Образования российскийгосударственный медицинский университет федеральногоагентства по здравоохранению исоциальному развитию федулаев юрийниколаевич клинико-инструментальная оценкаэффективности длител
Диссертационный совет Д208.072.08 при ГОУ ВПО «Российскийгосударственный медицинский университетФедерального агентства по здравоохранениюи социальному развитию» направляетсведения о предстоящей защите диссертациии автореферат диссертации Федулаева ЮрияНиколаевича.
Отправитель: Ученыйсекретарь диссертационного совета
профессор АннаКонстантиновна Рылова
АВТОРЕФЕРАТДИССЕРТАЦИИ
На правахрукописи
Государственное образовательноеучреждение
высшегопрофессионального образования
«Российскийгосударственный медицинский университет
Федеральногоагентства по здравоохранению исоциальному развитию»
ФЕДУЛАЕВ ЮРИЙНИКОЛАЕВИЧ
Клинико-инструментальная оценкаэффективности длительной терапии
симвастатином и ее прогностическоезначение у больных ИБС
с эпизодамибезболевой ишемией миокарда.
14.00.06– кардиология
Автореферат
диссертациина соискание ученой степени
докторамедицинских наук
Москва– 2008
Работавыполнена в государственномобразовательном учреждении высшегопрофессионального образования«Российский государственный медицинскийуниверситет Росздрава».
Научныйконсультант:
Доктормедицинских наук, профессор,
ЛауреатГосударственной премии СССР,
Заслуженныйврач РФ
Корочкин Иван Михайлович
Официальныеоппоненты:
Доктормедицинских наук, профессор,
академикРАМН Моисеев Валентин Сергеевич
ГОУ ВПО«Российский университет дружбынародов»
Доктормедицинских наук, профессор
ЧукаеваИрина Ивановна
ГОУ ВПО«Российский государственный медицинскийуниверситет Росздрава»
Доктормедицинских наук, профессор
ТеблоевКонстантин Иналович
ГОУ ВПО«Московский государственныймедико-стоматологический университетРосздрава»
Ведущееучреждение:
Федеральноегосударственное учреждениеГосударственный научно-исследовательскийцентр Профилактической медициныРосмедтехнологий
Защитасостоится «___» __________ 200_ г. в _____ часов назаседании диссертационного совета (Д 208.072.08 при ГОУВПО «Российский государственныймедицинский университетФедерального агентства по здравоохранениюи социальному развитию») по адресу: 117997,Москва, ул. Островитянова, д.1.
Сдиссертацией можно ознакомиться вбиблиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава
Авторефератразослан «___» _________________ 200_ г.
Ученыйсекретарь диссертационногосовета
доктормедицинских наук, профессор А.К. Рылова
СПИСОК ПРИНЯТЫХСОКРАЩЕНИЙ
БИМ– безболевая ишемиямиокарда
ИБС– ишемическая болезньсердца
СН –стенокардия напряжения
ОКС– острый коронарныйсиндром
ОИМ– острый инфарктмиокарда
ВС –внезапная смерть
ОНМК– острое нарушениемозгового кровообращения
ФК –функциональный класс
ЧСС– частота сердечныхсокращений
ЭКГ–электрокардиография
ОХ –общий холестерин
ХСЛПНП– холестеринлипопротеидов низкой плотности
ХСЛПВП -холестерин липопротеидов высокойплотности
ТГ –триглицериды
ЛДГ–лактатдегидрогеназа
КФК–креатинфосфокиназа
ЩФ –щелочная фосфотаза
АЛТ–аланинаминотрансфераза
АСТ–аспартатаминотрансфераза
СРП– С-реактивныйпротеин
ЛЖ –левый желудочек
МЖП– межжелудочковаяперегородка
КДР– конечный диастолическийразмер левого желудочка
КСР– конечный систолическийразмер левого желудочка
КДО– конечный диастолическийобъем левого желудочка
КСО– конечный систолическийобъем левого желудочка
ФВ –фракция выброса левогожелудочка
НЛС– нарушение локальной(сегментарной) сократимости
ЭЗР– эндотелийзависимаярелаксация
ЭНР– эндотелийнезависимая(нитроглицериновая) релаксация
СМЭКГ – суточное мониторированиеэлектрокардиограммы
СЭ –суправентрикулярныеэкстрасистолы
ЖЭ –желудочковые экстрасистолы
QTdс –корригироанная дисперсия интервалаQT
ВСР– вариабельностьсердечного ритма
SDNN–стандартное отклонение всех анализируемыхRRинтервалов;
RMSSD– кореньквадратный суммы разностейпоследовательных интервалов RR;
PNN50 – процентноеразличие интервалов RR более чем на 50 мсек.
HF – высокие частоты спектральногоанализа
LF – низкие частоты спектральногоанализа
LF/HF – соотношение низких и высокихчастот
ЦИ –циркадный индекс
СУ-ЭКГ– сигнал-усредненнаяэлектрокардиограмма
ППЖ– поздние потенциалыжелудочков
КАГ–коронароангиография
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКАРАБОТЫ
Актуальностьработы
Ишемическая болезньсердца (ИБС) в настоящее время в общейструктуре заболеваемости и смертности занимаетведущее место (Беленков Ю.Н.,2003). При этом,ряд особенностей, обусловленных трудностьюдиагностики и дальнейшего наблюдения,неопределенностью лечебной тактики инеблагоприятностью прогноза, некоторыхформ ИБС повышают их медицинскую,экономическую, социальную значимость.Безболевая ишемия миокарда (БИМ), в полноймере, относится к таким формам ИБС (Deedwania P.C.,2001; Cohn Р.,2003). Частотавыявления БИМ при различных формах ИБСколеблется в широких пределах и составляет от 15 до 100%,что обусловлено некоторой неструктурированностьюпонятия «безболевой ишемии миокарда» (Fox K.M.,1999). Так, БИМ,сопровождающие нестабильную стенокардию и раннийпериод острого инфаркта миокарда,отмечаются у 50-100% пациентов этих категорийи являются дополнительнымнеблагоприятным прогностическим фактором,повышающим риск внезапной смерти, развитияаритмий и застойной сердечнойнедостаточности, в течение этих острыхкоронарных состояний (Аронов Д.М.,2003; ЛиЕ.Д.,2004). Безболевые эпизоды, обусловленныеотносительной коронарнойнедостаточностью (гипертрофия миокарда пригипертонической болезни, ГКМП и т.д.)выявляются у 15-40% пациентов (Волков В.И.,2002).БИМ в качестве самостоятельных проявленийстабильного течения ИБС принятоклассифицировать на 3 типа (Cohn Р.,1987): I тип – пациенты сполностью безболевыми проявлениями ИБС; II тип – безболевыеэпизоды ишемии миокарда у пациентов,перенесшихранее инфаркт миокарда; III тип – пациенты сбезболевыми эпизодами ишемии миокарда, сочетающихсяс приступамистенокардии, в том числе у больных спостинфарктным кардиосклерозом,встречаются у 30-50% пациентов (Stern S.,1998, Алехин М.Н.,2001;НикитинЮ.П.,2001).
В настоящее времянакоплен большой опыт выявления БИМ спомощью высокоинформативных электрокардиографическихметодов (суточное мониторирование ЭКГ,различные ЭКГ-нагрузочные пробы);исследования сократимости миокарда(эхокардиография, радиоизотопная ирентгеноконтрастная вентрикулография);исследования коронарной перфузии(коронароангиография, сцинтиграфиямиокарда, позитронная эмиссионнаятомография миокарда); исследования метаболизмамиокарда (Кондратьев В.В.,1997; РябыкинаГ.В.,2002; Лопатин Ю.М.,2003; Лупанов В.П.,2004).Однако, в диагностике БИМ остаются двенерешенные серьезные проблемы: первая– неопределены критерии первичного отборапациентов для дальнейшегоинструментального подтверждения БИМ (в первую очередь, больные сI типом БИМ– полностьюбезболевой ишемией миокарда); вторая -высоко чувствительные и специфичныеинструментальные диагностическиеметоды ограничены в использовании всилу трудоемкости исследований, высокойцены оборудования и расходных материалов,что в конечном итоге, не позволяетиспользовать методики в скриннинговомрежиме для такой массовой патологии какБИМ.
Временные испектральные показатели вариабельностисердечного ритма, циркадный индекс,дисперсия интервала QT, поздние потенциалы желудочков,отдельные аспекты локальной сократимости идиастолической функции левого желудочка вотношении прогноза ИБС имеют высокуючувствительность и специфичность, и тольков немногочисленных работах эти показателииспользуются в качестве критериев оценкиэффективности лечения (Макаров Л.М.,2002; Васильева Ю.В.,2003; Леонова И.А.,2003; Баевский Р.М.,2004;Попов В.В.,2006; Daly C.A.,2006).Только в единичных работах прослеженыинструментальные параллели междувысокотехнологичными методиками, такимикак коронароангиография и методиками,использование которых может быть болеешироким, в первую очередь, электрокардиографическихметодик (Лупанов В.П.,2002; Синицын В.Е.,2004; ОбрезанА.Г.,2006).
Задача устраненияэпизодов БИМ путем восстановления балансамежду доставкой и потребностью миокарда в кислородерешается методами хирургической (прямой) имедикаментозной реваскуляризации, являющихся способомулучшения качества жизни, профилактикиострого коронарного синдрома, инфаркта миокарда,внезапной смерти. Для медикаментознойтерапии БИМ используются нитраты,бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция,дезагреганты(Верткин А.Л.,1995; Габрусенко С.А.,2000; ВасляеваС.Н.,2004). Большинство исследователей единодушны в том, чтосуммированные эффекты этих препаратовосуществляются за счет вазодилятирующего,отрицательного инотропного ихронотропного эффектов центральной гемодинамики, втом числе и коронарной, остаютсянедостаточными для адекватного коронарногокровотока (Денисюк В.И.,2002; Бузиашвили Ю.И.,2004;Ланкин В.З.,2004; Crea F.,2006).
Клинический опытприменения статинов для первичной ивторичной профилактики ИБС с оценкойлипидных и нелипидных эффектов огромен,однако у больных с БИМ он ограничиваетсянебольшой выборкой пациентов с оценкой, восновном, их гиполипидемических эффектов втечение 3-4 месяцев наблюдения на фонеиспользования минимальных доз (10-20 мг)симвастатина (Арутюнов Г.П.,2003; Кухарчук В.В.,2003; СусековА.В.,2003; BocanT.M,2002; Faergeman O,2004; Go A.S.,2006).
Таким образом, донастоящего времени критерии отборапациентов для проведения инструментальныхметодов исследования на предмет выявленияполностью безболевой ишемии миокарданосят эмпирический характер; не определенавозможность использования достоверныхпрогностических показателей в качествекритериев оценки эффективностипроводимойтерапии; остается не совсем яснойвзаимосвязь липидных и нелипидных(включая, противовоспалительные) эффектовразличных доз статинов у больных с разнымитипами БИМ; до конца не определенадиагностическая и прогностическаязначимость различных инструментальных методовисследования в зависимости от типа БИМ идозы используемого симвастатина.
Цельисследования
Комплекснаяклиническая, лабораторная,инструментальная и прогностическая оценкадлительной терапии различными дозамисимвастатина у больных ишемическойболезнью сердца с разными типами БИМ.
Задачиисследования
Для решенияпоставленной цели нами определеныследующие задачи:
1.Определить частоту выявления различныхтипов БИМ в общей структуре даннойнозологической формы.
2.Оценить частоту выявления исходныхбиохимических признаковгиперхолестеринемии и нормохолестеринемии упациентов с разными типами БИМ. Оценитьвзаимосвязь исходных показателейлипидного спектра и воспалительныхмаркеров у пациентов с разными типами БИМ.
3.Определить сроки достижения целевыхуровней липидного спектра у пациентов сБИМ и исходной гиперхолестеринемией взависимости от используемой дозысимвастатина. Определить сроки значимого сниженияпоказателей липидного спектра у пациентовс БИМ и исходной нормохолестеринемией взависимости от дозы используемогосимвастатина.
4.Определить частоту клинических побочныхэффектов непереносимости симвастатина, ихвзаимосвязь с исходными показателямилипидного спектра, дозой используемогосимвастатинаи степенью выраженности биохимическихмаркеров рабдомиолиза у больных с разнымитипами БИМ.
5.Оценить выраженность и сроки достиженияпротивовоспалительного эффекта в видесниженияуровня СРП в зависимости от исходныхпоказателей липидного спектра и дозыиспользуемого симвастатина у больных с разнымитипами БИМ.
6.Определить сроки и степень выраженностиэндотелий-зависимой дилатации сосудов нафоне использования различных дозсимвастатина у больных с разными типамиБИМ.
7.Оценить степень выраженности, времянаступления достоверногоантиаритмического эффекта симвастатина в зависимостиот типа БИМ и дозы используемогопрепарата.
8.Определить наиболее информативныекачественные и количественныеэлектрокардиографические традиционные критериипреходящей ишемии миокарда на фонеиспользования различных доз симвастатина у больных сразными типами БИМ, оценить ихчувствительность и сроки наступлениядостоверного эффекта.
9.Оценить исходные качественные иколичественные показателикорригированной дисперсии интервалаQT, исходныевременные и спектральные показателивариабельности сердечного ритма, частотувыявления исходных критериев позднихпотенциалов желудочков, а также динамикуих степени выраженности и временинаступления достоверного эффекта упациентов с различными типами БИМ в зависимости отдозы используемого симвастатина.Определить возможность использованиядисперсии корригированного интервалаQT, временных испектральных показателей вариабельностисердечного ритма и поздних потенциалов желудочков вкачестве критерия эффективностипроводимой дозозависимой терапиисимвастатином у больных с БИМ.
10.Определить степень исходных нарушенийглобальной исегментарной сократимостимиокарда убольных с разными типами БИМ, а такжестепень выраженности и срокидостоверногоизменения этих показателей на фонеиспользования различных дозсимвастатина.
11.Оценить исходныекачественно-количественныехарактеристики диастолической дисфункции левогожелудочка у больных с разными типами БИМ иопределить временно-количественныекритериииспользования различных дозсимвастатина.
12.Оценить исходныекачественно-количественныехарактеристики поражения коронарного русла поданным коронароангиографии у больных сразными типами БИМ и определить ангиографическую эффективностьдозозависимой терапиисимвастатином.
13.Оценить частоту и формы острыхсердечно-сосудистых событий у больных сразными типами БИМ в зависимости от дозыиспользуемого симвастатина.
14.Оценить корреляционную взаимосвязьотдельных изучаемых показателей, включаякоронароангиографию, и т.о. определитьнаибольшую диагностическую ипрогностическую значимость отдельныхинструментальных методов исследования упациентов со всеми типами БИМ прииспользовании различных дозсимвастатина.
15.Разработать практическиерекомендации в виде алгоритмавыявления полностьюбезболевойишемии миокарда и дальнейшегодинамического наблюдения за пациентами сразнымитипамиБИМ.
Научнаяновизна. Впервые на основесопоставления качественных,количественных показателей факторов риска ИБС иколичественной характеристики поражениякоронарного русла предложен способформирования групп риска для дальнейшегоинструментального выявления БИМ («Способформирования группы риска больныхбезболевой ишемией миокарда» Изобретение.Патент РФ №2321336. Решение о выдаче патентаот 20.09. 2007 г.). Предложена ивпервые внедрена система телемедицинского(дистанционного) контроля состояниясердечно-сосудистой системы пациента вудаленных населенных пунктах порезультатамсуточного мониторированияэлектрокардиограммы по мобильной связи(почетный знак VIII международногофорума «Высокие технологии XXI века» серебрянаястатуэтка«Святой Георгий»). На основедлительного наблюдения за пациентами сразличными типами безболевой ишемии миокардауточнены некоторые количественныепоказатели инструментальных методов исследования,ранее не использовавшихся длядинамической оценки состояния больных сданной патологией. Проведена оценка исходныхзначений С-реактивного протеина,определена его взаимосвязь с показателямилипидного спектра и дозозависимаяпротивовоспалительная эффективностьсимвастатина у больных с разными типамибезболевойишемии миокарда. Осуществлена оценкагиполипидемических эффектов симвастатина взависимости от исходных показателейлипидного спектра крови. Сопоставленылипидные и нелипидные эффектыиспользования симвастатина у больных сразными типами БИМ. Обоснованы оптимальныедозы симвастатина для длительного егоприменения. Осуществлен комплексный подход коценке эффективности терапии различнымидозами симвастатина у больных с разнымитипами безболевой ишемии миокарда прииспользовании широкого спектраэлектрокардиографических,эхокардиографических идопплерографических методов исследования с оценкой ихразрешающей способности и прогностическойценности. Наосновании углубленного многофакторногоанализа уточнен алгоритм выявлениябольных с БИМ, определены наиболее информативныеметоды исследования и методики для тогоили иного типа БИМ, позволяющие достовернооценивать эффективность лечения и прогноззаболевания.
