Клиническая эффективность коррекции амиодарон-ассоциированных поражений щитовидной железы у лиц пожилого возраста при лечении персистирующей фибрилляции предсердий

На правах рукописи

Дробышева Елена Сергеевна

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОРРЕКЦИИ АМИОДАРОН-АССОЦИИРОВАННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Воронеж – 2008

Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» ГОУ ВПО «ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава»

Научный руководитель:	Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Провоторов Вячеслав Михайлович
Официальные оппоненты:	доктор медицинских наук Усков Валентин Михайлович кандидат медицинских наук Бисюк Юрий Виулович
Ведущее учреждение:	ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Росздрава»

Защита состоится « 9 » июня 2008г. в_______часов на заседании диссертационного совета Д.208.009.02 в ГОУ ВПО «ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава» по адресу 394000, г. Воронеж, ул. Студенческая,10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава»

Автореферат разослан «______»_______________2008г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Будневский А.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Фибрилляция предсердий (ФП) в пожилом возрасте является самым распространенным видом аритмии, с которым приходится сталкиваться врачу в повседневной деятельности. Частота возникновения ФП в общей популяции людей составляет от 0,4 до 0,5%. С возрастом встречаемость ее увеличивается и к 60 годам она регистрируется у 2-4% людей (Бокерия Л.А., 2005). Ежегодный прирост фибрилляции предсердий у пациентов старше 40 лет составляет 0,2%. В настоящее время персистирующая фибрилляция предсердий (ПФП) рассматривается как одна из основных причин инсультов, особенно у пожилых людей. У большинства она приводит к уменьшению толерантности к физической нагрузке вплоть до развернутых проявлений сердечной недостаточности, снижает коронарный и церебральный сосудистые резервы, повышает уровень тревожности и существенно ухудшает качество жизни (Кушаковский М.С., 2004). В связи с широкой распространенностью, ПФП представляет значительную экономическую проблему для системы здравоохранения и общества в целом. Смертность больных с ПФП в два раза чаще, чем у лиц с синусовым ритмом. По данным Фрамингемского исследования фибрилляция предсердий является независимым фактором высокой смертности пациентов в возрасте 55-94 лет (Wolf P.A., 1991).

Таким образом, высокая встречаемость в популяции, нарушения гемодинамики, ряд осложнений, необходимость совершенствования методов лечения далеко не полный перечень проблем, возникающих в связи с ПФП в пожилом возрасте. Применение амиодарона для восстановления синусового ритма и удержания его у пациентов пожилого возраста имеет ряд преимуществ. Оказывая минимальное влияние на сократимость миокарда, амиодарон является препаратом выбора у больных с систолической дисфункцией левого желудочка, которая является противопоказанием для назначения антиаритмических препаратов других классов (Бойцов С.А., 2001).

При длительном приеме амиодарона может развиться как гипотиреоз, так и тиреотоксикоз, в том числе и субклинические формы течения заболевания (Молашенко Н.В.,2004). Вопросы о целесообразности лечения гипотиреоза и тиреотоксикоза, обусловленных действием амиодарона, активно обсуждаются в течение последних лет. В последнее время все чаще встречаются работы, посвященные проблеме течения гипотиреоза и тиреотоксикоза на фоне приема амиодарона и методам коррекции этих состояний. Данные по этому вопросу немногочисленны и противоречивы. Нет единых рекомендаций относительно выбора оптимального метода ведения таких пациентов (Сердюк С.Е., 2005).

Таким образом, в литературе отсутствует единое мнение о частоте возникновения амиодарон – ассоциированной дисфункции щитовидной железы у пожилых пациентов, а также о выборе тактики коррекции этого состояния среди пожилых пациентов, страдающих ПФП.

Работа выполнена в рамках программного целевого исследования Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко «Диагностика и лечение сердечно – сосудистых заболеваний»

Цель и задачи исследования

Цель исследования: повысить эффективность терапии персистирующей фибрилляции предсердий путем коррекции нарушений функции щитовидной железы у пожилых пациентов, на фоне длительного приема амиодарона.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность дисфункции щитовидной железы у лиц пожилого возраста, страдающих ИБС, персистирующей формой фибрилляции предсердий при длительном приеме амиодарона.
2. Проанализировать эффективность амиодарона на фоне развития дисфункции щитовидной железы.
3. Изучить структуру нарушения функции щитовидной железы при длительном (более 3 месяцев) приеме амиодарона.
4. Провести коррекцию (L–тироксином или мерказолилом) амиодарон–ассоциированной дисфункции щитовидной железы, у пожилых пациентов.
5. Оценить эффективность корригирующей терапии у пожилых пациентов с амиодарон–ассоциированной дисфункцией щитовидной железы на фоне дальнейшего приема амиодарона.

