Лазхар клинико-этиологические особенности онихомикоза у больных с метаболическим синдромом
На правах рукописи
ШАМЛИ
Нежмеддин Бен Лазхар
КЛИНИКО-ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОНИХОМИКОЗА У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
14.01.10 – кожные и венерические болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург – 2013
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Научные руководители:
доктор медицинских наук профессор Разнатовский Константин Игоревич
Официальные оппоненты:
Теличко Игорь Николаевич, доктор медицинских наук профессор
Федеральное государственное казенное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, профессор кафедры кожных и венерических болезней.
Заславский Денис Владимирович, доктор медицинских наук профессор
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры дерматовенерологии.
Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Защита состоится 20 мая 2013 года в 14-00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.01 на базе Федерального государственного казенного военного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" Министерства обороны Российской Федерации (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.
Автореферат разослан « ___» апреля 2013 года
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук профессор
Пономаренко Геннадий Николаевич
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования. По данным мировой литературы, а также российских исследований, в последнее время отмечается рост числа регистрируемых случаев онихомикозов стоп в 2,5 раза [Разнатовский К.И. с соавт., 2003; Сергеев А.Ю. с соавт., 2004; Chabasse D., 2007; Richert B. et al., 2011].
Онихомикозы развиваются на фоне различных патологических состояний макроорганизма [Разнатовский К.И. c соавт., 2003; Cameron A.J. et al., 2004]. Предрасполагающими факторами могут являться нарушения работы между вегетативной и центральной нервными системами, а также нарушения микроциркуляции нижних конечностей [Grundy S.M., 2005]. У больных с метаболическим синдромом онихомикоз стоп встречался в два с половиной раза чаще, чем в основной популяции [Chang C.H. et al., 2008].
Существенную роль в развитии онихомикоза могут играть иммунодефицитные состояния, полинейропатии и нейропатии, а также стойкая декомпенсация сахарного диабета [Dogra S. et al., 2002; Chamontin B. et al., 2007; De Simone G. et al., 2007].
Кроме этого, значительную роль в развитии онихомикозов играет метаболический синдром. Доказано, что в результате понижения чувствительности клеток тканей к инсулину развиваются гиперинсуиниемия, нарушения толерантности к глюкозе, повышение уровня триглицеридов и снижение уровня липопротеинов высокой плотности в плазме крови, что приводит к артериальной гипертонии [Reaven G.M., 1988]. Основу патогенеза составляет комплекс патологических реакций, обуславливающих изменение скорости кровотока из-за развития внутрикожных ангиопатий и нарушения микроциркуляции, а также нарушения в системе комплимента и фибринолиза из-за повышения свертываемости крови. Формирующиеся атеросклеротические изменения кожи и ее сосудов потенцируют комплекс патологических реакций. Возникшие изменения на стенках сосудов существуют довольно длительное время из-за нарушения коллагенобразования, что в свою очередь приводит к изменениям кожи или ее придатков [Gupta AK. et al., 1998; Spravchikov N. et al, 2001; Ferringer T. et al., 2002].
В последние годы термин «метаболический синдром» стал встречаться в зарубежной и европейской литературе значительно чаще. Болезнь цивилизации или совокупность нескольких симптомов, среди которых имеется также и нарушение толерантности к глюкозе, является грозным предрасполагающим фактором для развития или обострения многих заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз или инсульт [Ninomiya J.K. et al., 2004].
Несмотря на малое количество публикаций и противоречивость данных о сочетании метаболического синдрома с кожными заболеваниями или заболеваниями кожи, связанными с грибковой инфекцией, в литературе имеются сведения о коморбидных состояниях, характеризующихся сочетанием метаболического синдрома и различными дерматозами [Солошенко Э.Н. с соавт., 2006; Ткаченко С.Г. с соавт., 2011].
Стремительное развитие фармакологической промышленности, обусловленное успехом разработок качественно новых системных противогрибковых средств, в настоящий момент не может обеспечить высоких показателей излечиваемости онихомикозов у больных с метаболическим синдромом. В течение нескольких десятилетий в арсенале клинициста стоят все те же несколько препаратов, обладающих высокой, но недостаточной эффективностью в лечении онихомикозов с сочетанной патологией [Gupta A.K. et al., 2004].
Оценка эффективности антимикотической системной терапии является одной из актуальных задач современной дерматовенерологии. Системой экспертной оценки проводимой этиотропной терапии занимались многие российские авторы [Потекаев Н.Н., 2002; Самцов А.В., 2004; Климко Н.Н., 2005]. К настоящему моменту накоплен значительный опыт, свидетельствующий о высокой эффективности системных антимикотиков [Cribier B.J. et al., 2004; Baran R. et al., 2005; Chang C.H. et al., 2007; Bueno J.G. et al., 2010], что делает весьма актуальным изучение особенностей коморбидности у пациентов с онихомикозами и метаболическим синдромом и разработку алгоритма их лечения.
