Особенности фармакотерапии артериальной гипертонии у лиц, связанных с движением поездов
На правах рукописи
Тонких Евгений Валерьевич
ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ У ЛИЦ, СВЯЗАННЫХ С ДВИЖЕНИЕМ ПОЕЗДОВ
14.00.05 – внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Воронеж 2007
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава)
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Чернов Юрий Николаевич
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Белоусов Юрий Борисович
доктор медицинских наук, профессор
Бурлачук Виктор Тимофеевич
Ведущее учреждение: Московский государственный медико – стоматологический университет
Защита состоится «___»___________ 2007 года в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.009.02 при ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава по адресу: 394000, г. Воронеж, Студенческая, 10
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава
Автореферат разослан «_____»_______________2007 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета А.В. Будневский
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Среди причин профессиональной непригодности работников железнодорожного (ЖД) транспорта основную роль играют заболевания органов кровообращения (Цфасман А.З., 2003), при этом в структуре заболеваемости сердечно – сосудистой патологией в данной профессиональной группе удельный вес артериальной гипертонии (АГ) составляет от 28 до 60 % (Соловьев Н.А., 1997, Чернов Ю.Н. и соавт. 2002, Цфасман А.З., 2004). Среди лиц, связанных с движением поездов, также достаточно часто выявляются нарушения липидного обмена (Гутникова О.В. 2001).
В связи с этим актуальное значение имеет разработка режима комплексной фармакотерапии, позволяющей коррегировать одновременно АГ и дислипидемию (ДЛП) у лиц, связанных с движением поездов. При этом необходимо оценивать индивидуальную реакцию состояния психофизиологических функций, влияющих на выполнение профессиональной деятельности (скорость реакции, готовность к экстремальным действиям).
Учитывая негативное влияние профессиональных факторов у лиц, обеспечивающих движение поездов (эмоциональное напряжение, чередование ночных и дневных смен), сопровождающихся развитием регуляторного дисбаланса в условиях стабильной активации симпатико – адреналовой системы, патогенетически обоснованным является применение в данной профессиональной группе препаратов из группы бета – адреноблокаторов. Кроме того, у работников ЖД транспорта клиническое значение может иметь терапия АГ бета – адреноблокатором атенололом в комбинации с тиазидоподобным диуретиком индапамидом с выявлением индивидуальной реакции организма на проводимое лечение.
В проводимых ранее исследованиях показана эффективность и безопасность использования селективного – адреноблокатора атенолола у работников ЖД транспорта (Митичкин А.В. 2003), однако препарат может негативно влиять на липидный обмен, ухудшая имеющие у больных АГ метаболические расстройства (Мамедов М.Н., Перова Н.В., 2003 г).
В связи с этим, для клинической практики важно оценить возможности фармакологической коррекции дислипидемий при терапии атенололом в сочетании с препаратом группы статинов вазилипом и препаратом на основе гриба «шиитаке» (Филиппова И.А., 2003) с определением наиболее эффективной и безопасной фармакотерапии для состояния психофизиологических функций.
Таким образом, комплексная оценка фармакологической коррекции АГ и ДЛП с контролем состояния сердечно – сосудистой системы, анализом изменений метаболических процессов, а также выявлением индивидуальной реакции организма на проводимое лечение позволит повысить эффективность и безопасность фармакотерапии у лиц, связанных с движением поездов.
Целью исследования явилось повышение эффективности и безопасности фармакотерапии АГ и нарушений липидного обмена у работников железнодорожного транспорта с выявлением индивидуальной реакции организма и прогнозированием результатов фармакологической коррекции
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучить состояние клинических, биохимических и психофизиологических показателей у больных АГ с нарушениями липидного обмена
2. Оценить динамику гемодинамических, биохимических показателей у данных пациентов при приеме атенолола в монотерапии и в комбинации с индапамидом
3. Провести сравнительный анализ эффективности фармакологической коррекции нарушений липидного обмена при комбинированной терапии атенололом и вазилипом, атенололом в сочетании с препаратом на основе гриба «шиитаке»
4. Определить особенности индивидуальной реакции на проводимую терапию бета – адреноблокаторами с разработкой диагностических критериев прогнозирования эффективности лечения
5. Исследовать состояние психофизиологических функций для оценки безопасности проводимой комплексной терапии
Научная новизна исследования:
1. Впервые установлена целесообразность комплексной оценки показателей липидного обмена, продуктов липопероксидации, уровня адренореактивности клеточных мембран для определения индивидуальной чувствительности организма к применению бета – адреноблокаторов
2. Впервые на основе комплексной оценки состояния сердечно – сосудистой системы показана возможность повышения клинической эффективности бета – адреноблокатора атенолола, коррекции его негативных свойств, при использовании препаратов, влияющих на липидный обмен, (вазилип, «шиитаке») у больных АГ
3. Впервые установлена возможность проведения безопасной фармакологической коррекции АГ и нарушений липидного обмена у лиц, связанных с движением поездов, с применением бета – адреноблокатора атенолола в сочетании с препаратами, уменьшающими атерогенность крови (вазилип, шиитаке)
Практическая значимость исследования.
Установлена возможность проведения эффективной и безопасной гипотензивной терапии бета – адреноблокатором атенололом и его комбинации с индапамидом у работников железнодорожного транспорта. Показано, что усиление клинической эффективности бета – адреноблокатора атенолола и коррекция его негативных свойств могут быть достигнуты при использовании препаратов, влияющих на липидный обмен (вазилип, «шиитаке»). Показана возможность безопасной фармакологической коррекции нарушений липидного обмена у работников ЖД транспорта с применением бета – адреноблокатора атенолола в суточной дозе 50 мг в комбинации с липидкорригирующими средствами (вазилип, шиитаке). Оформлены 2 акта внедрения в лечебную практику и учебный процесс.