Научная новизна исследования

В научной работе получены результаты, характеризующиеся новизной:

1. Изучена распространенность амиодарон–ассоциированной дисфункции щитовидной железы у лиц пожилого возраста, страдающих персистирующей фибрилляцией предсердий.
2. Исследованы нарушения функции щитовидной железы у лиц пожилого возраста с персистирующей фибрилляцией предсердий под влиянием амиодарона.
3. Выявлены особенности клинического течения ПФП на фоне амиодарон –ассоциированной дисфункции щитовидной железы. Проанализировано влияние гипотиреоза и тиреотоксикоза амиодаронового происхождения на удержание синусового ритма.
4. Изучена эффективность коррекции дисфункции щитовидной железы при лечении персистирующей фибрилляции предсердий у лиц пожилого возраста.

Практическая значимость

1. Непосредственное значение для клинической практики имеют данные о более тяжелом течении ПФП у пожилых пациентов на фоне развившейся дисфункции щитовидной железы.
2. Получены данные о структуре и распространенности амиодарон–ассоциированной дисфункции щитовидной железы у лиц пожилого возраста с персистирующей фибрилляцией предсердий.
3. Применение L–тироксина или мерказолила для коррекции амиодарон–ассоциированной дисфункции щитовидной железы на фоне дальнейшего приема амиодарона позволяет достичь лучшего клинического эффекта.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Частота развития амиодарон–ассоциированной дисфункции щитовидной железы у пожилых пациентов, страдающих персистирующей фибрилляцией предсердий, на фоне длительного приема амиодарона составляет 32,9% случаев.
2. Возникновение амиодарон–ассоциированного гипотиреоза среди пожилых пациентов, имеющих в анамнезе заболевания щитовидной железы, значительно превышает частоту его развития среди пациентов без патологии щитовидной железы и составляет 31,7% и 15% соответственно. Развитие гипотиреоза приводит к более тяжелому течению персистирующей фибрилляции предсердий.
3. Амиодарон–ассоциированный тиреотоксикоз чаще распространен среди пациентов с исходно здоровой щитовидной железой и составляет 13%, в то время как его распространенность ниже среди пациентов, имеющих патологию щитовидной железы (7,3%). Развитие тиреотоксикоза отрицательно сказывается на течении заболевания, приводя к потере антиаритмической активности амиодарона.
4. Применение корригирующей терапии в комплексном лечение ПФП у пожилых пациентов позволяет компенсировать дисфункцию щитовидной железы и продолжить применение амиодарона.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались на совместном заседании сотрудников кафедры факультетской терапии ВГМА им. Н.Н. Бурденко и врачей МУЗ ГКБ СМП №1, на заседании Воронежского областного кардиологического общества.

Основные положения диссертации представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» (Москва, 2006), на I Всероссийской конференции молодых ученых, организованной ВГМА и Курским государственным медицинским университетом (Воронеж, 2007).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты проведенных исследований внедрены в работу кардиологического отделения ГКБ СМП № 1 г. Воронежа. Полученные данные используются в учебном процессе кафедры факультетской терапии ВГМА им. Н.Н. Бурденко.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ из них 4 в региональных изданиях, 2 работы опубликованы в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из четырех глав (введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждений), выводов и списка использованных литературных источников. Работа иллюстрирована 13 таблицами, 14 рисунками. Указатель литературы содержит 170 источников, из них отечественных 90 и 80 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Работа основана на результатах обследования 114 человек в возрасте от 59 до 79 лет, находившихся на стационарном или амбулаторном лечении в ГКБ СМП № 1с 2005 по 2007 годы.

В исследование были включены пожилые пациенты, страдающие ИБС, кардиосклерозом атеросклеротическим, персистирующей фибрилляцией предсердий, получающие амиодарон для поддержания синусового ритма не менее трех месяцев в суточной дозе 200 мг пять дней в неделю. Патология щитовидной железы была представлена хроническим аутоиммунным тиреоидитом, узловым коллоидным зобом, диффузным нетоксическим зобом. Все пациенты до назначения амиодарона имели эутиреоидное состояние.

Критерии исключения пациентов из исследования: впервые возникшая фибрилляция предсердий, постоянная форма фибрилляции предсердий, хроническая сердечная недостаточность выше II а стадии, острый инфаркт миокарда, прогрессирующая стенокардия. Сопутствующие заболевания, которые потенциально могли повлиять на результат исследования: тяжелое течение сахарного диабета, артериальная гипертензия выше II степени, острые нарушения мозгового кровообращения, хронический панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью, хроническая почечная недостаточность, наличие онкологических заболеваний.

До начала исследования все пациенты были информированы о его целях и задачах, конфиденциальности полученной информации, получено добровольное согласие пациентов на исследование.

