Активность системы эндотелина, изменения кардиогемодинамики у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности -адреноблокатора небиволола в их коррекции.

На правах рукописи

Найманн Юлия Игоревна

АКТИВНОСТЬ СИСТЕМЫ ЭНДОТЕЛИНА, ИЗМЕНЕНИЯ КАРДИОГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И ВОЗМОЖНОСТИ -АДРЕНОБЛОКАТОРА НЕБИВОЛОЛА В ИХ КОРРЕКЦИИ.

14.00.06. - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва, 2007

Работа выполнена в Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова

Научный руководитель:

Академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Ольбинская Любовь Ильинична

Официальные оппоненты:

Академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Моисеев Валентин Сергеевич

Доктор медицинских наук, профессор Арутюнов Григорий Павлович

Ведущая организация:

НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росздрава

Защита диссертации состоится «____» _______________ 2007г. в «___» часов на заседании Диссертационного Совета Д208.040.05 при Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова (119992, Москва, Трубецкая ул., д.8, стр.2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, дом 49)

Автореферат разослан «_____» __________________2007г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Волчкова Елена Васильевна

Актуальность темы:

В последние годы в соответствии с изменением взглядов на патогенез хронической сердечной недостаточности (ХСН) изменилась и фармакотерапевтическая тактика. Основное место отводится модуляторам нейрогуморальных систем, развитие молекулярной медицины позволило создать препараты с принципиально новыми механизмами действия [Ольбинская, 2006]. Тем не менее, ХСН остается наиболее частым и грозным осложнением сердечно-сосудистых заболеваний, имеет неблагоприятное течение и приводит большинство пациентов к гибели в течение нескольких лет. Для всех случаев ХСН независимо от причины и функционального класса ежегодная смертность достигает 10% [Беленков, 2003].

Современная терапия ХСН располагает обширным спектром лекарственных средств, воздействующих на различные патогенетические звенья заболевания, в связи с этим большое значение приобретает проблема выбора оптимальной комбинации препаратов. Не вызывает сомнения необходимость назначения -адреноблокаторов (-АБ) больным ХСН. Однако, между разными -АБ существуют значительные отличия по влиянию на прогноз и ремоделирование сердечно-сосудистой системы. В ряде исследований для некоторых препаратов этой группы, в частности для небиволола, продемонстрированы дополнительные вазодилатирующие, антиоксидантные и антипролиферативные свойства, а также влияние на эндотелиальную дисфункцию и антиэдотелиновое действие [Brehm, 2002; Ignarro, 1999; Mitsuda, 2003]. Это открывает новые перспективы их применения при ХСН, поскольку дисфункции эндотелия, который лежит в основе всех регуляторных процессов в сердечно-сосудистой системе, придается большое значение в патогенезе заболевания.

Одним из ключевых компонентов эндотелиальной дисфункции считается активация системы эндотелина-1 (ЭТ-1), концентрация которого повышается при прогрессировании заболевания [Wei, 1994]. ЭТ-1, синтезируемый преимущественно в эндотелии олигопептид, оказывает мощное вазоконстрикторное действие, тормозит синтез NO в сосудах, обладает митогенным эффектом, стимулирует продукцию и потенцирует действие ряда цитокинов и факторов роста, усиливает коллагенообразование, пролиферацию кардиомиоцитов и гладко-мышечных клеток сосудистой стенки [Lusher, 1998]. Распространенность и большая социально-экономическая значимость ХСН диктуют необходимость поиска новых патогенетических подходов к лечению и изучения особенностей механизма действия уже известных лекарственных средств, что обуславливает актуальность темы диссертации.

Цель исследования:

Оптимизация фармакотерапии больных ХСН на основе изучения активности системы эндотелина, функциональных, кардиогемодинамических параметров и их изменения под влиянием кардиоселективного -адреноблокатора небиволола.

Задачи исследования:

1. Провести клинико-инструментальный анализ функционального состояния и качества жизни, морфометрических показателей сердца и кардиогемодинамических параметров у больных ХСН II-IVФК.

2. Выявить степень активации системы эндотелина у больных ХСН различных ФК и изучить ее взаимосвязь со степенью ремоделирования миокарда, состоянием гемодинамики малого круга кровообращения и функциональными параметрами.

3. Оценить влияние терапии -адреноблокатором небивололом на клинические проявления заболевания, переносимость физических нагрузок, сократительную функцию ЛЖ и морфофункциональные показатели миокарда у больных ХСН II-IVФК.

4. Изучить антиишемическую и антиаритмическую эффективность терапии небивололом у больных ХСН II-IVФК.

5. Определить влияние небиволола на активность системы ЭТ-1 и сопоставить динамику концентрации ЭТ-1 в плазме с изменениями функционального состояния и кардиогемодинамики.

Научная новизна:

На современном научно-техническом уровне изучены механизмы прогрессирования ХСН. Доказано, что у больных ХСН II-IV ФК имеются изменения в системе эндотелина с повышением концентрации ЭТ-1 по мере нарастания тяжести заболевания. Выявлена взаимосвязь концентрации ЭТ-1 с функциональным классом ХСН, давлением в легочной артерии (ЛА) и степенью ремоделирования правых камер сердца. Продемонстрировано, что состояние малого круга кровообращения играет важную роль в снижении толерантности к физическим нагрузкам, а между изменением концентрации ЭТ-1, приростом теста 6-минутной ходьбы и динамикой давления в ЛА существует достоверная корреляционная взаимосвязь.