Основные положения, выносимые на защиту:
- Прием атенолола как в монотерапии, так и в сочетании с индапамидом оказывает положительное влияние на состояние сердечно – сосудистой системы, однако ухудшает состояние холестеринового обмена у больных АГ и дислипидемией
- Для коррекции побочного действия атенолола и повышения его клинической эффективности могут быть использованы препараты, влияющие на липидный обмен (вазилип, «шиитаке»)
- При выборе средств фармакологической коррекции АГ и нарушений липидного обмена у лиц, связанных с движением поездов, необходимо учитывать характер влияния препаратов на профессионально важные психофизиологические функции.
Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации обсуждены на конференции молодых ученых ВГМА (Воронеж, 2003, 2004, 2005), на III международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств в России» (Москва, 2003), на Всероссийской научно – практической конференции «Проблемы и перспективы клинической фармакологии» (Барнаул, 2004), на Всероссийской научно – практической конференции с международным участием «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы» (Москва, 2004), на 1-ой международной конференции «Актуальные вопросы железнодорожной медицины» (Москва, 2004), на V межрегиональной научно – практической конференции кардиологов Центрального федерального округа России «Стабильная ИБС: особые клинические ситуации. Тактика врача» (Воронеж, 2005), на XI и XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005, 2006).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 6 в центральной печати, получен патент «Способ определения индивидуальной чувствительности организма к бета-адреноблокаторам при фармакотерапии артериальной гипертонии» (№ патента 2237246).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста. Работа состоит из: введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Она иллюстрирована 24 таблицами и 20 рисунками. Библиография включает 147 источника, из них 97 отечественных и 50 иностранных источников.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Объект и методы исследования.
В 2002 – 2005 году проведено обследование 100 работников железнодорожного транспорта с АГ, находящихся на стационарном лечении в условиях НУЗ ДКБ на станции Воронеж – 1.
C учетом трехстадийной классификации гипертонической болезни (ВОЗ, 2004) все больные эссенциальной артериальной гипертонией были разделены на две группы:
1 - больные гипертонической болезнью 1 стадией (62 человека), 2 – больные гипертонической болезнью 2 стадией (38 человек).
В соответствии с рекомендациями национальной программы по холестерину (США, 2001), согласно которым нормальный уровень холестерина у взрослых людей не должен превышать 5,2 мМоль/л, пограничный – 5,2-6,2 мМоль/л, высокий – свыше 6,2 Ммоль/л, пациенты были разделены на четыре группы:
1 – я группа – больные ГБ 1 стадии с нормальным уровнем липидов крови (n = 15), средний возраст - 38±2,3 лет, 2 –я - больные ГБ 1 стадии с умеренной гиперхолестеринемией (n = 15), средний возраст - 40±1,3 лет, 3-я – больные ГБ 2 стадии с умеренной гиперхолестеринемией (n = 38), средний возраст - 41±3,5 лет и 4 – я - пациенты с ГБ 1 стадией с высоким уровнем липидов крови (n=32), средний возраст - 45,6±2,3 лет. Контрольную группу составили 18 здоровых лиц, средний возраст - 34±5,0 лет.
В соответствии с Европейскими рекомендациями от 2003 года за целевые цифры холестерина были приняты следующие значения липидных параметров: ОХС <5,0 мМоль/л, ХС <3,0 ЛПН мМоль/л, ХС ЛВП 1,0 мМоль/л (у муж.), 1,2 мМоль/л (у жен.), ТГ <1,7 Ммоль/л. Фенотип гиперлипидемий определяли по классификации ВОЗ (2005).
Дальнейший выбор режима гипотензивной терапии основывался на рекомендациях экспертов всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии после определения уровня абсолютного риска сердечно – сосудистых осложнений у пациентов, включенных в исследование.
Для определения тактики ведения пациентов с нарушениями липидного обмена использовалась шкала SCORE.
Комплексная оценка состояния сердечно – сосудистой системы включала определение показателей центральной гемодинамики с помощью метода, основанного на регистрации комплекса амплитудных и временных параметров ЭКГ (Сафонов М.Ю., 2000) с применением компьютерного комплекса «БИАНКОР», а также определение параметров периферического кровообращения с использованием объемной компрессионной осциллографии плечевой артерии на компьютерном диагностическом комплексе АЦПКО-8-РИЦ (Дегтярев В.А., 1997).
Исследование вариабельности сердечного ритма (ВСР) проводилось при помощи компьютерного комплекса «Варикард» с регистрацией пятиминутной записи ЭКГ. Для оценки вегетативного гомеостаза использовались интегральный показатель SDNN, Амо, pNN50%, стресс – индекс (SI). При спектральном анализе распределение колебаний по частоте и мощности оценивалось показателями TP, HF, LF, VLF (Баевский Р.М., 2002).
Оценка состояния психофизиологических функций производилась при помощи психодиагностического комплекса «Селект М» с определением простой двигательной реакции (ПДР), сложной двигательной реакции на красный свет (СДР), реакции на движущийся объект (РДО), уровня критической частоты световых мельканий (КЧСМ), динамики теппинг – теста.