Всем пациентам было проведено общеклиническое обследование: сбор анамнестических данных, оценка физикального статуса, лабораторные исследования (липидный обмен, показатели свертывающей системы крови), регистрация ЭКГ в двенадцати отведениях, Эхокардиография. При наличии показаний было выполнено суточное мониторирование ЭКГ. Оценивали структурно – функциональное состояние щитовидной железы (пальпация, УЗИ щитовидной железы, определение уровня ТТГ, свободных фракций тироксина и трийодтиронина методом непрямого иммуноферментного анализа, антител к ТГ и ТПО, тонкоигольная аспирационная биопсия). По результатам обследования все пациенты были разделены на две группы:

• первую (основную) группу составили 41 человек (7 мужчин, 34 женщины) с исходной патологией щитовидной железы, не имеющие нарушения тиреоидного статуса до назначения амиодарона.

вторую группу (контрольную) составили 53 человека (18 мужчин, 35 женщин), без каких–либо нарушений функции щитовидной железы. В исследование были включены пожилые пациенты, возраст которых, в среднем, составил 69±10 лет.

По результатам исследования тиреоидного статуса, в каждой группе пациентов были сформированы по две подгруппы пациентов.

• Первая (А) подгруппа, из числа основной группы, составила 13 пациентов с амиодарон–ассоциированным гипотиреозом; первая (Б) подгруппа– 3 пациента с амиодарон–ассоциированным тиреотоксикозом.
• Среди пациентов второй (контрольной) группы: подгруппа 2(А) составила 8 человек, у которых на фоне лечения амиодароном развился гипотиреоз, подгруппа 2(Б) включила 7 пациентов с тиреотоксикозом амиодаронового происхождения.

Пациентам 1(А) и 2 (А) подгрупп была назначена заместительная терапия L–тироксином, начиная с минимальных доз 25 мкг/ сут, однократно в завтрак за 30 минут до еды. Постепенное увеличение дозы препарата до эффективной проводилось в течение первого месяца лечения, с учетом динамики клинических проявлений заболевания, переносимости препарата и индивидуальных особенностей пациентов. В среднем доза L–тироксина составила 50 ± 25 мкг/ сут. Все пациенты продолжали принимать амиодарон в дозе 200 мг/ сут. пять дней в неделю.

Подгруппы 1(Б) и 2(Б), включающие пациентов с амиодарон–ассоциированным тиреотоксикозом, на фоне терапии амиодароном, получали мерказолил. Стартовая доза составила 30 мг/ сут., с последующим снижением ее до поддерживающей, равной 5мг/ сут.

Также была сформирована третья группа сравнения, она включала 20 пациентов с ИБС, персистирующей фибрилляцией предсердий, у которых были выявлены нарушения функции щитовидной железы. Эти пациенты были исключены из анализа частоты развития дисфункции щитовидной железы, так как сроки возникновения у них дисфункции щитовидной железы не были установлены. Подгруппа 3(А) включала 10 человек с развившимся гипотиреозом, подгруппа 3(Б) составила 10 пациентов с тиреотоксикозом.

Пациентам 3(А), 3(Б) групп на фоне развития дисфункции щитовидной железы амиодарон был заменен антиаритмическим препаратом другого класса, с учетом индивидуальных особенностей в каждом конкретном случае.

Продолжительность корригирующей терапии составила три месяца. По истечении этого срока больным вновь проводили лабораторное и клиническое обследование.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программ MS Excel 2002, Statistica 6.0. Значимость различий оценивали по критерию Стьюдента (t) (для нормального распределения признаков), также использовались непараметрические методы (тест Уилкоксона). Полученные результаты считались статистически значимыми при уровне р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Определение уровня тиреоидных гормонов позволило выявить, что из общего числа обследуемых у 31 пациента развилась дисфункция щитовидной железы, что составило 32,9% случаев. При этом частота развития амиодарон– ассоциированного гипотиреоза (ААГ) составила 22,3% (21 пациент), амиодарон –ассоциированный тиреотоксикоз наблюдался у 10 пациентов (в 10,6% случаев). На рисунке 1 представлена распространенность развития дисфункции щитовидной железы.

Рисунок 1

Распространенность дисфункции щитовидной железы у пожилых пациентов, длительно принимающих амиодарон(n=94)

Вторым этапом исследования являлось изучение распространенности и структуры дисфункции в зависимости от первоначального поражения щитовидной железы. В основной группе больных (n=41) длительность аритмического анамнеза составляла от 6 месяцев до 5 лет. Амиодарон в суточной дозе 200мг принимали: в течение года–13 человек (31%), от года до двух лет–12 пациентов (29,3%), 2–3 года–11 пациентов (26,8%), более трех лет–5 человек, что составило 12,2%. Патология щитовидной железы, была представлена диффузным нетоксическим зобом в 2% случаев, узловым коллоидным зобом страдали 15% пациентов, хроническим аутоиммунным тиреоидитом –34 пациента (83 %).

