Биологическиеритмы показателей смертности, характератечения острых ихронических форм ишемической болезнисердца и эффективности лечения

На правах рукописи

ФОМИНА НАТАЛЬЯВИКТОРОВНА

ГОДОВЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕРИТМЫ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СМЕРТНОСТИ, ХАРАКТЕРАТЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ ИХРОНИЧЕСКИХ ФОРМ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИСЕРДЦА И ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

14.00.06 – кардиология

Автореферат

диссертации на соисканиеученой степени

доктора медицинскихнаук

Кемерово – 2008

Работа выполнена вГосударственномобщеобразовательном учреждениивысшего профессионального образования«Кемеровская государственнаямедицинская академия Федеральногоагентства по здравоохранению исоциальному развитию», Государственном учреждении«Научно-производственная проблемнаялабораторияреконструктивной хирургии сердца исосудов с клиникой» СО РАМН

Научныйконсультант:

доктор медицинскихнаук,профессорБарбараш Ольга Леонидовна

Официальныеоппоненты:

доктор медицинскихнаук,профессорПоликарпов ЛеонидСевастьянович

Красноярскаягосударственная

медицинская академия

доктор медицинскихнаук,доцентНестеров Юрий Иванович

Кемеровскаягосударственная

медицинскаяакадемия

доктор медицинскихнаук,профессорГриднева ТатьянаДмитриевна

Центр реабилитацииФонда социального

страхования РФ«Ключи»

Ведущаяорганизация:

Государственноеобразовательное учреждение высшегопрофессионального образования «Российский государственныймедицинский университет Федеральногоагентства поздравоохранению и социальномуразвитию» (г. Москва)

Защита диссертациисостоится «___» ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­________ 2008 г. в ____часов на заседаниидиссертационного совета Д 208.035.02 при ГОУВПО КемГМА Росздрава по адресу:650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а

С диссертацией можноознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КемГМАРосздрава

Авторефератразослан « ___» _________2007г.

Учёный секретарьдиссертационного совета

доктор медицинских наук,профессор Разумов А.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКАРАБОТЫ

Актуальностьисследования

Прогнозированиетечения ишемической болезни сердца (ИБС) до сихпор остается актуальной проблемойсовременной кардиологии. Главной цельюклиническогопрогноза являются поиск факторовнеблагоприятного течения заболевания и обеспечениеадекватных лечебных и профилактическихмероприятий,направленных на предотвращение осложненийи улучшение качества жизни пациента (СумароковА.Б., 1999; Лупанов В.П. и соавт., 2000; Gottlib S.O. et al., 1995). До сих порвозникают трудности в определении точногоиндивидуального прогноза у пациентов с ИБС.Результаты многочисленных исследованийсвидетельствуют, что основнымифакторами, влияющими на прогноз больных ИБС, являются:степень коронарной недостаточности(Лупанов В.П. и соавт., 2000), или ишемии миокарда(Biagini E. et al.,2005); характер и выраженностьпоражениякоронарного русла (Brusehke A. et al., 1992; Hurst Т., 2006); дисфункциямиокардалевого желудочка (Беленков Ю.Н., 2000; Bonow R.O., 2002; Shibata M.C. et al.,2006); нарушения сердечногоритма (Голицин С.П., 2002; Grygier M.et al., 2003); поведенческиефакторысердечно-сосудистого риска (Оганов Р.Г., 2003; Lloyd-Jones D.M., 2004).Однако указанные выше основные факторы невсегда совершенны в прогнозе.

В последнее времявозрос интерес к хронобиологическим аспектам здоровья, такжеопределяющим прогноз ряда заболеванийвнутреннихорганов. В 60-е годы американские ученыеF. Halberg, К. Pittendray (1964) выдвинулипредставление о временной организациибиологических систем, основной смыслкоторой состоит в согласованноститечения ритмических процессов внутриорганизма. Воснове временной организации живойматерии лежит эндогенная природа биоритмов,корригируемая экзогенными воздействиямии, прежде всего, ритмическими космическимии геофизическими факторами. Так,сезонные ритмы организма являются составной частьюадаптационного процесса, особенно ярковыражены онив тех климатических поясах, где онинаиболее контрастны (Spencer F.A., 1998, Stewart S. et al., 2002).

Новымнаправлением биоритмологии стало изучениероли индивидуальногодичных изменений в адаптационномпроцессе. Индивидуальный(эндогенного)годичный цикл (ИГЦ) не зависит откалендарного года и включает в себяпериоды (триместры) отодного дня рождения до другого (Шапошникова В.И., 1995, 1998). Приводятсяданные о достоверном снижении вопределенные периодыИГЦ количественных показателей здоровья испортивных достижений у лиц юношескоговозраста, увеличении частоты рядаинфекционных заболеваний,риска оперативных осложнений припроведении кардиохирургическихвмешательств (Барбараш Н.А. и соавт., 1990).Показана взаимосвязь различных видов годовых биоритмов(сезона года, триместров индивидуальногогодичного цикла) у лицюношеского возраста при оценкепоказателей резистентности организма, темпа старения и уровняздоровья (Чичиленко М.В. и соавт., 1999). Присовпадении IVтриместра (10-12 месяцы от дня рождения) сзимним периодом наблюдается минимальныйкоэффициент здоровья у лиц юношескоговозраста.

Вместе с тем влитературе отсутствуют данные омеханизмах циклических изменений основных параметровгомеостаза в различные периоды ИГЦ напозднихэтапах онтогенеза.

Цель настоящегоисследования: оценитьналичие, взаимосвязь и механизмы годовыхкалендарных и индивидуальногодичныхизменений частоты развития сердечно-сосудистых событийу пациентов с ишемической болезнью сердца.

Задачи исследования

1. Оценить различия в показателяхсмертности от сердечно-сосудистыхзаболеваний вразличные сезоны года и периодыиндивидуального годичного цикла.
2. Определить зависимость частотыразвития инфаркта миокарда иегоосложнений от сезонов календарного года ипериодов индивидуального годичногоцикла.
3. Выявить у пациентов с инфарктоммиокарда, осложненном сердечной недостаточностью,периоды календарного года ииндивидуального годичного цикланеблагоприятные в отношении рискаразвития сердечно-сосудистых событий втечение трехлетнего проспективногонаблюдения.
4. Проанализировать роль температурыокружающей среды в формировании сезонныхколебаний частоты инфаркта миокарда исмертности от сердечно-сосудистых заболеваний.
5. Провести сравнительный анализпоказателей клинического статуса икачестважизни пациентов со стабильнойстенокардией напряжения в разные периодыиндивидуального и календарного года напротяжении трех лет.
6. Определить различия частоты ихарактера осложнений коронарного шунтирования, предоперационногосостояния клеточного иммунитета, про- иантиоксидантного статуса, показателейгормонального гомеостаза у больных ИБС в разныепериоды индивидуального годичного цикла.
7. Оценить различия в показателяхактивности сукцинатдегидрогеназылимфоцитов вразные периоды индивидуального,календарного года и возможностьпрофилактики индивидуальногодичныхнарушений гомеостаза с использованием препарата«Янтарь-Кардио» (янтарная ияблочнаякислоты).

Научная новизна

Впервыемноголетняя комплексная оценкаклинико-инструментальных параметров пациентовИБС позволила выявить не только сезонную,но и индивидуальногодичную периодикувероятности развития сердечно-сосудистыхсобытий, атакже определить наиболее очевидныемеханизмы их формирования.

Впервые при анализеструктуры четырехлетней смертностижителей крупного промышленного города выявленыразличия в данных показателях в течение календарного ииндивидуального года. Доказано, что однимиз факторов,влияющих на календарную периодикусердечно-сосудистых событий, являетсятемпературный фактор.

Показано, что дляСибирского региона неблагоприятными вотношении вероятности смертельных исходовсердечно-сосудистых заболеваний, в томчисле ИБС,являются не только зима, но и периоды околодня рождения человека, т.е. I и IVтриместры индивидуального года. Наименееблагоприятно сочетание зимнего периода года иIVтриместраиндивидуального года. Доказано, что сувеличением возраста снижаетсязависимость показателей смертности отпериодаиндивидуального года, в то время какувеличивается зависимость от сезонакалендарного года. Показаны гендерныеособенности сезонных и индивидуальногодичныхпериодик.

Впервые придинамическом наблюдении за пациентами,перенесшими инфаркт миокарда, доказано, что втечение трехлетнего периода сохраняетсяиз года вгод закономерность, проявляющаяся вувеличении вероятности развитиялетального исхода, новых коронарныхсобытий, эпизодов прогрессированиясердечнойнедостаточности в зимний период года и впериоды времени, соответствующие I и IV триместраминдивидуального года.

Впервые придинамическом трехлетнем наблюдении забольными ИБС выявлена индивидуальнаяпериодика, заключающаяся в изменении показателейклинико-функционального ипсихологического статуса от одного дня рождениядо другого. Доказано, что в наименееблагоприятном периоде– I и IV триместрах ИГЦ – регистрируются более выраженные,чем в другие периоды года, снижениеэнергетической емкости лимфоцитовпериферической крови и преобладаниесимпатических влияний на ритм сердца, чтопозволяет утверждать, что индивидуальной годичнойпериодике подвергаются измененияпоказателей вегетативного гомеостаза и другиепараметры неспецифическойрезистентности организма. Приэтом более благоприятным периодом ИГЦявляются II иIII триместры.

Впервые доказано, что у мужчин состабильной стенокардией индивидуальногодичныеизменения в показателях клиническогостатуса, качества жизни, уровнянеспецифической резистентности преобладаютнад сезонными. Вместе с тем в зимний периодвремени у больных ИБС увеличиваетсячастота развития инфарктов миокарда иэпизодов нестабильности коронарного кровотока,растет продолжительность общей ибезболевой ишемии миокарда (по даннымсуточногомониторирования ЭКГ), снижаются показателивариабельности ритма сердца, отмечаетсяактивация перекисного окислениялипидов.

У больных ИБС имеетсяиндивидуальногодичный ритм измененийнеспецифической резистентностиорганизма, проявляющийся в условияхпредоперационного стресса. Неблагоприятныестресс-индуцированные измененияэндокринногогомеостаза и показателей клеточногоиммунитета приходятся на IV триместриндивидуального года, характеризующийсянаибольшей вероятностью развития коронарных игнойно-септических осложнений оперативныхвмешательств. Использованный внастоящем исследованиибиоритмологический анализ сроковоперативного лечения больных ИБСопределил новый метод ограничения внутри- ипослеоперационных осложнений – выбор оптимальных сроковпроведения планового оперативноговмешательства, основанный на концепции индивидуальногогода.

Практическаязначимость

Обоснована возможностьиспользования биоритмологическогометода (триместров индивидуальногогодичного цикла и сезонов календарногогода) для прогнозирования течениязаболевания у больных ИБС. Оценка влияниякалендарногогода на течение заболевания показала, чтонаименее благоприятным сезоном года являетсязима. В этот периодкалендарного года увеличивается вероятность развитияинфаркта миокарда, прогрессированиястенокардии, жизнеугрожающих нарушений ритма,нарастания сердечной недостаточности.

Выделены зоны риска,соответствующие I и IVтриместрам ИГЦ, а также болееблагоприятные периоды течения заболевания– II и IIIтриместры. Кроме того, доказано, что дляпациентов с ИБС менее благоприятнымпериодом, с более высокой частотой развитиясмертельных случаев вследствие ИБС, сэпизодамипрогрессирования стенокардии, а такжерегистрируемых как первичных, так иповторных ИМ и их рецидивов, являетсясочетание IVтриместра и зимнего сезона года.Предложенныйбиоритмологический подход кпрогнозированию развитиясердечно-сосудистых событий у больных ИБСв дальнейшем может быть использован дляформирования научно-обоснованныхмероприятий вторичной профилактики ИБС.

Кроме того,практическая значимость настоящего исследованиясостоит в доказательстве возможностииспользования биоритмологического метода длявыбора оптимальных сроков проведенияплановогооперативноговмешательства.