В качестве «антиэндотелинового» фармакотерапевтического агента у больных ХСН использован небиволол. Впервые показано его достоверное влияние на концентрацию циркулирующего ЭТ-1 у больных ХСН с повышенным давлением в ЛА, что сопровождается увеличением толерантности к физическим нагрузкам, снижением ФК ХСН и улучшением кардиогемодинамических параметров, прежде всего малого круга кровообращения. Выявлена неоднородность антиэндотелинового действия небиволола в зависимости от степени повышения концентрации ЭТ-1.

Практическая значимость:

Продемонстрирована рациональность определения концентрации ЭТ-1 в динамике у больных ХСН для выбора терапевтической тактики, оценки эффективности и прогнозирования ответа на лечение.

Показано достоверное улучшение переносимости субмаксимальных физических нагрузок и качества жизни, повышение сократительной функции миокарда ЛЖ и снижение давления в ЛА, под влиянием терапии небивололом, что позволяет рекомендовать его больным ХСН II-IV ФК с низкой ФВ, особенно при наличии легочной гипертензии.

Подтверждено снижение ЧСС под влиянием терапии небивололом, в том числе у больных с тахисистолической формой фибрилляции предсердий. Выявлено уменьшение количества наджелудочковых и желудочковых экстрасистол, достоверное у больных с частой желудочковой экстрасистолией.

Отмечена хорошая переносимость небиволола больными, страдающими ХОБЛ и сахарным диабетом, и отсутствие серьезных побочных эффектов на этапе начала терапии -АБ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Концентрация ЭТ-1 в плазме крови повышается у больных ХСН в соответствии с увеличением ФК ХСН и повышением давления в легочной артерии.
2. Небиволол достоверно увеличивает систолическую функцию миокарда ЛЖ у больных ХСН, улучшает легочную гемодинамику, на фоне чего отмечается уменьшение клинических симптомов заболевания, увеличение толерантности к физическим нагрузкам и улучшение качества жизни.
3. В подгруппе больных с повышенным давлением в ЛА назначение небиволола в течение 10 недель в отличие от контрольной группы приводит к снижению концентрации ЭТ-1.
4. Изменение концентрации ЭТ-1 в плазме крови взаимосвязано с динамикой среднего давления в легочной артерии и приростом переносимости субмаксимальных физических нагрузок.
5. Небиволол оказывает антиишемическое действие, урежает частоту сердечных сокращений, в том числе у больных с тахисистолической формой фибрилляции предсердий, и достоверно снижает количество ЖЭ у больных с частой желудочковой экстрасистолией.

Внедрение в практику:

Разработанные рекомендации по определению концентрации ЭТ-1 в плазме крови и использованию небиволола в лечении больных ХСН применяются в клинике Госпитальной Терапии ММА им. И.М. Сеченова

Апробация диссертации состоялась 25 сентября 2006г. на совместном заседании кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ и кафедры Госпитальной терапии №1 ММА им. И.М. Сеченова.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста и содержит 5 глав, выводы и практические рекомендации, проиллюстрирована 2 рисунками, 22 таблицами, 12 графиками. Список литературы включает 198 источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования:

В исследование было включено 62 человека. 52 пациента страдали ХСН II - IV ФК по NYHA со снижением систолической функции миокарда (ФВ ЛЖ 45%), развившейся на фоне ИБС. Средний возраст больных составил 62,18±1,44 года. 10 здоровых человек без анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний и неизмененной ЭКГ были включены в группу лабораторного контроля.

Исключались из исследования больные с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, перенесенным в предшествующие 2 месяца, наличием клапанных пороков сердца, декомпенсированным сахарным диабетом, тяжелым течением ХОБЛ или бронхиальной астмой, и больные, получавшие в течение предшествующего месяца терапию -адреноблокаторами.

92% больных (48 человек) перенесли инфаркт миокарда, из них более половины (56%) - повторный, с характерной ЭКГ и лабораторной динамикой. У 16 человек (31%) наличие дефектов перфузии миокарда в покое было подтверждено перфузионной сцинтиграфией. У 2 больных была выполнена операция АКШ. 42 пациента имели в анамнезе типичные приступы стенокардии напряжения, у 7 человек (13%) ранее было доказано наличие эпизодов безболевой ишемии миокарда. У 25% больных (n=13) регистрировалась постоянная форма фибрилляции предсердий (ФП). Средняя продолжительность анамнеза ИБС составила 11,75±1,12 лет. 8 больных (15%) перенесли инфаркт миокарда в течение года, предшествующего началу исследования.

Табл. 1 Общая характеристика больных	n (абс.)	%
Общее количество Мужчины Женщины	52 39 13	100 75 25
Стадия ХСН IIA IIБ (отечно-асцитический синдром)	30 22	58 42
ФК ХСН (по NYHA) II III IV	19 19 14	36,5 36,5 27
Средняя продолжительность анамнеза ХСН (лет)	3,89±0,6

Большинство больных имели те или иные факторы риска: артериальная гипертония -92%, избыточная масса тела или ожирение (ИМТ>25) -71%, курение -67%, дислипидемия -52%, сахарный диабет -21%. У 29% больных (преимущественно с бивентрикулярной ХСН) была диагностирована начальная стадия ХПН или наблюдались транзиторные подъемы уровня креатинина. Хроническая венозная недостаточность нижних конечностей на фоне варикозного расширения вен голеней, несостоятельности клапанов вен или посттромбофлебитического синдрома была диагностирована у 18 больных (35%). 24% больных (курильщиков) страдали ХОБЛ 1-2 ст. и имели вентиляционные нарушения по обструктивному типу.

