Метод комбинированного лечения больных раком желудка с применением предоперационной лучевой терапии и расширенных оперативных вмешательств

На правах рукописи

КОМИССАРОВ

Александр Валентинович

Метод комбинированного лечения больных раком желудка с применением предоперационной лучевой терапии и расширенных оперативных вмешательств

14.00.14 - Онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ТОМСК - 2007

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность работы.

Несмотря на систематическое и многолетнее снижение заболеваемости раком желудка и смертности от него, эти показатели все еще остаются на достаточно высоком уровне и для многих стран, включая Россию, эта патология остается одной из наиболее важных медицинских и социально-экономических проблем. Отда­ленные результаты лечения больных раком желудка по-прежнему остаются неудовле­творительными, несмотря на достигнутые в последнее время успехи в хирургическом лечении рака желудка, выражающиеся в снижении частоты и тяжести послеоперационных осложнений и летальности. Смертность от рака желудка в большинстве стран приближается к заболеваемости. В течение 1-го года от момента установления диагноза умирает 56% российских больных раком желудка (Чиссов В.И. с соавт., 2005). В 60-70% случаев после так называемых радикальных операций в течение первого года наступает генерализация опухолевого процесса (Черноусов А.Ф. с соавт., 2004). Локорегионарные рецидивы, возникающие у многих оперированных больных в раннем периоде наблюдения, свидетельствуют о неадекватности выполняемого лечения. В этой связи разработка методов лечения данного заболевания, эффективно снижающих частоту послеоперационного рецидивирования и генерализации, представляется актуальной.

В настоящее время существуют два принципиальных, но, к сожалению, зачастую взаимоисключающих друг друга подхода в лечении рака желудка. Сторонники комбинированного лечения видят возможности повышения эффективности лечения рака желудка прежде всего в применении предоперационной, интраоперационной или послеоперационной лучевой терапии (ЛТ), хирургический же этап при этом считается совершенно стандартным (Голдобенко Г.В.,1978; Скоропад В.Ю. с соавт., 1992; Lim L. et al, 2005). Приверженцы же агрессивной хирургической тактики, наоборот недооценивают роль лучевого компонента в лечении рака желудка, считая основным путем улучшения результатов лечения при этой патологии выполнение операций с расширенной лимфодиссекцией (ЛД) (Давыдов М.И. с соавт., 2000; Черноусов А.Ф. с соавт., 2004; Maruyama K., 1987; Sasako M. et al, 1997; Deguili M. et al, 1998). Однако, дальнейшее улучшение результатов лечения невозможно без выработки единого, наиболее рационального подхода.

По данным литературы выполнение расширенных операций с ЛД в объеме D2 позволяет снизить частоту местных рецидивов с 23-40% до 9-22% (Чиссов В.И. с соавт. 1999; Кatai H. et al. 1994; Maehara Y. et al 1994) и увеличить 5-летнюю выживаемость больных раком желудка с 15-45% до 40-67,5% (Чиссов В.И. с соавт. 1997; Давыдов М.И. с соавт., 2000; Черноусов А.Ф. с соавт., 2004; Maruyama K., 1987; Crucitti F. et al, 1997; Sasako M. et al, 1997). ЛД является не только лечебной, но и диагностической манипуляцией, так как позволяет адекватно стадировать опухолевый процесс, а, следовательно, и проводить адекватное последующее адъювантное лечение (Черноусов А.Ф., 2004; Чиссов В.И. с соавт., 1999).

При достаточно высокой квалификации хирурга и отработанной методике частота послеоперационных осложнений и летальность после расширенных операций остаются невысокими 16,7- 30 % и 1- 3,1% соответственно (Deguili M. et al, 1998; Maruyama K., 1987; Sasako M. et al, 1997).

Вместе с тем, очевидно, что даже расширенные и комбинированные операции имеют свой предел он­кологической "радикальности", поскольку реализа­ция гематогенных и перитонеальных имплантационных метастазов не может быть предотвращена с помощью выполнения даже сверхрасширенной лимфодиссекции. Расширение объема оперативного вмешательства приводит к снижению частоты локо-регионарных рецидивов, однако, не исключает их развития. Подтверждением этого факта служит нередкое обнаружение рецидивов в зоне лимфодиссекции (Gunderson L.L. et al., 1982; Yoo C.Y. et al., 2000). Хи­рургический метод не может обеспечить удовлетворительные отдаленные результаты лечения местно-распространенных и недифференцированных форм рака желудка, поскольку значительное количество этих больных умирают от отдаленных метастазов.