Основные положения,выносимые на защиту

1. Риск развития смертельного исходасердечно-сосудистых заболеваний зависит от периодовиндивидуального года. Неблагоприятным дляпациентов ИБСявляется I иIV триместрыИГЦ. Имеют место возрастные и половые различия ввероятности развития смертельного исхода ИБС.
2. У больных ИБС наибольшие частотаразвития инфаркта миокарда, нестабильнойстенокардии и продолжительность эпизодовболевой и безболевой ишемии приходятся на I и IVтриместры индивидуального года. Неблагоприятносочетание зимнего периода календарного и IVтриместраиндивидуального года.
3. Индивидуальная годичная динамикафизиологических параметров у больныххронической ИБС заключается в повышениипоказателей стрессреактивности организма к концуиндивидуального годичного цикла.

Внедрение результатовисследования в практику

Разработанный врезультате исследованиябиоритмологический подход кпрогнозированию развитиясердечно-сосудистых событий у больных ИБСиспользуетсяв практике работы кафедр терапии,кардиологии и сердечно-сосудистойхирургии ГОУ ВПО КемГМАРосздрава. Полученные данные внедрены в практикуКемеровского кардиологическогодиспансера, Кемеровской областнойбольницы, научно-производственнойпроблемной лаборатории реконструктивнойхирургии сердца и сосудов с клиникой СО РАМН.

Исследование выполненов рамках комплексной программы ГОУВПО КемГМА «Вопросы этиологии,патогенеза, клиники, диагностики и леченияс использованием регионального компонентаострых и хронических форм неинфекционныхзаболеваний внутренних органов иопорно-двигательного аппарата» № 0120.0506554 от12.07.2005.

Апробация работы

Основные положениядиссертации доложены и обсуждены наВсероссийских научных конференциях студентов имолодых ученых «Проблемы биологии и медицины»(Кемерово, 2002, 2004, 2005, 2006), Российскомнациональном конгрессе кардиологов(С-Петербург, 2002), Х Российско-Японскоммедицинскомсимпозиуме (Якутск, 2003), второммеждународном симпозиуме «Проблемы ритмов вестествознании» (Москва, 2004), Российскомнациональном конгрессе кардиологов (Томск, 2004),третьей международной конференции«Болезницивилизации в аспекте В.И. Вернадского»(Москва, 2005), I съезде физиологов СНГ (Сочи, 2005),VIIIмеждународном конгрессе поадаптационной медицине (Москва, 2006), XIII Российском национальномконгрессе «Человек и лекарство»(Москва, 2006), IIСъезде кардиологов СибирскогоФедеральногоокруга (Томск, 2007).

Структура и объемдиссертации

Диссертация изложенана 281 странице машинописного текста, состоит извведения, трех глав (обзора литературы,материала и методов исследования, описания результатовсобственного исследования и ихобсуждения), заключения, выводов, практическихрекомендаций и списка литературы,включающего468 источника, из них – 270 иностранных. Работа иллюстрирована 49рисунками и 56таблицами.

Публикации

По теме диссертацииопубликовано 38 печатных работ, в томчисле 9 статей, из них 7 – в журналах,рекомендованных ВАК для представлениянаучныхрезультатов диссертации на соисканиеученой степени доктора наук.

Личный вкладавтора

Анализ литературныхданных по теме диссертации, курация всехбольных состенокардией, инфарктом миокарда ипациентов кардиохирургического профиля, изучениеотдаленных результатов, сбор исистематизация первичных клиническихматериалов, их статистическая обработка инаписание работы выполнены личноавтором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫИССЛЕДОВАНИЯ

На первом этапе работыбыл проведен анализ сезонных ииндивидуальногодичных особенностей показателейсмертности по даннымЗАГСа г. Кемерово с 01.01.1998 по 31.12.2001года (35002 случая).

После исключенияинформации о людях с неустановленнойпричиной либодатой смерти, а также умерших в возрасте до18 лет, выборка оказалась состоящей из 28761человек, из них 14090 умерло вследствиесердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и 4570человек – отИБС. Все умершие былиразделены на 3 возрастные группы: младше 60 лет, 60-69 лет, 70лет и старше. Сезонные ииндивидуальногодичные колебаниясмертности взрослого населения г. Кемерово былиопределены на основании данных о датесмерти и дате рождения умершего.

В исследование былвключен 1661 пациент с ИБС. До включения висследованиепациенты подписывали информированноесогласие установленной формы, одобренноелокальным этическим комитетом Кемеровской государственной медицинскойакадемии.

Обследовано 1079 больныхс Q-образующимИМ (737 мужчин и 342 женщины), госпитализированных втечение 3 лет (1998-2000 гг.) в отделение остройкоронарной патологии Кемеровскогокардиологического диспансера. Среднийвозраст больных в группе составил 56,6±1,3(от 36 до 65) лет. Данная группа пациентовобследовалась однократно на стационарномэтапе лечения.

Во вторую группу – группупроспективного трехлетнего наблюдения– быловключено 324 больных в остром периоде ИМ сявлениями сердечной недостаточности,которые в дальнейшем выписывались наамбулаторный этап реабилитации [184 (56,8%) мужчины и 140(43,2%) женщин]. Выбор данной категории пациентов длянаблюдения был определен высокойвероятностью развития у них неблагоприятныхсердечно-сосудистых событий притрехлетнем периоде наблюдения. У всех пациентовимелись либо клинические (Killip III и выше), либорентгенологические признаки острой сердечнойнедостаточности и (или) нарушениясистолической функции левого желудочка(фракция выброса 35 %). Набор пациентов данной группыосуществлялся равномерно в течение одногокалендарного 2000 года, а периоднаблюдения запациентами составил 6-36 месяцев. В течениетрехлетнего периода наблюденияоценивались смертность и сердечно-сосудистаязаболеваемость. При оценке смертностиучитывали:все случаи смерти; смерть отсердечно-сосудистых заболеваний (случаивнезапной смерти, случаи смерти отповторного инфаркта миокарда, сердечнойнедостаточности, инсульта). Учитывалисьвсе случаи прогрессирования сердечнойнедостаточности, повлекшиепроведение незапланированного лечения(внутривенного введения инотропныхпрепаратов, диуретиков иливазодилататоров) при любом поступлении вбольницу или обращении на станцию скоройпомощи; все случаи повторного ИМ, в томчисле рецидива; эпизоды нестабильнойстенокардии;острые нарушения мозговогокровообращения; остро возникшиенарушенияритма.

Критериями исключенияв группах пациентов с ИМ были: клапанныепорокисердца; острое нарушение мозговогокровообращения в анамнезе; коронарное шунтирование(КШ) или коронарная ангиопластика ванамнезе; тяжелые сопутствующие заболевания(злокачественные новообразования, язвеннаяболезнь, психические расстройства).

Все пациенты с ИМ как вусловиях стационара, так и амбулаторнопринималитрадиционную терапию, включающуюантикоагулянты (в острой стадии инфарктамиокарда и при нестабильной стенокардии),бета-блокаторы, дезагреганты, статины,нитраты, ингибиторы АПФ, блокаторырецепторов ангиотензина II, антагонисты кальция, диуретики,метаболические препараты.

В исследование быловключено 52 пациента со стабильнойстенокардией II и IIIфункционального класса в возрасте52,4±5,7 года (от 36 до 65 лет).Признаки перенесенного ИМ выявленыу 37 (71,2%) больных. Наблюдение длилось 3 года, втечение которого больные были обследованычетырехкратно – каждые 3 месяца (в январе, марте,июле, октябре) ежегодно.

Обследовано 146 мужчинсо стенокардией, госпитализированных втечение одного календарного 1998 года вотделение сердечно-сосудистой хирургииКемеровского кардиологическогодиспансера для проведения коронарногошунтирования (КШ). Средний возраст этойгруппы пациентов составил 51,5±3,7 лет. Группыпациентов, подвергшиеся КШ в различныесезоны года и триместры ИГЦ, достоверноне различались по показателям среднеговозраста, ФК стенокардии, степенипоражения коронарного русла, методам иобъему оперативного вмешательства,предоперационной подготовке. Обследованиев данной группе выполнялось на двух этапах:в первые 3-5 сутки госпитальногопериода и накануне (за 1 сутки) оперативноговмешательства. Пациенты данной группынаблюдались только на этапе стационарноголечения.

На следующем этапеработы с целью выявления убольных стабильной стенокардиейнапряжения изменений уровняэнергетического обмена в зависимости от ИГЦ,сезонов года и возможности профилактики годовыхобострений ИБС с помощьюпрепарата «Янтарь-Кардио»(янтарная и яблочная кислоты по 0,5)проведено простое слепое,плацебо-контролируемое, рандомизированноеобследование 60 пациентовмужского пола в возрасте от 39 до 65лет состабильнойстенокардией.

В данноеплацебо-контролируемое исследование невключались пациенты с ИМ в течение последних 6месяцев, хроническойсердечной недостаточностью III и вышефункционального класса по NYHA, гемодинамическизначимыми нарушениями ритма, внесердечнымизаболеваниями в стадии обострения,психическими расстройствами,алкогольной и наркотической зависимостью,непереносимостью препаратов, входящих всхему лечения.

Методом простойрандомизациис использованием генератора случайныхчисел пациенты были разделены на двеподгруппы: больные, получающие дополнительно кстандартной антиангинальной терапиипрепарат «Янтарь-Кардио», и больные, получающиедополнительно к стандартнойантиангинальной терапии препарат плацебо.Препарат «Янтарь-Кардио» (янтарная ияблочнаякислоты по 0,5) разработан НИИ фармакологииТНЦ СО РАМН (г. Томск). Препараты«Янтарь-Кардио» и плацебо были произведеныООО «Натурфармацевтическая компания», г.Томск.

Пациенты подгрупп намомент включения в исследованиедостоверно не различались по показателямсреднего возраста, ФК стенокардии исердечной недостаточности, массе тела и ееиндексу, росту, компонентамантиангинальной терапии.

Все пациенты, вошедшиев плацебо-контролируемое исследование, втечениеодного года выполнили 4 визита – в январе, апреле,июле, октябре. Фармакологическое вмешательство,учитывая период неблагоприятныхиндивидуальногодичных изменений,осуществлялось в течение всего IV триместраИГЦ (3 месяца).

В группах пациентов состабильной стенокардией с целью выявления скрытойкоронарной недостаточности для оценкитолерантности к физической нагрузкепроводили велоэргометрию(ВЭМ) на установке «Sicard-440» фирмы Siemens по методикерекомендованной КНЦ РАМН (1982). У пациентов синфарктоммиокарда ВЭМ выполнялась на 14-15-е сутки ИМпо методике ранних нагрузочных тестов (Gibbons R., 1999).

Функциональный класс(ФК) хронической сердечной недостаточностиопределяли спомощью классификации NYHA и припроведениипробы с 6-минутной ходьбой (Гедлин Г.Е.,2002).

Cуточноемониторирование ЭКГ (СМ ЭКГ) выполняли с использованием аппарата«Oxford» Medilog 4500-3 с записью намагнитную ленту в течение 24 часов. Анализ суточной вариабельностиритма сердца (ВРС) проводили сиспользованием компьютернойпрограммы, входящей в обеспечение прибора для СМЭКГ. Для количественного анализаритмограмм применяли временной метод (Рябыкина Н.А.,1990).

Эхокардиографию(Эхо-КГ) осуществляли с помощьюаппарата «Sonos 2500» фирмы Hewlett Packardметодом двухмерной Эхо-КГ и допплер-ЭхоКГ вимпульсном режиме и режиме непрерывнойволны цветным допплеровским сканированием всоответствии с рекомендациями комитетастандартизации Американского общества специалистов по Эхо-КГ(Henry W. et al., 1980).

Психологическоетестирование, обработку иинтерпретацию полученныхрезультатов проводили совместно ссотрудниками Кемеровскогопсихологического центра. Для оценкистрессреактивности использовалиопросникСпилбергера-Ханина (ХанинЮ.Л., 1976; SpielbergerC.D., 1983);для оценки качества жизни пациентовиспользовали анкету ВКНЦРАМН (ГладковА.Г. и соавт.,1982).