После определения тиреоидного статуса в этой группе пациентов нами было выявлено, что у 13 человек (31,7%) развился гипотиреоз. Амиодарон–ассоциированный тиреотоксикоз регистрировался у 3 пациентов (7,3%). Всеми пациентами с гипотиреозом были женщины. Средний уровень ТТГ, при возникновении субклинического гипотиреоза составил 6,9±2,6 мкМЕ/мл; св.Т4 19,2±5,2 пМоль/л, при манифестных формах гипотиреоза средний уровень ТТГ определялся в пределах 18,5±7,9 мкМЕ/мл; св.Т4 3,74±2,25 пМоль/л. В подгруппе пациентов с ААТ средний уровень тиреоидных гормонов различался в зависимости от клинической формы тиреотоксикоза и при субклиническом варианте уровень ТТГ составлял 0,095±0,05 мкМЕ/мл, св. Т4–12 пМоль/л. Манифестная форма тиреотоксикоза была выявлена у одного пациента уровень ТТГ составил 0,01 мкМЕ/мл, Т4–54 пМоль/л

У 25 человек (7 мужчин, 18 женщин) 61% из основной группы, несмотря на длительный прием амиодарона, нарушения функции щитовидной железы не обнаружено (рисунок 2).

Пациенты контрольной группы, у которых развилась дисфункция щитовидной железы (n=15), страдали ПФП от 6 месяцев до 6 лет, длительность приема амиодарона составляла от 6 месяцев до двух лет. Исследование тиреоидного статуса позволило выявить развитие дисфункции щитовидной железы у 15 пациентов, что составило 28% случаев. Проведение УЗИ щитовидной железы на фоне развившейся дисфункции не выявило органической патологии. Возникновение гипотиреоза регистрировалось у 8 пациентов в 15% случаев. При субклиническом гипотиреозе средний уровень гормонов составил: ТТГ–8,8±4,9 мкМЕ/мл, св.Т4 –5,057± 3,78 пМоль/л, при манифестной форме, выявленной у 1 пациента, уровень ТТГ регистрировался в пределах 13,8 мкМЕ/мл, св.Т4 –8 пМоль/л.

На долю амиодарон–ассоциированного тиреотоксикоза во второй (контрольной) группе пришлось 7 случаев, что составило 13%, среди них 6 женщин. У одного мужчины развился тиреотоксикоз. При субклиническом тиреотоксикозе средний уровень гормонов составлял: ТТГ–0,115±0,085 мкМЕ/мл,св.Т4–16,85±4,85пМоль/л. Пациенты с манифестным тиреотоксикозом имели средние показатели тиреоидного статуса: ТТГ–0,025±0,015 мкМЕ/мл, св.Т4–35,3 ± 7,0 пМоль/л.

Анализируя распространенность дисфункции щитовидной железы в обеих группах, мы пришли к выводу, что в основной группе (n=41) частота развития дисфункции щитовидной железы была достоверно (р<0,05) выше по сравнению с контрольной группой (n=53) и составляла 39% и 28% соответственно. Однако если проводить анализ частоты встречаемости гипотиреоза и тиреотоксикоза, можно наблюдать, что гипотиреоз чаще встречается в группе пациентов с исходной патологией щитовидной железы, его распространенность составляет 31,7% случаев, в то время как в контрольной группе пациентов в 15% случаев. Одной из особенностей является более частое развитие манифестных форм гипотиреоза в первой (основной) группе пациентов. ААГ в контрольной группе пациентов был представлен в большинстве случаев (87,5%) субклиническими формами, только в 13% (1 пациент) манифестной (рисунок 2). Таким образом, анализ результатов исследования показал, что у пациентов с исходной патологией щитовидной железы ААГ не только имеет большую распространенность, но и характеризуется более выраженным клиническим течением.

Основная доля амиодарон–ассоциированного тиреотоксикоза возникла в группе пациентов с исходно здоровой щитовидной железой (контрольная группа) и составила 17% случаев (7 пациентов). В этой группе пациентов тиреотоксикоз был представлен субклиническими формами в 57% (4 пациента), и манифестными в 43% (3 человека). Среди пациентов основной группы распространенность ААТ достигла 7,3% (регистрировалась у 3 пациентов), субклинический тиреотоксикоз встречался чаще и составлял 66% (2 пациента), в то время как манифестные формы регистрировались в 34% случаев.