В процессе отбора больных в исследование применялись стандартные диагностические методы: опрос и сбор анамнеза, ЭКГ в 12 отведениях, рентгенологическое исследование грудной клетки, УЗИ брюшной полости и почек, общий и биохимический анализы крови (общий белок, альбумин, глюкоза, общий билирубин, креатинин, К+, Nа+, общий холестерин, триглицериды), исследование коагулограммы (АЧТВ, ПИ, МНО, фибриноген), при правильном ритме – суточное мониторирование АД.

Срок наблюдения составил 10 недель. В начале и в конце исследования для оценки эффективности терапии всем больным проводились:

• Оценка переносимости субмаксимальной физической нагрузки по данным теста 6-минутной ходьбы (6МХ). После завершения теста 6-минутной ходьбы оценивался индекс одышки по Боргу (ИОБ) по стандартной шкале.
• Оценка качества жизни с использованием Миннессотского опросника качества жизни (MHFQ).
• ЭХО-КГ и Допплер-ЭХО-КГ исследование. Исследование выполнялось на аппарате Acuson Sequoia (Siemens) по стандартной методике. Исследование проводилось в М и В-модальных режимах. Оценивались основные морфометрические показатели миокарда (размеры камер сердца, индексы КСР и КДР ЛЖ, толщина миокарда ЛЖ и ПЖ, ММЛЖ), индекс относительной толщины миокарда ЛЖ как показатель степени ремоделирования, локальная сократительная функция различных сегментов ЛЖ. Определение ФВ ЛЖ, УО ЛЖ выполнялось в В-модальном режиме. При Допплеровском исследовании оценивался трансмитральный поток и наличие диастолической дисфункции, определялось давление в ЛА: систолическое давление в ЛА (ДЛА сист.) при наличии трикуспидальной регургитации - с помощью модифицированного уравнения Бернулли, среднее давление в ЛА (ДЛА средн.) - по методу А.Kitabatake (исследование проводилось трижды, в результате вычислялся средний показатель).
• Суточное мониторирование ЭКГ. Исследование проводилось с помощью двухканального аппарата Shiller. Запись осуществлялась не менее 24 часов. Оценивались ЧСС (средне-суточная, средне-дневная, средне-ночная с определением циркадного индекса), наличие нарушений ритма и проводимости, ишемическая динамика конечной части желудочкового комплекса.
• Исследование концентрации эндотелина-1 (ЭТ-1) в венозной крови с ЭДТА методом ИФА (Biomedica group) проводилось в динамике у 40 больных. Образцы крови с ЭДТА помещались на лед немедленно после взятия и центририфугировались в течение 30 мин при t 4°C со скоростью 3000 об/мин. Образцы хранились при t -50°C. Перед началом анализа все реагенты приводились к комнатной температуре. Лиофилизированные контроли и стандарты растворялись в 1,5 мл рабочего буфера, детектирующие антитела - в 5,5 мл рабочего буфера. В соответствующие ячейки вносилось по 200 мкл образцов, стандартов и контролей, затем - по 50 мкл детектирующих антител с последующим перемешиванием. Стрипы инкубировались в течение 20 часов при t 22°С. После удаления пленки со стрипов содержимое ячеек полностью удалялось и промывалось 5 раз 300 мкл разбавленного промывающего буфера. Во все ячейки добавлялось 200 мкл ферментного конъюгата, после чего стрипы инкубировались в течение 1 часа при t 37°С на шейкере. После промывания содержимого ячеек буфером вносилось по 200 мкл ферментного субстрата во все ячейки, и проводилась инкубация в течение 30 минут при t 22°С в темноте. После этого во все ячейки вносился 50мл стоп-раствора и определялось оптическая плотность ячеек при 450 нм с фильтром сравнения 620 нм. Повторный анализ образцов с высокими концентрациями ЭТ-1 после преципитации или по протоколу для сверхвысоких концентраций (более 11фмоль/мл) не выполнялся.

Статистический анализ выполнялся с использованием непараметрических методов: корреляционный анализ по Спирмену, критерий Уилкоксона для парных сравнений, критерий Манна-Уитни для двух независимых групп, медианный тест (с использованием критерия 2) для множественных независимых групп. Обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ «Statistica-6». Данные представлены в виде средней (M), стандартной ошибки средней в 95%-доверительном интервале (m), а также, учитывая непараметрический характер распределения некоторых показателей, для них указаны медиана (Ме) и диапазон верхнего и нижнего квартиля. Достоверными считались различия при р<0,05.

Дизайн исследования: Исследование открытое, контролируемое. Все больные до начала исследования получали терапию ингибиторами АПФ, диуретиками (фуросемид, гипотиазид), верошпироном, нитратами (при наличии стенокардии, требующей назначения нитропрепаратов). 15 человек (29%) принимали дигоксин, 5 человек длительное время получали кордарон, доза препарата не изменялась за время исследования. При необходимости проводилась коррекция дозы диуретиков и верошпирона. Больным III-IVФК с признаками декомпенсации ХСН проводилась кратковременная терапия нитратами и петлевыми диуретиками внутривенно.