Таким образом, радикализм операции — весьма относительное понятие. Поэтому до сих пор не прекращаются попытки улучшить результаты лечения рака желудка посредством комбинированного лечения. Исследованиями многих авторов было установлено, что комбинированное лечение с использованием предоперационной ЛТ позволило увеличить 5- летнюю выживаемость больных раком желудка по сравнении с чисто хирургическим лечением с 20,4 – 44,8 % до 30,1- 65,5% (Колядюк И.В. 1974; Вашакмадзе Л.А. с соавт. 1986; Талаев М.И. соавт., 1990; Бердов Б.А. с соавт., 1995), при этом не оказывая существенного влияния на частоту послеоперационных осложнений и летальность (Колядюк И.В. 1974; Вашакмадзе Л.А. с соавт. 1987; Привалов А.В. 2004).

До сих пор остается открытой проблема выбора способа подведения дозы облучения и режима фракционирования. При проведении предоперационного облучения в режиме классического и динамического фракционирования неоправданно затягиваются сроки выполнения основного этапа лечения — операции, потому возрастает опасность метастазирования. Этого недостатка лишена методика предоперационной ЛТ в режиме интенсивно – концентрированного курса (ИКК).

Вместе с тем, рядом авторов поддерживается точка зрения, что доза излучения, которая может быть безопасно подведена перед операцией у больных раком желудка при проведении ЛТ в режиме интенсивно – концентрированного курса (ИКК), значительно ниже канцероцидной и потому не может привести к полной или сколько-нибудь су­щественной резорбции опухоли. Она лишь тормозит прогрессию опухолевых клеток в неудаленных во время операции лимфоузлах и в ложе опухоли. По данным Чиссова В.И. с соавт., 1997 предоперационная ЛТ в режиме ИКК позволила улучшить лишь показатели трехлетней выживаемости по сравнению с хирургическим лечением, тогда как для пятилетней выживаемости эти различия выравниваются. В этой связи становится очевидной необходимость удаления пораженных метастазами лимфоузлов, т.е. выполнения расширенной лимфодиссекции.

Комбинированное лечение длительное время рассматривалось как альтернатива расширенной ЛД (Glehen O. et al., 2003). Вместе с тем, возможности комбинации этих методов в лечении рака желудка мало изучены и эта проблема практически не затрагивался ранее в мировой литературе (Чиссов В.И. с соавт., 1997). В то же время комбинация этих методов позволила бы использовать различные механизмы воздействия на опухоль и метастазы в регионарных лимфоузлах для улучшения отдаленных результатов лечения больных раком желудка. В литературе не освещены вопросы, касающиеся влияния выполнения расширенных вмешательств в рамках комбинированного лечения на частоту и структуру послеоперационных осложнений, послеоперационную летальность, длительность операции, объем кровопотери. Нет сведений о влиянии данной комбинации на отдаленные результаты лечения. Это послужило основанием для проведенного нами исследования и все эти вопросы были затронуты в нашей работе.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Изучить влияние комбинации предоперационной лучевой терапии и расширенных оперативных вмешательств с лимфодиссекцией D2 на непосредственные и отдаленные результаты лечения больных раком желудка.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Провести сравнительный анализ непосредственных результатов различных вариантов хирургического и комбинированного лечения с применением ЛД D2 и предоперационной ЛТ.
2. Оценить объем интраоперационной кровопотери и продолжительность операции после расширенных операций с ЛД D2 в сочетании с предоперационной ЛТ.
3. Изучить общую и безрецидивную трехлетнюю выживаемость у больных раком желудка после расширенных операций с ЛД D2 в сочетании с предоперационной ЛТ.
4. Изучить влияние расширенных операций с ЛД D2 в сочетании с предоперационной ЛТ на общую и безрецидивную трехлетнюю выживаемость больных раком желудка, имеющим неблагоприятные факторы прогноза: инфильтративно – язвенная форма роста, низкая дифференцировка опухоли, III стадия, наличие метастазов в регионарных лимфоузлах.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые на большом клиническом материале показано, что совместное применение предоперационной ЛТ и операций с ЛД D2 у больных раком желудка не приводит к увеличению частоты и изменению структуры послеоперационных осложнений и летальности, не увеличивает длительность операции и объем интраоперационной кровопотери.

Установлено, что выполнение расширенных операций с ЛД D2 в рамках комбинированного лечения больных раком желудка позволяет добиться увеличения трехлетней общей и безрецидивной выживаемости, в том числе, при наличии прогностически неблагоприятных факторов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Разработана методика комбинированного лечения больных раком желудка, позволяющая улучшить отдаленные результаты лечения, без увеличения частоты послеоперационных, интраоперационных осложнений и летальности.

Полученные данные окажутся значимыми для выработки единого подхода к лечению больных раком желудка.

ВНЕДРЕНИЕ РАБОТЫ. Результаты работы внедрены в практику Челябинского областного онкологического диспансера, Магнитогорского межрайонного онкологического диспансера, онкологического отделения г. Миасса, Копейского онкологического диспансера.