Рисунок 2

Характеристика различных вариантов развития дисфункции щитовидной железы в основной и контрольной группах

(* при уровне значимости р<0,05)

Далее мы проводили анализ жалоб, данных объективного и лабораторного обследований среди пациентов с амиодарон–ассоциированной дисфункцией (ААД) и без нее. В результате установлено, что у пациентов с ААД достоверно(p< 0,05) худшими оказались показатели клинического течения ПФП. Так при развитии ААГ(n=21) у пациентов значительно чаще возникали такие жалобы, как боли в области сердца сжимающего, давящего характера (в 52%), нарушение сна (частые ночные пробуждения) у 85% больных. Количество срывов сердечного ритма в этой группе пациентов наблюдалось в 2 раза чаще. Одышка беспокоила пациентов в 80% случаев (17 человек). Из них у14 человек ранее одышка появлялась после умеренной физической нагрузки и проходила самостоятельно после прекращения действия провоцирующего фактора. За последние 3-4 месяца она стала появляться после незначительной нагрузки или в покое (таблица 1). В биохимическом анализе крови среди пациентов подгрупп 1А и 2А уровень холестерина оказался повышенным у 16 пациентов, и составил в среднем 7,2±0,2 ммоль/л, также у 10 пациентов отмечалось повышение уровня триглицеридов до 2,2 ±0,2 ммоль/л.

Анализ электрокардиограммы, записанной при поступлении, у пациентов в этих группах наблюдения показал, что у 16 (76%) пациентов регистрировалась тахисистолическая форма ФП с частотой сердечных сокращений (ЧСС) более 90 в одну минуту (среднее значение–104,5). Нормосистолическая форма фибрилляции предсердий по результатам ЭКГ регистрировалась у 5 человек и составила 24% со средней ЧСС 78 ударов в минуту. Нарушения проводимости наблюдались у 5(23,8%) пациентов и были представлены у 3 блокадой левой ножки пучка Гиса, у двух пациентов наблюдалась блокада правой ножки пучка Гиса. Единичные желудочковые экстрасистолы регистрировались у 4 пациентов (19% случаев) во время пароксизма фибрилляции предсердий. У одного пациента отмечались множественные желудочковые экстрасистолы (4,7%) (таблица 2).

Среди пациентов с ААТ (n=10) на первое место выходили жалобы на ухудшение контроля синусового ритма, такие жалобы как ощущение сердцебиения, дискомфорт в области сердца регистрировались у 90% пациентов. Боли сжимающего давящего характера ощущали 60% пациентов. Кроме этого чаще регистрировались жалобы на одышку, нарушение сна. (таблица 1). В большинстве случаев отмечались проявления тиреотоксикоза.

Таблица 1

Структура жалоб пациентов, страдающих ПФП с амиодарон - ассоциированной дисфункцией (ААД) и без нее

Жалобы	Пациенты ПФП +ААГ(n=21)	Пациенты ПФП +ААТ(n=10)	Пациенты ПФП(n=63)
Общая слабость	76% (16 человек)	–	12% (8 человек)
Сердцебиение	95% (20 человек)	90% (9 человек)	92% (58 человек)
Перебои в сердце	95% (20 человек)	100%	95,2% (60 человек)
Боли за грудиной -сжимающие - жгучие	65% (8 человек) 28% (3 человека)	60% (6 человек) 40% (4 человека)	4% (3 человека) 6% (4 человека)
Ощущения в области сердца -дискомфорт -тяжесть за грудиной	28% (6 человек) 67% (14 человек)	90% (9 человек) 60% (6 человек)	25% (16 человек) 36% (23 человека)
Количество срывов ритма в месяц	Среднее число 2,61 (до 4 раз)	Среднее число 3,7 (4 и более)	Среднее число 1,37 (до 2 раз)
Одышка	80% (17 человек)	50% (5 человек)	30% (19 человек)
Нарушение сна	85% (18человек)	60% (6 человек)	23% (14человек)

При сопоставлении отдельных изменений, присутствующих на ЭКГ, у пациентов, страдающих ПФП с ААТ и пациентов, которые сохраняли эутиреоз, в процессе лечения амиодароном, были выявлены худшие результаты в группе пациентов с развившейся дисфункцией (смотри таблицу 2).

Таблица 2

Сравнительный анализ ЭКГ у больных с ПФП на фоне ААД и без нее

Показатель ЭКГ	Пациенты ПФП+ААГ(n=21)	Пациенты ПФП+ААТ(n=10)	Пациенты ПФП(n=63)
Депрессия S-T	76%	84%	24%
Средняя ЧСС во время пароксизма	86±10	120±10	80±20
ЧЧС на фоне синусового ритма	62±10	80±8	68±6
Желудочковые экстрасистолы	19%	30%	12%
Признаки блокады левой ножки пучка Гиса	23,8%	40%	32%
Признаки блокады правой ножки пучка Гиса	16%	20%	-