Лабораторные методы обследования включали определение адренореактивности клеточных мембран (В-арм) (Длусская И.Г., Стрюк Р.И., 2000), оценку показателей липидного обмена с использованием полуавтоматического анализатора FP – 901М (фирма Labsystem) с определением показателей – общий холестерин (ХС), триглицериды (ТГ), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). Уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) рассчитывался по формуле Фридвальда при концентрации ТГ, не превышавшей 4,5 ммоль/л: ХСЛПНП=ОХС - {ХС ЛПВП+(ТГ/2,2)} в ммоль/л. Изучение процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) осуществлялось лабораторным методом с определением гидроперекисей липидов (ГПЛ) (Гаврилов В.Б., Мишкорудный М.И., 1983), диеновых коньюгатов (ДК) (Казаков К.С. и соавт., 1985) и малонового диальдегида (МДА) (Saton K., 1979). Суммарную антиокислительную активность плазмы крови определяли люминозависимым биохемилюминесцентным методом по степени торможения образования активных форм кислорода в реакции Фентона с применением биохемилюминометра ПХЛ-01.
Статистическая обработка полученных в ходе исследования данных осуществлялась при помощи непараметрических критериев (Манна – Уитни, Уилкоксона, 1999).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
С учетом выбора режима проводимой фармакотерапии пациенты были разделены на 5 групп: 1 группа – больные ГБ 1 стадии с нормальным уровнем липидов крови (n=15), средний возраст - 38±2,3 лет, которым был назначен атенолол в монотерапии в дозе 50 мг/сут.; 2 группа – больные ГБ 1 стадии с умеренной гиперхолестеринемией (n = 15), получавшие атенолол в аналогичной дозе, средний возраст - 40±1,3 лет; 3 группа – больные ГБ 2 стадии с умеренной гиперхолестеринемией (n = 38), средний возраст - 41±3,5 лет, которым назначен бета – адреноблокатор атенолол в дозе 50 мг/сут. в комбинации с тиазидоподобным диуретиком индапамидом в суточной дозе 2,5 мг; 4 группа – пациенты с ГБ 1 стадии с высоким уровнем липидов крови (n=14), получавшие атенолол в дозе 50 мг в сутки в сочетании с препаратом группы статинов «вазилип» в суточной дозе 10 мг, средний возраст - 42,6±5,3 лет; 5 группа – пациенты с ГБ 2 стадии с высоким уровнем липидов крови (n=18), получавшие атенолол в дозе 50 мг в сутки в сочетании с препаратом на основе гриба «шиитаке» (Шиитаке ФунгоШи) в дозе 10 мл в сутки, средний возраст - 46,1±3,3 лет.
Пациенты с ГБ имели достоверно больший уровень артериального давления как по цифрам систолического, так и диастолического давления по сравнению со здоровыми (табл. 1).
Таблица 1
Клиническая характеристика больных АГ
| Группа | Здоровые (n=18) | 1 группа (n=15) | 2группа (n=15) | 3 группа (n=38) | 4 группа (n=32) | |
| Уровень АД, мм.рт.ст. | САД | 121±6,32 | 157±2,0* | 156±3,6* | 169±6,6* | 156±2,41* |
| ДАД | 70±3,37 | 83,5±2,4 | 82,1±4,4 | 91±3,91* | 84±2,9* | |
| ХС (мМоль/л) | 5±0,12 | 4,36±0,35 | 5,6±0,52* | 5,61±0,63* | 6,5±0,41* | |
| ТГ (мМоль/л) | 2±0,56 | 2,05±0,21 | 2,62±0,29 | 3,65±0,87 | 2,7±0,6 | |
| ЛПВП(мМоль/л) | 1,2±0,12 | 1,2±0,11 | 1,1±0,18 | 1,15±0,19 | 1,06±0,15 | |
| ЛПНП(мМоль/л) | 3±0,12 | 2,43±0,1 | 3,78±0,4 | 4,0±0,78 | 4,37±0,93* | |
| ГПЛ, ед/мл | 2,9±0,77 | 3,06±0,63 | 4,12±0,32 | 5,21±2,2 | 6,29±1,81* | |
| МДА, нМоль/мл | 1,9±0,51 | 2,1±0,41 | 2,89±0,54 | 2,55±0,77* | 2,95±0,74* | |
| ДК, мкМоль/мл | 3,8±1,0 | 3,4±0,45 | 5,1±0,8 | 5,85±2,81 | 9,17±2,1* | |
| АОА крови, (S) | 231±21,1 | 258±23,5 | 308±20,8* | 304±19,4* | 336±14,3* | |
* - р<0,05 – достоверность различий с показателями здоровых лиц
При оценке факторов риска развития АГ у работников ЖД транспорта наряду с профессиональными, негативно влияющими на адаптационные резервы организма, имелись дополнительные факторы риска – снижение холестерина липопротеидов высокой плотности, повышение холестерина липопротеидов низкой плотности.
При исходной оценке состояния сердечно-сосудистой системы у больных 3 группы наряду с формированием гипертрофии миокарда левого желудочка имелось увеличение периферического сосудистого сопротивления на 11 % (р<0,05), что свидетельствовало о развитие гипокинетического варианта кровообращения в условиях стабильного повышения периферического сопротивления сосудов (табл. 2).