После завершения этапа первичного обследования больные распределялись в 2 группы: больные 1-й группы (n=28) получали дополнительно к проводимой терапии небиволол; начальная доза препарата составляла 1,25мг/сутки, далее в течение 2 недель проводилось титрование дозы до 5мг/сутки (с шагом титрования 1,25мг). Больные 2-й группы (n=24) продолжали прием стандартной терапии, получаемой до включения в исследование. Общая длительность наблюдения и лечения составила 10 недель.

Результаты:

I. Толерантность к физической нагрузке, морфофункциональные параметры сердца, гемодинамические показатели и система эндотелина у больных ХСН.

Основными факторами, лимитирующими физические нагрузки у больных, являлись общая слабость и одышка. Средний показатель теста 6-минутной ходьбы (6МХ) в начале наблюдения составил 218,70±13,21м, средний уровень одышки по шкале Борга после завершения теста 6МХ достигал 4,52±1,1. Качество жизни было снижено у всех больных, средний результат по данным анкетирования MHFQ составил 57,53±2,36балла. Отмечалась достоверная сильная корреляционная связь между общим баллом качества жизни и расстоянием, проходимым за время 6-минутной ходьбы (r = -0,74; p=0,00001). Достоверных различий между I и II группами больных по распределению на ФК ХСН, общему баллу КЖ, результату 6МХ не наблюдалось (p>0,05).

Все больные имели дилатационный морфометрический тип поражения миокарда с расширением левых камер сердца (КДР ЛЖ находился в пределах от 5,5 до 9,2см), у 20 больных (38%) отмечалась также дилатация правого желудочка. Индекс относительной толщины, оценивающий выраженность геометрической перестройки ЛЖ, у 54% больных (n=28) не превышал 0.3, что соответствует дезадаптивной стадии ремоделирования ЛЖ.

Табл. 2. Морфофункциональные показатели сердца по данным ЭХО-КГ исследования в I и II группах.
Показатель	I группа		II группа
	M±m	Ме	M±m	Ме
КСР ЛЖ, см	5,27±0,16	5,2	5,28±0,15	5,3
КДР ЛЖ, см	6,56±0,15	6,45	6,49±0,16	6,20
ЛП, см	4,75±0,12	4,75	4,54±0,14	4,5
ТМЖП, см	0,99±0,03	1,0	0,99±0,03	1,0
ТЗС ЛЖ, см	1,02±0,03	1,0	1,04±0,03	1,0
ФВ ЛЖ (%)	36,89±0,97	35,5	35,70±1,19	36,0
ПП, см	5,70±0,26	5,50	5,53±0,27	5,65
ПЖ, см	2,51±0,16	2,50	2,54±0,17	2,20
ТПЖ, см	0,52±0,02	0,5	0,54±0,02	0,5

Достоверных различий по основным ЭХО-КГ показателям между I и II группами не отмечалось (р >0,05).

При ДЭХО-КГ у 26 больных (50%) отмечалось повышение среднего ДЛА 20мм.рт.ст., у 18 - зарегистрировано повышение систолического ДЛА 30мм.рт.ст., что соответствует критериям легочной гипертензии. У 5 пациентов отмечались пограничные показатели среднего ДЛА (от 16 до 20 мм.рт.ст.).

По данным суточного ЭКГ-мониторирования средняя ЧСС за сутки в обследованной группе составила 77,28±2,52/мин. При сопоставлении ЧСС с различными ЭХО-кардиографическими параметрами была выявлена высоко достоверная корреляционная взаимосвязь средней силы с передне-задним размером ЛП (r=0,52; р=0,0002). У 13 человек за время мониторирования регистрировалось мерцание предсердий. У больных с ФП отмечалась более выраженная дилатация левого предсердия по сравнению с больными с синусовым ритмом (4,84±0,18см в сравнении с 4,57±0,14см у больных без ФП), хотя различия оказались недостоверны (р=0,094).

Концентрация ЭТ-1 в плазме крови. Исходная средняя концентрация ЭТ-1 в обследованной группе составила 2,36±0,47фмоль/мл. Нормальные концентрации ЭТ-1 в плазме крови с ЭДТА, определенные методом ИФА в популяции варьируют в пределах 0,2-0,7фмоль/мл (по данным лаборатории Biomedica). Концентрация ЭТ-1 в плазме крови в сопоставимой по полу и возрасту группе здоровых людей (n=10) не превышала 1фмоль/мл и в среднем равнялась 0,75±0,04фмоль/мл, что было достоверно ниже, чем у больных ХСН (р=0,037). Концентрация ЭТ-1 в плазме больных ХСН у 63% превышала 1фмоль/мл, у 81% - верхнюю границу популяционной нормы. Наиболее высокие концентрации ЭТ-1 наблюдались в подгруппах больных III и IV функционального класса ХСН и у больных с признаками легочной гипертензии (график I.1).

Было выявлено достоверное различие в концентрации ЭТ-1 между группами II, III и IV функциональных классов (критерий chi-square = 6,86; р = 0,032). При сравнении группы здоровых добровольцев и больных II ФК (тест Манна-Уитни) различий не наблюдалось (р=0,99)

Табл. 3. Концентрация ЭТ-1 в плазме в зависимости от ФК ХСН
ФК ХСН	М±m	Медиана	Нижний/верхний квартили
II ФК (n=14)	1,02±0,15	0,82	0,70 -1,0
III ФК (n=15)	2,61±0,82	1,67	0,80-2,45
IV ФК (n=11)	3,93±1,19	2,35	1,50-5,15

Отмечалось достоверное различие концентрации ЭТ-1 между больными с нормальным и повышенным уровнем среднего и систолического давления в ЛА (р = 0,008).