Практическаяценность работы.Предложенные на основании качественных иколичественных факторов риска ИБСкритерии формирования групп риска длядальнейшего инструментального подтверждения БИМ могутбыть использованы влечебно-профилактических учреждениях в качествескриннинговой диспансерной методики повторичной профилактике ИБС. Предложеналгоритм наиболее информативныхинструментальных методов исследования дляоценки эффективноститерапии симвастатином в зависимости отего используемой дозы и типаБИМ. Определена взаимосвязь степенивыраженности и сроки появления противовоспалительных,липидных и нелипидных эффектовсимвастатина в зависимости от дозыпрепарата и типа БИМ. Уточненывероятностные критерии неблагоприятногопрогноза течения БИМ, позволяющие на фонеизменения тактики ведения пациентапланировать долгосрочную лечебную консервативную и/илихирургическую тактику и уменьшитьвероятность развития неблагоприятногоисхода.
Положения, выносимыена защиту:
1. Значимое снижение показателейлипидного спектра у пациентов с исходнойнормохолестеринемией в отличие от достиженияцелевых уровней липидного спектра упациентов с исходной гиперхолестериемией требует убольшего числа больных увеличения дозысимвастатина и достоверный гиполипидемическийэффект у пациентов с исходнойнормохолестеринемией носит болееотсроченный характер.
2. У больных с разнымитипами БИМ качественные критерииС-реактивного протеина выявлены только упациентов с исходной умереннойгиперхолестеринемией инормохолестеринемией, а его количественныепоказатели носят обратно пропорциональныйхарактер по сравнению с уровнем общего холестерина.Противовоспалительные эффектысимвастатина носят достоверный прямой дозозависимый эффект вне зависимости оттипа БИМ.
3. Большинство исходныхэлектрокардиографических,эхокардиографических, допплерографических икоронарографических показателей у больныхс II типом БИМ(ее сочетание с постинфарктнымкардиосклерозом) достоверно негативнопреобладает над аналогичными показателями больныхс I типом(полностью безболевая ишемия миокарда) иIII типом(сочетаниестенокардии и безболевой ишемии миокарда).Существование рубцовой зоны у больных соII типом БИМснижает разрешающую способностьпоказателей тредмил-теста, поддерживает стойкоенарушениедиастолической дисфункции левогожелудочка по рестриктивному типу,нарушение локальной сократимости левого желудочкаи наличие поздних потенциалов желудочков.
4. В структуреБИМ II тип является формой, требующей длядостижения максимальных нелипидных эффектовмаксимальных доз симвастатина,выраженность нелипидных эффектовминимальна,сроки появления нелипидных эффектовявляются наиболее отсроченными и прогнозявляется наиболее неблагоприятным.
5. Использование традиционныхэлектрокардиографических методик в видекачественной и количественнойхарактеристик преходящей ишемии миокардав сочетание с оценкой корригированногоинтервала QT,временных и спектральных показателейвариабельности сердечного ритма, позднихпотенциалов желудочков повышаетинформативность методов, возможности в оценкеэффективности проводимой терапии ивозможности прогнозирования течения БИМ. Упациентов со сниженной разрешающейспособностью традиционныхэлектрокардиографических методов в выявлениипреходящей ишемии миокарда показателикорригированного интервала QT, вариабельностисердечного ритма и поздних потенциаловжелудочков могут стать ведущими в оценкеэффективности проводимой терапии.
6. Достоверное уменьшение степенипоражения коронарного русла отмечено приконтрольномкоронарографическом исследование убольных со всеми типами безболевой ишемиимиокарда только при длительномиспользовании симвастатина в дозе 60мг/сутки в относительно равной степени независимоот исходно различного поражениякоронарного русла у больных с разнымитипами БИМ.
Апробация. Материалы и отдельныеположения диссертации доложены иобсуждены на: XI Российском национальном конгрессе«Человек и лекарство» (Москва, 2004);Московскойобластной научно-практической конференции«Дистанционная многоуровневаярегиональная служба функциональнойдиагностики Московской области: опытдистанционного приема-передачи ЭКГ,суточного мониторирования ЭКГ и АД.(Москва, 2004); VIIроссийскомнаучного форума «Кардиология 2005»;VIII международном форуме«Высокие технологииXXI века», Москва, 2007; Российском национальномконгрессе кардиологов (Москва, 2007), а такжена совместной научно-практическойконференции кафедр факультетскойтерапии педиатрическогофакультета, поликлинической терапиимосковского факультета, госпитальной терапии №1 лечебногофакультета, функциональной диагностикифакультета усовершенствования врачейРоссийского государственногомедицинского университета, городской клинической больницы №13,городскойклинической больницы №15 им. О.М. Филатова г.Москвы, поликлиники №2 ГУВД по г.Москве.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 39научных работ, из них: 1 методическое пособие; 1учебно-методическое пособие; 1 патент РФ наизобретение; 12 работ, опубликованных вжурналах, рекомендованных для публикацииВАК РФ.
Внедрение. Результаты исследований внедреныи используются в работе: кардиологических итерапевтических отделений ГКБ №13, ГКБ №15им. О.М. Филатова г. Москвы, поликлиник икардиологического отделения МУ«Центральная городская больница г.Реутова» Московской области,медико-санитарной части ФГУП «ЦНИИ«Комета» Российского космического агентства,кафедры факультетской терапии педиатрическогофакультета и кафедры госпитальной терапии№1 лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУРосздрава.
Структура и объёмработы.Диссертация изложена на 350 страницахкомпьютерного текста, состоит извведения, обзора литературы, описанияматериала и методов исследования, собственных данных, шестиклинических примеров, обсужденияполученных результатов,заключения, выводов, практическихрекомендаций и библиографического списка,который включает в себя 138отечественных и 258 зарубежныхисточников. Диссертация иллюстрирована 57 таблицами, 11 рисунками.
Материалы иметоды исследования
В исследованиевключены 464 больных ИБС (385 мужчин и 79женщин; средний возраст 57,9±9,6 лет),находившихся на стационарном иамбулаторном лечение в период с марта 1998года подекабрь 2007 года. Наличие ИБС подтвержденоперенесенным инфарктом миокарда,положительнойэлектрокардиографической нагрузочнойпробой, диагностически значимымкоронарныматеросклерозом по даннымкоронароангиографии (КАГ). У всех больныхпо данным суточного мониторированияэлектрокардиограммы (СМЭКГ) были выявленыэпизодыбезболевой ишемии миокарда (БИМ). Средиобследованных и наблюдаемых быливыделены триосновные группы больных в зависимости оттипа БИМ по P.Cohn: в1-ю группу были включены 48 больных с полностьюбезболевымипроявлениями ИБС (I тип БИМ); во 2-ю группу были включены70 больных с эпизодами БИМ, перенесших ранееинфаркт миокарда (II тип БИМ); 3-ю группу составили 176больных, у которых типичные приступыстенокардии сочетались с эпизодами БИМ(III тип БИМ).Всем 294 пациентам основных групп на фонебазовойтерапии бета-адреноблокаторами,дезагрегантами, ингибиторами АПФпроводилась гиполипидемическая терапиясимвастатином в течение 36 – 40 месяцев. В ходенаблюдения по результатам достижениягиполипидемических эффектов и т.о.определения дозы используемого препарата в 3-хосновных группах выделяли подгруппы,учитывающие тип БИМ и дозу используемогосимвастатина. В три контрольные группыбыли включены 170 пациентов ИБС с различными типами БИМ:4-я группа - 31 больных с полностьюбезболевыми проявлениями ИБС (I тип БИМ); 5-я группа -49 больных с эпизодами БИМ, ранее перенесшихинфаркт миокарда (II тип БИМ); 6-я группа - 90 больных, укоторых типичные приступы стенокардиисочетались сэпизодами БИМ (III тип БИМ). Всем 170 пациентамконтрольных групп проводилась базоваятерапия бета-адреноблокаторами,дезагрегантами, ингибиторами АПФ.
Включение больных висследование основывалосьна том, что пациенты с полностьюбезболевыми проявлениями ИБС (1 и 4 группа)выявлялись на основе наличия и высокойстепенивыраженности факторов риска ИБС споследующим инструментальнымподтверждением наличия болезни, при этом, дляотбора пациентов для последующихинструментальных исследований выполнялибалльную оценку основных модифицируемыхфакторов риска ИБС в виде уровня ОХ, ХСЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, АД, гликемии, индексамассы тела, физической активности, куренияи немодифицируемых факторов риска ИБС ввиде отягощенной наследственности,принадлежности к мужскому полу, возрастапациента (см. Приложение 1).
Наличие достоверныхклинических и ЭКГ- критериев перенесенногоинфаркта и инструментальных критериев БИМпозволило включить пациентов во 2-ю и 5-югруппы больных; наличие типичногостенокардитического синдрома,сопровождающегося по инструментальным даннымбезболевымиэпизодами, позволило включить больных в 3-юи 6-ю группы.
Возрастные и половыехарактеристики пациентов по группампредставлены в таблице №1.
Таблица №1
Характеристика группбольных по возрасту и полу
| Возраст/ Кол-во, (м/ж), (%) | Основные группы | Контрольные группы | ||||
| 1группа (n=48) | 2группа (n=70) | 3группа (n=176) | 4группа (n=31) | 5группа (n=49) | 6группа (n=90) | |
| 48-49 лет | 6(6/0) | 4(4/0) | 4(4/0) | 4(4/0) | 3(3/0) | 2(2/0) |
| 50-54года | 7(7/0) | 7(7/0) | 5(5/0) | 5(5/0) | 3(2/1) | 3(3/0) |
| 55-59 лет | 8(6/2) | 10(8/2) | 21(19/2) | 6(6/0) | 8(7/1) | 10(9/1) |
| 60-64года | 10 (7/3) | 21 (16/5) | 59 (49/10) | 7 (5/2) | 16 (14/2) | 36 (31/5) |
| 65-68 лет | 17 (11/6) | 28 (21/7) | 87 (71/16) | 9 (6/3) | 19 (16/3) | 39 (31/8) |
| Всегомужчин | 37 | 56 | 148 | 26 | 42 | 76 |
| Всегоженщин | 11 | 14 | 28 | 5 | 7 | 14 |
В исследование невключали: пациентов снекоррегируемой артериальнойгипертензией;больных с гипертрофией ЛЖ с диастолическимутолщением МЖП и ЗСЛЖ свыше 13 мм.; больных, перенесшихинфаркт миокарда или нарушение мозговогокровообращения менее 3-х месяцев назад;пациентов с нарушениями сердечного ритма ипроводимости (мерцательная аритмия,желудочковая экстрасистолия выше 3градации желудочковых экстрасистол поB.Lown, нарушение АВ-проводимостисвыше 1 степени, наличие искусственноговодителя ритма); больных с недостаточностью кровообращения2Б-3 стадии; больных стромбофлебитом нижних конечностей; больных схронической ишемии головного мозга ихронической ишемии нижних конечностейвыше 2А стадии (ЕСА, 1992); больных саневризмой левого желудочка; больных склинико-лабораторными проявлениямихронической почечной недостаточностью; больныхс паренхиматозными заболеваниями печени вактивной фазе с увеличением уровняизоферментов аминотрансфераз; пациентов склиническими проявлениями миопатии иартралгии.
Данные о наличиисопутствующих заболеваний по группам и ихпроцентное соотношение к количествубольных в группе представлены в таблице№2.
Таблица №2
Частота выявляемостисопутствующей патологии у исследуемыхбольных
Сопутствующиезаболевания | Основные группы | Контрольные группы | ||||
| 1 гр. (n=48) | 2 гр. (n=70) | 3 гр. (n=176) | 4 гр. (n=31) | 5 гр.(n=49) | 6 гр.(n=90) | |
| Гипертоническаяболезнь | 32 66,7% | 56 80% | 129 73,3% | 23 74,2% | 35 71,4% | 68 75,6% |
| Сахарный диабет IIтипа | 18 37,5% | 25 35,7% | 63 35,8% | 11 35,5% | 16 32,7% | 29 32,2% |
| Атеросклерозбрахиоцефальных артерий | 22 45,8% | 29 41,4% | 41 23,3% | 15 48,4% | 18 36,7% | 21 34,4% |
| Перенесенныйинфаркт миокарда | - | 70 100% | - | - | 49 100% | - |
| Перенесенноенарушение мозгового кровообращения | 13 27,1% | 16 22,9% | 14 8,0% | 9 29,0% | 11 22,4% | 17 18,9% |
Внутригрупповаяструктура показателей, являющихсяфакторами риска ИБС, представлена втаблице №3.
В основных иконтрольных группах больных достоверно неразличались следующие исходные показатели:средний возраст пациентов,внутригрупповое соотношение мужчин иженщин, количество больных с факторамириска и сопутствующими заболеваниями,количествобольных с уровнем общего холестерина кровии его фракций выше, равных и ниже целевых значений.
Гиполипидемическую терапию проводили препаратомСимвастатин,дозу которого (20, 40, 60 мг)уточняли через 1, 3 и 6 месяцев от началатерапии симвастатином по результатам достиженияцелевых уровней ОХ менее 4,5 ммоль/л, ХС ЛПНПменее 2,6 ммоль/л, и возможных побочныхэффектов рабдомиолиза, не превышающих 3-хкратного значения от нормальных показателей АСТ, АЛТ, МГ ине превышающих 10-ти кратного значения отнормальных показателей КФК у пациентов с исходнойгиперлипидемией. В дальнейшем, средипациентов основных групп с исходнымибиохимическими проявлениямигиперхолестеринемии после достиженияцелевых показателей ОХ и его фракций (приотсутствии значимых побочных эффектов) как и средипациентов основных групп с биохимическимипроявлениями нормохолестеринемии дозустатинов удваивали по результатам прямогогиполипидемического эффекта приочередном исследование, составившегоменее 6% от исходного и очередных уровней ОХи его фракций. При невозможности приемасимвастатина в дозах, приводящих кснижению уровня липидов ниже целевыхуровней в течение первых 6-ти месяцевнаблюдения, оценивали эффективность фактическипринимаемойдозы симвастатина.
Таблица №3
Частота выявляемостифакторов риска ИБС
и ее количественныепоказатели у исследуемых больных
Факторы риска ИБС | Основные группы | Контрольные группы | ||||
| 1 гр. (n=48) | 2 гр. (n=70) | 3 гр. (n=176) | 4 гр. (n=31) | 5 гр.(n=49) | 6 гр.(n=90) | |
| Курение | 16 (33,3%) | 26 (37,1%) | 68 (38,6%) | 10 (32,3%) | 17 (34,7%) | 32 (35,6%) |
| Отягощеннаянаследственность | 19 (39,6%) | 29 (41,4%) | 78 (44,3%) | 13 (41,9%) | 21 (42,9%) | 37 (41,1%) |
| ИМТ>29,9 кг/м | 11 (22,9%) | 19 (27,1%) | 59 (33,5%) | 7 (22,6%) | 12 (24,5%) | 24 (26,7%) |
| Уровень ОХкрови>4,5 ммоль/литр | 27 (56,3%) | 41 (58,6%) | 96 (54,5%) | 17 (54,8%) | 27 (55,1%) | 51 (56,7%) |
| Уровень ХСЛПНП>2,6 ммоль/литр | 31 (64,6%) | 49 (70%) | 121 (68,8%) | 21 (67,7%) | 31 (63,3%) | 62 (68,9%) |
| Уровень ХС ЛПВП <1,2 ммоль/литр | 11 (22,9%) | 21 (30%) | 56 (31,8%) | 9 (29,0%) | 11 (22,4%) | 19 (21,1%) |
| Уровень ТГ > 1,5ммоль/литр | 14 (29,2%) | 21 (30%) | 51 (29,0%) | 8 (25,8%) | 13 (26,5%) | 23 (25,6%) |
| Уровень СРП > 6мг/литр | 15 (31,2%) | 24 (34,2%) | 39 (22,2%) | 9 (29,1%) | 15 (30,6%) | 30 (33,3%) |
Кроме медикаментознойтерапии, согласно Европейскимрекомендациям по профилактикесердечно-сосудистых заболеваний больнымрекомендовано: отказ от курения; диета (ссодержаниемжиров не более 30% общего энергетическогосостава пищи, насыщенных жиров – не более 30% всехжиров, потребление ХС – менее 300 мг/сутки);адекватная физическая нагрузка (подконтролем пульса – не превышающего ЧСС,индуцирующего ишемию миокарда).