Результаты проведенного исследования используются в учебном процессе на кафедрах онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии Челябинской государственной медицинской академии, кафедре онкологии и радиологии Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования.

АПРОБАЦИЯ. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на региональной конференции молодых ученых «Лечение рака в XXI веке» (Челябинск, 2006), на региональной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск 2006, 2007), на IV съезде онкологов СНГ (Баку, 2006), на заседаниях областного научного Общества онкологов (Челябинск, 2006; 2007).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Выполнение расширенной ЛД D2 в рамках комбинированного лечения больных раком желудка не меняет частоту и структуру послеоперационных осложнений и летальности, не приводит к увеличению интраоперационной кровопотери и продолжительности операции, что определяет безопасность совместного применения предоперационной ЛТ и расширенных оперативных вмешательств с ЛД D2.
2. Выполнение расширенных операций с ЛД D2 в сочетании с предоперационной ЛТ обеспечивает достоверное увеличение трехлетней общей и безрецидивной выживаемости больных раком желудка по сравнению с хирургическим лечением и комбинированным лечением без ЛД D2.
3. При наличии таких неблагоприятных факторов прогноза, как инфильтративно – язвенная форма роста, низкая дифференцировка опухоли, III стадия, наличие метастазов в регионарных лимфоузлах, предоперационная ЛТ не явилась альтернативой ЛД D2, тогда как совместное применение этих методов лечения обеспечивает увеличение трехлетней общей и безрецидивной выживаемости больных раком желудка.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста и содержит введение, 3 главы, заключение, выводы и практические рекомендации. Работа иллюстрирована 47 таблицами и 24 рисунками. Список литературы включает 366 источников, из которых 188 отечественных и 178 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объектом исследования стали 230 больных раком желудка, получавшие радикальное лечение в ГЛПУ Челябинский областной онкологический диспансер в период с 2003 по 2006 год.

В исследование не включались больные после паллиативных вмешательств – больные с IV стадией заболевания и с наличием опухоле­вых клеток по линиям резекции. Также не включались больные с первично- множественным синхронным и метахронным раком.

Материалами исследования послужили протоколы операций, истории болезни и амбулаторные карты оперированных больных. Исследование носило проспективный характер.

Находившиеся под наблюдением в рамках нашего исследования 230 больных раком желудка были разделены на следующие группы: 1 группа - комбинированное лечение с использованием предоперационной лучевой терапии и ЛД D1 во время хирургического этапа - 76 человек, 2 группа (исследуемая) - комбинированное лечение с использованием предоперационного облучения и расширенной ЛД в объеме D2 - 49 человек, 3 группа - хирургическое лечение с расширенной ЛД D2 - 38 человек, 4 группа - хирургическое лечение с ЛД в объеме D1 - 67 человек.

4 группа включила в себя большое количество больных старческого возраста, с выраженной сопутствующей патологией, осложненными формами рака желудка, что и служило основанием для отказа этим больным в ЛТ. В результате в этой группе достоверно выше оказался средний возраст больных (р = 0). Достоверно больше в 4 группе оказалось пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью 2-3 ст. (р = 0,0003), однако достоверных различий с другими группами по степени операционно –анестезиологического риска не отмечено.

По таким критериям как индекс массы тела и сочетанная сопутствующая патология достоверных различий между 4 группами не отмечено. Группы оказались сопоставимы по частоте метастазов в регионарных лимфатических узлах, стадии, форме роста опухоли. Группы 1, 2, 3 оказались сопоставимы по возрасту и сопутствующей патологии.

Схема 1. Дизайн исследования

На данной выборке из 230 больных, получавших лечение с 2003 по 2006 г. нами проведено исследование непосредственных результатов лечения.

Сравнение выживаемости проводилось методом Каплана- Майера для сравнения нескольких групп. Условием применимости метода является сопоставимость групп по основным прогностическим факторам.

Для получения сопоставимых по основным прогностическим факторам групп, из исследования были исключены больные старше 65 лет. Таким образом, исследование отдаленных результатов лечения проводилось на выборке из 153 человек. Эти пациенты распределились по группам следующим образом: 1 группа - комбинированное лечение с использованием предоперационной лучевой терапии и ЛД D1 во время хирургического этапа - 56 человек, 2 группа - комбинированное лечение с использованием предоперационного облучения и расширенной ЛД в объеме D2 (исследуемая группа) - 37 человек, 3 группа - хирургическое лечение с расширенной ЛД D2 - 31 человек, 4 группа - хирургическое лечение с ЛД в объеме D1 - 29 человек.

Проведен анализ сопоставимости групп по основным прогностически значимым факторам. Между группами 1, 2, 3, 4 по возрасту, а также по таким критериям как пол, стадия опухолевого процесса, морфологическая структура, локализация, форма роста опухоли и удельный вес пациентов, получавших адъювантную химиотерапию различия оказались недостоверны.