Содержание в сывороткекрови диеновыхконьюгатов определяли вгептановомслое липидного экстракта (Колб В.Г.,Камышников В.С., 1976) спектрофотометрическимметодом при длине волны 232 нм; малонового диальдегида – вплазме крови по продукту реакции стиобарбитуровой кислотой в кислой среде вприсутствии ионов Fe2+ спектрофотометрическим методомпри длине волны 535 нм (Андреева Л.И.,Кожемякина Л.А., 1988). Содержание церулоплазмина – основного плазменноговодорастворимого антиоксиданта,определяли в сыворотке крови по продукту окисленияn-фениламины спомощью спектрофотометра при длине волны510 нм (Колб В.Г., Камышников В.С., 1976).Активность каталазы в эритроцитах оценивали пометоду, основанному на фиксациикомплексаН2О2 – молибдат при 410 нм.Гемолиз эритроцитов вызывалидистиллированной водой в соотношении 1:200; пробыоставляли на холоде в течение 1 часа.Величину выражали в МЕ/1 mg Hb (Колб В.Г.,КамышниковВ.С., 1976).

В группе пациентов состабильной стенокардией на 3-5 суткигоспитального периода и накануне КШ определялив плазме крови концентрацию кортизола, инсулина,пролактина, тестостерона, тиреотропногогормона, свободного тироксина (Т4), тиреоидина(Т3),радиоиммунным методом с использованиемкоммерческихтест-систем: «CIS BIOINTERNATIONAL»(Италия),«CIS» (Франция)и счетчика «Бета-2» (Россия). Популяции исубпопуляции лимфоцитов оценивали на базеиммунологической лабораторииКемеровского диагностического центраиммунофлуоресцентным методом сиспользованием проточного флуориметра«Bacton Dickinson» (США) с помощьюмоноклональных антител той же фирмы. Функциональнуюактивность полиморфноядерных лейкоцитовопределяли с помощью люминолзависимойхемилюминесценции с использованиемприбора «Конструктор” (г. Н. Новгород).

У пациентов, вошедшихв плацебо-контролируемое исследование,оценивалиактивность сукцинатдегидрогеназылимфоцитов периферической крови цитохимическимметодом (Нарциссов Р.П.,1999). Энергетический статус пациентов оценивали поактивности СДГ лимфоцитов периферическойкрови с анализом следующих статистическихпараметров: средней ферментативнойактивности визучаемой совокупности клеток (Q), коэффициентавариации (V).

Для оценки годовыхритмов использовался биоритмологическийметод. Наосновании календарных данных о днерождения больного был определёнпорядковыйномер месяца его индивидуальногогодичного цикла. Все больные в зависимости от датыпервого (исходного) ИМ или от датыобследования (для пациентов состабильной стенокардией) были разделены начетыре подгруппы в соответствии с совпадающими с этимидатами триместрами индивидуальногогодичногоцикла. Первый триместр соответствовал 1, 2 и3 месяцам от даты рождения, второй триместр – 4, 5 и 6 месяцам и т.д.

Для изученияцирканнуального, т.е. календарногогодичного ритма определялось, в каком месяце и сезонепроизошли изучаемые события, например ИМ,прогрессирование стенокардии, сердечнойнедостаточности и т.д.

Статистическуюобработку материала проводили с использованиемпрограммных пакетов «Statistica 6.0», SPPS 11.0 for Windows. Для анализа видараспределения количественных данныхиспользовались критерии Колмогорова-Смирнова,Шапиро-Уилка для унификации данныепредставлены в виде средней величины (М) истандартного отклонения (S).

Длясравнения количественных показателейразных групп выборки в зависимости от видараспределения использовали критерииСтьюдента и Манна-Уитни; для сравнениякачественных показателей – критерий 2.При анализе таблиц сопряженности 2х2 смалым (<5) числом наблюдений в каком-либополе использовали точный критерийФишера.

Примножественных парных сравнениях групп иподгрупп применялась поправка Бонферрони. Длясравнения изменений внутри одной группыиспользовали парные критерии Стьюдента иВилкоксона. Для оценки корреляции использоваликоэффициент корреляции Пирсона (выявлениекорреляции между количественнымипризнаками), коэффициент ранговойкорреляции Спирмена (выявление корреляциимежду порядковыми признаками) (РеброваО.Ю., 2003). Анализ временных рядовосуществлялся методом сезонной декомпозиции.Для анализа зависимости одного признака отдругого использовался регрессионныйанализ. Анализ вероятности изучаемогоисхода (выживания) в определенныйпериод времени проводили с помощью методаКаплана-Мейера.

РЕЗУЛЬТАТЫИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Показатели смертностиот сердечно-сосудистых заболеваний

в различные периодыкалендарного и индивидуального года

Четырехлетнеенаблюдение (выборка 14090 случая смерти отсердечно-сосудистых заболеваний) выявилосезонныеизменения частоты случаев смерти от ССЗ, снаименьшим показателем в летний (23,4%) инаибольшим (27,3%) – в зимний периодыкалендарного года (р=0,001).Оценкавозрастных особенностей показала, что ввозрасте младше 60 лет смена сезонов года невлияет на показатели смертности, а в группахбольных 60 лет и старше случаи смертирегистрировались достоверно чаще в зимнийпериод.

Выяснилось, чтосезонные колебания частоты смертельныхслучаев зависят от пола пациента. Во всехвозрастных группах у женщин сохранялсядостовернозначимый зимний пик смертности. У мужчинсезонные влияния на показатель смертностибыли менее выражены. Только у мужчин старше70 лет отмечалось увеличение в 1,3 раза числасмертей в зимнее время 725 (27,5%) поотношению кнаиболее благоприятному летнему сезону – 579(22,1%) (p<0,001).

Выявленакорреляционная связь средней силы междучастотой смерти вследствие ССЗ исреднемесячной температурой в целом (r=-0,31; р=0,032), в большейстепени при низких температурах (r=-0,49; р=0,02), притемпературевыше нуля достоверной зависимости невыявлено.

Установлено, что вовсей выборке (независимо от пола ивозраста) ИГЦ не влияет на риск развитиясмерти от ССЗ. Только в возрастной группе младше60 лет различаются относительные частотывнутри группы (2=8,6,p=0,036). Так,наибольшее количество смертельных случаевбыло зарегистрировано в IV триместре – 602 (26,6 %), аминимальное – в I триместре –508 (22,5%) случаев (p<0,01).

Распределение случаевсмерти в зависимости от пола умершеговыявило, чтоу мужчин младше 70 лет ярко выраженаиндивидуальногодичная периодика частотысмертельных случаев. Так, в группемужчин младше 60 лет неблагоприятным периодомоказался IV триместр, в котором в 1,2 разачаще по сравнению с III триместром регистрировалисьсмертельные случаи, – 456(27,2%) и 422 (25,1%) случаев соответственно (р=0,005). В то же времяв группе 60-69 лет в I триместре на 17,6%возрастала частота смертельных случаев поотношению к более благоприятному IIтриместру (р=0,003). У мужчин старше 70 лет не былополучено статистически значимыхразличий изучаемого показателя. У женщиндостоверных различий регистрации смертейот ССЗ в разные триместры ИГЦ неопределяется.

При совпадение зимы сIV триместром ИГЦ количество смертей от ССЗвозрасталона 293 (39%) случаев по сравнению с болееблагоприятным в этом отношении сочетаниемлета и III триместра ИГЦ (p=0,03).

Выявлена сезоннаяпериодичность частоты смертей от ИБС спериодом 1год (12 месяцев): увеличение числасмертельных случаев зимой иснижение – летом (рис. 1).

Рисунок 1 – Преобразованный методом сезоннойдекомпозиции временной ряд случаев смерти от ИБС,зарегистрированных в г. Кемерово (1998-2001гг.)

При разбивкеисследуемой выборки на группы взависимости от возраста было выяснено, чтос увеличением возраста человека сезонныевлияния на вероятность смерти от ИБС растут.Причем во всех возрастных группах наименееблагоприятными в этом отношении оказалисьзимние месяцы, а более благоприятными – летние иосенние. Так,если в возрастной группе до 60 лет частотасмертельных исходов в различные сезоныгода достоверно не различалась (2=0,8;р=0,850), тостепень достоверности различия частотысмертей в зимний и летний сезоны годаувеличивалась у больных старше 70 лет.

У женщин во всехвозрастных группах количество смертельныхслучаев было больше в зимние месяцы, чем влетне-осенние. В старшей возрастной группе (70 лет иболее) данная тенденция сохранялась, но небыло получено достоверных сезонныхразличий. У мужчин значимость различий вчастоте смертей между сезонами года небыла достоверной как в целом, так и ввозрастемладше 70 лет. В группе мужчин 70 лет и старшев 1,3 раза возрастало (р=0,04) количествосмертельных случаев зимой по сравнению сосенью.

Показатели смертностиот ИБС, также как и от ССЗ, зависели оттемпературного фактора. Так была полученаотрицательная корреляционная связьмеждусреднемесячной температурой и частойсмертельных случаев, связанных с ИБС:r=-0,30, р=0,041; зависимость была болеезначимой для температуры ниже нуля r=-0,57, р=0,006.

Далее былопроанализировано влияние ИГЦ напоказатели смерти от ИБС (табл. 1). В целомотмечалась тенденция к увеличениюколичества смертельных исходов в IV триместре ИГЦ,однако статистически значимыхотклоненийне выявлено. Выяснилось, что у лиц ввозрасте до 60 лет достоверно большееколичество случаев смертирегистрировалось в IV триместре ИГЦ по отношению кIтриместру.

Таблица 1 – Частотаслучаев смерти от ИБС в г.Кемерово вразныетриместры индивидуального годичногоцикла

Триместр ИГЦ	Всепациенты n=4570	Возрастные группы
		< 60лет n=912	60-69лет n=1335	70 лет n=2323
I, n (%)	1140(24,9)	188 (20,6)	378 (28,3)	574 (24,7)
II, n (%)	1127(24,7)	239 (26,2)	325 (24,4)	563 (24,2)
III, n (%)	1127(24,7)	224 (24,6)	310 (23,2)	593 (25,5)
IV, n (%)	1176(25,7)	261 (24,6)	322 (24,1)	593 (25,5)
2	7,408	12,39(28,6)	8,20	1,14
р	0,071	0,006	0,042	0,77

В возрастной группе от60 до 69 лет в Iтриместре количество смертельных исходоввозрастало на 21,9% по сравнению с III триместром. У лицстарше 70 лет не выявлено влияние ИГЦ начастоту смертей от ИБС.

При оценке влиянияполовой принадлежности на распределениесмертельныхисходов ИБС в зависимости от триместра ИГЦне получено статистически значимыхразличий. Однако с поправкой на возрастобнаружено, что у мужчин влияние ИГЦ на показателисмертности гораздо выражены, чем уженщин.

У женщин только ввозрастной группе младше 60 лет былополучено достоверное увеличение частотысмертельных случаев ИБС в IV триместре ИГЦ,по сравнению со II триместром. Подобныерезультаты были получены и при анализе смертельныхисходов у мужчин младше 60 лет. Кроме того, умужчин в возрастной группе от 60 до 69 лет в Iтриместре на 34,5% по сравнению с II триместром возрасталачастота смертельных случаев, данныйпоказательдостоверно отличался от болееблагоприятного III триместра ИГЦ. Как у мужчин, так уженщин старше 70 лет различия в частотесмертельных случаев небыли обнаружены.

Анализ взаимноговлияния сезонов года и ИГЦ выявилсущественные различия в развитии смертельныхисходов у больных ИБС (табл. 2). ПрисовпаденииIV триместра ИГЦ и зимнего периода годавозрастала смертность от ИБС (p<0,001). Наименьшееколичество смертельных случаеврегистрировалось при сочетании III триместраи лета.