Предлагаемые нижеметоды исследования проводили в сроки,представлены в таблице №4.
ЭКГ покоя в 12-ти стандартных отведенияхпроводили всем больным основных и контрольных групп привсех посещениях. Биохимическую оценку уровня ОХ, ХСЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, СРП, ЛДГ, КФК, ЩФ, АЛТ,АСТ в плазме кровипроводили всем пациентам во всеконтрольные сроки исследования. Тредмилметриювыполняли на тредмилметрическом комплексеMARQUETTE HELLIGE GmbH (Германия) у345(74,4%) пациентов по модифицированномупротоколу Брюса до появления критериевпреходящей ишемии миокарда или критериевпрекращения пробы с оценкой следующихпоказателей: общая продолжительностьнагрузки,сек; амплитуда максимального смещениясегмента ST,мВ; время достижения диагностически значимойдепрессии сегмента ST, сек; уровень нагрузки, МЕТ;двойное произведение. Ишемическийтест чреспищеводной электрическойстимуляции сердца (ЧПЭС)проводили у 98(21,1%) пациентов исключительнодля подтверждения ИБС при исходном исследовании. Эхокардиографическиеисследования проводили у412(88,8%) больных с помощью эхокамеры «Aloka-SSD – 650» с оценкой показателей глобальнойсократимости ЛЖ: КДРлж(мм),КСРлж(мм), КДОлж(мл), КСОлж(мл), ФВ(%); состресс-эхокардиографической (поэтапноевведение 10-40 мкг/кг/мин добутамина)качественной, количественной и суммарной оценкой локальной (регионарной)сократимости сердца по 16-тисегментам (Ketteler T.,1997). Оценку диастолическойфункции ЛЖ проводилидопплерографическим методом Appleton C. (1988) соценкой: максимальной скорости кровотока вфазу быстрого наполнения (пик Е,см/с);максимальной скорости кровотока в систолупредсердия (пик Асм/с); отношениямаксимальных скоростей раннего и позднегонаполнения (Е/А); времени изоволюмическогорасслабления ЛЖ–IVRT, мсек.; временизамедления раннего диастолическогонаполнения (DT, мс). В зависимости от значенийпараметровтрансмитрального допплеровского потока(ТМДП) в покое все пациенты быликлассифицированы как имеющие ТМДП: 1) снарушенной релаксацией илинерестриктивный; 2) рестриктивный; 3)псевдонормальный. Оценкуэндотелиальной функциипроводили всем пациентам методомультразвукового исследования плечевойартерии с оценкой реактивной гиперемии(эндотелий-зависимой реакции,%) инитроглицериновой (эндотелий-независимой)реакции,% (VanhoutteP.M., 1997). Суточное мониторированиеэлекторкардиограммы (СМЭКГ) осуществляли всем пациентам с помощьютрехканального монитора ЭКГ сдлительностью регистрации до 48 часов «Кама-М» иоригинальной РС-программы DiaCard II v2.0, а также 2-хканального монитора ЭКГ «Икар ИН-22» сдистанционным приемом данных по мобильнойсвязи, разработанных ЦНИИ «Комета»; ЗАО«Медиком», Москва; НИИ биологическогоприборостроения РАН, г. Пущино Московской области. Приэтом оценивали: количествосуправентрикулярных экстрасистол ижелудочковых (не выше 3-ей градации поLown B., Wolf M.); максимальное смещениесегмента STво время эпизода БИМ (мкВ); минимальное ЧСС,индуцирующее эпизод БИМ (ЧССИБИМ); общуюпродолжительность эпизодов БИМ(мин./сутки); интегральный показательплощади смещения сегмента ST как произведениеобщей продолжительности эпизодов БИМ ивеличины смещения сегмента ST (мин./мкВ.); количество безболевых иболевых эпизодов ишемии миокарда;дисперсию корригированногоинтервала QT(DQTc),мс.;временные и спектральные показателивариабельности сердечного ритма (поинтегральным показателям суточногомассива интервалов RR) с оценкой: стандартногоотклонениявсех анализируемых RR интервалов, (SDNN),мс.; – стандартноеотклонение всех анализируемых RR интервалов; корня квадратногосуммы разностей последовательныхинтерваловRR (RMSSD),мс.; процентнойпредставленности эпизодов различияпоследовательных интервалов RR более чем на 50 мс.,(PNN50), %;циркадногоиндекса (ЦИ); спектральных (частотных)показателей в диапазоне высоких (HF, Гц) и низких(LF, Гц) частоти их соотношения. Всем пациентам проводиликачественно-количественный анализ показателейсигнал-усредненнойэлектрокардиографии (СУ-ЭКГ) проводили сиспользованием трех ортогональных отведенийX, Y, Z по методике Simson M. и оценкой:продолжительности фильтрованного комплексаQRS (TotQRSF), мс.;продолжительности низкоамплитудных (менее40 мкВ) сигналов в конце комплекса QRS (LAS40), мс.;среднеквадратичной амплитуды последних 40 мс. комплексаQRS(RMS), мкВ. Критериямипатологических значений считали: TotQRSF>120 мс., LAS40>38 мс., RMS<20 мкВ. Наличиедвух из перечисленных критериевсвидетельствовало о наличии позднихпотенциалов желудочков (ППЖ). Селективную коронароангиографию(КАГ) при исходном обследовании проводили332 (71,6%) пациентам, повторную КАГ - 148 (31,9%) пациентам наангиографической установке Bicor T.O.P. фирмы Siemens по методикеM. Jadkins (1967), либо пометодике F.Sones(1959г) у больных с диагностически значимым поражениембедренных артерий. Количественную оценкунарушения коронарного кровотока визмененных артериях и коллатераляхоценивали в баллах по формуле: К = (СНК х СУ) хКПС;
где: К – суммарноепоражение коронарного русла; СНК – степеньнарушения кровотока (отсутствие кровотока - 4балла; незначительный поток контраста снеполным заполнением дистальных сосудов – 3 балла; медленноедистальное наполнение с полнымзаполнением дистальных сосудов – 2 балла; хорошийантеградный поток с быстрым смываниемконтраста –1 балл); СУ –сегментарный уровень пораженной артерии (1балл –дистальный сегмент артерии; 2 балла – средний сегментартерии; 3 балла – проксимальный сегмент артерии); КПС – количествопораженных сегментов (Sheehan F.H., Braunwald E., Canner P., 1987).
Кроме перечисленныхинструментальных методик на протяжениивсего периода наблюдения оценивали: количествослучаев ВС, ОКС, ОИМ, ОНМК.
Внутри основных групппациентов, в зависимости отдозы принимаемого симвастатина и типа БИМ, проводилисравнительную оценку дозозависимыхэффектов по выше перечисленнымметодикам икритериям.
Таблица №4
Перечень и срокипроведения исходных и контрольныхисследований
| Срокипроведения/ виды исследований | Исходн. | 1мес. | 3мес. | 6мес. | 12мес. | 24мес. | 36мес. |
| Биохимический анализ крови | + | + | + | + | + | + | + |
| ЭКГпокоя | + | + | + | + | + | + | + |
| Тредмилметрия | + | - | - | + | - | + | + |
| ЧПЭС | + | - | - | - | - | - | - |
| Эхо-КГ,стресс-ЭхоКГ, допплер-ЭхоКГ | + | - | - | + | + | - | + |
| Эндотелиальная функция | + | - | + | + | + | - | + |
| СМЭКГ | + | - | + | + | + | + | + |
| ППЖ | + | - | - | + | - | + | + |
| КАГ | + | - | - | - | - | + | |
Статистическуюобработку данных проводили с помощьюпакета статистических программ«Биостатистика 4.03». Количественныепоказатели представлены в виде среднегозначения истандартной ошибки от среднего значения(М±m), акачественные – в виде доли в выборочнойсовокупности. Статистическую значимостьразличий между двумя независимымиколичественными показателями оценивали,используя Т - критерий Mann - Whitney. Статистическаядостоверность считалась доказанной прир<0,05. Коэффициент корреляции (r) c определениемнаправленияи силы связи между всеми изучаемымипризнаками оценивали по методу квадратовПирсона.
РЕЗУЛЬТАТЫИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
•Гиполипидемические эффекты у больных сразными типами БИМ на фоне терапии различнымидозами симвастатина с исходнойгиперхолестеринемией и нормохолестеринемией. Исходноесоотношение количества пациентов сбиохимическими критериямигиперхолестеринемии и нормохолестериемииу больных с различными типами БИМдостоверноне различалось, при этом количествопациентов с гиперхолестеринемией во всехгруппахнесколько преобладало и составило от 54,8 до67,6%. Признаки нормохолестеринемииотмечались у 32,4 – 45,2% пациентов.
На фоне исходнойгиперхолестеринемии у больных с I, II, III типом БИМ при использовании симвастатина в дозе 20мг/сутки отмечено достижение целевогоуровня ОХ соответственно у 14,8%, 16,7% и 18,5%пациентов; достижение целевого уровня ХСЛПНП отмечено соответственно у 11,3%, 19,0% и 16,8%пациентов; а ТГ снизились соответственно у3,7%, 7,1% и 6,7% пациентов. На фоне использованиясимвастатина в дозе 40 мг/сутки у больных с I, II, III типом БИМ целевойуровень ОХ достигнут соответственно у 25,5%,42,9% и 38,7% пациентов; а целевой уровень ХСЛПНП достигнут соответственно у 22,2%, 35,7% и35,3% пациентов; ТГ значимо снизилисьсоответственно у 29,6%, 21,4% и 15,9% пациентов. Нафоне использования симвастатина в дозе 60мг/сутки у больных с I, II,III типом БИМдостижениецелевого уровня ОХ отмеченосоответственно у 59,7%, 40,4% и 42,9% пациентов; ХСЛПНП до целевых значений снизилисьсоответственно у 59,7%, 45,3% и 47,9% пациентов; аТГ снизились соответственно у 37,0%, 26,2% и 21,0%пациентов. Значимого уменьшения неотмечено по уровню ХС ЛПНП у 7,4% больных сI типом БИМ ипо уровню ТГ у 14,8%, 14,3% и 7,6% пациентовсоответственно с I, II,III типом БИМ.Таким образом, значимого различия междугиполипидемическими эффектами симвастатинав суточной дозе 20 мг у больных с исходнойгиперхолестеринемией с разными типами БИМне отмечено. На фоне использованиясимвастатина в дозе 40 мг/сутки отмечаетсянесколько большее количество пациентов соII и III типом БИМ (посравнению с Iтипом БИМ), у которых достигнуты целевые уровнилипидного спектра, с соответствующимувеличением количества пациентов с I типом БИМ, укоторых достигнут значимыйгиполипидемический эффект на фонеиспользования симвастатина в дозе 60мг/сутки.
На фоне исходнойнормохолестеринемии у больных с I, II, III типом БИМ при использовании симвастатина в дозе 20мг/сутки отмечено значимое снижение уровняОХ соответственно у 9,5%, 10,7% и 8,8% пациентов; значимоеснижение уровня ХС ЛПНП отмеченосоответственно у 4,8%, 10,7% и 10,5% пациентов. Нафоне использования симвастатина в дозе 40мг/сутки у больных с I, II,III типом БИМзначимое снижение ОХ отмеченосоответственно у 19,0%, 21,4% и 21,2% пациентов; азначимый уровень снижения ХС ЛПНП отмеченсоответственно у 9,5%, 14,3% и 14,0% пациентов. На фонеиспользования симвастатина в дозе 60мг/сутки у больных с I, II,III типом БИМзначимое снижение уровня ОХ отмеченосоответственно у 42,9%, 35,8% и 40,2% пациентов; ХСЛПНП значимо снизились соответственно у43,5%, 42,9% и 38,6% пациентов; ТГ снизилисьсоответственно у 38,1%, 39,3% и 33,3% пациентов. Значимогоуменьшения показателей липидного спектра неполучено у больных с I, II,III типом БИМпо уровню ОХ соответственно у 23,8%, 25,0% и 22,8%пациентов; по уровню ХС ЛПНП – соответственно у42,9%, 32,1% и 36,8% пациентов; по уровню ТГ – соответственно у 61,9%, 60,7% и66,7% пациентов. Такимобразом, использованиесимвастатина у больных с исходнойнормохолестеринемией в дозе 20 мг/суткипозволило добиться несколько болеевыраженного гиполипидемического эффекта по уровню ХСЛПНП у больных со II и IIIтипом БИМ, в отличие от I типа БИМ. Такая женедостоверная тенденция сохранялась и прииспользовании симвастатина в дозе 40 мг/сутки. На фонеприменения симвастатина в дозе 60 мг/суткизначимых различий по количеству пациентов,у которых получен сходный гиполипидемическийэффект не отмечено. Количество пациентов во всехисследуемых основных группах, у которых небыло получено значимыхгиполипидемических эффектов, достоверно неразличалось.
При сопоставленииданных по достижению гиполипидемическихэффектов у больных с исходнойгиперхолестеринемией инормохолистеринемией как вцелом по группам, так и по количествупациентов, у которых этот эффект былдостигнут к определенной контрольной точкеисследования обращает на себя внимание то,что более выраженный и более раннийгиполипидемический эффект внезависимости от используемой дозысимвастатина получен у пациентов с исходнойгиперхолестеринемией.
Так при использованиисимвастатина в дозе 20 мг/сутки целевойуровень ОХ у больных с исходнойгиперхолестеринемией отмечен у 18,5%пациентов, а у больных с исходной нормохолестеринемией – только у 10,7%пациентов; по уровню ХС ЛПНПсоответственно - у 19,0% и 10,7% пациентов. Прииспользовании симвастатина в дозе 40мг/сутки по критерию ОХ это соотношение составило42,9% и 21,4% пациентов; по критерию ХС ЛПНП -35,7% и 14,3%. При использовании симвастатина в дозе 60мг/сутки по критерию ОХ это соотношениесоставило 59,7% и 42,9% пациентов; по критериюХС ЛПНП – 59,7%и 43,5% пациентов. По уровню ТГ у пациентов сисходной гиперхолестеринемией значимое ихснижение отмечено у 73,7% больных, в то времякак у больных с исходнойнормохолестеринемией значимое снижение уровня ТГполучено не более чем у 40% пациентов внезависимости от используемой дозысимвастатина (рис.1). В целом по группамбольных на фоне исходнойгиперхолестеринемии высоко достоверное снижениеОХ, ХС ЛПНП (р<0,001) отмечено к 3-му – 6-му месяцам наблюдения, вто время как на фоне исходнойнормохолестеринемии достоверноеснижениеэтих показателей отмечено только к 12-мумесяцу наблюдения с менее значимымкоэффициентом достоверности(р<0,05).
Рисунок 1
Динамикагиполипидемических эффектов различных дозсимвастатина на фоне
исходнойгиперхолестеринемии инормохолестеринемии
у больных с разнымитипами БИМ
(% соотношениепациентов в группе с достоверным снижениемуровня ОХ).
Опыт изученияклинико-лабораторных особенностей теченияИБС последних лет убедительно доказал,что гиперхолестеринемия является важной,но не обязательнойкачественно-количественнойхарактеристикой ИБС и в ее структурепациенты с исходной нормохолестеринемией (безназначения гиполипидемической диеты имедикаментозной терапии) составляют от 18 до 47%(Сусеков А.В., 2003). У больных с различнымитипами БИМ гиперхолестеринемияотмечается в 56-78% случаев (Deedwania P.C., 2001) имаксимальные гиполипидемические эффектыдиетотерапии в течение 1-8 месяцев непревышают снижения ОХ более чем на 22,3% отисходного уровня, при этом длительностьдиеты не носит решающего значения (ВолковВ.И., 2002; Карпов Ю.А., 2002). Назначение симвастатина в дозе 10мг/сутки позволяет добиться снижения ОХ и ХС ЛПНПу 28-44% пациентов с исходнойгиперхолестеринемией через 1-3месяца посленазначения диеты и статина (Bonetti P.O., 2003; Briel M., 2006). Добитьсяцелевых значений показателей липидногоспектра за этот период возможно только у5,5-9,4% пациентов, а количество пациентов созначимым повышением уровня ХС ЛПВП непревышает 1% (Chong P.H.,2001; ClarkL.T., 2003). Дальнейшее удвоение дозысимвастатина приводит к усилению гиполипидемическогоэффекта на 4,6-9% от предыдущего уровня, т.о.даже ступенеобразное увеличение дозыпринимаемого симвастатина до 80 мг/суткиабсолютно негарантирует достижения целевых уровней ОХи ХС ЛПНП и позволяет добиться целевого липидногоуровня только у 65-88% пациентов (Faergeman O., 2004; Deedwania P., 2006; Go A.S., 2006). Еще более сложной проблемойявляется использование симвастатина убольных сисходно нормальным уровнемлипидногоспектра. Не смотря намногочисленные работы, свидетельствующиео большой значимости нелипидных (плейотропных)эффектов статинов, медицинские стереотипы ихназначения определяются, по – прежнему,исходной гиперхолестеринемией (McFarline S.I., 2002). Дальнейшееудвоение дозы симвастатина сопряжено с меньшимпроцентным снижением уровня ОХ и ХС ЛПНП посравнению с пациентами с исходной гиперлипидемией(Law M.R., 2003). Так первичное назначениесимвастатина в дозе 10 мг/сутки у больныхИБС с нормальным уровнем липидного спектраприводит к снижению уровня ОХ и ХС ЛПНП на0,8-11,9% от исходного уровня, в связи с чемнекоторые авторы предлагают уровеньснижения ОХ и ХС ЛПНП в 6% у больных сисходной нормохолестеринемии после первичногоназначения симвастатина считатьдостаточным и не требующим дальнейшегоувеличения дозы препарата (Kureishi Y., 2000, Грацианский Н.А.,2002).