Далее в нашем исследовании проводилась оценка клинической эффективности корригирующей терапии гипотиреоза среди пациентов 1А, 2А и 3А подгрупп. У пациентов 1А и 2А подгрупп оценивали клинические показатели течения ПФП и тиреоидного статуса до назначения L–тироксина и через три месяца. Среди пациентов 1А и 2А подгрупп отмечалось достоверное (р<0,05) улучшение по таким клиническим показателям, как: количество срывов сердечного ритма, ощущения перебоев в работе сердца. Уровень ТТГ до лечения в подгруппе 1А в среднем составлял 12,016 мкМЕ/мл, при повторном исследовании тиреоидного статуса его средние значения составили 3,46 мкМЕ/мл. У пациентов без патологии щитовидной железы (подгруппа 2А), определение ТТГ до коррекции выявило его значения в среднем 6,13 мкМЕ/мл, после курса терапии средний уровень ТТГ составил 2,96 мкМЕ/мл. Сравнение средних значений клинических проявлений среди пациентов 1А и 2А подгрупп до назначения им корригирующей терапии и после ее завершения выявило статистически значимую (p<0,05) их разницу до и после коррекции. Клиническая компенсация гипотиреоза достигнута во всех случаях применения минимальных доз тироксина (таблицы 3,4).

Среди пациентов группы сравнения (3А) также было проведено повторное исследование объективного статуса и лабораторных показателей через три месяца. Перебои в работе сердца возникали с такой же частотой, в двух случаях не произошло восстановления синусового ритма, фибрилляция предсердий приобрела постоянную форму, несмотря на нормализацию уровня ТТГ и свободного Т4. Боли за грудиной сжимающего, давящего характера во время пароксизма ФП и при синусовом ритме, продолжали ощущать 70% пациентов (7 человек) контрольной группы.

Таблица 3

Оценка достоверности различия показателей в 1А подгруппе до начала заместительной терапии и через три месяца (при уровне значимости p<0,05)

Название показателя	W	Выдвинутая гипотеза	p-значение
Срыв, раз в месяц	23,5		0,0006
Сердцебиение	45,0		0,0065
Тяжесть за грудиной	39,0		0,0026
Общая слабость	32,5		0,0011
Одышка	91,0		0,5785
Головокружение	19,5		0,0001
Головная боль	32,5		0,0009
Признаки гипотиреоза	58,5		0,0367
ЧСС/ во время пароксизма.	17,0		0,0003
ЧСС/ при синусовом ритме	54,5		0,0621
ТТГ	4,0		0,00002
Т4	85,5		0,9795

Расстройство сна среди пациентов группы сравнения, при повторном исследовании встречалось гораздо чаще, эти жалобы пациенты связывали, в первую очередь, с усиливающейся одышкой в положении лежа или возникновением пароксизмов фибрилляции в ночное время. Немаловажным остается тот факт, что такие нарушения проводимости, как блокады ветвей ножек пучка Гиса чаще встречались в группе пациентов, не принимающих амиодарон. Единичные и частые желудочковые экстрасистолы регистрировались на ЭКГ у данной категории пациентов чаще.

На основании данных, полученных при исследовании тиреоидного статуса, в обеих группах пациентов сделан вывод о более быстрой компенсации тиреоидного статуса в группе пациентов, получающих заместительную терапию. Так средний уровень ТТГ у пациентов основной группы до назначения тироксина составлял 9,77 мкМЕ/ мл, а через три месяца корригирующей терапии в среднем был равен 3,27 мкМЕ/ мл. В группе сравнения при первом обследовании ТТГ составил 10,12 мкМЕ/ мл и 4,26 мкМЕ/ мл при повторном определении.

У пациентов с ААГ включение в терапию небольших доз L–тироксина с целью корригирующей терапии благоприятно влияет не только на показатели тиреоидного статуса (что выражается более быстрой компенсацией клинической и лабораторной картины гипотиреоза), но и положительно влияет на течение основного заболевания. У пожилых пациентов с ПФП такая терапия позволяет длительно сохранять синусовый ритм на фоне профилактического приема амиодарона.

Таблица 4

Оценка достоверности различия показателей в 2А подгруппе до начала заместительной терапии и через три месяца проводимой терапии

( при уровне значимости p <0,05)

Название показателя	W	Выдвинутая гипотеза	p-значение
Срыв, раз в месяц	11,5		0,0123
Сердцебиение	34,0		0,8604
Тяжесть за грудиной	24,0		0,2946
Общая слабость	8,0		0,0022
Одышка	28,0		0,6477
Головная боль	16,0		0,0263
Признаки гипотиреоза	20,0		0,0666
ЧСС/ во время пароксизма.	5,0		0,0021
ЧСС/ при синусовом ритме	29,0		0,7884
ТТГ	3,0		0,0013
Т4	21,5		0,2857

Пациентам основной группы(1Б и 2Б) для коррекции ААТ был назначен мерказолил в стартовой дозе 30 мг/сутки с последующим снижением дозы до 5мг/сут. Пациенты, получающие мерказолил, отмечали хорошую переносимость препарата, побочных эффектов его применения не наблюдалось. Контрольная группа пациентов состояла из 10 человек. Ранее она была обозначена как подгруппа 3Б, в которую вошли лица, страдающие ПФП, сроки возникновения тиреотоксикоза установлены не были. Так анализируя полученные результаты до и после проведения корригирующей терапии среди пациентов основной группы (1Б и 2Б подгрупп), можно увидеть положительную динамику в обеих группах наблюдения. Результаты исследования представлены в таблицах 5 и 6, из которых видно, что корригирующая терапия была эффективна в обеих группах пациентов. На фоне терапии мерказолилом произошло заметное уменьшение количества срывов ритма, что подтверждается статистически.