Таблица 2
Показатели центральной и периферической гемодинамики у больных АГ до лечения
| показатель | Здоровые (n=18) | 1 группа (n=15) | 2группа (n=15) | 3 группа (n=38) | 4 группа (n=32) | |
| ОПСС, дин/с/см-5 | 1413±78,9 | 1467±102,8 | 1438±96,8 | 1557±82* | 1511±57,8 | |
| S сос., см2 | 0,21±0,01 | 0,18±0,04 | 0,18±0,01 | 0,17±0,05* | 0,18±0,03 | |
| КДО, мл | 132,9±9,2 | 147,6±12,9 | 147,5±11,1 | 158,0±16,7 | 152,5±17,7 | |
| КСО, мл | 45,2±7,1 | 59,6±10,2 | 59,0±8,0 | 63,7±14,1 | 64,2±12,5* | |
| ФВ, мл | 66±3,7 | 66,3±5,6 | 65,9±6,3 | 60,2±5,4 | 63,5±4,06 | |
| УО, мл | 86,7±5,5 | 86,1±7,51 | 87,2±5,92 | 79,8±3,1 | 85,2±9,6 | |
| Hd, мм | 1,0±0,09 | 1,0±0,2 | 1,02±0,04 | 1,4±0,05* | 1,1±0,07 | |
| Hs, мм | 1,3±0,1 | 1,4±0,2 | 1,4±0,1 | 1,8±0,08* | 1,41±0,04 | |
* - р<0,05 – достоверность различий с показателями здоровых лиц
При анализе показателей липидного спектра среди работников ЖД транспорта, страдающих АГ, метаболические расстройства были выявлены у 85 % пациентов, которые по классификации гиперлипидемий ВОЗ соответствовали IIа типу ДЛП (43 % от общего числа пациентов), IIb типу ДЛП (42 % от общего числа пациентов) и IV типу ДЛП (15 % от общего числа пациентов) (рис1).
Рис. 1. Распространенность нарушений липидного обмена среди больных артериальной гипертонией в зависимости от фенотипа дислипопротеидемии.
Изучение показателей пероксидации у больных АГ свидетельствовало об интенсификации перекисных процессов в условиях роста гемодинамической нагрузки, что проявлялось повышением ГПЛ на 45,4 %, ДК - на 35,1 %, МДА – на 34,7 % (р<0,05) у больных 3 группы, что обусловлено нарастанием тканевой гипоксии в условиях прогрессирования структурных изменений эндотелия сосудов и кардиомиоцитов. Среди пациентов 4 группы, установлено наибольшее повышение концентрации продуктов пероксидации – ГПЛ на 53,9 % (р<0,05), ДК на 61,9 % (р<0,05), МДА на 35,6 % (р<0,05) по сравнению со здоровыми, что объясняется высокой окислительной предрасположенностью атерогенных липопротеидов.
Изучение суммарной антиокислительной активности крови у больных АГ и ДЛП, выявило достоверное снижение уровня антирадикальной защиты крови в сравнении со здоровыми, что свидетельствовало об усилении свободнорадикальной предрасположенности крови с преобладанием влияния в системе ПОЛ – антиоксидант прооксидантного звена.
Таблица 3
Параметры вариабельности сердечного ритма у больных АГ
| Показатель | Здоровые (n=18) | 1 группа (n=15) | 2группа (n=15) | 3 группа (n=38) | 4 группа (n=32) |
| SDNN | 54,4±5,4 | 42,8±4,7* | 41,0±5,2* | 38±4,2* | 33,3±5,6* |
| Mo | 962±13,2 | 862±15,2 | 866±10,2 | 898±15,8 | 935±18,3 |
| Amo | 37,5±3,8 | 41,9±4,1 | 40,6±2,2 | 52,7±5,8 | 53,9±5,4 |
| pNN50% | 19±2,3 | 9,57±1,8 | 9,62±1,2 | 3,62±2,3 | 3,38±4,2 |
| SI, усл. ед. | 86±5,9 | 98,8±10,2 | 123,9±8,3 | 160±8,6* | 169±21,1* |
| TP*1000, mc2 | 2,88±0,32 | 2,23±0,63 | 2,29±0,51 | 1,75±0,14* | 1,45±0,63* |
| HF, % | 31,9±4,5 | 26,7±3,2 | 25,0±2.8 | 20,72±4,2* | 18,45±6,2* |
| LF, % | 43,43±3,9 | 38,4±4,0 | 36,9±6,1 | 35,9±3,6 | 38,1±4,6 |
| VLF, % | 24,6±4,2 | 37,8±3,9 | 39,9±4,4 | 43,4±4,1* | 43,1±7,05* |
| ЧСС, уд/мин | 60±1,3 | 69±1,3 | 67±2,1 | 70,2±1,2 | 74±1,5 |
* - р<0,05 – достоверность различий с показателями здоровых лиц
Изменения показателей сердечно – сосудистой системы сопровождались дисбалансом вегетативной регуляции кровообращения у больных АГ и ДЛП с развитием относительной симпатикотонии. Так, при анализе временных параметров ВСР у больных 1 группы и 2 группы наблюдений отмечалось снижение показателя SDNN в среднем на 21% (р<0,05), у пациентов 3 группы на 31,2 % (р<0,05) по сравнению со здоровыми. У больных 4 группы показатель SDNN превышал значения здоровых лиц на 38,2 % (р<0,05), что свидетельствовало об ухудшении состояния регуляторных систем (табл. 3).
Изучение спектральных показателей ВСР показало, что наряду со снижением суммарной мощности спектра (ТР) у всех пациентов с АГ отмечалось уменьшение мощности в HF и LF спектральных составляющих. При оценке суммарного вклада HF, LF и VLF – частотных диапазонов в ТР у больных АГ и ДЛП наблюдалось преобладание процентного вклада VLF диапазона, что свидетельствовало о переходе регуляции сердечного ритма с рефлекторного вегетативного уровня на более медленный – гуморально-метаболический (табл. 3).