Удалось проследить судьбу 142 (92,8%) человек. Группы были сопоставимы по количеству прослеженных больных.

Срок наблюдения за пациентами, получавших лечение в 2003 г., превысил 3- года. В этой связи отдаленные результаты для пациентов данной группы были исследованы нами отдельно. Таких пациентов было 64. Распределение по группам произошло следующим образом: 1 группа - комбинированное лечение с использованием предоперационной лучевой терапии и ЛД D1 во время хирургического этапа - 30 человек, 2 группа - комбинированное лечение с использованием предоперационного облучения и расширенной ЛД в объеме D2 (исследуемая группа) - 11 человек, 3 группа - хирургическое лечение с расширенной ЛД D2 - 5 человек, 4 группа - хирургическое лечение с ЛД в объеме D1 - 18 человек.

Среди пациентов, получавших лечение в 2003 г., отдаленные результаты прослежены у всех больных. Также проведен анализ сопоставимости групп. Сформированные группы оказались сопоставимы по основным прогностически значимым признакам: по возрасту, полу, стадии опухолевого процесса, морфологии, локализации опухоли, анатомической форме роста и удельному весу больных, получивших адъювантную химиотерапию, что также позволило провести вэтой выборке пациентов анализ выживаемости по Каплану - Майеру.

Хирургическое лечение во всех группах больных осуществлялось в соответствии с онкологическими принципами. Применялись следующие виды оперативных вмешательств: дистальная субтотальная резекция, проксимальная субтотальная резекция, гастрэктомия, при переходе опухоли на пищевод - гастрэктомия с резекцией нижней трети пищевода, операция Гарлока, операция Льюиса. Преобладали вмешательства в объеме гастрэктомии - 107(46,5%) и дистальной субтотальной резекции желудка - 92 (40%). Комбинированных операций выполнено 30, что составило 13%. Достоверных различий между группами по объемам оперативных вмешательств и по количеству комбинированных операций не отмечено.

Методика лимфодиссекции D2

Методика выполнения операций с расширенной ЛД D2 не отличалась от описанной в литературе и заключалась в удалении клетчатки с лимфоузлами и париетальной брюшиной вокруг общей печеночной артерии, левой желудочной артерии, селезеночной артерии, чревного ствола, а также в области печеночно – двенадцатиперстной связки и ворот селезенки.

Методика предоперационной лучевой терапии

Предоперационная лучевая терапия проводилась на гамма- терапевтических установках РОКУС-М, АГАТ-Р с двух встречных фигурных полей 8-10 Х 10-12 см. Облучение проводилось по интенсивно – концентрированному курсу: 5 фракций по 5 Гр до суммарной очаговой дозы 20-25 Гр, что соответствует 30-40 изоГр.

Границы облучения соответствовали границам зон регионарного метастазирования. Верхняя граница - паракардиальная область, нижняя - уровень поджелудочной железы, правая - область ворот печени, левая - ворота селезенки, задняя - забрюшинные лимфоузлы, передняя - большой и малый сальники.

Нами был выбран как оптимальный интервал между окончанием облучения и операцией срок 48-72 часа.

Адъювантная химиотерапия

Из 153 пациентов, среди которых исследовались отдаленные результаты, адъювантная химиотерапия была проведена 45 (29,4%) больным, в том числе 12 (32,4%) больным во 2 группе. Показанием к адъювантной химиотерапии служило наличие III стадии опухолевого процесса. Достоверных различий по удельному весу больных, которым проводилась химиотерапия, между группами не отмечено.

Методы исследования.

Согласно поставленным задачам материал обрабатывался по следующим направлениям:

1. Особенности выполнения операций (состояние тканей в зоне облучения, технические сложности при хирургических манипуляциях, величина кровопотери, длительность операции).

2. Изучение динамики течения послеоперационного периода, частота и структура послеоперационных осложнений, послеоперационная летальность.

3. Изучение общей и безрецидивной трехлетней выживаемости по методу Каплана – Майера.

4. Изучение общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от влияния основных прогностических факторов: стадии заболевания, глубины инвазии стенки желудка опухолью, регионарного метастазирования, формы роста, морфологической структуры по методу Каплана - Майера.

Методы статистической обработки данных

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с помощью компьютерных программ пакетов Office XP – Microsoft Excel, а также Statistica 6.0 компании StatSoft.