Таким образом, длядостижения значимых гиполипидемическихэффектов у пациентов с исходнойнормохолестеринемией у большегоколичества больных требуется увеличение дозысимвастатина, эффект препарата являетсяменее выраженным и более отстроченным вотличие от пациентов с исходнойгиперхолестеринемией.
•Клинические и биохимическиекритерии переносимости терапии различнымидозамисимвастатина у больных с разными типамиБИМ. Из 294 пациентовосновных групп побочные клинические эффекты былиотмечены у 15 (5,1%) пациентов, при этом убольных с Iтипом БИМ не отмечено ни одного случаяпобочных клинических эффектов, у больныхсо II типомБИМ отмечено 5 (7,1%) случаев, а у больных сIII типом БИМ– 10 (5,7%)случаев. Во всех случаях клиническиепобочные эффекты в виде миалгии,парастезии, гипохромной анемии возникали нафоне увеличения дозы симвастатина до 60мг/сутки и сопровождались параллельнымувеличениембиохимических показателей крови (ЛДГ - до252,5% от исходного уровня, КФК - до 305,8% отисходного уровня, АЛТ – до 254,4% отисходного уровня, АСТ – до 241,5% отисходного уровня). По результатамкратковременного отказа от приемасимвастатина, исчезновения клиническихпроявлений, нормализацииклинико-лабораторных и биохимическихпоказателей к очередной контрольной точкенаблюдения все больные возобновляли приемсимвастатина в дозе меньшей, вызвавшейпобочный клинический эффект.
Большой опыт изучениястатинов убедительно показал их хорошуюпереносимость пациентами и невысокий процентотказа от приема препаратов в связи с ихплохой переносимостью, которая не превысила 6%(Liao J.K., 2002; McFarline S.I., 2002).Подтверждением безопасности этих препаратов являетсятот факт, что в 2003 г. FDA США разрешило кприменению удетей от 10 лет 3 статинов - правастатина,симвастатина и аторвастатина, а рисквозникновения побочных эффектов исостояний,ассоциированных с применением статинов, непревышает 1,4 – 2,3% (Hansen K.E., 2005).Повышение печеночных ферментов в видеповышенияуровня АСТ, АЛТ выше 3 норм и КФК выше 10 норм(а именно такое повышение считается предельным)наблюдается в 0,5-2% случаев. После отмены илиснижения дозы статинов аминотрансферазы, как правило,нормализуются. Наиболее яркодемонстрирует возможные появления клинических ибиохимических критериев непереносимостипрепаратов увеличение дозы симвастатина до 40-80-160мг/сутки, что приводило к увеличениюбиохимических критериев рабдомиолиза,сверх допустимых максимальных значений, неболее чем у 2,1% больных (БубноваМ.Г.,2004).
•Противовоспалительные эффекты нафоне терапии различными дозами симвастатина у больныхс разными типами БИМ.Исходные качественные показатели СРП убольных с различными типами БИМ не зависят от типаБИМ и были выявлены у 84,8%, 84,9% и 87,8% пациентовсоответственно с I, II,III типом БИМс количественным превышением верхнегонормальногозначения СРП соответственно группам у 48,7%,35,6% и 41,8% пациентов. Во всех группах больныхв равной степени отсутствиеисходных качественных показателей СРПсопряжено сгиперхолестеринемией (ОХ>6,4ммоль/л). При оценке уровняСРП в динамике отмечено, что достоверного различияэтого показателя у больных с разнымитипами БИМ при использовании одинаковойдозы симвастатина в сопряженные контрольныеточки исследования не получено.Максимальное снижение уровня СРП во всехосновных подгруппах отмечено к 6-му месяцунаблюдения с отсутствием значимой динамики показателяк последующим контрольным точкамнаблюдения. При этом, на фонеиспользования симвастатина в дозе 20 мг/суткиу больных с разными типами БИМ отмеченатолько недостоверная тенденция к снижению уровняСРП; на фоне использования симвастатина вдозе 40 мг/сутки СРП достоверно уменьшилсяна 41,4 – 44,1%от исходного уровня (р<0,05); на фонеиспользования симвастатина в дозе 60мг/сутки с более высокой степеньюдостоверности СРП уменьшился на 48,3 – 55,2% от исходногоуровня (р<0,001). Достоверного различияпоказателя СРП в контрольные срокиисследования у больных контрольных групп сразными типами БИМ не отмечено(рис.2).
Изучениевоспалительного компонента, в частностиего важнейшего маркера – СРП, в рамках ИБСподтвердило важность его исходныхпоказателей и его динамики в течение этогозаболевания, в связи с чем увеличивается иважность противовоспалительного действиястатинов(Albert C.M., 2002, Дзяк Г.В., 2004;Кремнева Л.В., 2004). Большое число эффектовстатинов, несвязанных со снижением уровня атерогенныхлипопротеидов, позволяет всерьез обсуждать вопрос отом, что важнее — их действие на синтез холестеринаили другие последствия блокады метаболизма мевалоновойкислоты (CaseC.C., 2002, ПархоменкоА.Н., 2005), а большой опыт сопоставлениядействия разных режимов приема статиновубедительно доказал большую их эффективность приувеличении дозы препарата, и в меньшейстепени –взаимосвязьэффективности и длительности приема статинов (Leung B.P., 2003; Nissen S.E., 2005; Ridker P.M., 2005). Особенностью, ранее неотмечавшейся в литературе, и выявленной внашейработе, является обратно пропорциональнаязависимость между уровнем показателейлипидного спектра икачественно-количественнымихарактеристиками СРП. По – видимому, этообусловлено конкурентнойпродукцией СРП не только гепатоцитами, но иальвеолярными макрофагами, нервной тканью,почками исобственно в атеросклеротической бляшке,что позволяет рассматривать СРП не только вкачестве маркера воспалительного процессапри атеросклерозе, но и в качествесамостоятельного активного фактораатеротромбоза (Inoue I.,2000; KotheH., 2000; Weitz–Schmidt G., 2001; Голиков А.П.,2003; KandaH., 2003; ЛанкинВ.З., 2004; TsimikasS., 2005).
Рисунок 2
Динамика показателяС-реактивного протеина на фонеиспользования различных доз симвастатинау больных с разными типами БИМ
(% соотношениепациентов в группе с достовернымизменением уровня СРП).
•Эндотелиальная функция иразличные дозы симвастатина. В нашей работе исходные показатели ЭЗДсоставляли от 5 до 6%. На фоне приемасимвастатина в дозе 20 мг/сутки ни в однойконтрольной точке достоверного увеличенияЭЗД не отмечено. У больных сI типом БИМ на фоне терапии симвастатином вдозе 40 мг/сутки наиболееранний эффект получен к 3-му месяцунаблюдения - ЭЗД увеличилась достоверно на43,1% (р<0,05), а к 6-му месяцу - увеличилась на 49,0% (р<0,001)от исходного, к 36-му месяцу – на 100,0% (р<0,001). Нафоне терапии симвастатином в дозе 60мг/сутки к 6-му месяцу наблюдения ЭЗДувеличиласьна 70,9% (р<0,001), к 12-му месяцу – на 100,0% (р<0,001), к36-му месяцу – на 150,9% (р<0,001). У больных со II типом БИМ на фонетерапии симвастатином в дозе 40 мг/суткипоказательЭЗД увеличился к 6-му месяцу наблюдения на44,2% (р<0,001) от исходного, к 12-му месяцу– на 69,2%(р<0,001), к 36-му месяцу – на 90,4% (р<0,001). Нафоне терапии симвастатином в дозе 60мг/сутки к 6-му месяцу наблюдения ЭЗДувеличилась на 56,1% (р<0,001), к 12-му месяцу– на 82,5%(р<0,001), к 36-му месяцу – на 112,3% (р<0,001). Убольных с IIIтипом БИМ нафоне терапии симвастатином в дозе 40мг/сутки показатель ЭЗД увеличился к 6-мумесяцу наблюдения на 42,6% (р<0,001) отисходного, к 12-му месяцу – на 53,7% (р<0,001), к36-му месяцу – на 75,9% (р<0,001). На фоне терапиисимвастатином в дозе 60 мг/сутки к 6-мумесяцу наблюдения ЭЗД увеличилась на 62,5%(р<0,001), к 12-му месяцу – на 89,3% (р<0,001), к36-му месяцу– на 119,6%(р<0,001).
Данные по изучениюЭЗД, которая характеризуется выраженнойвазодилатацией на фоне приема симвастатина в дозе 10-40мг/сутки в течение 4-х – 24-х недельпоказали, что исходные показатели ЭЗД убольшинства исследуемых пациентовсоставляли от 7 до 9,5%. Увеличение показателя ЭЗДсоставляло от 8 до 44% от исходного уровня,при этом достоверные изменения отмечались уже к 4-ойнедели терапии симвастатином спостепенным нарастанием эффективности взависимости от увеличения дозы и, в меньшейстепени, от длительности терапии (Dupuis J., 1999; Kothe H., 2000; Omi H., 2003; Wolfrum S., 2003; Himburg H.A., 2004; WhitneyE.J., 2005). Таким образом, по сравнению симеющимися литературными данными повлиянию симвастатина на ЭЗД, в нашей работедоза симвастатина в 20мг/сутки в отношении ЭЗД оказалась достовернонеэффективной; полученболеепоздний эндотелиальный эффект, особенно упациентов со II и IIIтипом БИМ; увеличение показателя ЭЗД, впервую очередь, определялось увеличениемдозы используемого симвастатина спостоянным увеличением изучаемого показателя допоследней контрольной точки исследования.Более выраженное увеличение ЭЗД, по-видимому,обусловленоболее низким исходным ее уровнем, визучаемой нами популяции, и использованиембольшей максимальной дозысимвастатина.
•Антиишемические, антиаритмическиеэффекты различных доз симвастатина (поданным электрокардиографических,эхокардиографических,допплерографических показателей). В нашей работе исходныепоказатели тредмил-теста вовсех группах достоверно не различалисьмежду собой и соответствовали временным,частотным и амплитудным характеристикам СНII-III ФК. Дозозависимаянедостоверная тенденция к улучшениюбольшинстваизучаемыхпоказателей на фоне использованиясимвастатина прослеживается во всехосновных группах с максимально лучшимих значением только к 36-му месяцунаблюдения.Достоверно изменился только одинпоказатель – общая продолжительность нагрузкиу пациентов с I и IIIтипом БИМ к последней точке исследованияпри использовании симвастатина в дозе 60мг/сутки с увеличением соответственно на20,6% и 21,4% (р<0,05) от исходного уровня. Убольных с IIтипом БИМ (сочетание БИМ и постинфарктногокардиосклероза) недостоверные максимальныеизменения были получены к 24-му месяцунаблюдения с практическим отсутствием дальнейшегоизменения показателей и менее выраженнымидозозависимыми различиями внутри 2-ойгруппы.
По количеству суправентрикулярных ижелудочковых экстрасистолу больных с разными типапами БИМдостоверного различия их количества восновных и контрольных группах неполучено, при этом отмечается недостоверноменьшее число экстрасистол в основной группе убольных со IIтипом БИМ. На фоне использованиясимвастатина в дозе 20 мг/сутки количествосуправентрикулярных экстрасистол достоверноуменьшилось только у больных с I типом БИМ кпоследней точке исследования по сравнениюс исходным их количеством, однако, без достоверного различияэтого показателя к 36-му месяцу лечениямежду основными подгруппами. Достоверное уменьшениеколичества желудочковых экстрасистолотмечено к 12-му месяцу наблюдения у больныхсо II типомБИМ cисчезновением этой достоверности кпоследующим срокам исследования и к 36-мумесяцу наблюдения у больных с I типом БИМ содинаковой степенью достоверности. Убольных с IIIтипом БИМ количество желудочковыхэкстрасистол достоверно не уменьшилось. Нафоне использования симвастатина в дозе 40мг/сутки количество суправентрикулярныхэкстрасистол достоверно уменьшилось начиная с 12-гомесяца наблюдения у больных со II типом БИМ, а убольных с I иIII типом БИМаналогичный эффект был достигнут только к24-му месяцу наблюдения. По количеству желудочковыхэкстрасистол максимально ранний эффект былдостоверно достигнут у больных со II типом БИМ к 6-мумесяцу наблюдения, у больных с I типом БИМ – к 24-му месяцу наблюдения, ау больных с III типом БИМ – только к 36-му месяцу наблюдения вравной степени между группами. На фонеиспользования симвастатина в дозе 60мг/сутки во всех основных подгруппах уменьшениеколичества суправентрикулярныхэкстрасистол уменьшилось уже к 6-му месяцу наблюдения содинаковой степенью достоверности, при этом,начиная с 24-го месяцу у больных с I и II типом БИМ степеньуменьшения количества суправентрикулярныхэкстрасистол была большей, чем у больных сIII типом БИМ.Количество желудочковых экстрасистол достоверноуменьшилось, начиная с 6-го месяцанаблюдения у больных 1-ой и 3-ей групп, а убольных 2-ой группы достоверное ихуменьшение отмечено только к 12-му месяцунаблюдения. При этом, дальнейшееуменьшение их количества отмечается в 1-ойи 2-ой группах с 24-го месяца наблюдения, а убольных 3-ей группы полученныйантиаритмический эффект к 6-му месяцу лечениясохранялся практически без изменений доконца периода наблюдения.