Кроме того, у больных АГ имелось относительное увеличение стресс – индекса (SI) по сравнению со здоровыми лицами с достоверным ухудшением (р<0,05) этого показателя у больных 3 и 4 групп (табл. 3).
Оценка исходного уровня адренореактивности клеточных мембран (В-АРМ) у больных АГ позволила выявить нарушения адренорецепции клеточных мембран, что проявлялось достоверным ростом показателя В-АРМ в среднем до 40 %, при этом у здоровых лиц этот показатель не превышал 17 %.
Для проведения гипотензивной терапии в профессиональной группе использовался бета - адреноблокатор атенолол в суточной дозе 50 мг в монотерапии и в комбинации с тиазидоподобным диуретиком индапамидом в суточной дозе 2,5 мг. Для осуществления фармакологической коррекции нарушений липидного обмена в сочетании с атенололом применялись препараты, влияющие на липидный обмен (вазилип, шиитаке).
В результате исследования было установлено, что прием атенолола больными 1 группы приводил к адекватному снижению АД в 90 % случаев (13 человек), в то время как у пациентов 2 группы через месяц курсового приема атенолола лишь в 70 % случаев (10 человек) показатели артериального давления достигали целевого уровня. При приеме бета – адреноблокатора атенолола пациентами 1 и 2 групп наблюдений отмечалось уменьшение КСО на 11 %.
При оценке изменений уровня липидов крови, показателей окислительного гомеостаза крови пациентов 1 группы наблюдения было установлено, что на фоне месячной терапии атенололом содержание липидов крови, показателей липопероксидного окисления оставалось на уровне исходных значений нормы, что отражало неизменность метаболической реакции организма, несмотря на подавление катехоламинзависимого липолиза жировой ткани под влиянием препарата.
Анализ показателей метаболических функций у больных 2 группы наблюдения показал относительное возрастание атерогенного потенциала крови через месяц приема атенолола, о чем свидетельствовала тенденция к ухудшению соотношения концентраций про- и антиатерогенных липопротеидов крови, а также незначительная интенсификация пероксидазного окисления - ГПЛ с 4,12 ед/мл до 4,9 ед/мл. При этом суммарная активность антиокислительной системы на протяжении всего периода терапии атенололом оставалась неизменной - исходно - 308 ед. отн. плот., после лечения - 319,2 ед. отн. плот.
Изучение влияния терапии атенололом на показатели артериального давления, состояние регуляторных систем с учетом различий в уровне атерогенной нагрузки у работников ЖД транспорта, страдающих АГ, позволило выявить индивидуальную реакцию сердечно – сосудистой системы на прием бета - адреноблокатора атенолола.
Так, у пациентов 1 группы в 90 % случаев (13 человек) на фоне приема атенолола был достигнут целевой уровень АД (АД<140/90 мм. рт. ст), при этом улучшалось состояние регуляторных систем - SDNN на 16,1 %, SI на 24,4 %. Положительная динамика в состоянии вегетативной регуляции кровообращения подтверждалась изменениями показателей спектрального анализа. Через месяц приема атенолола имелось преобладание процентного вклада HF на 29,7 % по сравнению с другими спектральными составляющими.
При этом на фоне терапии атенололом показатели липидного обмена у больных АГ без ДЛП имели умеренную тенденцию к росту - ЛПНП на 10,1%, ТГ на 10,5% при отсутствии достоверных изменений в содержании продуктов пероксидации, что существенно не ухудшало липидной нагрузки у данных пациентов и в целом не оказывало клинически значимого проатерогенного влияния.
При монотерапии бета – адреноблокатором атенололом больных 2 группы целевой уровень АД был достигнут только в 70% случаев (10 человек), при этом ухудшались показатели ВСР - SDNN на 26,3 % при сохранении SI на исходном уровне =153 у.е.
При оценке спектральных показателей ВСР у больных 2 группы было установлено, что прием атенолола способствовал уменьшению TP на 12 % с сохранением преобладания VLF диапазона. Наряду с этим на фоне проводимого лечения отмечалось увеличение ЛПНП на 10%, ТГ на 12,5% с умеренной тенденцией к усилению процессов пероксидации, что приводило к дальнейшему росту атерогенности крови.
Оценка состояния рецепторов клеточных мембран с выявлением направленности изменений в состоянии метаболических функций больных АГ позволило выявить индивидуальную чувствительность леченных пациентов к курсовому применению бета – адреноблокатора атенолола.
Так, монотерапия атенололом больных 1 группы, сопровождалась уменьшением показателя бета - арм на 50 %, при этом содержание липидов крови, продуктов липопероксидации на протяжении всего периода лечения не изменялось и были сопоставимо с исходно благоприятным уровнем метаболических функций. Однако, прием атенолола больными 2 группы, приводил к росту значений бета – арм на 17 % с нарастанием исходно неблагоприятного уровня липидов крови и продуктов липопероксидации.