Степень разработанности темы исследования. Вопросами коморбидных состояний у лиц с онихомикозами занимались: Э. Н. Солошенко и др., С. Г. Ткаченко и др., И. Е. Чазова и др., F. Bonnet et al. и S. J. Chang et al.
В своих исследованиях они определили степень и особенности взаимоотношений между микро- и макроорганизмом в условиях патологических состояний, доказали взаимосвязь между нарушениями микроциркуляции и регионарного кровотока с ухудшением в течении онихомикозов, подтвердили гипотезу о более тяжелом течении онихомикоза у пациентов с сахарным диабетом.
Однако до сих пор остается неясен механизм формирования резистентности к антифунгальной терапии у больных с метаболическим синдромом. Недоказанным остается факт влияния дислипидемии, гипертонии и абдоминального ожирения на клинические проявления онихомикозов и сроки антифунгальной терапии. Отсутствие ответов на эти вопросы, как в отечественной, так и в зарубежной литературе, определило цель работы.
Цель исследования. Изучение особенностей этиопатогенеза и течения онихомикозов кистей/стоп у больных метаболическим синдромом и разработка алгоритма их диагностики и лечения.
Задачи исследования.
- Определить клинические особенности онихомикозов кистей/стоп у больных с метаболическим синдромом.
- Изучить этиологию и спектр возбудителей онихомикоза у больных с метаболическим синдромом.
- Выявить факторы, способствующие развитию и влияющие на течение и сроки эрадикации грибов в ногтевых пластинках у больных онихомикозом с метаболическим синдромом.
- Разработать алгоритм антифунгальной терапии и оценить сроки эрадикации грибов из ногтевых пластинок у больных онихомикозом с метаболическим синдромом.
Научная новизна исследования. Определена клинико-этиологическая характеристика онихомикозов у больных с метаболическим синдромом.
Выявлено, что клиническими особенностями онихомикозов у лиц с метаболическим синдромом являются тотальное и/или более значительное поражение ногтевых пластинок, а возбудителями грибковой инфекции являются преимущественно ассоциации патогенных и условно-патогенных дерматомицетов.
Установлено, что ведущим фактором, способствующим развитию онихомикоза, является гипергликемия, а факторами, определяющими сроки антифунгальной терапии, - высокий уровень липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и холестерина в крови пациентов.
Установлено, что сроки эрадикации грибов в ногтевых пластинках больных онихомикозом с метаболическим синдромом при использовании комплексной антифунгальной терапии увеличиваются на 4 недели.
Теоретическая и практическая значимость исследования. Результаты исследования могут быть использованы в качестве базисных данных для определения особенностей взаимоотношений микроорганизмов внутри вида, изучения основных звеньев патогенеза ангиопатии у больных с онихомикозом и метаболическим синдромом, определения эффективности системной антифунгальной терапии у больных онихомикозами и сопутствующей патологии.
Высокая этиологическая частота встречаемости ассоциаций грибковой инфекции и тотальное поражение ногтевых пластинок при онихомикозе с метаболическим синдромом определяют необходимость проведения культуральной диагностики для идентификации возбудителя и определения чувствительности к антифунгальным средствам.
Обосновано назначение высокоэффективных средств патогенетической терапии, корректирующих гиперлипидемию у лиц с метаболическим синдромом во время системной антифунгальной терапии онихомикозов у больных с метаболическим синдромом.
Разработан алгоритм комплексной терапии больных онихомикозом с метаболическим синдромом, который предполагает назначение препаратов, корригирующих липидный обмен, и значимо повышает эффективность эрадикация грибов из ногтевых пластинок.
Методология и методы исследования.
Основу данного исследования составила методология научного познания с последовательным использованием принципов доказательств. В работе использованы общенаучные методы: анализ (проспективный и ретроспективный), синтез (сравнительно-сопоставительный) и частно-научные: клинический, лабораторный, инструментальный математико-статистический, обработки полученных данных.
Положения, выносимые на защиту.
- Клинические проявления у больных онихомикозом с метаболическим синдромом характеризуются наличием тотального поражения ногтевых пластинок и особым спектром возбудителей грибковой инфекции в виде микст- инфекции: патогенных и условно-патогенных дерматомицетов.
