленном послеоперационном периоде.
9. Независимо от наличия или отсутствия предшествующего лечения агонистами ГнРГ более быстрое восстановление регуляторно-адаптивного и вегетативного статуса при миомэктомиях обеспечивает лапароскопический доступ в сравнении с лапаротомическим.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с выявленной высокой фармакоэкономической эффективностью активизировать ознакомление врачей-гинекологов, внедрение в практику регионального здравоохранения антагониста прогестерона мифепристона по его недавно зарегистрированному показанию миома матки.
2. Расширить применение агонистов ГнРГ в предоперационном периоде лечения миомы матки, что будет способствовать более быстрому восстановлению регуляторно-адаптивных возможностей пациенток в раннем и отделенном послеоперационном периоде.
3. При органосохраняющих операциях в лечении миомы матки максимально использовать лапароскопический доступ как приоритентый метод по параметрам восстановления регуляторно-адаптивного статуса пациенток в раннем и отделенном послеоперационном периодах.
4. В связи с выявленной низкой приверженностью к лечению инсуфляциями бусерилина в процессе предоперационной терапии миомы матки необходимо максимально акцентировать внимание на сохранении и/или повышении комплаентности пациенток к лечению.
5. С учетом высокой фармакоэкономической эффективности рекомендовать бусерилин в инъекционной форме как доминирующую альтернативу, что позволит получить адекватный клинический ответ при наименьших затратах в предоперационном периоде лечения миомы матки.
6. Необходимо реализовать в региональной практике стратегию снижения уровня самолечения при миоме матки, проводить просветительную работу о вреде самолечения среди населения, с учетом высокой обращаемости населения за помощью в аптеки актуально повышать уровень образования фармацевтов и провизоров.
7. Сравнительный анализ отечественных и зарубежных протоколов лечения миомы, анализ информации о новых лекартсвенных средствах из группы агонистов ГнРГ и антипрогестинов свидетельствует о возможности текущего пересмотра стандартов ведения пациенток с миомой матки редакции 2004 г., необходимости повышения информированности клинических фармакологов, гинекологов, организаторов здравоохранения о фармакоэкономических резервах фармакотерапии миомы матки.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. 1. Пономарев В.В. Периоперационное ведение и анестезия вакушерстве и гинекологии / В.В.Пономарев, В.В.Мясникова, А.А.Жуйко [и др.]. - Краснодар: Советская Кубань, 2007. – 464 с.
2. Жуйко А.А. Оценка вегетативного статуса беременных перед артифициальным абортом / А.А.Жуйко, А.Г.Овсиенко, О.Г.Компаниец // материалы VI Междунар. научн. практ. конф. «Здоровье и образование в XXI веке». – М.: РУДН, 2005. – С. 176.
3. Жуйко А.А. Вариабельность ритма сердца у пациенток с миомой матки // Кубанский научный медицинский вестник. – 2007. – № 1–2 (94–95). – С. 56 – 57.
4. Жуйко А.А. Лейомиома матки: фармакоэкономическая эффективность лекарственных препаратов, уменьшающих размер миоматозных узлов / Жуйко А.А. О.Г.Компаниец // Кубанский научный медицинский вестник. – 2010. - № 2 (116). - С. 33-36
5. Пономарев В.В. Оценка качества жизни пациенток с кистами яичников в предоперационный период / В.В. Пономарев, М.Г. Зверева, А.А. Жуйко, О.Г. Компаниец // материалы VI Междунар. научн. практ. конф. «Здоровье и образование в XXI веке». – М.: РУДН, 2005. – С. 389
6. Жуйко А.А. Восстановление адаптивно-регуляторных возможностей пациенток с миомой матки в послеоперационном периоде / А.А.Жуйко, В.В.Пономарев // материалы VIII Междунар. конгр. «Здоровье и образование в XXI веке». – М.: РУДН, 2007. – С. 266
7. Жуйко А.А. Регуляторно- адаптивные возможности пациенток с миомой матки при медикаментозном лечении и различных способах оперативного вмешательства / А.А. Жуйко, В.В. Пономарев, О.Г.Компаниец, А.И.Материкин // материалы IX Междунар. конгр. «Здоровье и образование в XXI веке». – М.: РУДН, 2008. – С. 578-579
8. Жуйко А.А. Антигипертензивные лекарственные средства в лечении пациенток с миомой матки в периоперационном периоде / А.А. Жуйко, В.В. Пономарев, О.Г.Компаниец и [др.] // материалы IX Междунар. конгр. «Здоровье и образование в XXI веке». – М.: РУДН, 2008. – С. 605
9. Жуйко А.А. Вариабельность ритма сердца у пациенток с миомой матки на фоне применения гозерелина и лейпрорелина // «Человек и лекарство. Краснодар-2008.» : тез. докл. конгр. – Краснодар, 2008. – С 398
10. Жуйко А.А. Применение антигипертензивных лекарственных средств в периоперационном периоде у пациенток с миомой матки // Медицинская наука и здравоохранение : матер. VII научн. практ. конф. молодых ученых и студентов юга России, 5-7 мая 2009 г. – Краснодар: ООО «Просвещение-ЮГ», 2009. – с. 151-152
11. Жуйко А.А. Актуальность проблемы самолечения у больных миомой матки / А.Э.Бабич, А.А.Жуйко // Матер. X Междунар. Конгр. «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации», – М.: РУДН. 2009. – С. 1198-1199
12. Жуйко А.А. Актуальные аспекты применения низкодозированных оральных контрацептивов в профилактике и стабилизации лейомиомы матки / А.А.Жуйко, С.М.Мартиросян // Матер. X Междунар. Конгр. «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации», – М.: РУДН. 2009. – С.1200-1201
13. Жуйко А.А. Клинические и фармакоэкономические аспекты применения антидепрессантов, анксиолитиков и антигипертензивных лекарственных средств у пациенток с лейомимой матки / А.А.Жуйко, А.Э.Бабич // Матер. X Междунар. Конгр. «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации», – М.: РУДН. 2009.– С.1096-1097
14. Жуйко А.А. Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона: интегральная оценка влияния на орган-мишень, регуляторно-адаптивный статус и качество жизни пациенток с миомой матки / А.А.Жуйко, А.Г.Материкина // Матер. X Междунар. Конгр. «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации», – М.: РУДН. 2009.– С.1099-1100
15. Клиническая фармакология гонадотропинов, релизингов, гонадотропных гормонов, их аналогов, агонистов и антагонистов. Использование в гинекологической практике.Учебно-методическое пособие для врачей-гиенкологов, студентов старших курсов лечебного, педиатрического факультетов медицинских ВУЗов. / Ханкоева А.И., Макухина Т.Б., Макухин В.В., Жуйко А.А. - Краснодар, 2001 г.
16. Клиническая фармакология половых стероидов, их аналогов и антагонистов. Использование в гинекологической практике. / Макухина Т.Б., Пономарева А.И., Макухин В.В., Жуйко А.А. - Краснодар, 2009 г.
17. Жуйко А.А. New possibilities in medical treatment of uterine myoma / A.A.Zhuyko, E.Yu.Zakharchenko, O.G.Kompaniets // Матер. X Междунар. Конгр. «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации», – М.: РУДН. 2009.. – С.1097-1098