График I.1 Концентрация ЭТ-1 в плазме крови больных ХСН в зависимости от давления в ЛА

У больных с быстрым прогрессированием симптомов ХСН в течение последнего года, в том числе перенесших инфаркт миокарда, быстрым увеличением ФК ХСН и наличием приступов кардиальной астмы отмечался достоверно более высокий уровень ЭТ-1 в плазме крови (4,34±1,19фмоль/мл в сравнении с 1,53±0,27фмоль/мл, р=0,0045).

При проведении корреляционного анализа выявлена достоверная положительная связь между уровнем ЭТ-1 и показателями гемодинамики малого круга кровообращения и ремоделирования правых камер сердца: средним ДЛА (r=0.63, р=0,000001), систолическим ДЛА (r=0.57, р=0,0018), диаметром и толщиной миокарда ПЖ (r=0.44 и 0,32; р=0,001 и 0,014 соответственно). В расчет включались исходные показатели и результаты исследования в динамике.

С другими морфометрическими показателями сердца, а также с показателями систолической функции ЛЖ (ФВ и УО ЛЖ, КДР и КСР ЛЖ, РЛП, РПЖ, толщина стенок ЛЖ, ММЛЖ) достоверной корреляционной связи выявлено не было. Различий в уровне ЭТ-1 в зависимости от характера сопутствующей патологии (наличие или отсутствие сахарного диабета, ХПН, ожирения, артериальной гипертонии в анамнезе), пола и возраста не обнаружено. Связи между концентрацией ЭТ-1 и длительностью анамнеза ХСН, ИБС и АГ в годах выявлено не было (р>0,05 для всех показателей).

График I.2 Корреляционный анализ между концентрацией ЭТ-1 в плазме крови и ДЛА (средним и систолическим по данным ЭХО-КГ).

Несмотря на наличие достоверной взаимосвязи концентрации ЭТ-1 с ФК ХСН, корреляционной зависимости между уровнем ЭТ-1 и абсолютным показателем переносимости субмаксимальных физических нагрузок по результатам теста 6МХ, а также процентом снижения этого показателя от должного выявлено не было (р=0,24).

II. Динамика толерантности к физическим нагрузкам, морфофункциональных параметров сердца, показателей системной и легочной гемодинамики и концентрации ЭТ-1 на фоне терапии небивололом и в контрольной группе

При опросе через 10 недель приема небиволола у 86% больных наблюдалось уменьшение одышки, усталости в течение дня, улучшение переносимости бытовых физических нагрузок и расширение двигательного режима, что было подтверждено объективными тестами. У 79% больных на фоне терапии небивололом наблюдалось увеличение расстояния, проходимого за 6 минут. Прирост показателя 6МХ в среднем достиг 46,3±3,7м (от 219,6±16,8м до 265,9±19,0; р=0,0002). ИОБ после выполнения теста уменьшился на 28,8% от исходного показателя (в среднем на 1,3балла). Среднее значение ФК по NYHA снизилось от 2,93±0,15 в начале лечения до 2,32±0,15, среди больных IVФК 50% перешли в IIIФК.

У 85% больных на фоне терапии небивололом наблюдалось уменьшение общего балла по MHFQ (в среднем в группе от 56,4±2,43 до 46,31±3,68, что отражает улучшение качества жизни. Наиболее значимые сдвиги отмечались среди характеристик физической активности (необходимость отдыхать днем, трудность подъема по лестнице, трудность работать по дому).

График II.1 Динамика показателя теста 6-минутной ходьбы, ИОБ и КЖ под влиянием терапии небивололом и в контрольной группе

Во 2-й группе более половины больных (54%) на фоне регулярного приема подобранной терапии и наблюдения также отмечали улучшение общего самочувствия, уменьшение слабости и одышки через 10 недель. Однако у 2 человек за этот период возобновились приступы кардиальной астмы, четырем больным потребовалось увеличение дозы петлевых диуретиков из-за усиления одышки и отечного синдрома. Выявлено снижение общего показателя ФК ХСН по NYHA от 2,88±0,18 до 2,66±0,2. Прирост показателя 6MХ составил 21,3м и не достиг уровня достоверности (р=0,26), ИОБ после выполнения физической нагрузки недостоверно снизился на 0,3 единицы. Уменьшение общего балла качества жизни составило 3,4% (в среднем 2,07 балла), не отмечалось заметных различий при дифференцированном анализе эмоциональной и физической компонент.

Через 10 недель наблюдения отмечалось достоверное повышение ФВ в группе небиволола в среднем на 5,4% (р=0,0001). Причем, улучшение систолической функции наблюдалось у 82% больных (n=23). У 3 больных (10%) ФВ практически не изменилась, у 2 человек отмечалось снижение ФВ (максимально на 5%). Максимальный зарегистрированный прирост ФВ достиг 14%. При анализе подгрупп различного ФК ХСН наиболее выраженное увеличение ФВ наблюдалось у больных IVФК (+6,1%). Достоверное улучшение ФВ наблюдалось как в группе пожилых больных старше 60 лет (от 38,07±1,19 до 43,7±2,5, р=0,003; n=13), так и в группе более молодых пациентов (от 35,8±1,46 до 41,0±1,41, р=0,046; n=15).