На основании полученных результатов был разработан способ определения индивидуальной чувствительности больных АГ к бета – адреноблокаторам, имеющий клиническое значение при прогнозировании эффекта терапии препаратами этой группы. С этой целью необходим лабораторный мониторинг концентрации диеновых конъюгатов (ДК), гидроперекисей липидов (ГПЛ), малонового диальдегида (МДА), холестерина (ХС), бета-липопротеидов (-ЛП), а также уровня адренореактивности клеточных мембран эритроцитов (В-АРМ) с последующим расчетом модификатора для каждого из определяемых показателей по формуле (1):
С учетом значений модификаторов исследуемых лабораторных показателей рассчитывался метаболический коэффициент (МК) по формуле (2):
Ai - A min
М = 30 x -----------------------, где (1),
Amax - A min
Мдк + Мгпл + Ммда + Мх + Млп + Марм
МК = ------------------------------------------------------- (2),
6
Анализ клинических наблюдений показал, что при уровне МК <8 ед. – прогноз терапии бета - адреноблокаторами благоприятный, о чем свидетельствовало улучшение адренореактивности клеточных мембран при сохранении состояния метаболических функций организма в пределах нормальных значений. Если проводимая терапия оказывала неблагоприятный эффект на адренореактивность клеточных мембран и на состояние метаболических функций организма, то величина МК>8.
В настоящем исследовании проводилась комплексная оценка эффективности и безопасности комбинированной терапии атенололом и индапамидом. В результате было установлено, что прием атенолола в комбинации с индапамидом в 85 % случаев (32 пациента) приводил к достижению целевого уровня АД. На фоне проводимого лечения улучшались показатели сократительной способности миокарда - УО на 11,3 %, ФВ на 8 % с достоверным (р<0,05) уменьшением ОПСС на 11 %.
Установлено, что терапия атенололом в сочетании с индапамидом не изменяла состояния метаболических функций (холестериновый обмен, процессы липопероксидного окисления) организма у пациентов 3 группы.
Комбинированная терапия атенололом и индапамидом приводила к изменению вегетативной регуляции кровообращения, что проявлялось уменьшением показателя SDNN на 12,0 %, HF на 23,5 %, что указывало на формирование адаптационно - приспособительной реакции сердечно – сосудистой системы у пациентов 3 группы в ответ на снижение гемодинамической нагрузки под влиянием принимаемых препаратов.
В результате комбинированной фармакотерапии бета - адреноблокатором атенололом в комбинации с препаратами, влияющими на липидный спектр (вазилип, шиитаке), целевой уровень АД был достигнут у 90 % больных 4 группы (13 человек) и 5 группы (16 человек), имевших сочетание АГ и ДЛП, что указывало на адекватность режима фармакологической коррекции, направленной на повышение контроля артериального давления в данной профессиональной группе.
В результате исследовании было установлено положительное влияние комбинированной фармакотерапии атенололом и вазилипом на состояние сердечно – сосудистой системы, что проявлялось достоверным (р<0,05) уменьшением КСО на 13 %.
Фармакотерапия атенололом и вазилипом улучшала состояние вегетативной регуляции кровообращения, повышая SDNN на 25,3 %, снижая SI на 51,7 %, что указывало на уменьшение избыточной активности симпатического отдела ВНС и снижение напряженности регуляторных систем.
В условиях метаболической коррекции отмечалось улучшение показателей спектрального анализа, что проявлялось возрастанием значений ТР на 40,2 %, НF на 21,6 % с одновременным снижением VLF диапазона на 15,2 %, что свидетельствовало о смещении вегетативного баланса в сторону преобладания рефлекторного уровня регуляции.
Положительная динамика в состоянии вегетативного гомеостаза у пациентов 4 группы сопровождалась улучшением состояния метаболических функций, что проявлялось снижением концентрации ХС на 20,2 % (р<0,05), ЛПНП на 30 % (р<0,05), ТГ на 17 % при одновременном увеличении ЛПВП на 12 %. Кроме того, через месяц проводимой терапии отмечалось уменьшение ГПЛ и ДК на 13,0 и 17,9 % соответственно, МДА – на 20,2 % (р<0,05) по сравнению с исходными значениями, при достоверном росте (р<0,05) активности антирадикальной системы крови на 23,1 %.
Метаболическая коррекция препаратом на основе гриба «шиитаке», сопровождась достоверным (р<0,05) уменьшением КСО на 11,8 %.
В результате терапии бета - адреноблокатором атенололом и препаратом «шиитаке» улучшались показатели вегетативной регуляции, о чем свидетельствовал рост SDNN на 10,3 % при достоверном (р<0,05) снижении SI на 34,6 %.
Наряду с этим, положительное влияние метаболической коррекции проявлялось возрастанием значений ТР на 12,3 %, НF на 28,2 % при уменьшении VLF на 18,8 %, что в целом указывало на повышение ВСР за счет возрастания участия в регуляции кровообращения парасимпатического отдела ВНС на фоне ослабления активности центральных эрготропных отделов.
В условиях фармакологической коррекции на основе гриба «шиитаке» и бета – адреноблокатором атенололом имелось достоверное (р<0,05) снижение ХС на 17,2 %, ЛПНП - на 30,4 % (р<0,05), ГПЛ на 12,6 %, ДК на 24,1 %, МДА на 23,5 % (р<0,05) при достоверном (р<0,05) повышении суммарной антирадикальной защиты крови на 11,3 % через месяц проводимого лечения. Данный эффект обусловлен влиянием фенольных соединений препарата «шиитаке».
Важно отметить, что в целом метаболическая терапия антиатерогенными препаратами вазилипом и «шиитаке» носила корригирующий характер, что достоверно проявлялось при осуществлении фармакологической коррекции в режиме монотерапии бета – адреноблокатором атенололом и при сочетании его с липидкорригирующими средствами (вазилип, шиитаке) с последующим сопоставлением динамики изменений функциональных показателей сердечно-сосудистой системы и данных лабораторного исследования крови.