Таблица 2–Частотаслучаев смерти от ИБС в г. Кемерово вразные триместры индивидуальногогодичного цикла и сезоны календарногогода

Триместр ИГЦ	Зима	Весна	Лето	Осень
I, n (%)	299(26,2)	306(26,8)	266(23,3)	269(23,6)
II, n(%)	288(25,6)	281(24,9)	273(24,2)	285(25,3)
III, n(%)	316(28,0)	294(26,1)	254(22,5)	263(23,3)
IV, n(%)	341(29,0)*	304(25,9)	258(21,9)	273(23,2)

Примечание: * – p<0,05 по сравнению споказателем «лето, сочетающее с IIIтриместром»

Влияние годовыхритмов на частоту развития инфарктамиокарда и его осложнений у больныхИБС

Анализ временногоряда, состоящего из абсолютных показателейчастоты ИМ,выявил двухволновую сезоннуюпериодичность заболевания, сповышением вхолодноевремя (январь) и в летний месяц – июль (рис.2).

При распределениивсех случаев ИМ в зависимости от сезонагода в целомза три года было обнаружено, что зимойрегистрировалось на 85 (32,9%) случаев ИМбольше, чем осенью, показателистатистически различались (p<0,05).

Рисунок 2 – Преобразованный методом сезоннойдекомпозиции временной ряд пациентов с ИМ,госпитализированных в кардиологическийдиспансерг. Кемерово (1998-2001 гг.)

Анализ количестваосложнений острого периода ИМ (3-я группариска по Николаевой Л.Ф. и Аронову Д.М., 1988) вразные сезоны года во всей выборке в целомне обнаружил сезонных различий.

При оценке зависимостичастоты развития ИМ от среднемесячнойтемпературы по данным регрессионногоанализа (R2=0,31,F=7,47, р=0,002),зимний и летний пики развития Q-образующегоИМ оказались достоверно связаны сизменениями температуры окружающей среды.Так, в холодное время года с понижениемтемпературы, а летом с ее повышением –растет количество госпитализаций поповоду ИМ.

Данный факт можнообъяснить тем, что не только низкие зимниепоказатели температуры, но и высокиелетние значения температуры окружающейсреды вызывают сдвиги в вегетативнойнервной регуляции, свертывающей ипротивосвертывающей системах, чтоприводит к летнему обострению и ростусмертности от ССЗ (Wehr T.A., 1991).

Установлено, что в IVтриместре в 1,3 раза увеличивалоськоличество ИМ по отношению к болееблагоприятному III триместру (рис. 3),различия были статистически значимы.Четвертый триместр ИГЦ отличался (p<0,05)от остальных триместров и высокой частотойосложненных ИМ.

Минимальноеколичество ИМ регистрировалось в 3, 4, 7 и 9месяцы ИГЦ, что было меньше по сравнению с 1и 12 месяцами (p<0,05). Кроме того, обнаружено, чтотяжесть ИМ, развивающихся в 11, 12 и 1 месяцыИГЦ, превосходит таковую при ИМ, возникшихв другие периоды ИГЦ. Так, 41% случаевострой левожелудочковой недостаточности и62% злокачественных нарушений ритма ипроводимости приходились на данный периодИГЦ.

* обозначеныданные, различающиеся (p<0,05) cрезультатами II и III триместров.

Рисунок 3 – Частота развитияИМ и его осложнений в различные триместрыИГЦ

При оценке взаимноговлияния двух годовых ритмов на частотуразвития ИМ было установлено, чтонеблагоприятным сочетанием являетсясовпадение IVтриместра с зимним периодом и составила 104(32,4%) случая, что статистически отличалосьот наименьшего количества ИМ при сочетанииосеннего периода со II или III триместрами; 77 (30,4%) и 70 (30,0%) случаевсоответственно.

Таким образом,вероятность развития и характер теченияИМ определяются не только сезоном года, но и, вбольшей степени, периодом ИГЦ, в котором развиваетсяданное событие. Четвертый триместротличается от II и III триместров значительнымростом количества ИМ и вероятностиразвития тяжелых осложнений.

Анализ годовых ритмову пациентов, перенесших инфаркт миокарда,

осложненный сердечнойнедостаточностью

При анализесовокупности всех сердечно-сосудистыхосложнений, за исключением летальных исходов,которые рассматривались отдельно,прослеживается тенденция к увеличению числа«конечных точек» в зимнее ивесеннее времена года на протяжениивсех трёх лет наблюдения (рис. 4). Однакодостоверныеразличия получены только для второго годанаблюдения: максимальное числообострений сердечно-сосудистойпатологии наблюдалось зимой – 30 (44,1%) в сравнениис минимальными параметрами осени илета [10 (14,7%) и 11 (16,2%) соответственно, p<0,01]. Наибольшее количествогоспитализаций по поводусердечно-сосудистых событий ежегодноотмечалось также в зимнее и весеннее время.Напротив, летний и осенний сезоны являлисьболее благоприятными (достоверныерезультаты получены для всех трёх летнаблюдения).

*, **, *** показатели,достоверно отличающиеся (p<0,05, р<0,01 и р<0,002,соответственно) от минимальных параметровсоответствующего года

Рисунок 4 – Частота развитиясердечно-сосудистых событий и количествогоспитализаций по этому поводу в различныесезоны года в течение 3-хлетнегонаблюдения

Также достоверноменьшее количество «конечных точек»регистрировалось в осенний и летний сезоны вцелом за весь трёхлетний период – 91(19,8%) и 107 (23,3%), соответственно. При этомзимний и весенний периоды оказалисьнаименее благоприятными – 135 (29,3%) и 127 (27,6%)случаев, соответственно. Достоверно большееколичество рецидивов и повторных ИМ,случаев нестабильной стенокардии отмечалось взимнее время [45 (32,4%) и 57 (31,7%), соответственно], аинсультов –весной [9 (60%)].

Максимум обращений влечебно-профилактические учреждения поповодуобострения сердечной недостаточности завсе три года наблюдения отмечен зимой – 29 (27,9%) и весной– 37 (35,6%).Напротив, летний и осенний сезоны оказались болееблагоприятными – 24 (23,1%) и 14 (13,5%),соответственно (pзима-осень<0,05).

Сопоставлениеколичества «конечных точек» стемпературой окружающей среды выявило статистическизначимую корреляционную связь в зимнийпериод календарного года– r= -0,34, р=0,03.

Анализ частотылетальных исходов у обследованных больныхдостоверныеразличия выявил только за суммарныйтрёхлетний период: наибольшее количество смертейзарегистрировано зимой и весной – 33 (30,8%) и 31 (29%),соответственно, в сравнении сболее благоприятным осенним сезоном–16 (15,0%), р<0,05.

При учете сезона года,в котором развился первичный ИМ, былообнаружено,что зимние ИМ характеризуются наименьшимпоказателем выживаемости (методКаплана-Мейера) в течение трехлетнегопериода наблюдения, что наибольшийпоказатель выживаемости у пациентов с ИМ,развившимся (р=0,04).

Достоверно меньшеечисло ИМ и всех коронарных событийотмечалось влетний период независимо от возрастабольного.

Значимых различиймежду мужчинами и женщинами по частотеразвития коронарной патологии в различныесезоны года получено не было.

Анализ частотывозникновения осложнений ИМ, периодовнестабильности течения ИБС и летальныхисходов у находящихся под наблюдением 324больных взависимости от триместров ИГЦ, показал, чтонаиболее благоприятным периодом для обследованныхпациентов оказался второй триместр ИГЦ(4, 5 и 6 месяцы от даты рождения). Так, присуммарной трёхлетней оценке всехразвившихсяосложнений (рис. 5) выяснилось, чтонаибольшее их количество пришлось на I (33,3%) и IV (27,8%) триместры. Подобная динамика была характернаи для суммарного количества смертельныхисходов (рис. 5), развившихся за трёхлетний периоднаблюдения. Наибольшее количествосмертельныхисходов регистрировалось в I триместре ИГЦ (36,4%),минимальное (18,7%) – во IIтриместре(p<0,05).

Выживаемостьпациентов с ИМ, развившимся в I триместре ИГЦ,оказаласьнаименьшей, при этом наиболее высокиепоказатели выживаемости регистрировались средипациентов с ИМ, развившимся в III триместре (р=0,04).

*, ***показатели, отличающиеся (p<0,05 и р<0,001) отпараметров II триместра.

Рисунок 5 – Суммарная 3-летняя частота развитиясердечно-сосудистых событий у больных с ИМв различные триместры ИГЦ.

Значимых различий вчастоте возникновения инсультов,нарушений ритма и проводимости сердца,случаев декомпенсации недостаточностикровообращения в зависимости от триместра ИГЦполучено не было.

На протяжении всех летнаблюдения отмечались достоверно наименьшаячастота развития коронарных событий(первичный иповторный ИМ, рецидивы ИМ, эпизодыпрогрессирующей стенокардии) во II триместре.Наименее благоприятнымитриместрами ИГЦ вновь оказались I и IV.

При анализе частотыразвития коронарных событий по отдельнымгодам наблюдения сохраняласьвышеописанная закономерность. Вместе стем, достоверные различия неблагоприятныхпоказателей I и IVтриместров ИГЦ по сравнению со II триместром былиполучены для коронарных событий на первоми третьем годах наблюдения (рис. 6).

Выявлено взаимноевлияние двух анализируемых годовых ритмовна развитиекоронарных событий (таблица сопряженностиметодомПирсона и МП хи-квадрат, p<0,001). Так, присовпадении IVтриместра и зимнего сезона в развитии первичного ИМколичество последующих коронарных событийсоставило 43 (43%), что более чем в 2раза больше событий, которыерегистрируются при совпадении IV триместра и весны,лета, осени и I триместра и весеннего периода (различиядостоверны).

* показатели,достоверно отличающиеся (р<0,05) отминимальных параметров

II триместра

Рисунок 6 – Динамика развитиякоронарных событий в течение 3-х летв различныетриместры ИГЦ

У больных моложе 60 лет,а также у пациентов пожилого и старческоговозраста минимальным было количествослучаев ИМ и нестабильной стенокардии во второмтриместре ИГЦ. У пациентов старшейвозрастной группы достоверные данныеполучены для всех трёх лет наблюдения, упациентов до 60 лет – для первого и третьего года, атакже итоговых трёхлетних значений.

Таким образом,результаты трехлетнего наблюдения запациентами после перенесенного ИМсвидетельствует о том, чтонеблагоприятными сезонами года дляразвития ИМ и осложнений постинфарктногопериода являются зима и период около днярождения.

Особенности течениязаболевания у больных со стабильнойстенокардией

Наибольшее среднееколичество приступов стенокардии за однунеделю и случаев прогрессированиястенокардии у больных со стенокардиейII и III ФК наблюдались взимние месяцы на протяжении всех трех лет (рис. 7).

В целом за весь периоддостоверно большее количество эпизодовпрогрессирования также регистрируется взимний сезон года – 35 (35,7%), а в весенний период в двараза меньше – 19 (19,4%), различия достоверны.Достоверно большее среднее количество приступовстенокардииза неделю наблюдается также зимой. Втечение 3-х лет один пациент умер зимойвследствие ИМ, а второй веснойвследствиевнезапной смерти.

*, ** показатели,достоверно отличающиеся (р<0,05 и р<0,01) отминимальных

параметров каждогогода

Рисунок 7 – Количествоприступов стенокардии, эпизодовпрогрессирования стенокардии в различныесезоны года у больных ИБС

В течение всеговремени наблюдения достоверных сезонныхразличий показателей ЭХО-КГ и толерантности кфизическим нагрузкам (ТФН). За суммарный трехлетнийпериод число эпизодов скрытой коронарнойнедостаточности (СКН) увеличилось зимой на 17% посравнению с весной (p=0,03).

По данным суточногомониторирования ЭКГ в течение всеговремени наблюдения в зимнее время годаотмечается увеличение продолжительностипериодовобщей и безболевой ишемии, а в первый годи болевой ишемии (рис. 8).

Вместе с тем в первыйгод наблюдения достоверные различияполучены и для осеннего периода года:осенью возрастала (р<0,01) суточнаяпродолжительность ишемии, в том числе и болевой– в среднемдо 13,1±4,1 минут, а наиболее благоприятными в этомотношении был летний – 1,1±0,4 и весеннийпериоды года– 1,2±0,7минут. Зима отличаласьдостоверным увеличением продолжительности общей ибезболевой ишемии и за весь трехлетнийпериод в целом. Так продолжительностьбезболевой ишемии в зимние месяцы составила 16,5±4,8 мин,что статистически различалось сминимальным показателем весенних месяцев (4,5±1,8 мин).