Для сравнения групп и оценки их сопоставимости использовались методы непараметрической статистики: ANOVA по Краскелу - Уоллису для сравнения трех и более независимых групп по количественному признаку, U- критерий Манна- Уитни для сравнения двух независимых групп по количественному признаку, критерий х2 (кси – квадрат) по Пирсону для сравнения трех и более независимых групп по качественному признаку и точный критерий Фишера для сравнения частот бинарного признака в двух независимых группах. При парном сравнении основной группы с одной из двух групп сравнения или контрольной группой для преодоления проблемы множественных сравнений была применена поправка Бонферрони, понижающая уровень значимости полученных различий в исследуемых группах. Таким образом, при парном сравнении групп различия считались значимыми при p<0,017.

Сравнение исследуемых групп по общей и безрецидивной выживаемости проводилось с использованием метода Каплана – Майера для сравнения нескольких исследуемых групп (Реброва О.Ю., 2006).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Оценка влияния предоперационного облучения и расширенной лимфодиссекции D2 на интра – и послеоперационные осложнения

На выборке из 230 больных, получавших лечение в период с 2003 по 2006 гг. нами были исследованы непосредственные результаты лечения. При сравнительной оценке непосредственных результатов нами получены следующие данные:

Продолжительность операции в 1 группе составила 218,5 мин, во 2 группе – 228,9 мин, в 3 группе - 223,9 мин, в 4 - 198,4 мин (р = 0,114). Объем кровопотери в 1 группе составил 315 мл, во второй группе 355 мл, в 3 группе 376,3 мл, в 4 группе 323 мл (р = 0,116). Таким образом, выполнение расширенной ЛД D2, так же как и проведение предоперационной лучевой терапии не привело к достоверному увеличению продолжительности операции и объема кровопотери. Во время операции мы не отмечали каких-либо технических трудностей, связанных с предоперационной лучевой терапией. Кровоточивость тканей была обычной.

В отношении показателей послеоперационного периода: послеоперационного койко-дня, длительности пребывания в реанимации количества отделяемого по дренажам различия между группами оказались статистически недостоверными.

Всего было зафиксировано 88 осложнений у 62 пациентов (27%), погибло 8 пациентов, летальность составила 3,5%.

В 1 группе отмечено 36 осложнений у 26 пациентов (34,2%), во 2 группе - 15 осложнений у 13 пациентов (26,5%), в 3 группе - 11 осложнений у 9 пациентов (23,7%), в 4 – 26 осложнений у 14 пациентов (20,9%). Таким образом, в исследуемой группе частота осложнений оказалась не больше, чем в 3 группах сравнения (p>0,017).

Летальность в 1 группе составила 1,3% (1 пациент), во 2 группе - 4% (2 пациента), в 3 группе – 5,3 % (2 пациента), в 4 группе - 4,5% (3 пациента). Достоверного увеличения летальности в исследуемой группе по сравнению с другими группами также не отмечено (р>0,017).

Проведен анализ структуры осложнений по группам. В целом можно отметить, что частота различных осложнений, в том числе и гнойно - септических по группам достоверно не отличалась. Недостоверными оказались различия между группами по частоте возникновения таких наиболее опасных осложнений, как несостоятельность швов анастомоза и несостоятельность культи двенадцатиперстной кишки. В 1 группе 1 (1,3%) несостоятельность анастомоза, во 2 группе - 2 (4,1%) несостоятельности анастомоза, в 3 группе - 1 (2,6%) несостоятельности анастомоза, в 4 группе не было несостоятельностей анастомоза, но было отмечено 2 (3%) несостоятельности культи двенадцатиперстной кишки (р>0,017).

Обращает на себя внимание то, что в группах с расширенной ЛД, в том числе и в основной группе частота панкреатитов (2%) и панкреонекрозов (2%) оказалась меньше, чем в 1 (2,6% и 0% соответственно) и 4 (6% и 3% соответственно, р>0,017) группах, что противоречит данным некоторых авторов (Волков О.Н. с соавт., 1988; Bonenkampf J.J. et al., 1999). По частоте возникновения плевритов и пневмоний, несмотря на некоторое преобладание этих осложнений в 1 группе (5,3% и 14,4% против 0% и 7,5% в 4 группе, р>0,017), не выявлено закономерности в виде их достоверного увеличения в группах комбинированного лечения, отмеченной некоторыми авторами в литературе (Волков О.Н. с соавт., 1988).

Таким образом, выполнение D2 - лимфодиссекций в рамках комбинированного лечения больных раком желудка не приводит к изменению частоты и структуры послеоперационных осложнений и летальности, что определяет безопасность использования D2- вмешательств в рамках комбинированного лечения больных раком желудка.

Отдаленные результаты лечения

Сроки наблюдения за пациентами, получивших лечение в 2003 г., превысили 3 года, что позволило нам изучить трехлетнюю выживаемость в этой группе. Всего прослежено 64 пациента и прослеженность составила 100%.

а б

Рис. 1. Безрецидивная (а) и общая (б) выживаемость больных раком желудка, получавших лечение в 2003 г.