Во 2-й группе выявлено небольшое увеличение ФВ (в среднем на 1,2%), не достигшее уровня достоверности (р=0,64). Увеличение ФВ отмечалось у 38% больных, у 32% наблюдалось дальнейшее снижение ФВ ЛЖ, у 30% - этот показатель остался практически неизменным.

Достоверного изменения размеров морфометрических показателей миокарда через 10 недель терапии ни в одной группе выявлено не было. Однако, на фоне терапии небивололом отмечалась тенденция к снижению размеров всех камер сердца, в наибольшей степени конечно-систолического размера (КСР) ЛЖ и размера правого желудочка (РПЖ).

КСР ЛЖ уменьшился от 5,27±0,16 до 4,97±0,14см; КДР ЛЖ от 6,56±0,15 до 6,43±0,15; передне-задний размер левого предсердия (ЛП) от 4,75±0,12 до 4,64±0,12см. Индексы КДР и КСР ЛЖ уменьшились на 2,7% и 4% соответственно. При анализе Доплер-Эхо-КГ картины в 1 группе у 9 больных из 20, имеющих митральную регургитацию (45%), отмечено уменьшение ее степени или исчезновение. Явная, хотя и недостоверная динамика отмечалась со стороны правых камер сердца (РПЖ уменьшился от 2,51±0,16 до 2,35±0,11см; размер правого предсердия - от 5,70±0,26 до 5,45±0,25см). В то же время в контрольной группе наблюдалась недостоверная тенденция к дальнейшей дилатации левых камер сердца.

График II.2 Динамика морфометрических показателей сердца под влиянием терапии небивололом и в контрольной группе

Из 8 больных с признаками нарушенного диастолического расслабления по типу «замедленной релаксации» у 4 человек (50%) отмечена нормализация трансмитрального потока (Е/А > 1). У одного больного с нормальным паттерном кривой диастолического расслабления наблюдалось уменьшение отношения Е/А и появление картины «замедленной релаксации». Достоверного изменения толщины стенок миокарда ЛЖ не выявлено, хотя отмечена явная тенденция к уменьшению ММЛЖ (р=0.09).

В конце периода наблюдения отмечено достоверное улучшение эхокардиографических показателей легочной гемодинамики в группе небиволола. Это характеризовалось снижением среднего ДЛА во всей группе небиволола (от 20,42±1,37 до 15,9±0,97мм.рт.ст.). В группе больных с легочной гипертензией отмечалось снижение среднего и систолического ДЛА от 24,8±1,4 до 19,5±1,3мм.рт.ст. и от 40,8±1,9 до 31,6±3,45мм.рт.ст. соответственно). У всех больных с пограничными показателями среднего ДЛА (16-19мм.рт.ст.) отмечалась его нормализация (менее 15мм.рт.ст.).

Во II группе достоверной динамики этих показателей выявлено не было, хотя отмечена недостоверная тенденция к снижению уровня давления в ЛА (среднего - на 3,6%, систолического – на 7%) на фоне продолжения проводимой терапии.

Изменение среднего ДЛА (ДЛАср. = ДЛАср.1 – ДЛАср. через 10 недель) достоверно коррелировало с абсолютными показателями динамики концентрации ЭТ-1 (ЭТ-1 = ЭТ-11 - ЭТ-1через 10 недель) на фоне терапии (p=0,0008).

ГрафикII.3 Динамика среднего и систолического ДЛА у больных ХСН и ЛГ под влиянием терапии небивололом, взаимосвязь с изменением концентрации ЭТ-1

Динамика концентрации ЭТ-1 в плазме крови. Через 10 недель наблюдения достоверной динамики концентрации ЭТ-1 ни в одной из групп выявлено не было, в том числе при анализе больных различного ФК ХСН. Однако, снижение уровня ЭТ-1 было зарегистрировано у 61% больных, получавших небиволол (в среднем в I группе на 16%) и только у 33% больных контрольной группы (в среднем менее 1%).

Табл. 4. Динамика уровня ЭТ-1 в I и II группах через 10 недель наблюдения
		до начала лечения		через 10 недель
ЭТ-1	n	M±m	Ме	M±m	Ме	р
I группа	23	2,27±0,59	1,35	1,902±0,562	1,0	0,157
II группа	17	2,54±0,78	2,5	2,51±0,86	2,5	0,789

Достоверные различия в концентрации ЭТ-1 до и после лечения наблюдались лишь в подгруппе больных с повышенным ДЛА на фоне терапии небивололом, у которых этот показатель снижался от 2,80±0,77 до 1,82±0,52фмоль/мл (р=0,0096). Наиболее выраженная динамика концентрации ЭТ-1 на фоне терапии небивололом наблюдалась у больных с диапазоном концентрации ЭТ-1 1,5-5фмоль/мл, что именно в этой группе сопровождалось снижением ДЛА при ЭХО-КГ исследовании, а также улучшением клинических показателей и результата теста 6МХ. У больных с более высокими концентрациями существенной клинической и лабораторной динамики не наблюдалось.