- Ведущим фактором, способствующим развитию онихомикозов у больных метаболическим синдромом, является гипергликемия, а фактором, определяющим сроки антифунгальной терапии, - повышение уровня липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и холестерина в крови.
- При использовании комплексной антифунгальной терапии у больных онихомикозом с метаболическим синдромом сроки эрадикации грибов увеличиваются на 4 недели по сравнению с пациентами без нарушения метаболизма.
Степень достоверности и апробация результатов исследования.
Степень достоверности полученных результатов проведённых исследований определяется достаточным и репрезентативным объёмом выборок проведенных исследований и обследованных пациентов, достаточным количеством выполненных наблюдений с использованием арсенала современных методов исследования и подтверждена адекватными методами статистической обработки данных. Методы математической обработки полученных результатов адекватны поставленным задачам.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на: юбилейной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2010), IX научной-практической конференции по медицинской микологии «Кашкинские чтения» (Санкт-Петербург, 2011), научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2011), заседании клинической секции городского общества дерматовенерологов им. Тарновского (Санкт-Петербург 2011), заседании общества дерматовенерологов им. Тарновского (Санкт-Петербург, 2012).
Результаты исследования внедрены в научно-учебную и лечебно-диагностическую работу кафедры дерматовенерологии и кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии ГБОУ ВПО СЗГМУ имени И.И. Мечникова, микологической клиники научно-исследовательского института медицинской микологии имени П.Н. Кашкина, Санкт-Петербургского городского кожно-венерологического диспансера.
По материалам диссертации опубликовано 5 работ, из них 3 научные статьи опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК.
Личное участие автора в получении результатов. Автором научно обоснована методика обследования больных онихомикозом с метаболическим синдромом, проанализированы клинико-лабораторные показатели, характеризующие течение этой ассоциированной патологии.
Автор осуществлял планирование исследования, принимал непосредственное участие в клиническом обследовании больных, организовал проведение всех лабораторно-инструментальных исследований, самостоятельно выполнял большинство манипуляций. Автором лично формировалась база данных, проводилась их статистическая обработка и обобщение полученных результатов.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста и иллюстрирована 18 таблицами и 17 рисунками. Библиографический указатель содержит 193 наименования, из которых 34 отечественные и 159 иностранные.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Во введении обоснована актуальность темы исследования, сформулированы цель и задачи исследования, определены научная новизна, теоритическая и практическая значимость исследования, методология и методы исследования, степень разработанности и достоверности исследования, и приведены сведения об апробации результатов исследования.
Современные сведения о распространенности онихомикозов стоп подробно доложены авторами К. И. Разнатовский с соавт.: известно, что в России микозы/онихомикозы выявляются у 5,45% взрослого населения, что составляет 24% от всех дерматологических больных. Работы Mugge C. et al., Fouilloux B., Chabasse D., посвященные этиотропной и патогенетической терапии онихомикозов, свидетельствуют о высокой эффективности тербинафина и итраконазола. Основным фактором риска у лиц с метаболическим синдромом, по мнению McNeill A. M. et al., является повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. По данным Оганова Р. Г. с соавт., метаболический синдром увеличивает риск развития инсульта, а ранняя диагностика заболевания позволяет добиться значительных успехов в его лечении. Однако, по мнению Andreelli F. et al., Alberti K. G. et al., отсутствие четких диагностических критериев и единого взгляда на проблему не позволяет выделить метаболический синдром в отдельную нозологическую форму. Впрочем, Fontaine P., Hunt K. J. et al. считают, что оосновными стратегическими направлениями в лечении метаболического синдрома являются коррекция дислипидемии путем назначения статинов, гипергликемии или уменьшение объема висцерального жира с помощью диеты. В работах Belossta S. et al., Armitage T. современные фармакологические тенденции, направленные на разрушение избыточной жировой ткани, предлагают множество медикаментозных препаратов, а именно: Тиазолидониды, лиганды рецептора PPAR, другие лиганды рецепторов PPAR и римонабанты.
Материалы и методы исследования. Под наблюдением находилось 120 пациентов с верифицированным диагнозом онихомикоз кистей/стоп.
Критерии включения: больные различными формами онихомикозов кистей/стоп на различных стадиях заболевания в возрасте от 40 до 82 лет. Критерии исключения: больные с различными формами ониходистрофий, больные онихомикозом с отсутствием положительных результатов культурального исследования, больные с онихомикозом и другими неметаболическими расстройствами.
Из общего числа пациентов обследовано 80 больных с метаболическим синдромом в возрасте от 40 до 82 лет (64,7+1,3 года), среди них лиц мужского пола было 24 (30%), женского – 56 (70%). Продолжительность метаболического синдрома составила 4 года.