В 1 группе 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 59,8%, во 2 группе - 81,8%, в 3 группе 40%, в 4 группе 35,6%. Общая 3-летняя выживаемость для 1 группы составила 66,3 %, для 2 группы - 81,8%, для 3 группы - 60%, для 4 группы - 37,8%. Таким образом, отмечено значительное и достоверное увеличение общей и безрецидивной трехлетней выживаемости у больных, получивших комбинированное лечение с ЛД D2, по отношению к остальным трем группам. (р = 0,036 и 0,034 соответственно для безрецидивной и общей 3 –летней выживаемости; рис.1).

На выборке больных, получавших лечение в 2003-2006 гг., проведен анализ выживаемости в сравниваемых группах по Каплану -Майеру с учетом влияния основных прогностических факторов: стадии заболевания, глубины инвазии стенки желудка опухолью, регионарного метастазирования, формы роста, морфологической структуры. Для получения сопоставимых групп из исследования были исключены пациенты старше 65 лет. Отдаленные результаты прослежены у 92,8% пациентов.

Нами отмечено статистически достоверное увеличение 3-летней безрецидивной и общей выживаемости среди больных с I - II стадией в группах комбинированного лечения: в 1 группе - 85,8% и 86,3%, во 2 группе - 87,2% и 87,3% соответственно, по сравнению с 3 и 4 группами – 3 группа 57,9% и 59,7% соответственно, 4 группа - 45,5% и 45,9% соответственно.

а б

Рис. 2. Безрецидивная (а) и общая (б) выживаемость больных с I и II ст. рака желудка, получавших лечение в 2003- 2006 гг.

(р = 0,04 для безрецидивной выживаемости, р = 0,042 для общей выживаемости; рис. 2).

Подобная тенденция также отмечена для пациентов без метастазов в регионарных лимфоузлах. Получено статистически достоверное увеличение безрецидивной и общей трехлетней выживаемости в группах с предоперационной лучевой терапией – 1, 2. В 1 группе безрецидивная и общая трехлетняя выживаемость составили соответственно 95,6% и 95,8% соответственно, во 2 группе – 92,3%, в 3 группе 52,4% и 53,6%, в 4 группе 49,3% и 51,2% (р=0,002 для безрецидивной выживаемости, р=0,0032 для общей выживаемости; рис.3).

Среди больных с инфильтративно- язвенной формой роста нами получено достоверное увеличение безрецидивной и общей трехлетней выживаемости в тех группах, где выполнялась расширенная ЛД D2: во 2 группе - 94,7%, а также в 3 группе - 85,7%. В 1 группе эти показатели составили 50% и 51,9%, в 4 группе – 43,2% и 46,3% (р=0,02 для безрецидивной выживаемости, р=0,028 для общей выживаемости; рис. 4). Таким образом, в отношении пациентов с инфильтративно- язвенной формой роста предоперационная лучевая терапия не оказалась альтернативой расширенной ЛД.

Подобные, но при имеющемся количестве наблюдений недостоверные закономерности нами отмечены при III стадии, наличии метастазов в регионарных лимфоузлах, низкодифференцированной аденокарциноме.

При III стадии опухолевого процесса нами отмечена тенденция в виде увеличения безрецидивной и общей трехлетней выживаемости во 2 группе до 58,1%, что больше, чем в 3 (30% и 43,2%) и 4 (24,9% и 25,9%) группах, а также больше, чем в 1 группе (19,9% и 21,3%), (р = 0,12 и р = 0,643 для безрецидивной и общей выживаемости соответственно; рис. 5).

а б

Рис.3. Безрецидивная (а) и общая (б) выживаемость больных раком желудка, получавших лечение в 2003- 2006 гг., при отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах.

а б

Рис.4. Безрецидивная (а) и общая (б) выживаемость больных раком желудка с инфильтративно – язвенной формой роста, получавших лечение в 2003- 2006 гг.

а б

Рис. 5. Безрецидивная (а) и общая (б) выживаемость больных с III ст. рака желудка, получавших лечение в 2003- 2006 гг.

а б

Рис. 6. Безрецидивная (а) и общая (б) выживаемость больных раком желудка, получавших лечение в 2003- 2006 гг., при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах.

При наличии метастазов в регионарных лимфоузлах безрецидивная и общая трехлетняя выживаемость также оказалась больше в тех группах, где выполнялась расширенная ЛД. Причем во 2 группе показатели выживаемости оказались максимальными – 58,5%, тогда как в 3 группе эти показатели составили 41,2% и 43,2%. В 1 группе безрецидивная и общая выживаемость составили 11% и 11,2% и, таким образом, предоперационная ЛТ не оказалась альтернативой расширенной ЛД. В 4 группе показатели выживаемости составили 0% и 36% соответственно (р=0,515 для безрецидивной выживаемости и р=0,853 для общей выживаемости; рис. 6).