*, ** показатели,достоверно отличающиеся (р<0,05 и р<0,01) отминимальных

параметров IIтриместра

Рисунок 8 –Продолжительность периодов суточнойишемии в различныесезоны года у больных ИБС

В течениекалендарного года наименьший показательSDNNнаблюдаетсязимой, по сравнению с данными осеннегопериода в первый и третий годы наблюдения.Достоверные различия получены и прианализе всего трехлетнего периода в целом. Такв зимнее время показатель SDNN (136,5±18,5 мс) оказался меньшесоответствующего показателя осеннегопериода(162,3±20,2 мс) (p<0,01).

Таким образом,снижение показателя SDNN зимой,указывающее на активацию симпатического звенарегуляции, сочеталось с появлением уобследованных больных в этот периоднаибольшего количества периодовпрогрессирования стенокардии, увеличениемпродолжительности общей и безболевойишемии по данным суточногомониторирования ЭКГ, снижениемтолерантности к физическим нагрузкам и увеличениемчисла эпизодов скрытой коронарнойнедостаточности по результатамнагрузочного теста.

При анализе среднегобалла личностной тревожности (ЛТ) по шкалеСпилбергера-Ханина достоверныеразличия выявлены только в течение второгогода. Так ЛТзимой составила 48,8±7,1 балла, а наименьшийпоказатель выявлялся летом (43,3±5,1; p<0,05).

У обследованныхпациетов не были выявлены достоверныесезонные различия большинствапсихофизиологических характеристик:уровней личностной и реактивной тревожности;показателей качества жизни. Однако, порезультатамоценки клинического статуса пациентов иданных ВЭМ (ТФН, эпизоды СКН), суточногомониторирования ЭКГ (продолжительностьобщей, болевой ишемии, ВРС) выяснилось, чтоменее благоприятные измененияперечисленных параметров наблюдались осенью изимой.

Установлено, чтоэпизоды нестабильной стенокардии чащевозникают в первый год в I и IV триместрах посравнению со II и IIIтриместрами(р<0,01), вовторой год –в IV триместр,а в третий год различия оказалисьстатистически не значимы (рис. 9). Количествоприступов стенокардии так же увеличивалось в I и IV триместры, однакодостоверные различая получены только длявторого года наблюдения.

Вместе с тем,суммарная частота прогрессирующейстенокардии в I триместр и IV составила 29 (29,6%) и 42 (42,8%), чторазличалось с показателями II (13,3%, р<0,05) и III (14,3%, р<0,01)триместров.

*, ** показатели,достоверно отличающиеся (р<0,05 и р<0,01) отминимальных

параметров

Рисунок 9 – Количествоприступов стенокардии, эпизодовпрогрессирования стенокардии в различныетриместры ИГЦ у больных ИБС в течение трехлет наблюдения

Ежегодно отмечаетсяувеличение продолжительности общей ишемиив IV триместре по сравнению cо II и IIIтриместрами ИГЦ, в первый и третий годынаблюдения различия статистически значимы(рис. 10).

*, ** показатели,достоверно отличающиеся (р<0,05 и р<0,01) отминимальных

параметров IIтриместра

Рисунок 10 –Продолжительность периодов суточнойишемии в различные триместры ИГЦ у больныхИБС

В эти же годы в IV триместреопределяются высокие показателибезболевойишемии (19,2±6,5; p<0,01 и 18,1±4,7 мин; p<0,05 минсоответственно). Продолжительность болевой ишемии неразличалась в различные триместры нетолько при оценке каждого года вотдельности,но и за весь трехлетний период.

Показатели ВРС поданным СМ ЭКГ в IV триместре ИГЦ упациентов со стенокардией былинаименьшими. Так, показатель SDNN в IV триместре впервый,третий годыи за весь трехлетний период по отношению кIIIтриместру также достоверно снижался. Втечение всех трех лет в целом отмечалосьснижениепоказателей ВРС и в I триместре, но только в течениевторого года получены достоверные различия спараметрами наиболее благополучным III триместром (141,6±19,5 мс и158,7±21,1 мс соответственно).

Ежегодно наблюдалосьснижение толерантности к субмаксимальнымфизическимнагрузкам в IV триместр, однако достоверныеразличия с более благоприятным периодом– II триместромполучены только за весь период в целом. Положительнаяпроба на скрытую коронарнуюнедостаточность достоверно чаще выявлялась упациентов в IV триместре в первый год (58,1%) и завесь трехлетний период наблюдения в целом(53,3%).

Первый годхарактеризуется достоверно высокимсредним баллом ЛТ в IV триместре (49,5±9,3 балла) посравнению с параметрами I, II и III триместров,(соответственно – 45,1±6,1; 43,0±6,0; 44,9 балла). Также наблюдаетсядостоверноеувеличение уровня ЛТ в IV (2-й и 3-й годы) иI (3-й год)триместры по отношению к II или III триместрам. За весь трехлетнийпериод в целом показатель ЛТ достоверно увеличивается вIV (48,4±7,3балла), а в IIтриместр этот показатель минимальный (44,7±5,6 балла,p<0,05).

Показатели КЖ за весь трехлетнийпериод в целом в I, II,III и IV триместры соответственносоставили: -14,1±1,8; -14,3±2,0; -13,8±1,6; -14,6±2,1баллов.

Установлен во все триместрызначимый коэффициент корреляции (методСпирмена) уровня ЛТ и SDNN (r=-0,47, р<0,05). Во IIтриместре, наоборот, наблюдался самыйнизкий уровень ЛТ и наибольший показательВРС –SDNN (r=-0,38, р<0,05). В I и IIIтриместры коэффициенты корреляциисоставили -0,29 (p>0,05) и -0,26 (p>0,05).

Сопоставляя у больныххронической ИБС уровни личностной иреактивнойтревожности по Спилбергеру-Ханину,показателя качества жизни, можновидеть, что наблюдаемое в IV триместревыраженное изменение перечисленных вышепсихофизиологических параметров иувеличение тонуса симпатической нервнойсистемы по результатам исследования ВРСсоответствовало большему процентуразвития периодов прогрессированиястенокардии, достоверному увеличениюпродолжительности общей и безболевойишемии миокарда, большему числу эпизодовскрытой коронарной недостаточности.Первый триместр также характеризовалсянеблагоприятным течением ИБС: наблюдалсядостоверный рост случаев прогрессированиястенокардии, которое сопровождалосьувеличениемколичества пациентов с умеренной и высокойличностной тревожностью. Второй и третийтриместры ИГЦ в этом отношении являлисьнаиболее благоприятными периодами ИГЦ.

При анализе взаимноговлияния двух годовых ритмов на развитиекоронарныхсобытий (эпизоды прогрессированиястенокардии и сердечной недостаточности, ИМ)выявлена связь (анализ таблицысопряженности методом Пирсона и МП хи-квадрат,p=0,064) между триместрами ИГЦ исезонами календарного в развитии первичного ИМ.Наибольшее количество коронарных событийдостоверночаще развивается при совпадении зимнегопериода года с IV триместром (45,3%), что достоверноразличается с благоприятными в этомотношении периодами «лето/IV триместр» и«весна/IIIтриместр»: 2 (16,9%) и 2 (10%) коронарных события.

Представленнаядинамика показателей смертности, частоты итяжести ИМ, проявляющаяся в ухудшенииданных показателей в период около днярождения, согласуется с результатами,полученными при четырехкратноммониторировании основныхклинико-функциональных параметров больныхИБС в течение трех лет. Вероятно основныммеханизмом, ответственным за такого родаизменения, являются сдвигистрессреактивности организма,проявляющиеся более высоким уровнемответа в периоды, примыкающие к днюрождения. Следствием этого может бытьразвитие явлений вазоконстрикции,проявляющейся увеличением количества ипродолжительности эпизодов ишемии исклонности к прогрессированию ИБС.

Нельзя отрицатьсуществование и сезонных периодикпараметров здоровья у больных ИБС. В зимнеевремя года снижение температурыокружающей среды через вышеописанныемеханизмы также способствуетпрогрессированию данного заболевания.

Биоритмологическиеособенности течения ИБС вусловияхпредоперационного стресса

Выяснилось, что такиеосложнения КШ, как послеоперационнаянедостаточность кровообращения,внутриоперационная и ранняяпослеоперационная фибрилляция желудочков,значительно чаще развиваются приоперативных вмешательствах, проводимых упациентов в IV триместре ИГЦ, посравнению со II и III триместрами (табл. 3).

Первый триместр такжехарактеризовался (p<0,001) увеличением числа случаев ИМи недостаточности кровообращения.Максимальное количество эпизодовкратковременной ишемии и ИМ уобследованных пациентов пришлось на 1 и 2месяцы ИГЦ, а 60% всех ИМ развилось в его 1, 2 и12 месяцы. Наименьший риск развитиягнойно-септических осложнений(медиастинита, послеоперационногонагноения ран, острой пневмонии и другихинфекционных осложнений) позволилустановить, что наименьший риск ихвозникновения наблюдался в I триместре; онотличался от показателей III и IV триместров(р<0,01).

Частотакоронарогенных осложнений увеличивалась вI и IV триместры ИГЦ в 2,2 и 1,9 раза, поотношению к II триместру (p<0,01).

Таблица 3 – Частота интра- ипослеоперационных осложнений КШ у больныхИБС в зависимости от триместра ИГЦ, вкотором проведенооперативноевмешательство

Осложнения	Iтриместр n=37	IIтриместр n=37	IIIтриместр n=36	IVтриместр n=36
Инфаркт миокарда, n (%)	6 (16,2)**I-II, **I-III	1 (2,7)	1 (2,8)	2 (5,6)*I-IV
Ишемия миокарда, n (%)	13 (35,1)	10 (27,0)	9 (25,0)	9 (25,0)
Фибрилляция желудочков, n (%)	1 (2,7)	–	–	3 (8,3)
Недостаточность кровообращения, n (%)	8 (21,6)**I-II	2 (5,4)	6(16,7)	11 (30,6) **II-IV
Гнойно-септические осложнения, n(%)	2 (5,4)	4 (10,8)	11(30,6)**1-3	12 (33,3) **I-IV

Примечание: знаками *, **отмечены показатели достоверноразличающиеся (p<0,05; p<0,01).

Установлено, что припоступлении больных ИБС в клинику, вусловияхотносительного психоэмоциональногопокоя, в Iи IVтриместрах ИГЦ моноцитов, являющихсяпредшественниками обширного семействамакрофагов,было достоверно выше по сравнению с ихколичеством в III триместре: 6,6±0,7%, 6,2±0,1% и 4,5±0,1%,соответственно.

В то же времяколичество лимфоцитов у больных ИБС быломинималь­ным в III триместре (39,1±1,2%), что достовернониже (р<0,01)уровня соответствую­щих показателей I и IV триместров ИГЦ(53,8±3,8% и 50,7±3,2%). Наименьшее количество гранулоцитовбыло I иIV триместрах(44,2±2,9% и 43,0±2,3%) и отличалось от параметровIIIтриместра(55,5±0,7%; p<0,001).

Максимальное об­щее количествоТ-лимфоцитов (CD3+)наблюдалосьво IIтриместре, что было достовер­но выше, чем вIV триместре (табл. 4). ВIII и IV триместрахвыявлялось снижение количества СD8+ по отношению коII триместру. Колебанийобщего количества В-лимфоцитов (CD19+) в течение ИГЦвыявлено небыло.

Предоперационное (за 1сутки до вмешательства) сниже­ние общегоколичестваТ-лимфоцитов установлено у больных,оперированных во I, II иIV триместрах ИГЦ.Предоперационная динамика измененийчисла В-лимфоцитов в различные сроки ИГЦимела разнонаправленный характер. Так,III и IV триместрыхарактеризовались снижением общего количестваВ-лимфоцитов, в то время как показателиI и II триместров имелитенденцию к повышению.