Все больные были разделены на 3 группы. Первую группу составили 40 пациентов обоих полов в возрасте от 40 до 82 лет с наличием признаков онихомикоза кистей/стоп, подтвержденных результатами микологического обследования, с отсутствием признаков метаболического синдрома, получавших системную противогрибковую терапию.
Во вторую группу вошли 40 человек с онихомикозом кистей/стоп и с наличием метаболического синдрома, подтвержденных результатами микологического обследования, получающих лишь антифунгальную системную терапию и не получающих терапию, корректирующую дислипидемию.
Третью группу составили 40 человек обоих полов с наличием метаболического синдрома и онихомикоза кистей/стоп, подтвержденных результатами микологического обследования, получающих сочетанную терапию системным противогрибковым препаратом и средствами, корригирующими дислипидемию.
Все пациенты проходили общеклиническое, биохимическое, инструментальное обследования в Городском кожно-венерологическом диспансере, клинике НИИ Медицинской микологии им. П.Н. Кашкина. Все больные находились под динамическим наблюдением эндокринолога, консультированы терапевтом.
Сбор материала осуществлялся в специально составленный протокол исследования, включавший разделы паспортных данных и антропометрических параметров.
В соответствии с задачами работы обследование пациентов включало: клинический осмотр, который проводился по методике объективной оценки тяжести онихомикоза, определяя клинический индекс оценки тяжести онихомикоза Сергеева (КИОТОС) [Сергеев А.Ю., 1999], а также исследование лабораторных показателей: микологическое исследование - для выявления дерматомицетов проводилось трехкратное микроскопическое и культуральное исследование ногтевых пластинок стоп и кистей; определение глюкозы в сыворотке крови по глюкозооксидазному методу; гликированного гемоглобина в сыворотке крови по методу ионообменной хроматографии низкого давления; определение общего холестерина по принципу метода реакции Либермана-Бурхарда; определение триглицеридов по ферментативному методу; определение ЛПНП по гомогенному методу прямого измерения холестерина без осаждения (LDL-C Select FS); определение ЛПВП по гомогенному методу измерения ЛПВП холестерина без стадий центрифугирования (HDL-C Immuno FS). Кроме этого, определялись показатели окружности талии, артериального давления по методу Короткова. Сопоставление данных исследований и верификация диагноза метаболического синдрома осуществлялись согласно критериям NCEP ATP III [Alexander C.M. et al., 2003; Balkau B. et al., 2003].
Лечение пациентов с онихомикозами, страдающих метаболическим синдромом, проводилось комплексно, с учетом индивидуальных особенностей больных. Комплексность терапии включала применение системных и/или топических этиотропных препаратов, средств, влияющих на звенья патогенеза и симптоматическое лечение. Лечение начиналось в клинике и продолжалось амбулаторно под постоянным наблюдением дерматолога и терапевта. Независимо от применяемого системного антифунгального препарата, раз в две - три недели осуществлялся контроль клинического анализа крови, общего анализа мочи, биохимических показателей крови: АЛТ, АСТ, билирубина, креатинина, гликемии натощак и в течение дня.
Контрольное микологическое обследование проводилось каждые 1 – 1,5 месяца. Период наблюдения продолжался до 72 недель. Критериями эффективности в конце периода наблюдения были микологическая эффективность (отрицательные результаты микроскопии и культурального исследования кожных и ногтевых чешуек) и клиническая эффективность (отрастание не менее 5 мм ногтевой пластинки, не пораженной микозом) [Evans E.G.V. et al., 1999].
Статистический анализ полученных данных производили с помощью программы «Statistica for Windows. V.6.0». В исследовании использован непараметрический метод корреляционного анализа. В диссертации количественные переменные в таблицах и тексте представлены в виде М (среднее) ± m (стандартная ошибка среднего). Суждение о связи между двумя показателями в одной выборке производилось на основании визуальной оценки графиков – гистограмм в модуле описательной статистики, а также с использованием специальных критериев (r s – коэффициент корреляции рангов Спирмена). Значимыми считались различия при величине p < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
В ходе проведенных исследований было установлено, что у обследованных больных определялись различия в клиническом течении онихомикозов. При анализе клинического течения заболевания таковыми различиями являлись изменение цвета и формы ногтевых пластинок, среднее значение величины индекса глубины поражения ногтя, степени гиперкератоза.