а б

Рис.7. Безрецидивная (а) и общая (б) выживаемость больных с низкодифференцированной аденокарциномой желудка, получавших лечение в 2003- 2006 гг.

Недостоверное при имеющемся количестве наблюдений увеличение трехлетней безрецидивной и общей выживаемости нами отмечено в основной группе для пациентов с низкодифференцированной аденокарциномой (1 группа 36,5% и 45,6%, 2 группа 88,9%, 3 группа 53,1% и 53,2%, 4 группа 29,2%; р=0,187 и р=0,223 соответственно; рис. 7). Предоперационная ЛТ при этом достаточно распространенном морфологическом варианте также не оказалась альтернативой расширенной ЛД.

В нашем исследовании при всех локализациях опухоли применение как предоперационной ЛТ, так и расширенной ЛД D2 у больных раком желудка не привело к увеличению трехлетней выживаемости по сравнению с хирургическим лечением без ЛД D2, лишь при их комбинации отмечено увеличение безрецидивной и общей трехлетней выживаемости, недостоверное при имеющемся количестве наблюдений. При тотальном и субтотальном поражении комбинация предоперационной лучевой терапии с расширенной лимфодиссекцией не улучшила выживаемости пациентов.

ВЫВОДЫ

1. Сочетание предоперационной лучевой терапии и расширенных операций с ЛД D2 при комбинированном лечении больных раком желудка не изменяет частоты и структуры послеоперационных осложнений и летальности, что определяет безопасность использования D2 вмешательств в рамках комбинированного лечения при раке желудка. Частота осложнений и летальность составили при комбинированном лечении с ЛД D2 – 26,5% и 4% соответственно, при хирургическом лечении без ЛД D2 – 20,9% и 4,5% (р>0,05).
2. Предоперационное облучение, так же как и выполнение расширенной ЛД D2 не приводит к увеличению интраоперационной кровопотери и продолжительности операции. Объем кровопотери в группе комбинированного лечения без ЛД D2 составил 315 мл, в группе хирургического лечения без ЛД D2 – 323 мл (р=0,116). Средняя длительность операции в группе комбинированного лечения с ЛД D2 – 228,9 мин, в группе хирургического лечения без ЛД D2 – 198,4 мин (р=0,114).
3. Метод комбинированного лечения с использованием предоперационной лучевой терапии и расширенных операций с ЛД D2 позволяет увеличить трехлетнюю общую и безрецидивную выживаемость больных раком желудка. Общая и безрецидивная трехлетняя выживаемость для больных, получавших комбинированное лечение с расширенной ЛД D2 составили 81,8%, для больных, получавших хирургическое лечение без ЛД D2 - 37,8% и 35,6% (р=0,034 и р=0,036).
4. При наличии таких прогностически неблагоприятных факторов, как инфильтративно - язвенная форма роста, низкодифференцированная аденокарцинома, наличие метастазов в регионарные лимфоузлы предоперационная ЛТ не оказалась в нашем исследовании альтернативой ЛД D2, тогда как совместное применение этих методов лечения позволило увеличить трехлетнюю общую и безрецидивную выживаемость больных раком желудка. При инфильтративно – язвенной форме роста опухоли общая и безрецидивная трехлетняя выживаемость в 1 группе составили 51,9% и 50% соответственно, во 2 группе – 94,7%, в 3 группе – 85,7% (р<0,05).
5. Предоперационная ЛТ достоверно увеличила трехлетнюю выживаемость у больных раком желудка с I и II стадией и при отсутствии метастазов в регионарные лимфоузлы. Так, для пациентов с I и II стадией общая и безрецидивная трехлетняя выживаемость составили в 1 группе 86,3% и 85,8% соответственно, во 2 группе - 87,3% и 87,2%, в 3 группе - 59,7% и 57,9%, (р<0,05). Среди пациентов с N0 общая и безрецидивная трехлетняя выживаемость составили в 1 группе 95,8% и 95,6% соответственно, во 2 группе - 92,3%, в 3 группе - 53,6% и 52,4%, (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наличие таких часто встречающихся неблагоприятных факторов прогноза, как инфильтративно - язвенная форма роста, низкая дифференцировка опухоли, наличие метастазов в регионарных лимфоузлах, III стадия, должны служить показаниями к применению предложенной схемы многокомпонентного лечения, заключающейся в комбинации предоперационной лучевой терапии и расширенных операций с ЛД D2.
2. Противопоказаниями к применению методики является наличие декомпенсированного стеноза выходного отдела желудка, кровотечение из опухоли или его угроза, распад опухоли с перфорацией или угрозой перфорации, кахексия, декомпенсированная сопутствующая патология, наличие отдаленных метастазов.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Гр - грей