При сопоставленииисходных количественныххарактеристик эпизодов ишемиимиокарда у больных сразличными типами БИМ обращает на себявнимание отсутствие достоверногоразличияуровня максимальной депрессии сегментаST упациентов различных групп, при этомабсолютные значения этого показателя убольных с Iтипом БИМ минимальны - 162,2±16,8 мкВ, а у больных с III типом БИМ – максимальны -185,4±20,2 мкВ (р>0,05). Различия по показателюминимального ЧСС, индуцирующего какболевую, так и БИМ, между группами невыявлено. Максимальная продолжительностьишемии миокарда у больных с III типом БИМдостоверно большая на 32,7% (58,0±6,7 мин./сутки),чем у больных со II типом БИМ (43,7±6,4 мин./сутки) (р<0,05)и на 79,0% по сравнению с I типом БИМ (32,4±3,7мин./сутки) (р<0,001). Аналогичноесоотношение между различными типами БИМпрослеживается и по показателю площадисмещениясегмента ST,так этот максимальный показатель у больныхс III типомБИМ, составивший 9697,6±456,6 мин./мкВ,достоверно больше показателя больных соII типом БИМна 49,1% (6504,3±492,1 мин./мкВ) (р<0,001) и на 88,1%(5154,4±389,4) больше, чем у больных с I типом БИМ (р<0,001).Соотношение количества эпизодов ишемиимиокарда у больных со II типом БИМ былонедостоверно большим на 21,2% (р>0,05) посравнению с Iтипом БИМ (6,3±0,5 и 5,2±0,7), при этом обапоказателя были достоверно меньшими, чем убольных с IIIтипом БИМ соответственно на 46,0% (р<0,05) и 76,9%(р<0,001) исключительно за счет болевойсоставляющей. На фоне терапиисимвастатином в дозе 20 мг/сутки у больных сI типом БИМотмечено достоверное уменьшение только одногопоказателя – площади смещения сегмента ST к 24-му и 36-мумесяцам наблюдения соответственно на 16,7%(р<0,05) и 17,2% (р<0,05) от исходного уровня; убольных со IIтипом БИМдостоверного изменения ни одногопоказателя не отмечено; у больных c III типом БИМ высокодостоверное уменьшение площади смещениясегмента STуже к 6-му месяцу наблюдения с последующимнарастающим уменьшением к следующимконтрольнымточкам исследования соответственно на 14,9%(р<0,05), 17,6% (р<0,05), 27,7% (р<0,001) и 30,8% (р<0,001).На фоне терапии симвастатином в дозе 40мг/сутки из изучаемых показателей достоверноизменились: минимальная ЧСС, индуцирующаяишемию миокарда, которая у больных с I типом БИМувеличилась к 24-му и 36-му месяцам наблюдениясоответственно на 11,6% (p<0,05) и 14,8% (p<0,05), а у больных сIII типом БИМ– только к36-му месяцу наблюдения на 11,3% (p<0,05). Общая продолжительностьишемии миокарда достоверно уменьшилась у больных сI типом БИМначиная с 6-го месяца наблюдения суменьшением к 36-му месяцу лечения на 53,9% (p<0,001) от исходногоуровня, а у больных с III типом БИМ,начиная так же с 6-го месяца наблюдения кпоследней точке исследования - на 70,9%(р<0,001). Наиболее раннее достоверноеуменьшение площади смещения сегментаST отмечено к3-му месяцунаблюдения с максимумом снижения к 36-мумесяцу лечения на 99,8% (р<0,001) у больных с III типом БИМ, вотличие от пациентов с I типом БИМ укоторых достоверное уменьшение изучаемогопоказателя отмечено только с 12-го месяцалечения с максимумом снижения к последнейточке исследования на92,4% (p<0,001) от исходногоуровня. Достоверного уменьшенияколичества ишемических эпизодов у больных сIII типом БИМудалось добиться к 6-му месяцу наблюдения смаксимальным показателем уменьшения к 36-мумесяцу лечения на 62,5% (р<0,001), а у больных сI типом БИМдостоверное снижение этого показателяотмеченотолько к 24-му месяцу наблюдения смаксимумомснижения к 36-му месяцу на 41,7% (p<0,001).Достоверного изменения ни одного изизучаемыхпоказателей больных со II типом БИМ неотмечено. На фоне использованиясимвастатина в дозе 60 мг/суткидостоверного увеличения минимальной ЧСС,индуцирующей ишемию миокарда, у больных сI типом БИМудалось добиться к 12-му месяцу наблюдения смаксимумом к 36-му месяцу лечения на 16,7%(p<0,05) отисходногоуровня, у больных со II типом БИМ – к 24-му месяцу наблюдения смаксимумом к 36-му месяцу на 12,1% (p<0,05) от исходногоуровня; у больных с III типом БИМ – к 6-му месяцу наблюдения смаксимумом к последней точке наблюдения на 13,4%(p<0,05) отисходного уровня. Общая продолжительностьишемии миокарда у больных с I типом БИМ достоверноуменьшилась к 6-му месяцу лечения смаксимумом снижения к последней точкеисследования на 73,6% (p<0,001) от исходного уровня, убольных со IIтипом БИМ–достоверно уменьшилось к 24-му и 36 месяцунаблюдения соответственно 57,6% (p<0,05) и 72,8% (p<0,001), у больных с III типом БИМдостоверно уменьшилась к 6-му месяцулечения с максимумом снижения к последней точке исследования на94,8% (p<0,001) отисходногоуровня. Площадь смещения сегмента ST достоверно убольных с I иIII типом БИМуменьшиласьначиная с 6-го месяца наблюдения кпоследующим контрольным точкам исследованиясоответственно на 51,0% (p<0,05), 95,2% (p<0,001), 94,5% (p<0,001), 93,9% (p<0,05) и 35,8% (p<0,001), 99,4% (p<0,001), 95,1% (p<0,001), 94,9% (p<0,001) от исходногоуровня; у больных со II типом БИМ достоверное уменьшениеплощади смещения сегмента ST отмечено только к24-му и 36-му месяцам наблюдениясоответственно на 40,5% (p<0,05) и 55,9% (p<0,001). Количество эпизодовишемии миокарда у больных с I и III типом БИМ с те жесрокидостоверно уменьшилось соответственно на 21,9%(p<0,05), 31,6%(p<0,05),42,9% (p<0,001), 61,3% (p<0,001) и 39,7% (p<0,001), 57,1% (p<0,001), 79,6% (p<0,001), 95,6% (p<0,001) от исходного уровня; убольных со IIтипом БИМ количество эпизодов БИМдостоверноуменьшилось только к 24-му и 36-му месяцамнаблюдения соответственно на 43,9% (p<0,05) и 55,3% (p<0,001) (рис.3).
Рисунок 3
Динамика показателяплощади смещения сегмента ST на фонеиспользования
различных дозсимвастатина у больных с разными типамиБИМ
(% соотношениепациентов в группе с достовернымизменением площади смещения сегмента ST)
Из показателей глобальнойсократимости с разнымитипами БИМ отмечены дозозависимые изменениятолько объемных показателей ЛЖ и ихинтегральной составляющей – ФВ. Так на фонеиспользования симвастатина в дозе 20мг/сутки у пациентов с I и III типом БИМ вравнойстепени отмечается только недостовернаятенденция к увеличению КДО, уменьшению КСОи увеличению ФВ не более чем на 10,4% (р>0,05)от исходного уровня. У больных с II типом БИМ ФВ имееттенденцию к снижению на 3,1% по сравнению сисходнымизначениями. На фоне использования симвастатина в дозе 40мг/сутки у больных с I и IIIтипом БИМ КДО, КСО и ФВ достоверноизменяются в равной степени уже к 6-мумесяцу лечения с резким уменьшениемизменчивости их показателей к последующимточкам исследования. А у больных с БИМ II типа на фонеиспользования симвастатина в дозе 40мг/сутки достоверно изменятся только КСО иФВ к 36-му месяцу наблюдения. При использованиисимвастатина в дозе 60 мг/суткимаксимальное улучшение показателей КДО,КСО и ФВ было получено у больных с I типом БИМ к 6-мумесяцу лечения с высокой степеньюдостоверности всех объемных показателей(р<0,001); у больных с III типом БИМ степень улучшенияпоказателейк 6-му месяцу наблюдения была недостоверноболее худшей, чем у больных 1-ой группы; а у больных соII типом БИМ к12-му месяцу наблюдения достоверноизменился только КСО, ФВ достоверноувеличилась только к 36-му месяцунаблюдения.
Исходные данныенарушения локальнойсократимости (НЛС) у больныхосновных и контрольных групп с разнымитипами БИМ свидетельствуют о том, что убольных с IIтипом БИМ (сочетание постинфарктногокардиосклероза и БИМ) максимальноеколичественное значение НЛС у этойкатегории пациентов достоверно большее,чем у пациентов с III и Iтипом БИМсоответственно на 23,4% (р<0,05) и 38,3% (р<0,001).На фоне использования симвастатина в дозе 20мг/сутки достоверного изменения локальнойсократимости миокарда не отмечено ни в однойгруппе, отмечена только тенденция куменьшению показателя НЛС который составил от 8,6до 11,2% (р>0.05). На фоне использованиясимвастатина в дозе 40 мг/сутки достоверноеуменьшениепоказателя НЛС отмечено только у пациентов1-ой и 2-ой групп к 12-му и 36-му месяцам наблюдениясоответственно на 20,7% (р<0,05) и 22,2% (р<0,05); упациентов 3-ей группы показатель НЛСдостоверно не изменился. На фонеиспользования симвастатина в дозе 60мг/сутки максимальный эффект был получен упациентов с II типом БИМ к 12-му и 36-му месяцамнаблюдения со снижением показателя НЛС на32,6% (р<0,001) от исходного уровня, у больных сI и III типом БИМ в те жесроки снижение НЛС от исходного уровнясоставило соответственно 25,9% (р<0,05) и 23,5%(р<0,05).
Максимальное исходноеколичество пациентов с рестриктивнымтипом диастолическойдисфункции было отмечено убольных со IIтипом БИМ, которое превышало 90%; минимальноеколичество пациентов с рестриктивнымтипом – убольных с Iтипом БИМ, которое не превышало 36,4% среди этойкатегории пациентов. Количество пациентовс рестриктивным типом диастолическойдисфункции у больных с III типом БИМ непревышало 45,1%. Во всех трех основныхгруппах отмечалась недостовернаядозозависимая тенденция к уменьшению количествапациентов с признаками рестрикции, ссоответствующим увеличением количествапациентов с признаками нарушеннойрелаксации. Максимальное уменьшениеколичествапациентов со II типом диастолической дисфункцииЛЖ отмечено у пациентов с I типом БИМ, аминимальное – у пациентов со II типом БИМ.
Электрокардиографические иэхокардиографические эффектыантиишемического действия статинов, воснове которых лежат положительное ихдействие на эндотелий сосудов, натромбоцитарный компонент иваскуляризацию атеросклеротическойбляшки, отмечены при использовании минимальныхдоз симвастатина (10-20 мг/сутки), начиная с 6-8недели приема препарата (Hernandez–Perera O., 1998; Laufs U., 1998; Omi H., 2003; Wierzbicki A.S., 2003; Prandoni P., 2003; Ridker P.M., 2005; Nissen S.E., 2006). Однако, рядом автороввысказывается сомнение о достоверностистоль быстрого достижения нелипидныхэффектов симвастатина, посколькуувеличение дозы препарата до 40-80 мг/сутки упациентов с многососудистым коронарнымпоражением приводило к минимально достоверномууменьшению качественно-количественныххарактеристик преходящей ишемии миокардаи улучшению показателей глобальной исегментарной сократимости миокарда только к 6-му месяцулечения (Аронов Д.М., 2002; Шевченко О.П., 2002;Schmermund A., 2006; Studer M., 2005; Tsimikas S., 2005; Wierzbicki A.S., 2003). В нашейработе некоторые минимально достоверныенелипидные эффекты симвастатина в суточной дозе40-60 мг у большинства пациентов с I и III типом БИМотмечены только к 6-му месяцу лечения. Убольных со IIтипом БИМ, ассоциированным с исходными болеенегативными качественно-количественнымихарактеристиками преходящей ишемиимиокарда, большим снижением показателейглобальной и сегментарной сократимости миокарда,малообратимым рестриктивным типомдиастолической дисфункции ЛЖ, болеезначимым поражением коронарного русла, побольшинству изучаемых показателейдостовернаяэффективность была отмечена не ранее чемчерез 12 месяцев от начала терапиисимвастатином в дозе 60 мг/сутки.
3-летний опыт оценкиантиаритмической эффективностисимвастатина в дозе 20-40 мг/сутки вотношении суправентрикулярных нарушенийсердечного ритма (включая пароксизмальные)показал достоверное уменьшение количествоэкстрасистол на 20-47% и уменьшение количествапароксизмальных нарушений ритма на 17-38%через 3-12 месяцев от начала терапиистатинами (Farmer J.A.,2000). Эти данные по количественно-временнымхарактеристикам соответствуют нашимрезультатампри использовании симвастатина в дозе 40мг/сутки. Более чем 4-х летний опыт изученияжелудочковых нарушений сердечногоритма высоких градаций по B. Lown, в том числе убольных с имплантированным кардиовертеромпо поводу предшествующих ранее эпизодовклинической смерти аритмического генеза,убедительнопоказал, что соотношение числа случаеввнезапной смерти на фоне приема симвастатина в дозе 40-80мг/сутки по отношению к группе пациентов,его не использовавшего, составило 15% к 45%, ачастота эпизодов фибрилляции желудочковсоставила соответственно 22% к 57% (р<0,01) (Studer M., 2005).
•Некоторыеэлектрокардиографические критерии(дисперсия корригированного интервалаQT,вариабельность сердечного ритма, поздниепотенциалы желудочков) и различные дозысимвастатина. Присопоставлении исходных показателей QTdс убольных с различными типами БИМ обращаетна себя внимание максимальные еезначения у больных со II и III типом БИМ,которые между собой достоверно неразличались (р>0,05), а по количественнымпоказателям соответствовали достоверным косвеннымкритериям преходящей ишемии миокарда(QTdс - 40-60мсек.) и не носили прогностическинеблагоприятного характера. А исходныепоказатели QTdс у больных с I типом БИМ былидостоверно меньшими, чем у больных соII и III типом БИМсоответственно на 33,2% (р<0,05) и 28,0% (р<0,05).На фоне использования симвастатина в дозе20 мг/сутки достоверное уменьшениепродолжительности QTdс отмечено только у больных сIII типом БИМ,начиная с 12-го месяца наблюдения, снижениекоторого к 36-му месяцу лечения составило 61,4% (p<0,001) от исходногоуровня. Максимальное достоверноеснижениеQTdс отисходного уровня на фоне терапиисимвастатином в дозе 40 мг/сутки былодостигнуто убольных с IIIтипом БИМ, начиная с 6-го месяца наблюдения смаксимумом снижения к последней точкеисследования на 62,6% (p<0,001) от исходного уровня; убольных с Iтипом БИМ достоверное снижение QTdс отмечено только к 24-муи 36-му месяцам лечения соответственно на 26,2% (р<0,05)и 37,7% (р<0,05); у больных со II типом БИМдостоверного снижения QTdс не отмечено. Нафоне использования симвастатина в дозе 60мг/сутки наиболее раннее достоверное снижениеQTdс полученоу больных с Iи III типомБИМ (к 6-му месяцу лечения) с максимальнымснижением соответственно на 40,6% (p<0,001) и 72,9% (p<0,001); у больных соII типом БИМдостоверное снижение QTdс отмечено толькок 24-му и 36-му месяцу лечения соответственно на 35,4%(p<0,05) и 38,7%(p<0,05).
Исходные временные и спектральныепоказатели ВСР у больных сразными типами БИМ между группахдостоверно не различались и относились посвоим количественным характеристикам ккатегории умеренно прогностическинеблагоприятных. Исходные показатели ЦИ, также неразличавшиеся между группами больных сразными типами БИМ, были значительно сниженыза счет увеличения симпатическогокомпонента вегетативной нервной системы в ночные часы иумеренного увеличения парасимпатическогокомпонента в дневное время. Использованиесимвастатина в суточной дозе 20 и 40 мг убольных с разными типами БИМ позволилодобиться вравной степени только недостовернойтенденции к увеличению и временных испектральных показателей ВСР с болеевыраженной тенденцией (недостоверной) к увеличениюих при использовании симвастатина в дозе 40мг/сутки. Только использованиесимвастатина в дозе 60 мг/сутки во всехосновных подгруппах в равной степенипозволилополучить достоверное увеличение временныхи спектральных показателей ВСР, при этоммаксимально раннее достоверное увеличениеотдельных изучаемых показателей отмечено не ранее 12-гомесяца лечения, а показатели ЦИ в равнойстепени к последним контрольным точкамисследования у большинства больных носилинормальные количественные значения.
У больных с I типом БИМ признакиППЖ быливыявлены у 36 (45,6%) пациентов, при этом нафоне использования симвастатина в дозе 20, 40и 60 мг/сутки к окончанию лечения признаков ППЖ упациентов не выявлено в отличие от 4-ой(контрольной) группы, в которой к 36-мумесяцу наблюдения количество пациентов спризнакамиППЖ увеличилось с 15 (48,4%) до 19 (61,3%).
У больных со II типом БИМ исходнопризнаки ППЖ были выявлены у 97 (81,5%)пациентов,при этом на фоне терапии симвастатином вдозе 20 мг/сутки количество больных спризнакамиППЖ уменьшилось с 80% до 60%; на фоне лечениясимвастатином в дозе 40 мг/сутки – с 81,4% до 72,1%; нафоне лечения симвастатином в дозе 60мг/сутки – с82,4% до 64,7%; в 5-ой (контрольной) группе за весьпериод наблюдения количество пациентов спризнакамиППЖ увеличилось с 81,6% до 93,9%. У больных сIII типом БИМпризнаки ППЖ отмечались у 127 (47,9%) пациентов, приэтом на фоне терапии симвастатином в дозе 20мг/сутки количество больных с признакамиППЖ уменьшилось с 48,1% до 37,0%; на фоне лечениясимвастатином в дозе 40 мг/сутки – с 46,6% до 24,1%; нафоне лечения симвастатином в дозе 60 мг/сутки – с 48,9% до 13,3%; в 6-ой(контрольной) группе за весь периоднаблюдения количество пациентов спризнаками ППЖ увеличилось с 47,8% до 67,8%.Таким образом, исходно количество пациентов спризнаками ППЖ у больных со II типом БИМ (81,5%)значительнопреобладало над количеством пациентов спризнаками ППЖ с I (45,6%) и III (47,9%) типом БИМ и тенденция поуменьшениюколичества пациентов с признаками ППЖ нафоне увеличения дозы симвастатинапрослеживалась у больных со всеми типамиБИМ с максимальной эффективностью у больных сI типом БИМ иминимальной – у больных со II типом БИМ (рис.4).