При развитии онихомикоза на фоне метаболического синдрома, процесс, как правило, начинался с краевого поражения сразу нескольких пластин и в течение в среднем 10 месяцев распространялся практически на все ногтевые пластинки. В случае если микоз предшествовал метаболическому синдрому, такой тенденции выявить не удавалось. Начинаясь с дистально-латеральных частей одной или двух ногтевых пластин, поражение ногтевой пластинки распространялось весьма медленно. Зачастую больные не могли указать, когда в процесс были вовлечены все ногтевые пластинки. Выявленные нами особенности клинической картины онихомикоза у пациентов с метаболическим синдромом показали, что в данной группе количественно преобладают проксимальная и тотальная формы онихомикоза.
Среди 53 (44,16%) мужчин и 67 (55,83%) женщин были диагностированы дистально-латеральная, тотальная и проксимальная формы онихомикоза.
Дистально-латеральная форма определялась у большинства пациентов – 75 человек (62,5%) (рисунок 1), проксимальная у 15 больных (12,5%) (рисунок 2) и тотальная у 30 пациентов (25%) (рисунок 3).
Рисунок 1. Распределение пациентов с онихомикозом по дистально-латеральной форме (n=120)
Рисунок 2. Распределение пациентов с онихомикозом по проксимальной форме (n=120)
Рисунок 3. Распределение пациентов с онихомикозом по тотальной форме (n=120)
Скорость отрастания пораженных ногтевых пластин в области кистей/стоп у больных онихомикозом с метаболическим синдромом, получающих средства для коррекции дислипидемии, значительно превышала таковую в группе больных с отсутствием этиотропной терапии, направленной на уменьшение показателей дислипидемии (таблица 1).
Таблица 1
Сравнительная характеристика средней скорости роста ногтевых пластинок
у пациентов с метаболическим синдромом, получавших статины
с контрольной группой (мм/мес.)
| Локализация | Контрольные сроки измерения | Скорость роста на фоне терапии статинами (n=40) | Скорость роста без терапии статинами (n=40) | P |
| Кисти | до начала лечения | - | - | - |
| 4 неделя | 1,440±0,03 | 0,750±0,04 | 0,001 | |
| 8 неделя | 1,530±0,04 | 0,630±0,03 | 0,001 | |
| 12 неделя | 1,590±0,03 | 0,870±0,05 | 0,001 | |
| Стопы | до начала лечения | - | - | - |
| 4 неделя | 0,930±0,06 | 0,480±0,05 | 0,001 | |
| 8 неделя | 1,020±0,05 | 0,540±0,04 | 0,001 | |
| 12 неделя | 1,050±0,02 | 0,510±0,06 | 0,001 |
Проведенное исследование продемонстрировало, что существуют различия в особенностях клинической картины у пациентов с локализацией патологического процесса и этиологических характеристиках заболевания.
Анализ видового соотношения дерматомицетов в различных исследуемых группах
При анализе данных лабораторных исследований выявлено, что микроскопическое исследование позволило верифицировать диагноз у всех пациентов. При микроскопии во всех трех группах выявлены мицелий или псевдомицелий и почкующиеся клетки. Результаты культурального исследования определили рост культуры гриба у 102 (85%) больных во всех группах. При культуральном исследовании преимущественно обнаружены Tr. rubrum у 71 (59,1%) пациента и дрожжеподобные грибы рода Candida у 27 (22,5%) больных. Однако при дальнейшем анализе и распределении результатов внутри групп оказалось, что в третьей группе (онихомикоз+МС, получающих антифунгальную и, корректирующую дислипидемию, терапию) сочетание возбудителей Tr. rubrum, Tr. mentagrophytes, Candida spp. было отмечено у 13 пациентов (32,5%).
Во второй группе (онихомикоз+МС, получающих антифунгальную терапию) сочетание возбудителей Tr. rubrum, Tr. mentagrophytes, Candida spp., сочетание нескольких возбудителей грибковой инфекции выявлено у 18 пациентов (45%).
В первой группе (онихомикоз, получающих антифунгальную терапию) грибковая микст инфекция присутствовала лишь у 7 пациентов (17,5%) (рисунок 4).
Рисунок 4. Распределение пациентов по этиологическому фактору в группе пациентов, не имеющих метаболического синдрома (n=40).
При определении вида возбудителя с помощью культурального метода диагностики, проводимого во 2-й и 3-й группах, определен рост возбудителей рода Candida у 17 (16,25%) пациентов, в то время как Tr. rubrum высеян у 42 (52,5%) больных. Наряду с этим Tr. mentagrophytes определен у 9 больных (11,2%) (рисунок 5).
Рисунок 5. Распределение пациентов по этиологическому фактору в группе пациентов с онихомикозом и метаболическим синдромом (n=80).