ГЛПУ – государственное лечебно – профилактическое учреждение

ДГТ дистанционная гамматерапия

ЛД – лимфодиссекция

ЛТ - лучевая терапия

ИКК – интенсивно – концентрированный курс

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в которых достаточно полно отражены положения и выводы диссертации, содержание проведенного клинического исследования, в том числе 4 статьи в рецензируемых ВАК периодических изданиях:

1. Безопасность D2 - лимфодиссекций при комбинированном лечении рака желудка // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии: сборник материалов региональной конференции молодых ученых. – Томск, 20 апреля 2006 г. – С. 30- 31. – (в соавт с: К.В.Семикоповым, В.Г.Масловым, И.Р. Ахметовым).
2. Комбинация предоперационной лучевой терапии и расширенных лимфодиссекций как метод комбинированного лечения рака желудка // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии: сборник материалов II региональной конференции молодых ученых им. Академика РАМН Н.В. Васильева. – Томск, 27 апреля 2007 г. – С. 50 -51. –(в соавт. с Е.А.Шеметовым, К.В.Семикоповым, В.Г.Масловым, И.Р.Ахметовым, А.А. Антоновым).
3. О безопасности D2-лимфодиссекций при комбинированном лечении рака желудка // IV съезд онкологов и радиологов СНГ: материалы съезда.- Баку: НЦО Минздрава Азербайджанской Республики, 2006.- С.171. - (в соавт. с А.В.Приваловым, А.В.Важениным).
4. Предоперационное облучение и D2- лимфодиссекция при раке желудка (анализ непосредственных результатов) // Новые технологии в онкологической практике: материалы Российской научно- практической конференции с международным участием.- Барнаул, 7-8 июня 2005 г.- С. 160.–(в соавт. с А.В.Приваловым, А.В.Важениным, Е.А.Надвиковой, Е.Ю.Кандаковой, Х.Я.Гюловым, К.В.Семикоповым, В.Г.Масловым).
5. Предоперационное облучение и расширенные D2- оперативные вмешательства – метод комбинированного лечения рака желудка // Проблемы клинической медицины.- 2006.- №4(8).- С.43-47. - (в соавт. с А.В.Важениным, Е.А. Надвиковой, А.В.Приваловым, К.В.Семикоповым, В.Г.Масловым, И.Р.Ахметовым).
6. Предоперационное облучение и расширенные D2- оперативные вмешательства при раке желудка – оценка безопасности лечебных подходов // Вопросы онкологии.-2006.- Т. 52., №4.- С. 448-450. –(в соавт. с А.В.Приваловым, А.В.Важениным).
7. Расширенные D2- лимфадендиссекции в рамках комбинированного лечения рака желудка // Материалы IV итоговой научно – практической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии. – Челябинск, 2006. – С.50-51. – ( в соавт. с А.В. Приваловым, К.В. Семикоповым, В.Г. Масловым, И.Р. Ахметовым).
8. Расширенная D2 – лимфодиссекция в комбинированном лечении рака желудка // Материалы III Российской научно – практической конференции «Модниковские чтения». - Ульяновск, 2006. – С. 28-30. – (в соавт. с А.В.Важениным, Е.А.Надвиковой, А.В.Приваловым, К.В.Семикоповым, В.Г.Масловым, И.Р.Ахметовым).
9. Комбинированное лечение рака желудка с применением предоперационной гамматерапии // Сборник материалов 1-го российско - чешского медицинского форума. - Челябинск, 2006. - С. 90-91. - ( в соавт. с Надвиковой Е.А., Приваловым А.В., Важениным А.В.).
10. Расширенная лимфодиссекция D2 в комбинированном лечении рака желудка: объединение лечебных подходов // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. – 2007.- Т. 166, №2. – С. 27-30. – ( в соавт. с А.В.Важениным, А.В.Приваловым, Е.А.Надвиковой, К.В.Семикоповым, В.Г.Масловым, И.Р.Ахметовым).
11. Совместимость предоперационной лучевой терапии и расширенных лимфодиссекций в комбинированном лечении рака желудка // Материалы V итоговой научно – практической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии. – Челябинск, 2007. – С. 40. - (в соавт. с А.В.Приваловым, Е.А.Шеметовым, К.В.Семикоповым).
12. Безопасность комбинации предоперационной лучевой терапии и расширенных D2 - оперативных вмешательств // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - №2 (22). - С.10 - 14. - ( в соавт. с А.В.Важениным, Е.А.Надвиковой, А.В.Приваловым, К.В.Семикоповым, В.Г.Масловым, И.Р.Ахметовым).

Оформлено рационализаторское предложение: «Способ комбинированного лечения рака желудка»// Удостоверение № 237 от 10.12.2005 ( в соавт. с Важениным А.В., Надвиковой Е.А., Приваловым А.В., Кандаковой Е.Ю.)