Рисунок 4
Динамика количествапациентов с признаками позднихпотенциалов желудочков на фонеиспользования различных доз симвастатинау больных
с разными типами БИМ
Перечисленныекритерии в отношении эффективностиразличных доз симвастатина у больных с БИМранее в изученной литературе неиспользовались и поэтому являются новыми.
•Коронароангиографические эффектыразличных доз симвастатина.В нашей работе выявлено, что минимальноесуммарное поражение коронарного руслаотмечено у пациентов с БИМ I типа, которое достоверно былониже, чем у больных со II типом БИМ (р<0,05),которое в свою очередь достоверно ниже, чему пациентов с III типом БИМ (р<0,001). У пациентов со всеми типами БИМ нафоне терапии симвастатином в дозе 20мг/сутки через 2-3 года после проведенияпервичной КАГ отмечено в равной степенинедостоверное ухудшение коронарногокровотока сувеличением изучаемого интегральногопоказателя на 4,5% - 6,1% (р>0,05) от исходногоуровня. Применение симвастатина в дозе 40мг/сутки позволило к повторной КАГнедостоверно улучшить количественные показателинарушения коронарного кровотока в меньшейстепени у больных со II типом БИМ (-12,7% отисходного значения) и в большей степени– у больныхс III типомБИМ (-20,0% от исходного уровня). Максимальноедостоверное уменьшение степени поражениякоронарного кровотока на фоне терапиисимвастатином в дозе 60 мг/сутки припроведении повторной КАГ получено упациентов сI и III типом БИМсоответственно на 40,0% (р<0,05) и 39,1% (р<0,05), вотличие от изучаемого показателя у больныхсо II типомБИМ, который также достоверно уменьшилсяна 23,7% (р<0,05) от исходного уровня. Вконтрольных группах пациентов со всемитипами БИМ в течение 3-х летнего периоданаблюдения отмечалось недостоверноеухудшение коронарного кровотока на 13,5% - 20,0%(р>0,05) (рис.5).
Рисунок 5
Динамикакоронароангиографического интегральногопоказателя суммарного
поражения коронарногорусла на фоне использования различных доз
симвастатина убольных с разными типами БИМ
* - р<0,05
Длительный опытиспользования статинов в «формально»гиполипидемических дозах говорит онекоторой недостоверной тенденции как кувеличению, так и уменьшению степенивыраженности коронарного атеросклероза(Арутюнов Г.П., 2001; Перова Н.В., 2003; Braunwald E., 2004; Whitney E.J., 2005). Более агрессивнаягиполипидемическая терапия сиспользованием как коронарографии, так ивнутрисосудистого ультразвуковогоисследования свидетельствует о достовернойрегрессии атеросклеротической бляшки, приэтом ее степень ассоциируется со степенью сниженияуровня ОХ и ХС ЛПНП, но в большей степени– сдлительностью достоверногогиполипидемического эффекта (Corti R., 2005; Schmermund A., 2006). В нашей работе достоверныйрегресс атеросклеротического поражениякоронарного русла отмечен только при использованиисимвастатина в дозе 60 мг/сутки.
•Частота острыхсердечно-сосудистых событий и различныедозы симвастатина. Оцениваяв нашей работе частоту острыхсердечно-сосудистых событий в целом напротяжениивсего периода наблюдения у больных сразными типами БИМ на фоне использованияразличных доз симвастатина, а также вконтрольных группах, обращает на себявнимание то, что в контрольных группах у больных сI и III типом БИМ частотаострых событий отмечена практически уполовины пациентов, в отличие от больных соII типом БИМ,у которых их частота отмечалась более чем у90% пациентов. При использованиисимвастатина в дозе 20 мг/сутки минимальноеколичество случаев сердечно-сосудистыхсобытий отмечено у больных с I типом БИМ, котороесоставило 33,3%, у больных с III типом БИМ – 59,3%, а у больных со II типом БИМ – 150% (р›0,05) от числапациентов в соответствующей подгруппе.На фоне применения симвастатина в дозе 40мг/сутки также минимальное количество случаевострых событий отмечено у больных с I типом БИМ, котороесоставило 18,2% от числа пациентов в подгруппе,у больных с III типом БИМ – 32,8%, а у больных со II типом БИМ – 44,2%. Прииспользовании симвастатина в дозе 60мг/сутки частота острыхсердечно-сосудистых у больных с I, III и II типом БИМ отколичества пациентов в соответствующейподгруппе составила соответственно 3,2%, 8,8% и 17,6%(рис.6).
Рассматриваяотдельные составляющие эффективностигиполипидемической терапии, приводящие куменьшению показателей смертности идругих острых коронарных и сосудистых событий(эффективность препарата, его доза,длительность приема), ведущим факторомявляется длительность приема статинов. Такмета-анализ 12-ти рандомизированныхклиническихисследований использования значительныхдоз статинов (MIRACL, 2001; LIPS, 2002; FLORIDA, 2002; PACT, 2004; Ato Z, 2004; СТТ, 2005) более чем у 13 000 пациентов спризнакамиострого коронарного синдрома не показалдостоверного различия по показателямобщей смертности, инфаркта миокарда,инсульта в течение месяца наблюдения.Достоверная редукция относительного риска былаотмечена к 4-му месяцу лечения только поодному показателю - частоте возникновениянестабильной стенокардии (BrielM., 2006). Только длительныйпериод приема статинов (около 5 лет)достоверно уменьшает частоту острыхкоронарных событий на 20% при уменьшении уровняХС ЛПНП не менее, чем на 1,0 ммоль/л. При этом,исходныйуровень холестеринемии самостоятельногозначения не имеет (Aronow H.D., 2001; Грацианский Н.А., 2002; Schaefer E.J., 2004; Whitney E.J., 2005; Leeper N.J., 2007). Важным аспектомкачественных характеристик острыхкоронарных и сосудистых событий убольных ИБС,в том числе и у пациентов, ранее перенесшихинфаркт миокарда, является наличие илиотсутствие приема статина до наступленияэтого события. Так манифистация ИБС в видечастотысердечнойсмерти у пациентов, ранее принимавшихстатины и бета-адреноблокаторы отмечаетсядостоверно реже (по сравнению снефатальным инфарктом миокарда), чем упациентов,только начавших принимать эти препараты(Sposito A.C.,2002; PedersenT.R., 2005; Go A.S., 2006). Аналогичнаязакономерность прослеживается и упациентов с сахарным диабетом 2-го типа вотношении инсульта, даже при отсутствиикритериев исходной гиперхолестеринемии, чтоувеличивает значимость первичнойпрофилактики ИБС в виде приема статинов(Волков В.И., 2002; Colhoun H.M.,2004; CostaJ., 2006). Не отмечено достоверного снижениячастоты случаев общей исердечно-сосудистой смерти прикомбинированном использовании статинов и -3-жирных кислот(Studer M.,2005).
Таким образом, по критерию частоты развитияострых сердечно-сосудистых событийнаиболеенеблагоприятная ситуация отмечена убольных со IIтипом БИМ (сочетание БИМ и постинфарктногокардиосклероза), при этом на фонеиспользования симвастатина в дозе 20мг/сутки по сравнению с контрольной группой полученболее негативный результат по этомупоказателю. Менее негативная ситуация поколичеству случаев острыхсердечно-сосудистых событий отмечена упациентов с III типом БИМ (сочетание БИМ истенокардии), а минимальное количество случаев острыхсердечно-сосудистых событий отмечено убольных с Iтипом БИМ (полностью безболевая ишемиямиокарда). Значимое уменьшение случаевострыхсердечно-сосудистых событий на фонеувеличениядозы симвастатина отмечено во всехисследуемых группах.
Рисунок 6
Частота острыхсердечно-сосудистых событий на фонеиспользования различных доз симвастатинау больных с разными типами БИМ
(% соотношениепациентов с ОССС к количеству пациентов вгруппе)
•Корреляционный анализ отдельныхлабораторных и инструментальныхпоказателейу больных с различными типами безболевойишемии миокарда. Данные посиле и направлению корреляционной связимежду отдельными биохимическими(липидными) и инструментальными показателями подостижению достоверного их изменения (посравнению с исходными) в целом среди всехпациентов основных групп (без учета типаБИМ и дозы принимаемого симвастатина) вструктуре достоверно изменившихся двухсопоставляемых показателей сила корреляцииопределялась как слабая и средняя.
Таблица 5
Коэффициент корреляции(r) по методуПирсона ХС ЛПНП и отдельных лабораторно -инструментальных показателей у всехпациентов основных групп в зависимости отисходногоуровня липидного спектра и дозыиспользуемого симвастатина•
| Показа-тели | ХС ЛПНП | |||||
| 20 мг | 40 мг | 60 мг | ||||
| ГХ•• | НХ••• | ГХ•• | НХ••• | ГХ•• | НХ••• | |
| ЛДГ | - 0,12 | -0,09 | -0,21 | -0,12 | -0,39 | -0,28 |
| КФК | -0,16 | -0,12 | -0,28 | -0,21 | -0,41 | -0,36 |
| АЛТ | -0,07 | -0,06 | -0,12 | -0,11 | -0,27 | -0,25 |
| АСТ | -0,05 | -0,03 | -0,13 | -0,08 | -0,26 | -0,19 |
| СРП | +0,24 | +0,09 | +0,32 | +0,12 | +0,44 | +0,15 |
| ОПН | -0,12 | -0,11 | -0,20 | -0,13 | -0,50 | -0,38 |
| КДО | -0,19 | -0,16 | -0,22 | -0,19 | -0,37 | -0,33 |
| КСО | +0,12 | +0,11 | +0,19 | +0,17 | +0,31 | +0,28 |
| ФВ | -0,15 | -0,14 | -0,28 | -0,19 | -0,32 | -0,30 |
| НЛС | +0,18 | +0,15 | +0,24 | +0,23 | +0,35 | +0,31 |
| Е/А | +0,17 | +0,14 | +0,28 | +0,25 | +0,31 | +0,30 |
| ЭЗД | -0,19 | -0,17 | -0,26 | -0,25 | -0,34 | -0,32 |
| СЭ | +0,17 | +0,15 | +0,33 | +0,31 | +0,47 | +0,44 |
| ЖЭ | +0,12 | +0,10 | +0,31 | +0,28 | +0,42 | +0,40 |
| ПST | +0,26 | +0,24 | +0,45 | +0,42 | +0,61 | +0,55 |
| QTdc | +0,19 | +0,15 | +0,27 | +0,22 | +0,37 | +0,31 |
| SDNN | -0,16 | -0,13 | -0,27 | -0,22 | -0,44 | -0,42 |
| PNN50 | -0,14 | -0,11 | -0,25 | -0,23 | -0,37 | -0,33 |
| HF | -0,09 | -0,07 | -0,21 | -0,19 | -0,32 | -0,25 |
| LF | -0,11 | -0,09 | -0,18 | -0,15 | -0,30 | -0,24 |
| ЦИ | -0,08 | -0,05 | -0,19 | -0,17 | -0,32 | -0,22 |
| TotRSF | +0,23 | +0,20 | +0,49 | +0,41 | +0,54 | +0,49 |
| LAS40 | +0,19 | +0,17 | +0,51 | +0,43 | +0,77 | +0,71 |
| RMS | -0,27 | -0,22 | -0,39 | -0,37 | -0,62 | -0,57 |
| ПКР | - 0,17 | + 0,11 | + 0,18 | |||
• - в таблицежирным шрифтом выделены показатели сосредней и сильной корреляционной связью водной из групп или подгрупп; •• -исходная гиперхолестеринемия; ••• - исходнаянормохолестеринемия.
При этом, максимальная обратная силакорреляции (в пределах средней силы) была отмечена между липиднымипоказателями в виде ХС ЛПНП и уровнямиЛДГ, КФК, общейпродолжительности нагрузки(при проведении тредмил-теста), временнымипоказателями вариабельности сердечногоритма (SDNN иPNN50). А максимальная прямая силакорреляции сопряжена между ХС ЛПНП,показателями холтеровскогомониторирования ЭКГ (количество предсердных,желудочковых экстрасистол, QTdc, площадьсмещения сегмента ST) и всеми показателями СУ-ЭКГ(TotRSF, LAS40, RMS).По критерию сопоставления уровня ОХ максимальная (впределахсредней) сила корреляция сопряжена скорригированной дисперсиейинтервалаQT ипоказателями, характеризующими отсутствиеили наличиеППЖ.
При сопоставленииуровня ХС ЛПНП и отдельныхинструментально-лабораторных показателейв зависимости от исходного уровнялипидного спектра и дозы используемогосимвастатина обращает насебя внимание меньшийуровень корреляционной (прямой и обратной) связи убольных с исходной нормохолестеринемии посравнению с пациентами с исходнойгиперхолестеринемией повсем показателям, достоверноизменившимся в период наблюдения запациентами.
Из этих же данных,видно, что максимально выраженныебиохимические критерии гиперферментемии вбольшей степени в виде увеличения КФК (содной стороны как проявление эффективногометаболизма статинов, с другой стороны– какбиохимический показатель ограничения дозысимвастатина) сопряжены с увеличением дозыиспользуемого симвастатина (до 60 мг/сутки)и снижением уровня ХС ЛПНП внезависимости от типа БИМ. Максимальная прямая корреляция (в рамках средней силы корреляции)между противовоспалительнымиэффектами (снижениеуровня СРП)и снижением уровня ХСЛПНП отмечена на фонеприема симвастатина в дозе 60 мг/сутки убольных с Iтипом БИМ. У больных с III типом БИМкорреляциямежду этими показателями менее выражена (врамках средней силы корреляции), а поколичественным значениям сопоставима споказателями корреляции у пациентов с I типом БИМ на фонеприема симвастатина в дозе 40 мг/сутки. Убольных со IIтипом БИМкорреляционная связь между изучаемымипоказателями рассматривается как слабая. Изпоказателей тредмил-теста средняяобратная степень корреляции отмечаетсямежду общейпродолжительностью нагрузкии уровнем ХС ЛПНП отмечена только на фоне приемасимвастатина в дозе 60 мг/сутки в большейстепени у больных с I типом БИМ, в меньшей – у больных сIII типом БИМ.У больных со II типом БИМ отмечена слабаяобратная корреляция между изучаемымипоказателями. Аналогичные силакорреляционной связи отмечена поэхокардиографическим показателямглобальнойсократимости ЛЖ (увеличениеКДО и ФВ, уменьшение КСО) иХС ЛПНП спреобладанием количественного показателяу больных сI типом БИМна фоне приема симвастатина в дозе 60мг/сутки, несколько меньшая корреляционная связь(в пределах средней силы корреляции)отмечена у пациентов с III типом БИМ на фонеприема симвастатина в дозе 60 мг/сутки. Убольных соII типом БИМотмечена слабая обратная корреляция междуизучаемыми показателями. Средняя силапрямой корреляционной связи отмечена междуэхокардиографическим показателем нарушения сегментарной сократимостимиокарда, а такжепоказателем диастолической дисфункцииЛЖ и уровнем ХС ЛПНП только упациентов с Iтипом БИМ на фоне приема симвастатина вдозе 60 мг/сутки. У больных со II и III типом БИМ силакорреляционной связи определена какслабая.Соотношение допплерографическогопоказателя эндотелий-зависимойдилятации и уровня ХС ЛПНП выявилосреднюю силу обратной корреляции у больныхсо всеми типами БИМ исключительно на фонеприема симвастатина в дозе 60 мг/сутки. Присопоставлении некоторых данныххолтеровского мониторирования ЭКГ (суправентрикулярные и желудочковыеэкстрасистолы, площадь смещения сегментаST, дисперсиякорригированного интервала QT, временные испектральные показатели вариабельностисердечного ритма) и уровнемХС ЛПНПобращает на себя внимание прямаякорреляционная связь средней силы покритериям суправентрикулярной ижелудочковой экстрасистолии у больных сI и III типом БИМ на фонеприема симвастатина в дозе 40 и 60 мг/сутки, убольных со IIтипом БИМ такая сила корреляции отмеченатолько на фоне приема симвастатина в дозе 60мг/сутки. Максимальнаяположительная силакорреляции из всех инструментально-лабораторных показателейотмечена при сравнении ХСЛПНП и площади смещения сегмента ST – у всех пациентовна фоне приема симвастатина в дозе 40 и 60мг/сутки сила корреляции определена как средняя, а убольных с IIIтипом БИМ на фоне приема симвастатина вдозе 60 мг/сутки – как сильная. Основные временные показатели ВСР(SDNN и PNN50) и ХС ЛПНП вовсех группах пациентов только на фонеприема симвастатина в дозе 60 мг/суткисоотносятсясо средней силой обратной корреляции, аспектральные показатели – только у пациентов с I типом БИМ, как ипоказатели соотношения среднедневной исредненочной ЧСС в виде циркадногоиндекса. Соотношение ХСЛПНП и показателей сигнал-усредненнойЭКГ выявило среднюю силукорреляции на фоне приема симвастатина в дозе 60мг/сутки у больных с III типом БИМ, убольных с Iтипом БИМ –на фоне 40 мг/сутки, а показатель LAS40 у больных фонеприема симвастатина в дозе 60 мг/сутки присопоставлении с ХС ЛПНП имел сильнуюстепень прямой корреляции. У больных соII типом БИМотмечена слабая сила корреляции липидныхпоказателей и критериев позднихпотенциалов желудочков. Соотношение показателя поражения коронарногорусла и ХС ЛПНП у пациентовсо всемитипами БИМ было сопряженосо слабой корреляцией. Приэтом, на фоне приема симвастатина в дозе 20мг/сутки во всех основных группах снижениеуровня ХС ЛПНП было сопряжено сувеличением степени поражения коронарногорусла, в отличие от пациентов, принимающих симвастатин вдозе 40 и 60 мг/сутки, у которых уровень ХСЛПНП был сопряжен с минимальнымуменьшением поражения коронарногорусла.