Таблица 5

Сравнительная характеристика достоверности различия показателей в подгруппе 1Б до начала корригирующей терапии и после

( при уровне значимости p <0,05)

Название показателя	W	Выдвинутая гипотеза	p-значение
Срыв, раз в месяц	0,0		0,0404
Сердцебиение	0,5		0,0551
Перебои	3,0		0,6193
Тяжесть за грудиной	3,0		0,6193
Общая слабость	3,0		0,5193
Одышка	3,0		0,6193
Признаки тиреотоксикоза	все изменились		0,0000
ЧСС/ во время пароксизма	0,5		0,0551
ЧСС/ при синусовом ритме	2,5		0,4795
ТТГ	9,0		0,0404
Свободный Т4	6,0		0,6579

Статистический анализ таких клинических проявлений, как сердцебиение, ощущение перебоев в работе сердца, общая слабость, позволяет сказать о достоверном их снижении на фоне коррекции (р<0,05).

Произошла статистически значимая (достоверная) компенсация признаков тиреотоксикоза, как лабораторно, так и клинически. Так в 1Б подгруппе средний уровень ТТГ до лечения был в пределах 0,063 мкМЕ/мл, после 3,294 мкМЕ/мл, а в группе 2Б 0,0667 мкМЕ/мл и 2,233мкМЕ/мл соответственно. Свободные фракции тироксина до корригирующей терапии составляли 27,2 пМоль/л в группе1Б и 26 пМоль/л в 2Б подгруппе, а после курса терапии их уровень снизился до 20,7 пМоль/л и 26 пМоль/л в этих подгруппах.

Таблица 6

Сравнительная характеристика достоверности различия показателей в подгруппе 2Б до начала корригирующей терапии и после

( при уровне значимости p <0,05)

Название показателя	W	Выдвинутая гипотеза	p-значение
Срыв, раз в месяц	0,0		0,0008
Сердцебиение	5,5		0,0051
Перебои	10,5		0,0224
Тяжесть за грудиной	24,5		0,9163
Общая слабость	7,0		0,0062
Одышка	17,5		0,2897
Головокружение	17,5		0,2897
Головная боль	17,5		0,2897
Признаки тиреотоксикоза	7,0		0,0062
ЧСС/ во время пароксизма	5,0		0,0068
ЧСС/ при синусовом ритме	10,0		0,0354
ТТГ	49,0		0,0011
Свободный Т4	8,0		0,0192

При сопоставлении средних значений, вычисленных для тех же показателей, в (1Б и 2Б подгрупп) и 3Б группах было выявлено, что в основной группе пациентов показатели, характеризующие клиническое течение ПФ были лучше таковых в контрольной группе. Так среди пациентов основной группы произошло уменьшение частоты возникновения срывов синусового ритма, в то время как среди пациентов контрольной группы (3Б) способность ритма к быстрому восстановлению и к длительному удержанию его не имели место. При повторном исследовании тиреоидного статуса и клинических проявлений тиреотоксикоза в контрольной группе пациентов отмечалось незначительное улучшение по этим показателям, уровень тиреотропного гормона среди пациентов контрольной группы в среднем до лечения составлял 0,03 мкМЕ/мл, а после 0,3 мкМЕ/мл.

Назначение мерказолила пожилым пациентам с развившейся дисфункцией щитовидной железы на фоне приема амиодарона позволяет нормализовать тиреоидный статус, компенсировать проявления тиреотоксикоза, вернуть антиаритмическую эффективность амиодарона и продолжить его применение для профилактики возникновения пароксизмов фибрилляции предсердий. Эффективность корригирующей терапии среди пожилых пациентов с заболеваниями щитовидной железы и без них одинаково эффективна.

