Клинико-патогенетическая характеристика легочной гипертензии и оптимизация ее лечения у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями

На правах рукописи

АГАПИТОВ

Леонид Игоревич

клинико-патогенетическая характеристика легочной гипертензии и оптимизация ее лечения у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями

14.01.08 – педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва 2012

Работа выполнена в ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Белозеров Юрий Михайлович

доктор медицинских наук, профессор Мизерницкий Юрий Леонидович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Неудахин Евгений Васильевич, ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России

доктор медицинских наук, профессор Захарова Ирина Николаевна, ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздравсоцразвития России

доктор медицинских наук Сипягина Алла Евгеньевна, ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России

Ведущая организация:	ГУ Научный центр здоровья детей РАМН

Защита состоится «____» ____________________ 2012 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д-208.043.01 в ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России (125412 город Москва, улица Талдомская, дом 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке «ФГБУ МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «____» ____________________ 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Землянская З.К.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Болезни органов дыхания в нашей стране стабильно занимают первое место в структуре заболеваемости детей и подростков (Каганов С.Ю., Розинова Н.Н., 2004, Геппе Н.А., Мизерницкий Ю.Л., Намазова Л.С., 2004). Одна из важнейших проблем в пульмонологии – хронические заболевания легких (Розинова Н.Н., Мизерницкий Ю.Л., 2011). Хроническая бронхолегочная патология, начавшись у детей, приводит к инвалидизации больных в зрелом возрасте, и нередко к драматическим исходам. Все это определяет значимость проблемы пульмонологии детского возраста не только для педиатрии, но и для клинической медицины в целом.

Кардиоваскулярные нарушения являются грозными осложнениями хронической патологии легких, которые обусловливают тяжесть клинического течения болезни и, в значительной степени, определяют исход заболевания (Weitzenblum Е., 2009, Белозеров Ю.М. 2004, Неудахин Е.В. 2006).

Легочная гипертензия (ЛГ) и дисфункция правого желудочка – одни из главных причин инвалидизации и смертности больных с хронической бронхолегочной патологией (Федорова Т.А., 1998, Чазова И.Е., 2001, Lettieri C.J., 2006, McLaughlin V.V., 2006, Alzeer A.H., 2007). У 34% пациентов с хронической бронхолегочной патологией отмечается системная артериальная гипертензия (АГ), которая значительно утяжеляет течение и прогноз основного заболевания (Дворецкий Л.И., 2003, Задионченко В.С., 2003).

Все это делает проблему диагностики и терапии осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при хронической бронхолегочной патологии чрезвычайно актуальной. Особая её значимость для педиатрии обусловлена ещё и тем, что кардиоваскулярные нарушения у детей потенциально обратимы.

В то же время до настоящего времени окончательно не определены механизмы развития и маркеры риска формирования у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями. Не выяснена роль эндотелиальной дисфункции (ЭД) в патогенезе легочной и системной артериальной гипертензии, нарушений внутрисердечной гемодинамики при заболеваниях легких. При этом важно, что на ранних этапах дисфункция эндотелия поддается коррекции (Celermajer D.S., 1997).

Отсутствие четкой интегральной комплексной оценки сердечно-сосудистой системы у детей с заболеваниями легких ведет к запоздалой диагностике, недостаточной эффективности лечения и профилактики кардиоваскулярной патологии у таких пациентов.

Все вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования, определило его цель и задачи.

Цель исследования:

Определение характера нарушений гемодинамики, диастолической функции правых отделов сердца, функционального состояния эндотелия при легочной гипертензии для оптимизации ранней диагностики, лечения и профилактики кардиоваскулярных нарушений у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями.

Задачи исследования:

1. Установить особенности формирования легочной гипертензии в зависимости от формы и тяжести хронических бронхолегочных заболеваний у детей.

2. Определить характер и выраженность дисфункции эндотелия у детей с хронической бронхолегочной патологией, а также связь нарушений функционального состояния эндотелия с клинической формой, тяжестью хронического бронхолегочного заболевания и длительностью его течения.