Таким образом, присопоставлении отдельных липидныхпоказателей (ХС ЛПНП) и отдельныхлабораторно-инструментальных показателеймаксимальная корреляция отмечена на фонеприема (в основном, со средней силойкорреляции) симвастатина в дозе 60 мг/суткиу больных с Iтипом БИМ. Сильная степень корреляцииотмечена только по соотношению липидныхпоказателей и некоторых показателей,характеризующих наличие или отсутствиепоздних потенциалов желудочков у больных сI типом БИМ иплощади смещения сегмента ST у больных с III типом БИМ на фонеприема симвастатина в дозе 60 мг/сутки.Дозозависимые эффекты симвастатина средипациентов со всеми типами БИМ в отношениистепени коронарного атеросклероза отмечалитолько слабую силу корреляции с уровнемизменения липидного спектра.
ВЫВОДЫ
1. Вобщей структуре БИМ наиболее частовстречающейся формой является III тип БИМ(сочетание БИМ и стенокардии), котораяотмечена у 59,9% пациентов. Сочетание БИМ ипостинфарктного кардиосклероза (II тип БИМ) отмеченоу 23,8% пациентов, а полностью безболеваяишемия миокарда (I тип БИМ) отмечена у 16,3% пациентов.
2. Исходные биохимические признакигиперхолестеринемии отмечены у 59,3%пациентов,признаки нормохолестеринемии - у 40,7%пациентов с различными типами БИМ. Повышенный уровеньСРП достоверно чаще отмечался у пациентовс умеренной гиперхолестеринемией инормохолестеринемией, в отличие отпациентов с высокой гиперхолестеринемией(ОХ>6,4 ммоль/л), у которых выявленынормальные показатели СРП.
3. Увсех пациентов с исходнойгиперхолестеринемией достижение целевыхзначений липидного спектра к 3-му - 6-мумесяцам лечения симвастатином носитпрямой дозозависимый характер. У пациентов сисходной нормохолестеринемиейдозозависимый значимый гиполипидемическийэффект симвастатина выявлен в 75% случаев к6-му – 12-мумесяцам лечения.
4. Клинические побочные эффектынепереносимости симвастатина не связаны сисходнымилипиднымипоказателями и отмечены у пациентов прииспользовании препарата в дозе 60 мг/сутки спараллельным достоверным увеличениембиохимических маркеров рабдомиолиза, непревышающим максимально допустимогоуровня.
5. Достоверныйпротивовоспалительный эффект в видеснижения уровня СРП отмечен прииспользовании симвастатина в дозе 40 и 60мг/сутки. У пациентов с исходнойвыраженнойгиперхолестеринемией достоверноеснижение уровня СРП отмечено к 3-му месяцулечения; убольных с исходной умереннойгиперхолестеринемией инормохолестеринемией – к 6-му месяцулечения вне зависимости от типа БИМ.
6. Достоверный дозозависимый эффектэндотелий-зависимой дилатации отмечен прииспользовании симвастатина в дозе 40 и 60мг/сутки к 6-му и 3-му месяцам лечениясоответственно с максимумом эффекта к 36-мумесяцу терапии во всех группах.
7. Нафоне приема симвастатина в дозе 20 мг/суткиотмечено достоверное уменьшениеколичества суправентрикулярныхэкстрасистол только у пациентов с I типом БИМ к 36-мумесяцу лечения. На фоне использованиясимвастатина в дозе 40 мг/суткинаиболее ранний достоверный антиаритмическийэффект получен у больных со II типом БИМ к 12-мумесяцу лечения; на фоне использованиясимвастатина в дозе 60 мг/сутки в равнойстепени для всех типов БИМантиаритмический эффект получен к 6-мумесяцулечения.
8. Изкачественно-количественныхэлектрокардиографических показателейпреходящей ишемии миокарда наибольшаячувствительность отмечена по критериюсуммарной площади смещения сегментаST, котораясоставила 84%. У больных с II типом БИМ этотпоказатель достоверно уменьшился к 24-мумесяцу лечения симвастатином в дозе 60мг/сутки. У больных с III типом БИМ отмечен минимальныйдостоверный дозависимый эффект по этомупоказателю– к 6-мумесяцу лечения; у больных с I типом БИМминимальный достоверный дозозависимыйэффект отмечен к 24-му месяцу лечениясимвастатином.
9. Максимальные исходные показателикорригированной дисперсии интервалаQT отмечены у пациентовсо II и III типом БИМ сдостоверным уменьшением этого показателяна фоне лечения симвастатина в дозе 20, 40, 60мг/сутки соответственно к 12-му, 6-му, 6-мумесяцамлечения. Эффективность симвастатина в дозе40 и 60 мг/сутки в отношении корригированной дисперсииинтервала QTдостигнута к 6-му месяцу лечения, у больныхсо II типомБИМ - к 24-му и 36-му месяцу лечениясоответственно с меньшей степеньюдостоверности. Умеренно сниженныеисходные временные и спектральныепоказатели вариабельности сердечного ритмадостоверно увеличились только к 12-мумесяцу лечения, циркадный индекс – к 36-му месяцулечения симвастатином в дозе 60 мг/сутки вравной степени у больных с разными типами БИМ.Исходные критерии поздних потенциаловжелудочков убольных со IIтипом БИМ отмечены на 32,1 и 34,4% чаще, чем упациентов с Iи III типомБИМ соответственно. Значимое уменьшениеколичества пациентов с признаками позднихпотенциалов желудочков отмечено на фонелечения симвастатином в дозе 20 и 40 мг/сутки к 36-мумесяцу терапии и на фоне лечениясимвастатином в дозе 60 мг/сутки к 24-мумесяцу терапии только у пациентов со I типом БИМ.Количество пациентов с разными типами БИМи признаками поздних потенциаловжелудочков, не принимавших симвастатина,за периоднаблюдения увеличилось на 12,3 - 20,0% посравнению с исходным.
10. Достоверное улучшение показателейглобальной сократимости у больных с I и III типом БИМотмечено к 6-му месяцу лечения на фонелечениясимвастатином в дозе 40 мг/сутки созначительным улучшением количественныххарактеристик глобальной сократимости миокарда приувеличении дозы симвастатина до 60 мг/сутки.У больных со II типом БИМ глобальная сократимостьмиокарда достоверно улучшилась только к36-му месяцу лечения симвастатином в дозе 40мг/сутки, и к 12-му месяцу лечения на фонеиспользования симвастатина в дозе 60мг/сутки с меньшей степенью достоверностипо сравнению с больными Iи III типомБИМ. Исходное максимальное нарушениесегментарной (локальной) сократимости отмечено упациентов с II типом БИМ и на фоне использованиясимвастатина в дозе 40 мг/сутки к 12-мумесяцу получен достоверно положительныйэффект, степень выраженности которогодостоверно увеличилась при использованиисимвастатина в дозе 60 мг/сутки к тому жепериоду. Менее выраженный достоверныйположительный эффект отмечен у больных с I типом БИМ на фонеиспользования симвастатина в дозе 40 и 60мг/сутки к 12-му месяцу терапии. Минимальные достоверныепоказатели улучшения сегментарнойсократимости отмечены у больных с III типом БИМ к 12-мумесяцу лечения при использованиисимвастатина в дозе 60 мг/сутки.
11.Исходно у пациентов соII типом БИМпреобладает рестриктивный типдиастолической дисфункции по сравнению сдругими типами БИМ. Достоверного изменениятипа диастолической дисфункции на фонеиспользования различных доз симвастатинау всех пациентов с БИМ.
12.Коронароангиографическиепризнаки максимального исходногопоражения коронарного русла отмечены у пациентовс II типомБИМ, минимальные – у пациентов с I типом БИМ. На фонеиспользования симвастатина в дозе 20 и 40мг/сутки за весь период наблюдения отмечено недостоверноеизменение интегрального показателякоронарного кровотока. На фоне применениясимвастатина в дозе 60 мг/сутки у больных сI и III типом БИМинтегральный показатель коронарногокровотока достоверно улучшился в большейстепени, чем у больных со II типом БИМ. Упациентов с БИМ, не принимавшихсимвастатина, за 3-х летний периоднаблюдения отмечено недостоверное ухудшениекоронарного кровотока.
13.Уменьшение количестваслучаев острых сердечно-сосудистыхсобытий за весь период наблюдения носитубедительный дозозависимый характер. Нафоне приема симвастатина в дозе 20мг/сутки самым частым проявлением являетсяострый инфаркт миокарда, отмеченный за периоднаблюдения у4,8% пациентов; на фоне приема симвастатина вдозе 40 мг/сутки – острый коронарный синдром,отмеченный у 5,4% пациентов; на фоне приемасимвастатина в дозе 60 мг/сутки – острыйкоронарный синдром, отмеченный у 1,4%пациентов.
14.Наибольшая диагностическаяи прогностическая значимостьинструментальных методов исследования у пациентов совсеми типами БИМ вне зависимости от дозыиспользуемого симвастатина сопряжена сплощадью смещения сегмента ST, количествомсуправентрикулярных и желудочковыхэкстрасистол, временными показателямивариабельности сердечного ритма поданным суточного мониторирования ЭКГ,общей продолжительностью нагрузки по даннымтредмил-теста и критериями наличия позднихпотенциалов желудочков (особенно у больныхс I типомБИМ).
ПРАКТИЧЕСКИЕРЕКОМЕНДАЦИИ
1. Отборпациентов для дальнейшегоинструментального подтверждения БИМцелесообразно проводить на основаниисуммарной балльной оценки показателейлипидного спектра, артериального давления,дисперсии гликемии, индекса массы тела,уровня физической активности, курения,наследственности, половой принадлежностии возраста(см. приложение №1).
2. Учитывая выявленную обратнуюкорреляционную зависимость между уровнемпоказателейлипидного спектра и уровнем СРПцелесообразно назначение симвастатина в дозе 40-60мг/сутки пациентам с БИМ на фоне исходнойнормохолестеринемии и повышенным уровнемСРП.
3. Упациентов с БИМ на фоне исходнойгиперхолестеринемией в качестве маркеровминимальной эффективной дозы симвастатинацелесообразно рассматривать показателилипидногоспектра ниже целевых значений и отсутствиеклинических и биохимических маркеров непереностимостистатинов в течение 6 месяцев после началатерапии ими с обязательной клиническойоценкой состояния больного ибиохимических критериев рабдомиолизапосле первичного назначения статинов, атакже увеличения дозы используемогопрепарата. У пациентов с БИМ на фоне исходнойнормохолестеринемии в качестве маркераминимальной эффективной дозы, кроме отсутствияклиническихи биохимических маркеров непереносимостистатинов, целесообразно рассматриватьснижение показателей липидного спектра болеечем на 6% от исходного уровня с динамическойклинико-биохимической оценкой в течение неменее 6 месяцев.
4. Упациентов с Iтипом БИМ с исходной гиперхолестеринемиейв качестве наиболее информативныхнелипидных лабораторно-инструментальныхкритериев эффективности симвастатина в дозе 40мг/сутки целесообразно рассматривать:исчезновение критериев позднихпотенциалов желудочков, уменьшениеплощади смещения сегмента ST, количествасуправентрикулярных и желудочковыхэкстрасистол, снижение уровня СРП; убольных с исходной нормохолестеринемией– те жепоказатели, за исключением количестважелудочковых экстрасистол. На фоне применениясимвастатина в дозе 60 мг/сутки и исходнойгиперхолестеринемии информативен весь спектрлабораторно-инструментальных показателей:уровень СРП, общая продолжительностьнагрузки, глобальная и сегментарнаясократимость миокарда, диастолическаяфункция левого желудочка,эндотелий-зависимая дилатация,аритмические и ишемические маркеры,временные и спектральные показателивариабельности сердечного ритма, маркерыпоздних потенциалов желудочков. На фонеисходной нормохолестеринемии – те же критерии, заисключением спектральных показателейвариабельности сердечного ритма.
5. Убольных со IIтипом БИМ при исходнойгиперхолестеринемии антиишемическуюэффективность симвастатина в дозе 40мг/сутки, в первую очередь,целесообразно оценивать по площадисмещения сегмента ST. Эффективность симвастатина вдозе 60 мг/сутки вне зависимости отисходного липидного спектра целесообразнооценивать по показателям: эндотелий-зависимойдилатации, количества суправентрикулярныхи желудочковых экстрасистол, площади смещениясегмента ST,временным показателям вариабельностисердечного ритма.
6. Убольных с IIIтипом БИМ на фоне исходнойгиперхолестеринемии в качестве наиболееинформативного нелипидного критерияэффективности симвастатина в дозе 20мг/сутки следует рассматривать площадьсмещения сегмента ST. На фоне терапии симвастатином в дозе 40мг/сутки вне зависимости от исходноголипидного спектра – площадь смещения сегментаST идисперсию корригированного интервалаQT. А на фонетерапии симвастатином в дозе 60 мг/суткидополнительную (к выше перечисленным)информативность несут показатели,характеризующие толерантность кфизической нагрузке, состояние глобальнойсократимости миокарда,эндотелий-зависимой дилатации, временныепоказатели вариабельности сердечного ритма.
СПИСОКРАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕДИССЕРТАЦИИ
Статьи:
1. Корочкин И.М., Облокулов И.У.,Федулаев Ю.Н. Динамика провоспалительныхцитокинов убольных ХСН в зависимости от проводимойтерапии//Сердечная недостаточность. 2006(т.7) №3. Стр.121-123.
2. Федулаев Ю.Н., Корочкин И.М.,Федосеева О.С. Корреляция степенипоражения коронарного русла, дисперсииинтервала QTи продолжительности ишемии миокарда убольных ИБС с эпизодами безболевой ишемиимиокарда//Кардиоваскулярная терапия ипрофилактика. 2006, №6 (5). Стр.396.
3. Федулаев Ю.Н., Лебедева А.Ю., ГордеевИ.Г., Клыков Л.Л., Щелкунова И.Г. О взаимосвязи дисперсииинтервала QT,продолжительности ишемии миокарда истепени выраженности коронарного атеросклероза убольных ИБС с безболевыми эпизодами ишемиимиокарда//Российский кардиологический журнал.2006 №5, Стр. 29-34.
4. Федулаев Ю.Н., Корочкин И.М.,Кочерыгин А.А.
Динамическая оценкакорригированного интервала QT как критерийэффективности коронароактивной терапии у больных ИБСна фоне нарушений внутрижелудочковойпроводимости//Российскийкардиологический журнал. 2007, №2. Стр.25-29.
5. Федулаев Ю.Н., Казанцев А.П.,Щелкунова И.Г., Корочкин И.М., Лебедева А.Ю.,Клыков Л.Л., Гордеев И.Г., Неведомская Т.В.,Грибченко О.Ф. Дистанционная методикаоценки результатов суточногомониторирования ЭКГ в выявлениепреходящей ишемии миокарда.Организационные и прогностическиеаспекты//Медицинский вестник МВД РФ 2007, №3.Стр. 25-27.