Таблица 4 – Показатели иммунограммы у больныхИБС, оперированных вразличные триместры ИГЦ

Показатель	Период	Триместр				р
		I n=18	II n=17	III n=19	IV n=21
Т-л,%	А Б	68,7±1,4 59,0±0,9 рАБ<0,01	72,2±2,0 51,9±2,1 рАБ<0,001	67,4±0,9 71,2±1,2 рАБ>0,05	67,4±0,9 52,3±1,1 рАБ<0,01	pII-IV<0,05 рII-III<0,001
В-л,%	А Б	12,0±0,9 14,0±1,2 рАБ>0,05	11,4±1,1 12,0±0,7 рАБ>0,05	14,4±1,8 9,9±1,2 рАБ<0,05	11,8±0,4 9,4±0,9 рАБ>0,05	р>0,05 р>0,05
CD4+-клетки, %	А Б	41,1±15 46,4±1,1 рАБ<0,05	50,7±2,4 45,6±1,5 рАБ<0,05	45,7±0,8 44,2±1,3 рАБ>0,05	42,8±0,8 34,7±2,0 рАБ<0,01	pII-IV<0,01 pI-IV<0,01
CD8+-клетки, %	А Б	23,3±1,1 19,3±1,6 рАБ<0,05	26,1±0,7 24,3±1,8 рАБ>0,05	21,0 ±1,2 26,7±1,9 рАБ<0,01	22,0±0,3 17,3±0,6 рАБ<0,01	pII-III <0,01, pII-IV <0,01 pII-IV<0,01,pIII-IV<0,001
NK-клетки, %	А Б	14,7±2,0 15,6±1,1 рАБ>0,05	12,0±1,7 11,8±1,8 рАБ>0,05	13,1±1,3 10,1±2,4 рАБ>0,05	16,6±0,9 10,6±1,3 рАБ<0,01	pII-IV <0,01 pI-IV <0,001

Примечание: CD4+-клетки – Т-хелперы; CD8+-клетки –Т-супрессоры; NK-клетки – натуральныекиллеры; А –первые 3-5 сутки госпитального периода, Б– передоперацией; Т-л – Т-лимфоциты и В-л –В-лимфоциты

Увеличение количестваCD4+ отмечалось тольков I триместреИГЦ. В противоположность этому, IV триместрхарактеризовал­ся снижением предоперационного уровняданного показателя. Количество СD8+ возрастало вIII триместре, востальные же периоды ИГЦ отмечаласьтенденция к его снижению. КоличествоNК-клеток увеличивалось в предоперационномпе­риодетолько на протяжении I триместра, всеостальные триместры характеризовалисьснижениемэтого показателя. В IV триместре на моментгоспитализации наблюдалось увеличенияNК-клеток (p<0,01), однако накануне операцииданный показатель чаще всего – в 62 % случаях–снижался.

У большинства (83%)больных происходил рост впредоперационном периоде функциональнойактивности полиморфноядерных лейкоцитов(ПЯЛ). Наибольшее количество больных свысоким уровнем хемилюминесценции ПЯЛвыявлялось перед операцией, проводимой вI триместр ИГЦ – 68,5±0,07 усл.ед., посравнению соII (39,6±1,04усл.ед.), III(54,3±0,9 усл.ед.) и IV (42,8±1,3 усл.ед.) триместрами.

Принимая во вниманиеданные о цитотоксических эффектах ПЯЛ(Tousoulis D. et al., 2003), участии их вобразовании так называемых «белыхтромбов» иразвитии феномена «no-reflow», гиперреактивность нейтрофилов,наблюдаемаяв I триместреИГЦ, может являться одной из причинразвития в интраоперационном и раннемпослеоперационном периодах коронарнойнедостаточности.

Наблюдаемая в IV триместре ИГЦдепрессия показателей клеточного иммунитета,характеризующаяся снижением количестваCD4+, CD8+ и резкимпадениемколичества NК-клеток, является одним измеханизмов повышения вероятности развитиягнойно-септических осложнении приоперациях, проводимых в эти сроки. В I триместрегиперреактивность полиморфноядерныхлейкоцитов,моноцитов, увеличение Т-лимфоцитов смаркерами CD4+ иNК-клеток, вероятно, способствуют развитиюкоронарогенных осложнений КШ.

Предоперационный периодобследованных больных характеризовался посравнению с исходным уровнем (3-5 суткамигоспитального периода) снижением концентрации вплазме крови гормонов щитовидной железы вовсе триместры ИГЦ. Однако достовернонаибольшее снижение уровня Т4 зарегистрированов I и IVтриместры;Т3 - во II иIII.

При анализе динамики измененийкоэффициента «Т4/Т3»у больных ИБС установлено, что I и IV триместры ИГЦхарактеризуются снижением данногопоказателя, что рассматривается какнеполноценный ответ на стрессовуюситуацию(Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., 1994). В то же времяв предоперационный период во II и III триместрыотмечалось увеличение этого соотношения.

В IV триместре убольных со стенокардией как в первые днигоспитализации, так и накануне операциинаблюдалась достоверно большаяконцентрация кортизола в плазме крови посравнению с соответствующими показате­лями I и IIтриместров ИГЦ.

Таблица 5 – Гормональныйпрофиль у больных ИБС взависимости от триместра ИГЦ

Гормоны	Период наблюдения	Триместр				Статистический анализразличий
		I n=17	II n=17	III n=15	IV n=18
Т3, нмоль/л	А Б	2,22±0,10 1,97±0,11	2,07±0,15 1,65±0,03 рАБ<0,01	1,97±0,07 1,59±0,06 рАБ<0,001	1,91±0,13 1,81±0,14	рI-III<0,001; рII-III<0,05 рI-III<0,01; рI-II<0,01
Т4,нмоль/л	А Б	121,14±1,80 104,38±4,99	132,25±0,97 116,92±2,72	108,10±1,89 109,40±4,04	119,12±6,63 95,65±6,61	рI-III<0,01; рII-III<0,001 рII-IV<0,001
ТТГ, нмоль/л	А Б	2,53±0,49 1,53±0,27	1,94±0,37 0,92±0,15 рАБ<0,01	1,74±0,17 1,86±0,16	2,39±0,36 3,66±0,79	p>0,05 рI-IV<0,05; рII-IV<0,001 рIII-IV<0,05
Т4/Т3,усл.ед	А Б	53,11±0,12 52,2±1,22	63,74±0,11 71,8±0,81	55,10±0,24 68,4±1,15 рАБ<0,05	62,21±0,67 50,9±0,96 рАБ<0,05	p>0,05 рI-II<0,01; рII-IV<0,01
Инсулин,ЕД/мл	А Б	18,17±0,72 10,91±0,45 рАБ<0,001	11,72±1,29 12,13±1,58	16,81±2,67 10,76±1,34 рАБ<0,05	15,61±2,84 13,05±2,16	рI-II<0,001 p>0,05
Кортизол,нмоль/л	А Б	625,5±86,7 532,61±82,21	730,0±83,2 578,6±42,92	512,2±95,6 441,52±60,12	398,0±28,7 425,64±32,81	рI-IV<0,05; рII-IV<0,001 рI-IV<0,05; рII-IV<0,001
Тестостерон, нмоль/л	А Б	16,29±1,37 22,20±3,17	16,50±1,33 14,78±1,69	17,47±1,33 13,97±1,04	21,02±2,31 29,48±4,18	p>0,05 рI-II<0,05; рI-III<0,05 рIII-IV<0,05; рII-IV<0,05
Пролактин,мЕД/л	А Б	186,41±15,12 192,51±17,3	209,12±25,30 245,6±26,33	196,34±26,11 203,7±19,62	179,61±18,23 180,9±26,41	p>0,05 p>0,05

Примечание: А – первые 3-5 суткигоспитального периода, Б – утром передоперацией.

Снижение концентрациикорти­золана фоне стресса свидетельствует об истощениистрессреализующего звена, котороенаиболее ярко выражено у больных, оперированныхв IVтриместре ИГЦ.

Достоверных различийв содержании тестостерона в крови больныхв различныетриместры ИГЦ при поступлении в клинику необнаружено. Однако накануне операцииконцентрация данного гормона была болеевысокой в I иIV триместры(22,2±3,17 и 29,48±4,18 нмоль/л соответственно) поотношению коII и III триместрам(p<0,05).Принимая во внимание факт, что I и IV триместры ИГЦ,несмотря на более высокий процент развитиякоронарогенных периоперационных ос­ложнений,характеризовались предоперационнымповышением содержания тестостерона, можнодумать, что увеличение уровня данногостресслимитирующего икардиопротективного гормона в эти срокиявляется компенсаторным, т.е. разви­вающимся на фонепадения концентрации основныхадаптивныхгормонов.

У больных ИБС утром вдень операции в I (р<0,001) III (р<0,05) триместры наблюдаетсяснижением концентрации инсулина поотношению к концентрации данного гормона впервые несколько суток госпитальногопериода.

Оценивая соотношение«кортизол/инсулин», необходимо отметить,что минимальный его уровень былзарегистрирован в IV триместре как исходно, так и передоперацией. Установлено, что наиболееблагоприят­ное течение ИМ наблюдаетсяпреимущественно при реципрокныхизмене­нияхконцентрации инсулина и кортизола (Лишманов Ю.Б. 2001),а именно при умеренном по­вышении концентрации кортизола иодновременном снижении уровня инсу­лина. Подобные реципрокныеизменения концентрации инсулина икортизо­ла не являются специфическими длякоронарной патологии; они имеютадаптивныйхарактер и обнаружены при различных видахстресса. Утрата реципрокностиконцентрации инсулина и кортизо­ла, наблюда­емая у больныхперед КШ в I иIII триместры,очевидно, свидетельствует о развитии в этипериоды –соответственно – гиперреактивности и ареактивностигипоталамо-гипофизарно-гонаднойсистемы.

Существующие внастоящее время представления о роли ПОЛ впатогене­зе ишемических, реоксигенационныхи стрессорных повреждений свидетель­ствуют о важностиданного процесса для результатов КШ, т.к.известно, что в ходе операции неизбежновозникают стресс, ишемия и реоксигенация,способныепровоцировать активацию ПОЛ (Николаева И.П.и соавт., 1991).

Установлено, чтоуровень диеновых коньюгатов (ДК) ималонового диальдегида (МДА), основных показателейинтенсивности ПОЛ, определяемый в первые несколькосуток после госпитализации, достоверно неразличался в разных триместрах ИГЦ (табл.6).

Таблица 6– ПоказателиПОЛ–АОЗ (М±S)у больных ИБС вразличныетриместры ИГЦ в условиях относительногопокоя и предоперационного стресса

Показатель	Период	Триместр
		I n=12	II n=13	III n=13	IV n=14
ДК, мкмоль/л	А Б	17,3±3,6 13,6±2,7	18,3±5,1 15,4±4,0	17,7±3,8 18,1±4,2*I-III	18,1±5,2 15,3±4,7
МДА,мкмоль/л	А Б	11,9±3,1 10,3±1,9	14,6±3,5 9,8±2,7 рАБ<0,01	10,1±2,3 12,4±1,9	11,8±1,9 14,5±2,5**II-IV
ЦП, мкмоль/л	А Б	4,6±1,2 3,8±0,9*1-2	6,3±1,5**II-III 4,8±1,6 рАБ<0,01	4,2±0,8 4,4±1,1	5,8±1,0 4,3±0,9
Каталаза,мкмоль/л	А Б	77,2±12,4*I-IV 15,6±9,5***I-III рАБ<0,001	84,4±11,1 49,6±15,2*II-III рАБ<0,01	82,8±15,0 103,5±13,4 рАБ<0,05	96,2±12,6 48,9±9,9*III-IV рАБ<0,001

Примечания: А – первые 3-5 суткигоспитального периода, Б – перед операцией. Знаками *, ** и *** (соответственно прир<0,05, р<0,01 и р<0,001) отмеченыдостоверно различающиеся параметры.

Содержаниецерулоплазмина (ЦП) – основного плазменногоантиоксиданта – было максималь­ным во II триместре,минимальным – в IIIтриместре. Первый триместр отличался болеенизким уровнем каталазы (клеточногоантиоксиданта) по отношению к параметрамIV триместраИГЦ.