3. Оценить диастолическую функцию правого желудочка в покое и при изометрической физической нагрузке у детей с хронической бронхолегочной патологией с учетом ее клинической формы, характера и степени нарушений легочной гемодинамики.

4. Провести сравнительную оценку показателей легочной гемодинамики и системного артериального давления у детей с хронической бронхолегочной патологией.

5. Установить связь нарушений легочной и системной гемодинамики, диастолической дисфункции правого желудочка с эндотелиальной дисфункцией у детей с хронической бронхолегочной патологией.

6. Научно обосновать использование и оценить эффективность Эналаприла и L-карнитина в лечении и профилактике легочной гипертензии у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями.

Научная новизна

Установлено, что частота встречаемости и выраженность легочной гипертензии в наибольшей степени представлена у детей с гиперчувствительным пневмонитом (ГП) и заболеваниями, протекающими с формированием бронхоэктазов. Установлена связь формирования ЛГ с тяжестью хронического бронхолегочного заболевания.

Впервые у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями определена эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся нарушением вазодилатирующих, вазоконстрикторных и адгезивных свойств эндотелия, наиболее выраженная у детей с гиперчувствительным пневмонитом и заболеваниями, протекающими с формированием бронхоэктазов. Установлено, что нарушение функционального состояния эндотелия зависит от тяжести гипоксемии, длительности заболевания, частоты обострений хронического бронхолегочного процесса и степени выраженности вентиляционных нарушений.

Получены новые данные, дополняющие фундаментальные представления о патогенезе легочной гипертензии у детей с тяжелой бронхиальной астмой (БА), гиперчувствительным пневмонитом и бронхоэктазами. Установлена связь нарушений легочной гемодинамики с эндотелиальной дисфункцией у детей с хронической бронхолегочной патологией, определены эндотелий-зависимые факторы риска формирования легочной гипертензии.

Выявлена связь диастолической дисфункции и снижения диастолического резерва правого желудочка при изометрической нагрузке с легочной гипертензией, дисфункцией эндотелия и тяжестью хронического бронхолегочного заболевания у детей.

Установлено повышение системного артериального давления (АД) и нарушение его вариабельности у детей с хронической бронхолегочной патологией, наиболее выраженное при развитии легочной гипертензии. Выявлена зависимость показателей суточного АД от параметров легочной гемодинамики, индикаторов дисфункции эндотелия и тяжести хронической бронхолегочной патологии. Установлены факторы риска формирования системной артериальной гипертензии у детей с хронической бронхолегочной патологией.

Установлено, что ингибитор АПФ эналаприл и L-карнитин улучшают функциональное состояние эндотелия и научно обоснована целесообразность их использования для лечения и профилактики ЛГ и правожелудочковой дисфункции у детей с хронической бронхолегочной патологией.

Практическая значимость

Разработан алгоритм диагностики, лечения и профилактики легочной гипертензии и ее осложнений у детей с тяжелой бронхиальной астмой, гиперчувствительным пневмонитом и заболеваниями, протекающими с формированием бронхоэктазов.

Наличие вентиляционных нарушений в межприступный период у детей с тяжелой бронхиальной астмой, распространенных бронхоэктазов у детей с хроническими заболеваниями легких, фиброза у детей с гиперчувствительным пневмонитом является фактором риска развития легочной гипертензии.

Разработан способ выявления дисфункции эндотелия у детей на основе комплексной оценки поток-зависимой вазодилатации (ПЗВД) плечевой артерии при реактивной гиперемии, определения плазменных концентраций эндотелина-1 (ЭТ-1) и активности фактора Виллебранда (vWF), позволяющий установить нарушение релаксационной функции, вазоконстрикторных и адгезивных свойств эндотелия.

Установлены границы нормальных, пограничных и патологических показателей максимальной и тотальной поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии, коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига у детей. На основе формулы Ньютона-Лейбница разработана компьютерная программа для автоматического вычисления тотальной поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии.

Определение эндотелий-зависимых факторов риска легочной гипертензии позволяет улучшить ее раннюю диагностику, профилактику и лечение у детей с хроническими заболеваниями легких.

Установлены границы нормальных, пограничных и патологических показателей времени изоволюметрического расслабления (ВИВР) и Тей-индекса (Т-индекс) правого желудочка у детей.