При анализе выявления этиологических факторов поражения у больных с онихомикозом и метаболическим синдромом, рост возбудителей рода Candida выявлен у 17 (16,25%) больных. В то время как у пациентов 1-й группы рост грибов рода Candida был выявлен у всего лишь у 2 (5%) человек.
Сопоставление и анализ лабораторных методов исследования между исследуемыми группами
Результаты показателей липидного обмена были проанализированы у всех пациентов в трех группах. Обследовали уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), образующихся из ЛПОНП в результате их метаболизма и либерализации триглицеридов, содержащих в основном холестерин. Также исследовали липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), транспортирующие несвязанный холестерин из тканей в печень, где из него формируются желчные кислоты.
Подавляющее большинство больных метаболическим синдром, страдающих онихомикозами (две последние группы), длительное время находилось в состоянии углеводной декомпенсации. Уровень НbА1с - 5,9 – 8,1%. Содержание в крови НbА1с коррелировало с гликемией натощак (p < 0,012, R = 0,6). Также была выявлена корреляция между уровнем глюкозы в сыворотке крови натощак и уровнем ЛПНП (p < 0,001, R = 0,6).
Повышение уровня ЛПВП в периферической крови отмечали у больных в исследуемой второй группе - у пациентов с МС и онихомикозом без терапии со средствами, корректирующими дислипидемию. Схожие показатели ЛПВП, находящиеся на верхней границе нормы, определяли у пациентов второй исследуемой группы, в то время как в основной группе показатели находились в пределах допустимой нормы у всех пациентов.
Повышение уровня ЛПНП и триглицеридов или нейтральных жиров выявляется также лишь в третьей исследуемой группе, в то время как индексы практически не изменялись у пациентов с МС и онихомикозами, получающих статины, и они сохранялись неизменными по отношению к норме у пациентов первой группы.
Показатели общего холестерина были значительно повышены во второй исследуемой группе, находились в пределах нормы в первой группе и находились в верхней границе нормы в основной группе.
Достоверные различия в показателях НbА1с были выявлены между больными метаболическим синдромом с онихомикозами, как получающими лишь системную антифунгальную терапию, так и получающими препараты для коррекции дислипидемии (р<0,001, критерий U). Больные онихомикозами с метаболическим синдромом, получающие терапию для коррекции дислипидемии, имели достоверно более высокие значения, чем пациенты, получающие лишь системную антифунгальную терапию (р < 0,05, критерий U). Была выявлена прямая корреляция между уровнем глюкозы и длительностью антифунгальной терапии (p <0,001, R = 0,4).
Анализируя совокупные значения измененных лабораторных показателей, выявлена прямая корреляционная зависимость от длительности метаболического синдрома и уровнем триглицеридов, ЛПНП. Длительность противогрибковой терапии зависела от уровня глюкозы, общего холестерина, КА.
При анализе показателей ЛПВП оказалось, что они зависят от показателей общего холестерина и имеют обратную корреляционную зависимость от КА.
При повышении уровня ЛПВП, ХС, ТГ и сравнении количества пациентов в различных группах, у которых регистрировались бы изменения в клиническом течении онихомикозов, достоверных различий не выявлено ни в одной группе. Однако длительность терапии была различна во всех группах. Так, в группе пациентов с онихомикозом без метаболического синдрома она составила в среднем 12 недель. В группе пациентов с онихомикозом и метаболическим синдромом, получающих статины - 13 недель, тогда как у пациентов с онихомикозом и метаболическим синдромом без корригирующей липидный обмен терапии сроки терапии были самыми длительными и составили 15 недель. Резюмируя все вышеизложенное, становится очевидным, что клинические проявления (КИОТОС) не имеют достоверных различий у больных в различных группах. Однако показатели сроков антифунгальной терапии были достоверно выше (p<0,01) у больных второй группы (пациенты с онихомикозом и метаболическим синдромом, не получающие средств, корригирующих дислипидемию).
Достоверно значимым являлся признак преобладания поражения ногтевых пластинок стоп. Высокий удельный вес дрожжеподобных грибов рода Candida указывает на клиническую значимость выявленных метаболических нарушений, на фоне которых возможно развитие условно-патогенной биоты.
Сроки антифунгальной терапии
Анализируя сроки антифунгальной терапии и сопоставляя количество пациентов с изменением различных показателей метаболического синдрома, становится ясно, что достоверные различия (p<0,01) между группами пациентов отмечались лишь при повышении уровня глюкозы в периферической крови, в то время как повышение уровня таких показателей, как АД, ТГ, ХС, ЛПВП и ЛПНП регистрировались у разных пациентов с различной частотой внутри группы. Также, при повторном или трехкратном выполнении некоторых исследований показатели менялись у каждого индивида в течение нескольких месяцев, в то время как повышение уровня глюкозы регистрировалось у подавляющего большинства пациентов и оставалось неизменным.