В I триместре ИГЦнакануне операции была выявлена тенденцияк снижениюпрооксидантных показателей на фонезначимого падения ферментов АОЗ. Так,содержание каталазы снизилось в 5 раз отисходного уровня и было минимальным поотношению к III и IVтриместрам ИГЦ, различия были достоверны.Такое значительное падение активностикаталазы без существенного измененияуровня первичных и вторичных продуктов ПОЛпозволяет отнести I триместр к неблагоприятномупериоду ИГЦ.

В IV триместренакануне операции на фонедостоверного повышения уровня МДА (p<0,05), который былнаибольшим по отношению к другимтриместрам, в 2 раза снижаетсяуровень каталазы и в 1,3 раза – церулоплазмина, чтообъясняется истощением системыантиоксидантной защиты.

Второй триместрхарактеризовался достоверным снижениемактивности как ПОЛ, так и АОЗ, что позволяетрассматривать данный триместр как болееблагоприятный период ИГЦ.

Таким образом,выявлены индивидуальногодичныеособенности изменений неспецифической резистентностиорганизма, проявляющиеся в условияхпредоперационного психоэмоциональногостресса. Значительное увеличениериска развития недостаточностикровообращения, фибрилляции желудочков игнойно-септических осложнений в IV триместре можетбыть результатом снижения иммунологической активностиорганизма в сочетании с истощениемстрессреализующего и стресслимитирующегозвеньев организма в этот период. Первый жетриместр, также неблагополучный в планеразвития ишемии миокарда, острого ИМ,характеризуется гиперреактивностьюполиморфноядерных лейкоцитов, низкимуровнем антиоксидантной защиты.

Динамика активностисукцинатдегидрогеназы у больных состенокардией

в течение ИГЦ и сезоновгода. Оценка эффективностипрепарата«Янтарь-Кардио» (янтарная ияблочная кислоты) впрофилактике

индивидуальногодичныхобостренийИБС

У пациентов с ИБС былапроведена коррекция лечения с помощьюпрепарата«Янтарь-Кардио», назначениекоторогосовпадало с IV триместром ИГЦ. В группе плацебо вIV триместрепациенты получали препарат плацебо.

При оценкерезультатов 6-минутного теста ходьбы невыявлено существенных изменений в процесселечения в двух анализируемых группах. Непроизошло идостоверного прироста показателей ТФН.Отмечалась общая тенденция в обеихгруппах в виде увеличения количествапациентов с IФК стенокардии и уменьшению – с III ФК, однако этипоказатели достоверно не отличались отисходных данных. Кроме того,межгрупповое сравнение пациентов послелеченияисследуемым препаратом и плацебо попоказателям ФК, количеству приступовстенокардиии принятых таблеток нитроглицерина втечение 1 неделиупациентов достоверных различий не выявило.

Вместе с темдинамика показателей ферментного статусав группе исследования соответствовалаблагоприятному эффекту терапии препаратом«Янтарь-Кардио» в виденормализации средней активности СДГ(Q)лимфоцитов периферической крови (p=0,02), в то время какв контрольной группе этот показатель остался напрежнем уровне (табл. 7).

Таблица 7 – Динамика показателей ферментногостатуса лимфоцитов периферической крови убольных стабильной стенокардиейнапряжения

Показатель	Период наблюдения	«Янтарь Кардио» n=30	Плацебо n=30	p
Q	Долечения (А)	12,5 ±4,8	12,8 ±4,2	0,80
	Послелечения (Б)	15,4 ±4,9 pАБ=0,02	12,6 ±4,1 pАБ=0,86	0,02
V	Долечения (А)	33,1 ±4,3	33,3 ±6,2	0,89
	Послелечения (Б)	25,2 ±8,1 pАБ<0,001	30,1 ±5,9 pАБ=0,045	0,01

Коэффициент вариации(V) снизилсяпо сравнению с исходным значением вбольшей степени (на 24%) в группе активноголечения, что отражает уменьшение клеточнойразнородности. В контрольной же группеснижение данного показатели составилолишь 9%. Указанные изменения позволяютсудить о восстановлении их энергетическогопотенциала клеток и, в конечном итоге, ометаболической эффективности препарата«Янтарь-Кардио».

Учитывая дизайнисследования, связь сезонной ииндивидуальногодичной динамикиклинического состояния пациентов сактивностью сукцинатдегидрогеназы влимфоцитах периферической крови былаизучена в группе плацебо.

Была выявленатенденция, характеризующаяся увеличением(p>0,05)еженедельного количества приступовстенокардии и количества потребляемогонитроглицерина осенью и зимой. Зимнийпериод года характеризовался и наиболеенизким показателем активности СДГ, анаибольший показатель средней ферментнойактивности СДГ (Q) регистрировался в летниемесяцы, однако эти различия не достиглиуровня статистической значимости.

Таким образом,представленные данные позволяют лишьпредполагать наличие связи показателей,характеризующих степень ишемии миокарда(количество приступов стенокардии ипотребляемого нитроглицерина) иэнергетической емкостью лимфоцитовпериферической крови. По-видимому, чтосезонная депрессия показателейэнергетической активности лимфоцитовявляется отражением общей неспецифическойрезистентности организма и может лежать воснове формирования дестабилизацииклинических параметров пациентов с ИБС взимнее время. Именно в зимнее время годавыявлена отрицательная корреляционнаясвязь между средним количествомпотребляемого нитроглицерина иферментативной активностью лимфоцитов(r=-0,34, p<0,05).

Анализиндивидуальногодичных особенностейтечения ИБС (группа плацебо) выявил лишьтенденцию увеличения (p>0,05) в IV триместреколичества приступов стенокардии ипотребляемого нитроглицерина, чтосопровождалось статистически не значимымснижением ферментативной активностилимфоцитов периферической крови (рис. 12,13).

Рисунок 12 – Количествоприступов стенокардии и количествонитроглицерина в течение 1 недели взависимости от триместра ИГЦ в группеплацебо

В группе плацебо былавыявлена тенденция снижения (p>0,05) среднейферментативной активности и в I триместрИГЦ (рис. 13). Однако именно в I и IV триместрыполучены достоверные корреляционные связимежду количеством потребляемогонитроглицерина и Q (r =-0,37, p<0,05).

* – p<0,05 в сравнении сгруппой, получающей плацебо

Рисунок 13 –Динамика средней ферментативнойактивности СДГ лимфоцитов (Q) у больных ИБСв зависимости от триместра ИГЦ

При анализеиндивидуальногодичной динамики выявленыдостоверно более высокие значения среднейактивности СДГ в I и IV триместры ИГЦ у пациентов с ИБС на фонеприема «Янтарь-Кардио» (рис. 13). В группепациентов,получавших «Янтарь-Кардио», была выявленатенденция снижения числа приступовстенокардии и количества потребляемогонитроглицерина I и IVтриместры,однако статистически значимых различий невыявлялось.

Отмечаласьнормализация ферментативной активностиуже со второго месяца терапии с сохранениемостаточного эффекта еще в течение трехмесяцев после прекращения лечения.

ВЫВОДЫ

1. Вероятность развития смертельногоисхода от сердечно-сосудистыхзаболеваний,в том числе ИБС у женщин не зависимо отвозраста и у мужчин старше 70 лет наиболеевысока в зимнее время года. Для зимнегопериодавремени получена отрицательнаякорреляционная связь между частотойсмертей, ассоциированных с ИБС и величинойсреднемесячной температуры окружающей среды. Умужчин риск смертельного исхода в возрастемладше 60 лет возрастает в IV триместре индивидуального года, ав возрастной группе 60-69 лет – вI триместрепо сравнению с более благоприятными II и III триместрами.
2. Частота развития инфаркта миокардав течение календарного года меняется.Наибольшее количество инфарктовнаблюдается в зимнее и летнее временагода, наиболее благоприятный сезон – осень. Зимой спонижением температуры, а летом с ееповышением растет количество случаев ИМ.Частота развития острых коронарныхсобытий (инфаркта миокарда, нестабильнойстенокардии), вероятность развитияосложненных форм заболевания возрастают вI и IV триместры индивидуального годичногоцикла. Наиболее благоприятным триместромявляется III триместр.
3. В I и IV триместрыиндивидуального года выявляетсянеблагоприятный клинико-функциональныйстатус пациентов со стенокардией:увеличиваются количество приступовстенокардии, суточная продолжительностьишемии миокарда, больше частотавозникновения ишемических эпизодов притесте с физической нагрузкой, снижаетсявариабельность ритма сердца.
4. Клинико-функциональныехарактеристики пациентов ИБС подверженысезонным влияниям. Менее благоприятнымсезоном года является зимний период,которому соответствует увеличениевероятности развития острого инфарктамиокарда и нестабильной стенокардии,продолжительности ишемии миокарда,снижение вариабельности ритмасердца.
5. В течение трех лет послеперенесенного инфаркта миокарда,осложненного сердечной недостаточностью,наибольшая вероятность развитиякоронарных событий, госпитализаций,декомпенсации сердечной недостаточности,смертельных исходов регистрируетсязимой. В течение индивидуального годадля данной категории пациентов наименееблагоприятны I и IV триместры ИГЦ.
6. Сезонные и индивидуальногодичныеизменения усиливают друг друга присовпадении неблагоприятного для теченияИБС периодов – IV триместра и зимы: наблюдаетсярост частоты ИМ, нестабильной стенокардии,прогрессирования сердечнойнедостаточности и смертей вследствие ИБС.
7. После коронарного шунтированиянаименее благоприятным периодом вотношении развития гнойно-септическихосложнений является IV триместр ИГЦ, в Iтриместре наиболее высок риск развитиякоронарогенных осложнений; II триместрявляется наиболее благоприятным почастоте периоперационныхосложнений.
8. У больных ИБС имеютсяиндивидуальные годичные циклы измененийпоказателейстрессреактивности, которые реализуются вусловиях предоперационногопсихоэмоционального стресса.Неблагоприятным дезадаптивным периодом являетсяIV триместрИГЦ: в этот период наиболее выраженыснижениеклеточного звена иммунитета, уровня Т3 иТ4, кортизола и активация перекисного окислениялипидов. Во IIтриместре наиболее адекватно соотношениеконцентрации тиреоидных гормонов, уровнякортизола, инсулина и про- и антиоксидантныхпоказателей крови.
9. Активность сукцинатдегидрогеназылимфоцитов у больных ИБС минимальна в IV триместреиндивидуального года. Лечение препаратом«Янтарь-Кардио» [1 таблетка (0,05 янтарнойкислоты и 0,05 яблочной кислоты) 3 раза всутки] в течение трех месяцев терапии, соответствующих IVтриместру, оптимизирует показателиэнергетической емкости лимфоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕРЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для прогнозирования течения ИБСнеобходимо учитывать триместры индивидуальногогодичного цикла и сезоны календарногогода. Совпадение у больного IV триместра сзимним периодом года позволяет отнестипациентов кгруппе высокого риска развитиясердечно-сосудистых событий.
2. Особенностиклинико-функционального, психологическогои биохимического статуса больных ИБС в разныепериоды индивидуального годичного циклаопределяют необходимость проведениямероприятий активной профилактики, начинаяс III триместра индивидуального года, в томчисле поведенческой коррекции(ограничение чрезмерных физических,психическихи алиментарных нагрузок). Эта стратегияособенно необходимой для больных, у которых IVтриместр ИГЦ совпадает с холодным сезономгода.
3. Для выбора наиболее благоприятныхсроков проведения коронарногошунтирования у больных ИБС целесообразноиспользовать биоритмологический метод.Наиболее предпочтительным периодомоперативного вмешательства является IIтриместр индивидуального годичного цикла(4-6 месяцы от даты рождения пациента).
4. При разработке образовательныхпрограмм для пациентов с ИБС (Коронарный клуб)необходимо представить информацию охронобиологических факторах.