Важным разделом настоящего исследования явилось изучение безопасности фармакологической коррекции АГ и ДЛП у лиц, связанных с движением поездов. Было установлено, что прием бета – адреноблокатора атенолола как в монотерапии, так и в комбинации с тиазидоподобным диуретиком индапамидом не ухудшает психофизиологического состояния работников ЖД транспорта. Через месяц приема атенолола и его комбинации с индапамидом не имелось достоверных изменений в показателях теста КЧСМ. На фоне приема гипотензивных препаратов происходило уменьшение выраженности процессов возбуждения, при этом величина разброса не превышала нормативные 100 мс. При курсовой монотерапии атенололом уменьшалось время выполнения ПДР с 304,6 ± 7,1 мс до 293,7±5,1 мс (р<0,05) с одновременной тенденцией к уменьшению времени СДР с 484±25 мс до 451±17 мс. Прием атенолола также способствовал достоверному улучшению показателей теппинг - теста. На фоне комбинированной терапии атенололом и индапамидом имелись аналогичные изменения показателей – время выполнения ПДР с 347,9±27,6 мс до 311,2±12,4,0 мс (р<0,05), СДР с 543±65,3 мс до 529,2±31,2 мс.
В результате метаболической коррекции выявлены различия в характере влияния проводимой фармакотерапии на состояние психофизиологических функций. Прием комбинации бета – адреноблокатором атенолола и статина вазилипа не приводил к изменению профессионально важных функций работников ЖД транспорта, что проявлялось недостоверным изменением времени ПДР с 373,7±21,8 мс до 399,2±21,4 мс. Не отмечено статистически значимого влияния принимаемых препаратов на показатели тепинг – теста, теста КЧСМ. Напротив, в условиях метаболической коррекции атенололом и препаратом на основе гриба «шиитаке» улучшались показатели теппинг – теста, ПДР с 559±17,5 мс до 294±33,4 мс (р<0,05), СДР с 537,0±21,8 мс до 482±29,5 мс, что подтверждало реальное положительное влияние комбинированной терапии бета – адреноблокатором атенололом и препаратом «шиитаке» на психофизиологическое состояния лиц, связанных с движением поездов.
Таким образом, в проводимом исследовании показана возможность применения гипотензивных препаратов (атенолол, индапамид) для осуществления эффективной и безопасной терапии артериальной гипертонии у работников железнодорожного транспорта, а также обоснована необходимость проведения фармакологической коррекции гиперлипидемий препаратами, улучшающими состояние метаболических функций (вазилип, шиитаке), что повышает эффективность гипотензивного действия бета – адреноблокаторов и не ухудшает психофизиологического состояния лиц, связанных с движением поездов.
ВЫВОДЫ
1. Особенность метаболических изменений у больных артериальной гипертонией с нарушениями липидного обмена проявляется в повышении показателей липопероксидации, снижении активности антиоксидантной системы, что сопровождается изменениями вегетативного баланса с усилением симпатической активности.
2. Монотерапия атенололом больных артериальной гипертонией без нарушений липидного обмена эффективна в 90 % случаев, а у больных артериальной гипертонией с нарушениями липидного обмена – в 70 % случаев. Сочетание атенолола с антиатерогенными препаратами (вазилип, шиитаке) у больных артериальной гипертонией с гиперхолестеринемией повышает эффективность терапии до 90 %.
3. Коррекция нарушений липидного обмена на фоне приема атенолола может эффективно осуществляться как препаратом группы статинов «вазилип», так и препаратом метаболического действия на основе гриба «шиитаке».
4. Прогнозировать эффективность применения бета – адреноблокаторов можно при оценке показателей окислительного гомеостаза и уровня адренореактивности клеточных мембран с расчетом метаболического коэффициента.
5. Проявлением адаптационно-приспособительной реакции сердечно- сосудистой системы на прием бета – адреноблокатора атенолола в комбинации с тиазидоподобным диуретиком индапамидом является умеренная активация симпатического звена вегетативной нервной системы.
6. Монотерапия атенололом и его комбинация с индапамидом не ухудшает профессионально важных психофизиологических функций.
7. Сочетание атенолола с препаратами, влияющими на липидный обмен (вазилип, «шиитаке»), также не ухудшает психофизиологического состояния лиц, связанных с движением поездов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При проведении гипотензивной терапии бета 1 – адреноблокатором
атенололом необходимо учитывать изменения показателей холестеринового обмена у больных АГ
2. Для проведения фармакотерапии нарушений липидного обмена у лиц, связанных с движением поездов, рекомендуется использовать препараты, влияющие на холестериновый обмен (вазилип, «шиитаке»).
3. Для прогнозирования эффективности клинического применения бета - адреноблокаторов в фармакотерапии АГ рекомендуется оценить адренореактивность клеточных мембран (В – арм) и состояние метаболических функций организма (холестериновый обмен, процессы липопероксидного окисления) с расчетом метаболического коэффициента.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Тонких Е.В. Динамика показателей вариабельности сердечного ритма и эффективность гипотензивной терапии /Е.В. Тонких, Е.В. Растяпина, Н.Н. Терещенко //Студенческая медицинская наука: материалы межрегиональной студенческой научной конференции, посвященной 85 – летию ВГМА.– Воронеж, 2003.–С.214-215.