Сроки антифунгальной терапии значительно выше в группе пациентов с онихомикозом и метаболическим синдромом, не получающих средств, корригирующих дислипидемию. Микологическое излечение определялось у 34 (85 %) больных на 16 неделе, а у 6 (15%) пациентов на 15 неделе. Клиническое излечение определено у 39 (97%) пациентов в данной группе. В то время как сроки антифунгальной терапии в группе пациентов с онихомикозом и метаболическим синдромом, получающих статины, были гораздо ниже и соответствовали 12 неделям у 33 пациентов (82%) при оценке микологического излечения и 16 неделям у 29 пациентов (72%) при оценке клинического излечения.
Применение статинов на фоне лечения пациентов с онихомикозом и метаболическим синдромом (n=40) оказало позитивные результаты на клинические характеристики метаболического синдрома. У 8 (20%) пациентов после 7 месяцев приема препарата “Аторис” уровень холестерина снизился в два раза по отношению к начальным показателям, превышающим норму. У 10 (25%) пациентов с помощью данной терапии показатели общего холестерина в периферической крови уменьшились на половину.
Сравнительный анализ возрастных групп пациентов
Для анализа влияния возраста на развитие микозов стоп все обследованные больные были разделены на несколько групп. Было установлено, что больные, страдающие метаболическим синдромом, имели достоверно большую продолжительность онихомикоза по сравнению с пациентами без метаболического синдрома (р < 0,001, критерий U).
Характеристика возрастного состава всех групп больных показала, что среди обследованных пациентов с онихомикозом и метаболическим синдромом преимущественно встречались лица старше 50 лет – 82,4%. Вместе с тем количество исследуемых в возрасте от 51 до 60 лет в этих двух группах значительно превышало возрастной показатель в первой группе (2=6,17; p<0,013). Контингент пациентов моложе 51 года в подавляющем большинстве определялся в первой группе, у пациентов с онихомикозом, но без метаболического синдрома, и он составил 60%. По возрасту от 40 до 50 лет первая группа больных значительно превышала остальные группы пациентов с метаболическим синдромом (2=7,61; p=0,003) (таблица 2).
Таблица 2
Сравнение возрастных характеристик у группы пациентов с онихомикозом
и метаболическим синдромом с группой пациентов, не имеющих признаков метаболического синдрома
| Возраст | Пациенты с онихомикозом (n=40) | Пациенты с онихомикозом и метаболическим синдромом (n=80) | 2 | P |
| 40-50 | 24 (60%) | 14 (17,5%) | 7,61 | =0,003 |
| 51-60 | 13 (32,5%) | 57 (71,2%) | 6,33 | =0,012 |
| 61-82 | 3 (7,5%) | 9 (11,2%) | 6,17 | <0,013 |
Таким образом, клинические и лабораторные обследования больных онихомикозом с метаболическим синдромом позволили выявить широкую распространенность МС среди пациентов с грибковым поражением ногтевых пластинок в группе пациентов среднего и пожилого возраста. Метаболический синдром зарегистрирован у 80 (66,7%) больных. Среди указанной группы 66 (82,5%) пациентов были старше 50 лет. На эффективность лечения онихомикоза у больных с метаболическим синдромом оказывает влияние терапия, направленная на коррекцию дислипидемии, а также компенсация углеводного обмена. Развитие онихомикозов у больных с метаболическим синдромом коррелировало со степенью компенсации углеводного обмена и длительностью метаболического синдрома (p< 0,012, R = 0,6). Именно поэтому в настоящем исследовании основное внимание было направлено на изучение этих патогенетических особенностей среди больных грибковыми заболеваниями ногтевых пластинок.
Таким образом, в проведенном исследовании удалось решить ряд задач, направленных на диагностику, расшифровку метаболических нарушений в группе пациентов с онихомикозом и метаболическим синдромом. Удалось показать необходимость комплексного клинического и лабораторного подхода к решению вопросов, касающихся патогенеза онихомикоза. Благодаря применению сочетанного метода диагностики, направленного как на верификацию диагноза грибковой инфекции, так и на выявление сопутствующей патологии, удалось выявить большую группу патологии, связанную с липидным обменом, среди пациентов с онихомикозом среднего и старшего возраста. Кроме того, была разработана методика своевременного выявления предрасполагающих факторов и их устранения, которая позволяет проводить патогенетическую терапию указанных изменений для улучшения результатов основного этиотропного лечения.