График II.5 Влияние 10-недельной терапии небивололом на концентрацию ЭТ-1 в плазме крови

Была отмечена достоверная корреляционная взаимосвязь между изменением концентрации ЭТ-1 в процентах от исходного значения и приростом показателя 6МХ (r=0,59; р=0,025). Достоверной зависимости переносимости физических нагрузок по данным теста 6МХ от ФВ ЛЖ выявлено не было (р=0,117). Однако, наблюдалась близкая к достоверной корреляционная зависимость между динамикой давления в ЛА и приростом теста 6МХ (r=0,47; р=0,053), что подчеркивает роль легочной гемодинамики в снижении толерантности к физическим нагрузкам. Средний уровень ДЛА был наименьшим у больных II ФК ХСН, однако различия между разными ФК ХСН не достигли уровня достоверности. У больных с повышенным ДЛА была выявлена достоверная корреляция между изменением ФВ ЛЖ и ДЛАсредн. (r=0.63, р=0,0025), что позволяет предположить роль усиления сократительной функции в механизме улучшения гемодинамики малого круга кровообращения.

Влияние терапии небивололом на частоту сердечных сокращений и нарушения сердечного ритма. На фоне терапии небивололом отмечено достоверное снижение средне-суточной ЧСС в среднем на 11% (от 79,2±2,56 до 70,4±2,30/мин, р=0,003), преимущественно за счет снижения средне-дневной ЧСС (снижение средне-ночной ЧСС было недостоверным). Наиболее выраженная динамика в отношении ЧСС наблюдалась у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий (на 13% от исходного значения). Во II группе средне-суточная ЧСС недостоверно возросла по сравнению с исходной (р=0,48).

Терапия небивололом через 10 недель приводила по данным суточного мониторирования к уменьшению общего абсолютного количества наджелудочковых экстрасистол (НЖЭС) почти на 67% (в среднем от 236,8±113,8 до 78,79±25,9). Однако, распределение этого параметра носило негауссовский характер и изменения оказались недостоверны. Отмечено, что у больных с частой наджелудочковой экстрасистолией (более 700/сутки, n=5) наблюдалось снижение количества НЖЭС почти на 80%. В конце периода наблюдения также уменьшилось количество куплетов и триплетов НЖЭС.

Абсолютное общее количество ЖЭС уменьшилось на 18% (в среднем от 1179,8±675, Ме=298 до 964,5±593, Ме=210), хотя уровня достоверности различия не достигли (р=0,08). Однако, в подгруппе больных с частой желудочковой экстрасистолией (более 700/сутки или более 30/час) было выявлено достоверное снижение количества ЖЭС (р=0,034). Также наблюдалось значительное уменьшение количества куплетов и триплетов ЖЭС и максимального количества ЖЭС/час (график II.4). Максимальное количество ЖЭС в час в группе небиволола до начала лечения составило 1773/час, в конце периода наблюдения этот показатель не превышал 309. Характер распределения ЖЭС не изменился.

В группе, не получавшей -АБ, отмечено недостоверное увеличение количества НЖЭС (на 9%) и их куплетов, а также недостоверное снижение количества ЖЭС (с увеличением количества их куплетов и триплетов).

График II.4 Влияние 10-недельной терапии небивололом на нарушения ритма

Антиишемическое действие. До начала лечения у 8 больных были зарегистрированы кратковременные эпизоды достоверной депрессии сегмента ST более 1мм (максимальная длительность зарегистрированного эпизода 18 минут), из них у 3 человек эти эпизоды носили безболевой характер. В конце периода наблюдения у 5 пациентов, принимавших небиволол, у которых до начала исследования регистрировались эпизоды депрессии сегмента ST отмечено их полное исчезновение. Суммарная продолжительность зарегистрированных эпизодов до начала лечения в 1 группе составила 129 минут, в конце периода наблюдения – 42 минуты, что свидетельствует о снижении общей продолжительности времени депрессии ST на 67%. Однако несмотря на прием небиволола, у 1 больного было отмечено учащение имевшихся при первичном исследовании безболевых эпизодов депрессии сегмента ST, у 1 больного – появление эпизодов усугубления ранее существующей депрессии при физической нагрузке, отсутствовавших при первичном исследовании.

В контрольной группе эпизоды ишемической депрессии ST наблюдались у 3 больных в начале исследования, что потребовало увеличения дозы нитратов, однако при повторном исследовании они сохранялись у 2 больных. Из-за недостаточного количества пациентов наблюдение носит описательный характер и проведение статистического анализа невозможно.

Побочные эффекты и переносимость терапии небивололом. В I группе у 25 больных удалось достичь запланированной дозы небиволола 5мг/сутки через 2 недели, у 3 больных с исходной гипотонией титрование продолжалось 4 недели, у одного максимальная доза через 10 недель составила 3,75мг/сутки. По данным офисных измерений АД в начале и чрез 10 недель наблюдения существенного снижения АД выявлено не было (изменение САД от 117,8±2,3 до 110,2±2,7мм.рт.ст., ДАД от 76,4±2,4 до 71±2,5мм.рт.ст.)

Начало терапии в указанных дозах и период титрования не сопровождались ухудшением течения ХСН, повышением потребности в диуретиках или усилением одышки. При опросе больные отмечали хорошую переносимость препарата. Приверженность к терапии была расценена как высокая.

Резкой брадикардии, ортостатических реакций на фоне приема и титрования дозы небиволола не отмечалось. У одного больного зарегистрировано развитие преходящей атрио-вентрикулярной блокады 1-2ст. без субъективной симптоматики. Небиволол в дозе 5мг/сутки не оказывал значимого влияния на бронхиальную проходимость у больных, имевших обструктивные нарушения, у 5 больных это подтверждено результатами исследования ФВД в динамике. У больных с сахарным диабетом случаев гипогликемии отмечено не было, изменения дозировок сахароснижающих препаратов на основании исследований сахарного профиля или повторных амбулаторных исследований глюкозы крови не потребовалось.