Список опубликованныхработ по теме диссертации

1. Барбараш, О.Л. Годовыебиологические ритмы при ишемическойболезни сердца / О.Л. Барбараш, Н.В.Фомина // Хронобиологические аспектыкардиологиии кардиохирургии; под. ред. Л.С. Барбараш,О.Л. Барабраш, Н.А. Барбараш. – Кемерово, 2001.– С.89-128.
2. Связь сезона года, сезона рожденияи триместров индивидуального годабольныхишемической болезнью сердца с рискомразвития инфаркта миокарда и егоосложнений / О.Л. Барбараш, Н.В. Фомина,Н.А. Барбараш и др. // Терапевтический архив.– 2002.– № 9. – С. 30-33.
3. Фомина, Н.В. Биологические ритмы ипсихоэмоциональный статус больных ИБС / Н.В.Фомина, О.Л. Барбараш, Е.В. Минеева // Отисследований к клинической практике: сб. тезисовРоссийского национального конгрессакардиологов. – СПб., 2002. – С. 431.
4. Хрономедицинские особенностинеотложных состояний при бронхиальнойастме / Е.В.Лаптев, Е.А. Вострикова, Н.В. Фомина и др. //Бюл. СО РАМН. – 2003. – № 2. – С. 118-120.
5. Фомина, Н.В. Сезонные колебанияпоказателей перекисного окислениялипидов убольных ИБС / Н.В. Фомина // Проблемыбиологии и медицины: сб. материалов Всероссийскойнауч.-практ. конф. студентов и молодыхученых.– Кемерово,2002. – С. 270-271.
6. Биоритмологические аспектыпрогнозирования течения ишемическойболезнисердца / Н.В. Фомина, Е.В. Минеева, Д.В.Кривоносов и др. // Материалы ХРоссийско-Японского медицинскогосимпозиума.– Якутск, 2003.– С.334-335.
7. Биоритмологические факторы рискапрогрессирования ишемической болезни сердца /Н.В. Фомина, О.Л. Барбараш, Н.А. Барбараш идр. // Клин. медицина. – 2003. – № 10. – С. 27-30.
8. Алтарев, С.С. Влияние месяцаиндивидуального годичного цикла и месяцарождения на летальный исход у больных синфарктом миокарда / С.С. Алтарев, Н.В. Фомина,О.Л. Барбараш // Социально-значимыеболезни: сб. материалов науч.-практ. конф. – Кемерово, 2004.– С. 130-131.
9. Фомина, Н.В. Годовые ритмысмертности у пациентов ишемическойболезньюсердца / Н.В. Фомина, С.С. Алтарев, О.Л.Барбараш // Сб. тезисов XIX съезда физиологического обществаим. И.П. Павлова. – Екатеринбург, 2004. – С. 268.
10. Фомина, Н.В. Индивидуальныйгодичный цикл психофизиологическиххарактеристик у больных ишемическойболезнью сердца / Н.В. Фомина, Е.В. Минеева,О.Л. Барбараш // Проблемы ритмов вестествознании: материалы второго международногосимпозиума.– М., 2004.– С.465-467.
11. Алтарев, С.С. Годовые ритмылетальности у женщин с инфарктом миокарда / С.С.Алтарев, Н.В. Фомина, Е.В. Минеева //Медицина в Кузбассе. – 2004. – Спецвып. № 5. – С. 6.
12. Влияние индивидуальногогодичного цикла на течение ишемическойболезнисердца / Н.В. Фомина, Е.В. Минеева, С.С.Алтарев и др. // Российская кардиология: отцентра к регионам: материалы Российскогонационального конгресса кардиологов. – Томск, 2004. – С. 415.
13. Фомина, Н.В. Сезоны года и осложненияинфаркта миокарда / Н.В. Фомина, Е.В. Минеева,О.Л. Барбараш // Сердечная недостаточность:сб. тез. Vконф. об-ва специалистов по сердечнойнедостаточности. – М., 2004. – С. 312-313.
14. Фомина, Н.В. Сезоны года исмертность от ишемической болезни сердца /Н.В. Фомина, С.С. Алтарев, О.Л. Барбараш //Патофизиология и современная медицина: материалывторой международной конф. – М., 2004. – С. 9-11.
15. Фомина, Н.В. Влияниеиндивидуального годичного цикла наразвитие осложнений аорто-коронарногошунтирования и гормональный профиль убольных ишемической болезни сердца / Н.В.Фомина, О.Л. Барбараш, С.С. Алтарев //Патология кровообращения икардиохирургия. – 2004. – № 4. – С. 56-61.
16. Индивидуальногодичная периодиказдоровья больных ишемической болезнью сердца какоснова для использования регуляторовэнергетического обмена / О.Л. Барбараш, Н.В. Фомина, С.С.Алтарев и др. // Регуляторы энергетического обмена.Клинико-фармакологические аспекты:материалы симпозиума XII Российского национальногоконгресса «Человек и лекарство». – М., 2005. – C. 39-44.
17. Фомина, Н.В. Влияние возрастапациента на частоту острых коронарныхсобытий вразные периоды индивидуального годичногоцикла / Н.В. Фомина, Е.В. Минеева, О.Л. Барбараш //Реабилитация и вторичная профилактика вкардиологии:материалы VI Российской конф. – М., 2005. – С. 369-370.
18. Биоритмы течения ишемическойболезни сердца / О.Л. Барбараш, Д.В. Кривоносов, Н.В.Фомина и др. // Научные труды I съездафизиологов СНГ. – Сочи, 2005. – Т. 2. – С. 73.
19. Алтарев, С.С. Влияние возраста натечение годовых ритмов смертности пациентов с ИБС / С.С.Алтарев, Н.В. Фомина // Медицина вКузбассе. –2005. –Спецвып. № 2. – С. 5-6.
20. Фомина, Н.В. Индивидуальногодичныеколебания показателей перекисного окислениялипидов у больных ИБС / Н.В. Фомина, И.А.Хмелева, О.Л. Барбараш // Болезни цивилизациив аспекте В.И. Вернадского: материалы третьеймеждународной конф. – М., 2005. – С. 107-108.
21. Фомина, Н.В. Цирканнуальныеособенности течения ишемическойболезнисердца / Н.В. Фомина, О.Л. Барбараш, Е.В.Минеева // Материалы первого Съездакардиологов Сибири. – Томск, 2005. – С. 222-223.
22. Влияние индивидуальногодичногоцикла на активность процессов ПОЛ и АОЗ убольных ИБС / Н.В. Фомина, Н.Л. Воронцова, О.Л.Барбараш и др. // Свободнорадикальноеокисление миокарда; под ред. Н.Л.Воронцовой,О.Л. Барбараш, С.А. Бернс. – Кемерово-М.: Изд.объединение «Российские университеты» – «Кузбассвузиздат– АСТШ», 2005.– С. 53-60.
23. Способ раннего прогнозированиявозникновения в периоде постинфарктногокардиосклероза злокачественныхжелудочковых нарушений ритма: пат. 2266042 Рос.Федерация: МПК7 А 61 В 5/0452, 5/02 / Бернс С. А., Старых В.С., БарбарашО.Л., Барбараш Л.С., Каретникова В.Н., ФоминаН.В.; заявитель и патентообладатель БернсС.А., Старых В.С. - № 2004104577/14; заявл. 16.02.04;опубл. 20.12.2005, Бюл. № 35. – 6 с.
24. Фомина, Н.В. Особенности иммунногостатуса у больных ишемической болезни сердца впериоперационный период в течениеиндивидуального года / Н.В. Фомина, О.Л.Барбараш, Е.В. Минеева // Клин.медицина. –2006. – № 7.– С. 24-28.
25. Barbarash, O.L. Ischemic heart disease biorhythms / O.L.Barbarash, N.V. Fomina, Ye.V. Minyeeva // International society foradaptive medicine (ISAM). VIII World Congress. – Moscow, 2006. – P. 47-48.
26. Оценка эффективности препарата«Янтарь-кардио» в комплексной терапии больныхстабильной стенокардией / Н.В. Фомина, С.С.Алтарев, В.А. Хазанов и др. // Регуляторыэнергетического обмена.Клинико-фармакологические аспекты: материалысимпозиума XIII Российского национальногоконгресса «Человек и лекарство». – М., 2006. – С. 120-125.
27. Алтарев, С.С. Характер измененийферментативной активностисукцинатдегидрогеназы в лимфоцитахпациентов с ишемической болезнью сердца /С.С. Алтарев, Н.В. Фомина // Медицина вКузбассе. – 2006. – Спецвып. № 3. – С. 7.
28. Фомина, Н.В. Влияниебиоритмологических факторов насмертельный исход у больных ишемической болезньюсердца / Н.В. Фомина, С.С. Алтарев, О.Л. Барбараш// Медицина в Кузбассе. – 2006. – Спецвып. № 9.– С.37-38.
29. Фомина, Н.В. Влияние годовых ритмовна риск смерти от сердечно-сосудистыхзаболеваний / Н.В. Фомина, О.Л. Барбараш //Материалы VI международной конференции пореабилитологии. – М., 2006. – С. 101.
30. Фомина, Н.В. Годовые биологическиеритмы как дополнительный фактор риска смертипри ишемической болезни сердца / Н.В.Фомина, С.С. Алтарев, О.Л. Барбараш // Патологиякровообращения и кардиохирургия. – 2007. – № 1. – С. 51-56.
31. Алтарев, С.С. Связь сезона рожденияи смертности от сердечно-сосудистыхзаболеваний / С.С. Алтарев, Н.В. Фомина,О.Л. Барбараш // Проблемы и перспективы развитияпервичной медико-санитарной помощинаселения: материалы научно-практическойконференции. – Кемерово, 2007. – С. 85-86.
32. Алтарев, С.С. Влияние празднованияНового года на смертность / С.С.Алтарев, Н.В.Фомина, О.Л. Барбараш //Дальневосточный медицинский журнал.– № 2. – Хабаровск, 2007. – С. 68.
33. Фомина Н.В. Регуляторыэнергетического обмена в профилактикеиндивидуальногодичных обостренийишемической болезни сердца / Н.В. Фомина, С.С. Алтарев, О.Л. Барбараш // МатериалыII Съездакардиологов Сибирского Федерального округа. – Томск, 2007 – С. 141-142.
34. Фомина, Н.В. Биоритмы и ишемическаяболезнь сердца / Н.В. Фомина, О.Л. Барбараш //Методические рекомендации для врачейтерапевтов и кардиологов. – Кемерово, 2007 – 24 с.
35. Фомина, Н.В. Связь годовых ритмов сриском смерти от сердечно-сосудистыхзаболеваний сердца / Н.В.Фомина, С.С. Алтарев, О.Л. Барбараш // Казанский медицинскийжурнал. –2007. – № 6.– С. 46-52.
36. Фомина, Н.В. Изменения активностисукцинатдегидрогеназы лимфоцитовпериферической крови в течениеиндивидуального годичного цикла / Н.В. Фомина, С.С.Алтарев, О.Л. Барбараш // Здоровье иобразование в XXI веке: материалы 8-гомеждународного конгресса. – М., 2007. – С. 120-121.
37. Фомина, Н.В. Связь активностипроцессов перекисного окиления липидов с периодамииндивидуального годичного цикла / Н.В.Фомина, Н.И. Лазик, О.Л. Барбараш //Фундаментальные аспектыкомпенсаторно-приспо-собительныхпроцессов: материалытретьей Всероссийской научно-практическойконференции.–Новосибирск, 2007. – С. 187.
38. Фомина Н.В. Индивидуальныегодичные циклы прогрессирования ИБС(результатытрехлетнего проспективного наблюдения) /Н.В. Фомина, О.Л. Барбараш // Здоровье иобразование в XXI веке: материалы 8-гомеждународного конгресса. – М., 2007. – С. 122-123.

Списоксокращений

АОЗ – антиоксидантная защита

ВРС – вариабельность сердечногоритма

ВЭМ – велоэргометрия

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИГЦ – индивидуальный годичныйцикл

ИМ – инфаркт миокарда

КШ – коронарное шунтирование

ПОЛ – перекисное окислениелипидов

СМ ЭКГ – суточное мониторированиеЭКГ

СН – сердечнаянедостаточность

ССЗ –сердечно-сосудистое заболевание

ТФН – толерантность к физическойнагрузке

ФК – функциональный класс

ЭКГ – электрокардиография

Эхо-КГ – эхокардиография