ВЫВОДЫ
- У больных онихомикозом с метаболическим синдромом преобладают проксимальная и тотальная формы поражения ногтевой пластинки, а у 73,75% пациентов - поражение более чем на две трети.
- В этиологическом спектре возбудителей онихомикоза у 38,75% больных c метаболическим синдромом преобладает сочетание возбудителей Tr. rubrum, Tr. mentagrophytes и Candida spp.
- Ведущим фактором, способствующим развитию онихомикозов кистей/стоп у больных метаболическим синдромом, является гипергликемия, которая отмечается у 82% пациентов. Факторами, определяющими сроки антифунгальной терапии, являются повышение уровня липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и холестерина в крови.
- Разработанный алгоритм комплексной терапии больных онихомикозом с метаболическим синдромом предполагает обязательное назначение препаратов, корригирующих липидный обмен, и продолжительную системную антифунгальную терапию.
- У больных онихомикозом с метаболическим синдромом при использовании комплексной антифунгальной терапии сроки эрадикации грибов увеличиваются на 4 недели по сравнению с пациентами без метаболического синдрома.
РЕКОМЕНДАЦИИ
- При клиническом обследовании пациентов с онихомикозом и выявлении тотального поражения ногтевой пластинки необходимо проведение скриннинговых исследований с целью выявления метаболического синдрома.
- При обследовании пациентов с метаболическим синдромом отдельное внимание необходимо уделять микологическому исследованию поражения ногтевых пластинок и, наряду с микроскопией, проводить культуральную диагностику для идентификации возбудителя и определения чувствительности к антифунгальным средствам.
- Комплексная терапия больных онихомикозом с метаболическим синдромом состоит из двух этапов. На первом этапе назначаются средства, направленные на коррекцию липидного обмена - Аторвастатин в дозе 20 мг/сут до нормализации уровня холестерина и липопротеинов низкой плотности в периферической крови. На втором этапе, после нормализации показателей липидного обмена, должна назначаться антифунгальная терапия системными противогрибковыми средствами широкого спектра действия - Тербинафин в дозе 250 мг/сут. Длительность терапии системными противогрибковыми препаратами должна быть увеличена до 16 недель. Контроль содержания липидов в плазме крови и уровня АЛТ и АСТ должны проводить каждые 4 недели в период применения противогрибкового препарата.
ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ
Перспективы данных исследований больных онихомикозом с метаболическим синдромом лежат в детальном изучении особенностей клинической картины, видового состава грибковой инфекции, корреляционных взаимосвязей показателей липидного обмена и их роли в основных звеньях патогенеза. Данные факторы имеют также особое значение в выборе тактики системной антифунгальной терапии, а их выявление на ранних стадиях позволит прогнозировать сроки применения системного антимикотика и определять объем и степень терапии.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Шамли Н.Б. Эпидемиологические аспекты онихомикозов стоп у больных сахарным диабетом // Сборник тезисов десятой юбилейной научно-практической конференции молодых ученых. СПбМАПО – 2010. – С 159-160.
- Шамли Н.Б. Эпидемиологические, клинико-лабораторные особенности онихомикозов у лиц старшего возраста // Сборник тезисов научно-практической конференции молодых ученых. СПбМАПО – 2011. – С 73.
- Шамли Н.Б., Разнатовский К.И., Скрек С.В., Максимова М.Д. Случай необычайного клинического течения микоза гладкой кожи // Проблемы медицинской микологии. – 2010. – Т.12, № 4. – С. 21-24.
- Шамли Н.Б., Разнатовский К.И. Особенности онихомикозов кистей/стоп у больных с метаболическим синдромом // Проблемы медицинской микологии. – 2011. – Т. 13, № 4. – С. 26-28.
- Шамли Н.Б., Разнатовский К.И. Применение средств, корригирующих липидный обмен у больных онихомикозом стоп // Проблемы медицинской микологии. – 2011. – Т.13, № 4. – С. 29-31.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АД – артериальное давление;
АЛТ – аланинаминотрансфераза;
АСТ – аспартатаминотрансфераза;
ЛПВП – липопротеины высокой плотности;
ЛПНП – липопротеины низкой плотности;
МС – метаболический синдром;
ОТ – объем талии;
СД 2 – сахарный диабет второго типа;
ТГ – триглицериды;
ХС – холестерин;
ATP III – панель лечения взрослых номер III;
Candida – род дрожжей;
NCEP – Национальная образовательная программа США по холестерину;
T.mentagrophytes – trichophyton mentagrophytes var. interdigitale;
T.rubrum – trichophyton rubrum;
spp. – species.