2. Тонких Е.В. Оценка состояния психофизиологических функций у лиц операторских профессий при проведении комбинированной терапии атенололом и индапамидом / Е.В. Тонких, Ю. Н. Чернов, Г.А. Батищева // Клинические исследования лекарственных средств в России: материалы 3-ей международной конференции 15-17 октября 2003 года. – М., 2003. – С.478-480.
3. Тонких Е.В. Оценка эффективности использования бета – адреноблокаторов при фармакотерапии больных артериальной гипертонией / Е.В. Тонких, Г.А. Батищева, Ю.Н. Чернов, А.В. Митичкин, Т.Е. Котельникова, А.С. Калюжная //10 Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докладов. – М., 2003.–С.111-112.
4. Тонких Е.В. Безопасность гипотензивной терапии у работников локомотивных бригад / Е.В. Тонких, Г.А. Батищева, Ю.Н. Чернов, А.С. Калюжная // Актуальные вопросы железнодорожной медицины: материалы 1 международной конференции. – М., 2004.– С.33-36.
5. Тонких Е.В. Мониторирование психофизиологических функций у работников железнодорожного транспорта на фоне монотерапии атенололом и комбинированной терапии атенололом и индапамидом / Е.В. Тонких, Н.Ю. Гончарова, В.А. Красюкова // Студенческая медицинская наука : материалы межрегиональной студенческой конференции с международным участием.–Воронеж, 2004.–С.251-252.
6. Тонких Е.В. Эффективность гипотензивной терапии и состояние психофизиологических функций у лиц, связанных с движением поездов / Е.В. Тонких, Н.Ю. Гончарова // Новые технологии в биологии и медицине : материалы межрегиональной научно – практической конференции молодых ученых.–Воронеж, 2004. –С.75-77.
7. Тонких Е.В. Индивидуальная реакция на прием атенолола и индапамида по результатам мониторирования показателей вариабельности сердечного ритма и психофизиологических функций у лиц, связанных с движением поездов / Е.В. Тонких, Ю.Н. Чернов, Г.А. Батищева // Проблемы и перспективы клинической фармакологии: материалы всероссийской научно – практической конференции с международным участием.–Барнаул, 2004 – С.65-67.
8. Тонких Е.В. Заболеваемость артериальной гипертензией и комплексный подход при проведении гипотензивной терапии у работников локомотивных бригад / Е.В. Тонких, Ю.Н. Чернов, А.С. Калюжная, Т.Е. Котельникова // Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы 30 лет: материалы научно – практической конференции с международным участием. –М., 2004.–С.292-294.
9. Тонких Е.В. Сравнительная оценка состояния психофизиологических функций у лиц операторских профессий на фоне монотерапии атенололом и комбинированной терапии атенололом и индапамидом / Е.В. Тонких, Г.А. Батищева, Ю.Н. Чернов, Н.Н. Старых // Тезисы 11 Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 2004.– С.79.
10. Тонких Е. В. Фармакологическая коррекция влияния атенолола на показатели липидного обмена при фармакотерапии артериальной гипертензии /Е.В. Тонких, Ю.Н. Чернов, Г.А. Батищева // Тезисы 12 Российского национального конгресса «Человек и лекарство».–М., 2005.–60.
11. Тонких Е.В. Сравнительная оценка динамики метаболических показателей на фоне комбинированной терапии бета – адреноблокатором атенололом и вазилипом, а также при сочетании атенолола с препаратом «шиитаке» у больных артериальной гипертензией / Е.В. Тонких, Н.Ю. Гончарова // Современные направления теоретической и практической медицины : материалы межрегиональной конференции молодых ученых с международным участием.–Воронеж, 2005.–С.220-222.
12. Тонких Е.В. Пути фармакологической коррекции состояния липидного обмена при фармакотерапии атенололом / Е.В. Тонких, Ю.Н. Чернов, Г.А. Батищева // Стабильная ИБС: особые клинические ситуации. Тактика врача : материалы 5 межрегиональной научно – практической конференции кардиологов Центрального федерального округа России.–Воронеж, 2005.–С.102-103.
13. Тонких Е.В. Оценка эффективности гипотензивной терапии бета – адреноблокатором атенололом и гиполипидемическим препаратом «Вазилип» /Е.В. Тонких, Ю.Н. Чернов, Г.А. Батищева // Современное состояние и перспективы развития медицины: сборник научных статей. – Воронеж, 2006.–Т. 2.–С.143-14.
14. Оценка эффективности и безопасности комбинированной терапии артериальной гипертензии и дислипидемии у лиц операторской деятельности / Тонких Е.В., Чернов Ю.Н., Батищева Г.А. // Научно-медицинский вестник центрального Черноземья.– Воронеж, 2006. – № 25.–С.85-90.
15. Пат. 2265846 Россия. Способ определения индивидуальной чувствительности к бета-адреноблокаторам при артериальной гипертонии/ Г.А. Батищева, Ю.Н.Чернов, Н.Ю.Гончарова, И.Б.Ушаков, Е.В.Растяпина, Е.В.Тонких, С.Ю.Чернов; заявитель: ВГМА; заявл. 23.12.03; опубл.10.12.05// Бюл. №34.
16. Метаболическая коррекция негативных свойств бета – адреноблокатора атенолола при фармакотерапии артериальной гипертонии у работников железнодорожного транспорта /Е.В. Тонких, Ю.Н. Чернов, Г.А. Батищева // Системный анализ и управление в биомедицинских системах: журнал практической и теоретической биологии и медицины. – Москва, 2007. –Т.6, №1.–С.243-246.