Выводы

1. Среди лиц пожилого возраста, с кардиосклерозом атеросклеротическим, страдающих персистирующей фибрилляцией предсердий, длительно принимающих амиодарон в суточной дозе 200 мг, дисфункция щитовидной железы развивается в 32,9% случаев.
2. У пациентов, имеющих в анамнезе заболевания щитовидной железы, амиодарон–ассоциированный гипотиреоз развивается значительно чаще и составляет 31,7%, по сравнению с группой пациентов, где исходно щитовидная железа не была поражена и составляла 15% случаев.
3. Развитие амиодарон–ассоциированного тиреотоксикоза преобладает в группе пожилых пациентов с интактной щитовидной железой, частота его развития составила 13% случаев, в то время как среди пациентов, имеющих патологию щитовидной железы, распространенность дисфункции–7%.
4. У лиц пожилого возраста, в клинической картине ПФП, протекающей на фоне амиодарон–ассоциированной дисфункции щитовидной железы, наблюдаются как типичные проявления ФП (перебои в работе сердца, ощущение сердцебиения, боли и дискомфорт в области сердца, одышка, нарушение сна), так и проявления эндокринного характера. Выраженность клинической симптоматики дисфункции щитовидной железы зависит от степени тяжести гипотиреоза или тиреотоксикоза, присутствующих у пациента.
5. Развитие амиодарон–ассоциированного тиреотоксикоза среди пожилых пациентов приводит к потере антиаритмической активности амиодарона, что значительно усугубляет течение ПФП, приводя к прогрессированию заболевания.
6. Амиодарон–ассоциированный гипотиреоз ухудшает течение фибрилляции предсердий у пожилых больных, оказывая отрицательное влияние на состояние сердечно–сосудистой системы.
7. Корригирующая терапия амиодарон–ассоциированной дисфункции щитовидной железы позволяет продолжить антиаритмическую терапию амиодароном.

Практические рекомендации

Учитывая высокую вероятность развития амиодарон–ассоциированной дисфункции щитовидной железы у пожилых пациентов с кардиосклерозом атеросклеротическим, страдающих ПФП при длительном приеме амиодарона, необходим регулярный контроль функции щитовидной железы, особенно тем пациентам, которые в анамнезе имели заболевания щитовидной железы.

Применение в комплексной терапии L–тироксина в минимальных дозах для коррекции ААГ, и мерказолила при ААТ на фоне продолжающейся терапии амиодароном позволяет улучшить клиническое течение ПФП. Своевременная компенсация тиреоидного статуса позволяет продолжить данную терапию и не приводит к прогрессированию заболевания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Провоторов В.М. Амиодарон - ассоциированные нарушения функции щитовидной железы у лиц пожилого возраста с персистирующей фибрилляцией предсердий / В.М. Провоторов, Е.С. Дробышева // Журнал теоретической и практической медицины. – ­2­006. – Т.4, №1. – С. 6 – 8.

2. Дробышева Е.С. Дисфункция щитовидной железы при приеме амиодарона у больных персистирующей фибрилляцией предсердий / Е.С. Дробышева, В.М. Провоторов //От диспансеризации к высоким технологиям: российский национальный конгресс кардиологов. Приложение 1 к журналу Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2006. – Т.5, №6. – С. 125.

3. Дробышева Е.С. Распространенность нарушения функции щитовидной железы у пожилых лиц с персистирующей фибрилляцией предсердий, принимающих кордарон / Е.С. Дробышева, М.Н. Бунина // 1 Всероссийская конференция молодых ученых, организованная ВГМА им. Н.Н. Бурденко и КГМУ: сб. материалов конференции. – Воронеж, 2007. –Т.1. – С. 25 – 27.

4. Провоторов В.М. Клиническая оценка амиодарон - ассоциированной дисфункции щитовидной железы при лечении персистирующей фибрилляции предсердий / В.М. Провоторов, Е.С. Дробышева, Т.М.Селина // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. –2007. – Т.6, № 2. – С. 422 – 424.

5. Провоторов В.М. Распространенность и клинические особенности нарушений функции щитовидной железы на фоне приема амиодарона у пожилых пациентов с персистирующей фибрилляцией предсердий / В.М. Провоторов, Е.С. Дробышева // Журнал теоретической и практической медицины. – 2007. – Т.5, №3. – С.171 – 174.

6. Дробышева Е.С. Эффективность коррекции дисфункции щитовидной железы вызванной длительным приемом амиодарона у пожилых с персистирующей фибрилляцией предсердий / Е.С. Дробышева, В.М. Провоторов // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. –2007. – Т.6, № 4. – С.872–875.

Список принятых сокращений

ААГ – амиодарон–ассоциированный гипотиреоз

ААТ – амиодарон–ассоциированный тиреотоксикоз

ЖЭ – желудочковая экстрасистола

ИБС – ишемическая болезнь сердца

над ЖЭ – наджелудочковая экстрасистолия

ПФП – персистирующая фибрилляция предсердий

СГ – субклинический гипотиреоз

СТ – субклинический тиреотоксикоз

Т3 –трийодтиронин

Т4 – тироксин

ТТГ – тиреотропный гормон

УЗИ– ультразвуковое исследование

ХСН – хроническая сердечная недостаточность