6. ЛюсовВ.А., Волов Н.А., Гордеев И.Г., Лебедева А.Ю.,Федулаев Ю.Н., Ромашенко О.В. Динамикапоказателей вариабельности сердечногоритма в клинике острого периода инфарктамиокарда//Российский кардиологический журнал2007, №3 Стр. 31-35.
7. Корочкин И.М., Федулаев Ю.Н.Клинические и электрокардиографическиекритерии эффективности триметазида убольных стенокардией напряжения II-III функциональногокласса//Российский кардиологическийжурнал 2007, №3 Стр. 56-61.
8. Ромашенко О.В., Лебедева А.Ю.,Федулаев Ю.Н., Гордеев И.Г., Клыков Л.Л., Волов Н.А.Взаимосвязь прироста дисперсиикорригированного интервала QT и количествапораженныхкоронарных артерий//Российский кардиологическийжурнал. 2007, № 4 Стр. 25-29.
9. Федулаев Ю.Н., Корочкин И.М. Влияниедлительной терапии различными дозамисимвастатина на дисперсиюкорригированного интервала QT у больных спостинфарктным кардиосклерозом и эпизодамибезболевой ишемиимиокарда//Кардиоваскулярная терапия ипрофилактика. 2007, № 6(5) Стр. 321.
10. Федулаев Ю.Н., Корочкин И.М.Динамика показателей ишемии миокарда,вариабельности сердечного ритма исигнал-усредненной ЭКГ как критерииэффективности длительной терапии статинами убольных ИБС с эпизодами безболевой ишемиимиокарда//Кардиоваскулярная терапия ипрофилактика. 2007, № 6(5) Стр. 321-322.
11. Клыков Л.Л., Федулаев Ю.Н., ЛебедеваА.Ю., Гордеев И.Г. Динамика интегрального показателяпоражения коронарного русла в зависимостиот дозы используемого симвастатина у больных ИБСс эпизодами безболевой ишемиимиокарда//Кардиоваскулярная терапия ипрофилактика. 2007, № 6(5) Стр.141.
12. Улыбина О.В., Люсов В.А., Волов Н.А.,Федулаев Ю.Н., Федосеева О.С.Особенностивременных показателей вариабельностисердечного ритма у больныхгипертонической болезнью I – II стадии.Российский кардиологический журнал. 2008, №2стр. 14-18.
Другиепубликации:
1. Люсов В.А., Волов Н.А., Гордеев И.Г.,Федулаева А.И., Федулаев Ю.Н. Выявлениеишемии миокарда с помощью кардиокомплекса«Икар» (ИН-20, ИН-21). Методические рекомендации. Москва 2000 г.Стр.1-40.
2. Люсов В.А., Волов Н.А., Гордеев И.Г.,Лебедева А.Ю., Кубылинская Н.С., ФедулаевЮ.Н., Шайдюк О.Ю. Лечение больных ИБС сэпизодами безболевой ишемии миокарда//Актуальныевопросыклинической медицины. 2001. Стр.191-197.
3. Васляева С.Н., Люсов В.А., Волов Н.А.,Федулаев Ю.Н., Гордеев И.Г. Сравнительноеиспользование цитопротектора(триметазидина), бета-блокатора (надолола) инитрата (изосорбида мононитрата) у больныхстенокардией напряжения I-III функциональногокласса с эпизодами безболевой ишемиимиокарда//Материалы 4-го Российскогонаучного форума «Традиции Российскойкардиологии и новые технологии вкардиологии XXI века». Москва. 2002 г. Стр. 51-52.
4. Федулаев Ю.Н., Люсов В.А., Волов Н.А.,Гордеев И.Г., Алексеева Н.И., Федулаева А.И.,Васляева С.Н., Кубылинская Н.С.Сравнительная эффективность лизиноприла иэналаприлана показатели болевой и безболевой ишемиимиокарда у больных стенокардиейнапряженияII-III функциональныхклассов//Материалы 4-го Российскогонаучного форума «Традиции Российской кардиологии иновые технологии в кардиологии XXI века». Москва. 2002г. Стр. 254-255.
5. Васляева С.Н., Люсов В.А., Волов Н.А.,Гордеев И.Г., Ильенко И.В., Кубылинская Н.С.,Власова Н.Ф., Федулаев Ю.Н. Сравнительнаяоценка эффективности триметазидина иизосорбида мононитрата у больныхстабильной стенокардией с эпизодамибезболевой ишемии//Тезисы докладов IX Российскогонационального Конгресса «Человек илекарство». Москва.2002 г. Стр.79.
6. Кубылинская Н.С., Люсов В.А., ВоловН.А., Ильенко И.В., Васляева С.Н.,Новосельцева Н.В., Парвизи П.П., Федулаев Ю.Н.Первый опыт применения амиодарона убольных ишемической болезнью сердца с эпизодамибезболевой ишемии миокарда//Тезисыдокладов IXРоссийского национального Конгресса «Человек илекарство». Москва.2002 г. Стр.238.
7. Трофименко И.Ю., Федулаев Ю.Н.,Борисова О.Г., Воронкина М.В., Ильенко И.В.,Подгорнова Л.Я., Васляева С.Н., КубылинскаяН.С. Влияние липримара на показателиболевой ибезболевойишемии миокарда у больных с острымкоронарным синдромом//Тезисы докладовIXРоссийского национального Конгресса«Человек и лекарство». Москва.2002 г. Стр.460.
8. Федулаев Ю.Н., Коконина Т.П.,Чурилова И.В., Глускер Т.Ю., Таранцов Д.П.,АракелянцА.А. Влияние терапии липримаром назаболеваемость инсультом у больныхишемическойболезнью сердца//Тезисы докладов IX Российскогонационального Конгресса «Человек илекарство». Стр.472. Москва.2002 г. Стр.472.
9. Люсов В.А., Волов Н.А., Федулаев Ю.Н.,Гордеев И.Г., Федулаева А.И. Суточноемониторирование электрокардиограммы спомощью кардиокомплекса «Икар» (ИН-20, ИН-21). Атлас.Учебно-методическое пособие. Издательство«Адамантъ». Стр.1-176. Москва.2003 г.
10. Федулаева А.И Федулаев Ю.Н., ЛюсовВ.А., Волов Н.А., Гордеев И.Г., Лебедева А.Ю.,Ильина Е.Е., Щелкунова И.Г. Влияниедлительной гиполипидемической терапии напоказателидисперсии интервала QT у больныхстенокардией напряжения II-III функциональныхклассов//Материалы 6-го Российскогонаучного форума «Ключи к диагностике илечению заболеваний сердца и сосудов». Москва. 2004г. Стр. 90-91.
11. Федулаев Ю.Н., Федулаева А.И., ЛюсовВ.А., Волов Н.А., Гордеев И.Г. Лебедева А.Ю.,Ильина Е.Е. Влияние длительнойгиполипидемической терапии на показателииндексов болевой, безболевой ишемиимиокарда и уровень эндотелина у больныхстенокардией напряжения II-IIIфункциональных классов//Материалы 6-гоРоссийского научного форума «Ключи кдиагностике и лечению заболеваний сердца исосудов». Москва. 2004 г. Стр. 93-94.
12. Федулаев Ю.Н., Федулаева А.И., ЛюсовВ.А., Волов Н.А., Гордеев И.Г., Лебедева А.Ю.Корреляция между суммарным поражениемкоронарного русла и индексами болевой ибезболевойишемии миокарда у больных стенокардиейнапряжения III-IVфункциональных классов//Материалы 6-гоРоссийского научного форума «Ключи кдиагностике и лечению заболеваний сердца исосудов».Москва. 2004 г. Стр. 94-95.
13. Цыганкова О.В., Люсов В.А., Волов Н.А.,Федулаев Ю.Н. Безболевая ишемия миокарда у больных спериферическим атеросклерозом//Материалы6-го Российского научного форума «Ключи кдиагностике и лечению заболеваний сердца исосудов». Москва. 2004 г. Стр. 101-102.
14. Федулаев Ю.Н., Люсов В.А., Волов Н.А.,Гордеев И.Г., Лебедева А.Ю., Щелкунова И.Г.Клопидогрель в комплексной терапиибольных стенокардией напряжения II-III функциональных классов сэпизодами безболевой ишемиимиокарда//Материалы 6-го Российскогонаучногофорума «Ключи к диагностике и лечениюзаболеваний сердца и сосудов». Москва. 2004 г.Стр. 91-92.
15. Федулаев Ю.Н., Федулаева А.И., ЛюсовВ.А., Волов Н.А., Гордеев И.Г., Лебедева А.Ю.Индексы болевой и безболевой ишемиимиокарда и их взаимосвязь с поражениемкоронарногорусла у больных стенокардией напряжения III-IV функциональныхклассов//Тезисы докладов XI Российскогонационального конгресса «Человек илекарство». Москва. 19-23 апреля 2004 г.Стр.377.
16. Федулаев Ю.Н., Федулаева А.И., ЛюсовВ.А., Волов Н.А., Гордеев И.Г., Лебедева А.Ю.,Ильина Е.Е. Динамика показателей индексовболевой и безболевой ишемии миокарда нафоне терапии симвастатином у больныхстенокардией напряжения II-III функциональныхклассов//Тезисы докладов XI Российскогонационального конгресса «Человек илекарство». Москва. 19-23 апреля 2004 г.Стр.377.
17. Цыганкова О.В., Люсов В.А., Волов Н.А.,Федулаев Ю.Н. Взаимосвязь между продолжительностьюбезболевой ишемии миокарда, уровнемхолестерина в крови и частотой сердечных сокращений,индуцирующей ишемию миокарда//Тезисыдокладов XIРоссийского национального конгресса«Человек илекарство». Москва. 19-23 апреля 2004 г.Стр.389.
18. Федулаева А.И., Федулаев Ю.Н., ЛюсовВ.А., Волов Н.А., Гордеев И.Г., Лебедева А.Ю.,Щелкунова И.Г. Динамика показателейболевой и безболевой ишемии миокарда убольныхстенокардией напряжения II-III функциональныхклассов на фоне терапии антиагрегантами//Тезисыдокладов XIРоссийского национального конгресса«Человек и лекарство». Москва. 19-23 апреля 2004 г.Стр.378.
19. Федулаева А.И., Федулаев Ю.Н., ЛюсовВ.А., Волов Н.А., Гордеев И.Г., Лебедева А.Ю.,Щелкунова И.Г. Динамика дисперсииинтервала QTна фоне терапии симвастатином у больныхстенокардией напряжения II-III функциональныхклассов//Тезисы докладов XI Российскогонационального конгресса «Человек илекарство». Москва. 19-23 апреля 2004 г.Стр.378.
20. Федулаев Ю.Н. Опыт организациидистанционного приема – передачисуточного мониторирования ЭКГ и АД в г.Реутове Московской области//Докладыобластной научно-практической конференции«Дистанционная многоуровневаярегиональная служба функциональнойдиагностики Московской области: опытдистанционного приема-передачи ЭКГ,суточногомониторирования ЭКГ и АД. Москва. 3ноября 2004 года. Стр.4.
21. Федулаев Ю.Н., Корочкин И.М.,Пивоваров В.Ю., Федулаева А.И., Лебедева А.Ю.,Щелкунова И.Г. Динамика показателейдисперсии интервала QT,продолжительности безболевой ишемиимиокарда и частота коронарных событий нафоне длительной терапии симвастатином у больныхс безболевойишемией миокарда//Материалы VII Российскогонаучного форума «Кардиология 2005». Москва.25-28января 2005 г. Стр.161-162.
22. Федулаев Ю.Н., Корочкин И.М.,Пивоваров В.Ю., Федулаева А.И., Лебедева А.Ю.,Щелкунова И.Г. Взаимосвязь междубезболевой ишемией миокарда, дисперсиейинтервала QTи желудочковыми нарушениямиритма//Материалы VII Российского научного форума«Кардиология 2005». Москва.25-28 января 2005 г.Стр.162-163.
23. Федулаев Ю.Н., Корочкин И.М.,Федосеева О.С. Динамика дисперсииинтервала QT,вариабельности сердечного ритма,циркадного индекса и продолжительностибезболевой ишемии миокарда на фоне терапиитриметазидом//Тезисы докладов XIII Российскогонационального конгресса «Человек и лекарство».Москва. 5-8 апреля 2006 г. Стр.631.
24. Федулаев Ю.Н., Лебедева А.Ю., КлыковЛ.Л., Гордеев И.Г. «Способ формированиягруппы риска больных безболевой ишемиеймиокарда» Изобретение. Патент РФ №2321336.Решение о выдаче патента от 20.09.2007 г.
25. Федорова С.И., Булыгин В.П., ШумскийВ.И., Гуров А.Н., Круглов Е.Е., Андреева И.Л.,Пронина В.П., Федулаев Ю.Н.Организационно-методические аспектыоказания телеметрическойфункционально-диагностическойкардиологической помощи на уровнепервичногозвена здравоохраненияПодмосковья//Материалы VIII Всероссийскойнаучно-практической конференции«Технологии функциональной диагностики всовременной клинической практике» Москва 17-18апреля 2007 года. Стр. 11-15.
26. Корочкин И.М., Федулаев Ю.Н.,Лебедева А.Ю., Клыков Л.Л., Гордеев И.Г.,Гречко В.В., Щелкунова И.Г., Галачиева С.Х.Организационно-методический опытформирования групп риска для последующейинструментальной диагностики безболевойишемии миокарда//Медицинский вестник МВД. 2008, №1.Стр. 28-33.
27. Федулаев Ю.Н., Корочкин И.М.,Щелкунова И.Г., Смирнова М.Ю., Гречко А.В.,Шокин В.И., Неведомская Т.В., Казанцев А.П.Организационно-методический опытприменениядистанционной оценки результатовсуточного мониторирования ЭКГ. В сборникестатей «Специализированная медицинская помощь»Челябинск, 2008. Стр. 72-75.
Приложение 1
Балльная оценкавероятности наличия безболевой ишемиимиокарда
Патент РФ наизобретение №2321336 «Способформирования группы риска
больных безболевойишемией миокарда»
| Показатель | Уровень/баллы | |||
| ОХ,ммоль/л | <4,5 | 4,5-5,5 | 5,6-6,9 | >7,0 |
| 0 | 1 | 2 | 3 | |
| ХС ЛПНП,ммоль/л | <2,6 | 2,6-3,5 | 3,6-4,5 | >4,6 |
| 0 | 1 | 2 | 3 | |
| ХС ЛПВП,ммоль/л | >2,0 | 1,9-1,4 | 1,4-1,0 | <1,0 |
| 0 | 1 | 2 | 3 | |
| ТГ,ммоль/л | <1,2 | 1,3-1,9 | 2,0-2,4 | >2,5 |
| 0 | 1 | 2 | 3 | |
| АД,мм.рт.ст. | <140/90 | 140/90- 60/100 | 160/100-180/110 | >180/110 |
| 0 | 1 | 2 | 3 | |
| Гликемия,ммоль/л | <6,0 | 6,1-7,9 | Выше8,0 | Дисперсия гликемии>5* |
| 0 | 1 | 2 | 3 | |
| ИМТ,кг/м | <25 | 25-27 | 27-29 | >30 |
| 0 | 1 | 2 | 3 | |
| Физ.активность, кол. шагов/сут. | >15000 | 10000-15000 | 6000-9000 | <6000 |
| 0 | 1 | 2 | 3 | |
| Неблагоприятная наследственность | - | + ** | ++ *** | +++ **** |
| 0 | 1 | 2 | 3 | |
| Принадлежность к мужскомуполу | - | + | ||
| 0 | 1 | |||
| Возраст(мужчины),лет | <45 | 45-54 | 55-64 | >65 |
| 0 | 1 | 2 | 3 | |
| Возраст(женщины),лет | <55 | 55-62 | 63-68 | >69 |
| 0 | 1 | 2 | 3 | |
| Курение,кол-во сигарет в сутки | - | <5 | 6-15 | >15 |
| 0 | 1 | 2 | 3 | |
| Суммарнаябалльная оценка, КВБИМ | <12 | 13-25 | 26-37 | |
Примечание: * - при 3-х кратном измерениигликемии в сутки не менее чем через 2 часапосле еды; ** - признак прослеживается у мужчиныпо мужской линии или женщины по женскойлинии; *** - признак прослеживается у мужчиныпо женской линии или женщины по мужскойлинии; **** - признак прослеживается у обоихродителей.
При КВБИМ <12 балловвероятность наличия БИМ - низкая;
при КВБИМ 13 - 25 балловвероятность наличия БИМ - умеренная;
при КВБИМ 26 - 37 балловвероятность наличия БИМ - высокая.