ВЫВОДЫ:

1. Активность системы эндотелина повышается у больных ХСН и зависит преимущественно от состояния гемодинамики малого круга кровообращения. Концентрация ЭТ-1 в плазме достоверно выше у больных ХСН, осложненной вторичной легочной гипертензией, (3,6±0,78 в сравнении с 0,98±0,11фмоль/мл) и коррелирует со средним и систолическим давлением в ЛА (r=0,63 и 0,57 соответственно), а также показателями ремоделирования правых камер сердца: размером ПЖ и толщиной миокарда ПЖ (r=0,44 и 0,32 соответственно).
2. Концентрация ЭТ-1 отражает тяжесть ХСН и нарастает с увеличением ФК ХСН. Наблюдается достоверная взаимосвязь (р=0,025) между изменением концентрации ЭТ-1 и динамикой показателя 6-минутной ходьбы (r = 0,59) через 10 недель наблюдения.
3. Повышение давления в ЛА, одним из механизмов которого является активация системы ЭТ-1, играет роль в снижении толерантности к физическим нагрузкам у больных ХСН. Применение небиволола улучшает гемодинамику малого круга кровообращения, увеличивает переносимость физических нагрузок, что сопровождается снижением концентрации ЭТ-1 в плазме крови (р=0,0096) в подгруппе больных с повышенным давлением в ЛА.
4. Через 10 недель терапии небивололом (5мг/сутки) у больных ХСН, в том числе IVФК, достоверно улучшается сократительная функция ЛЖ (прирост ФВ ЛЖ в среднем на 5,4%) и наблюдается тенденция к обратному ремоделированию миокарда, что проявляется уменьшением размеров левых и правых камер сердца.
5. Небиволол достоверно уменьшает средне-суточную ЧСС, преимущественно за счет влияния на средне-дневную ЧСС, в том числе у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий. Отмечается тенденция к снижению количества желудочковых и наджелудочковых экстрасистол, их куплетов и триплетов, и достоверное снижение количества экстрасистол у больных с частой желудочковой экстрасистолией >700/сутки.
6. На фоне терапии небивололом отмечается достоверное повышение качества жизни больных ХСН и улучшение течения ИБС.

Практические рекомендации:

1. Целесообразно определять концентрацию ЭТ-1 в плазме крови у больных ХСН со сниженной ФВ (<45%) для уточнения степени ремоделирования малого круга кровообращения и оценки эффективности терапии.
2. Применение небиволола эффективно у больных ХСН II-IVФК со сниженной ФВ ЛЖ (<45%), поскольку позволяет добиться достоверного улучшения сократительной функции ЛЖ, увеличить переносимость физических нагрузок и улучшить качество жизни.
3. Наиболее обосновано применение небиволола в подгруппе больных с повышенным давлением в легочной артерии из-за его положительного влияния на легочную гемодинамику и воздействия на патогенетические звенья ремоделирования малого круга кровообращения (систему эндотелина).
4. У больных ХСН с частой желудочковой экстрасистолией (>700/сутки) небиволол может применяться с целью снижения количества желудочковых экстрасистол.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Ольбинская Л.И., Найманн Ю.И. Эндотелиновая агрессия в патогенезе хронической сердечной недостаточности и подходы к ее терапевтической коррекции. // Терапевтический архив. – 2005.- 77, №9.- С. 88-93
2. Ольбинская Л.И., Найманн Ю.И. "Кардиоселективный -адреноблокатор небиволол в коррекции нарушений в системе эндотелина-1 у больных ХСН". // Сборник тезисов международного симпозиума «Центральная нервная система и патология органов кровообращения», С.-Петербург 18-19 мая 2006г. - С. 61.
3. Привалова Е.В., Рыбакова Г.М., Найманн Ю.И. Особенности течения сердечной недостаточности у больного с постинфарктной аневризмой ЛЖ, осложненной тромбозом. // Сборник научных трудов кафедры Госпитальной Терапии №1 «Актуальные вопросы внутренней медицины», под редакцией акад. РАМН Ольбинской Л.И. Москва.- 2005г. - С. 203-211.
4. Ольбинская Л.И., Белушкина Н.Н., Найманн Ю.И. Роль активации системы эндотелина в прогрессировании хронической сердечной недостаточности и возможности фармакологической коррекции. // Тезисы Российского Медицинского форума «Фундаментальная наука и практика», Москва 18-20 октября 2006г. - С. 109
5. Ольбинская Л.И., Найманн Ю.И. Роль эндотелина-1 в прогрессировании ХСН и легочной гипертензии и пути снижения его агрессии. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов 10-12 октября 2006г. «От диспансеризации к высоким технологиям». - С.267.
6. Найманн Ю.И. Возможности -адреноблокатора небиволола в лечении больных ХСН. // Практикующий врач.– 2006. - №2.- С. 35-39.
7. Ольбинская Л.И., Найманн Ю.И. Рациональная фармакотерапия хронической сердечной недостаточности с повышенной активностью эндотелина-1: место -адреноблокатора небиволола. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2007.- №1. – С. 61-67.
8. Ольбинская Л.И., Найманн Ю.И. Способ отбора больных хронической сердечной недостаточностью для лечения небивололом. Федеральный институт промышленной собственности Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам, патент РФ (заявка № 2006104004/14 (004358) от 10.02.2006г.), МПК А61В10/00