Предложен способ определения нарушений диастолической функции правого желудочка у детей на основе пробы с изометрической физической нагрузкой. Определены нормальные, пограничные и патологические пределы колебаний времени изоволюметрического расслабления правого желудочка и отношения максимальной скорости кровотока в фазу раннего диастолического наполнения к максимальной скорости кровотока в фазу позднего диастолического наполнения при изометрической нагрузке у детей.

Определение избыточного снижения диастолического резерва правого желудочка при изометрической нагрузке повышает эффективность диагностики диастолической дисфункции у детей с хронической бронхолегочной патологией.

Вероятность формирования системной АГ у детей с повышенным давлением в малом круге кровообращения выше, чем у пациентов с хронической бронхолегочной патологией и нормальным средним давлением в легочной артерии. Установлено, что у этих детей суточное мониторирование артериального давления (СМАД) повышает эффективность выявления нарушений системной гемодинамики в 2 раза по сравнению с однократными измерениями АД.

Доказана терапевтическая эффективность ингибитора АПФ эналаприла у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями и легочной гипертензией, который улучшает показатели функционального состояния эндотелия, легочной гемодинамики и диастолической функции правого желудочка.

Установлено, что профилактическое применение L-карнитина у детей с хронической бронхолегочной патологией и нормальным давлением в малом круге кровообращения улучшает показатели функционального состояния эндотелия и предупреждает развитие ЛГ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Риск формирования легочной гипертензии возрастает у детей с тяжелой бронхиальной астмой и сохраняющимися обструктивными изменениями в межприступный период, у пациентов с заболеваниями, протекающими с формированием распространенных бронхоэктазов, и у пациентов с гиперчувствительным пневмонитом с наличием фиброза.

2. Для тяжелой бронхиальной астмы, гиперчувствительного пневмонита и заболеваний, протекающих с формированием множественных бронхоэктазов у детей характерны нарушения функционального состояния эндотелия: снижение поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии, повышение уровня эндотелина-1 и активности фактора Виллебранда. Нарушение легочной и системной гемодинамики, диастолическая дисфункция правого желудочка у детей с хронической бронхолегочной патологией взаимосвязаны с эндотелиальной дисфункцией.

3. Для хронической бронхолегочной патологии с нарушением легочной гемодинамики у детей характерны диастолическая дисфункция правого желудочка в покое и снижение диастолического резерва правого желудочка при изометрической нагрузке, которые можно трактовать как ранние, доклинические признаки правожелудочковой недостаточности.

4. Нарушение суточной динамики системного артериального давления и развитие артериальной гипертензии связано с легочной гипертензией, эндотелиальной дисфункцией и тяжестью хронической бронхолегочной патологии.

5. С целью профилактики и лечения легочной гипертензии и правожелудочковой дисфункции у детей с хронической бронхолегочной патологией научно обосновано использование L-карнитина и эналаприла. Доказана их эффективность.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации доложены на кардиологических и пульмонологических секциях Московского педиатрического общества (2005, 2009, 2010) заседаниях проблемной комиссии ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России (2005, 2008, 2010), на III, IV, V, VI Конгрессах «Детская кардиология» (Москва, 2004, 2006, 2008, 2010), III и VIII Российских Конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2004, 2009), III Всероссийском педиатрическом пульмонологическом конгрессе (Москва, 2010), X Российском Конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2011), Российском Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011). Материалы диссертации представлены и обсуждены на научных конференциях ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России. Апробация диссертации прошла на расширенном докторском совете ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России.

Внедрение результатов диссертационной работы в практику

Материалы диссертации используются в практической работе отделения хронических, воспалительных и аллергических болезней легких ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России, пульмонологического отделения Детской республиканской клинической больницы Министерства здравоохранения Республики Татарстан (г. Казань), Детской городской клинической больницы №1 (г. Тверь), Детской городской клинической больницы им Г.Н. Сперанского департамента здравоохранения г. Москвы.

В учебном процессе на кафедре госпитальной педиатрии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, на кафедре госпитальной педиатрии с курсами ПП и ПДО ГБОУ ВПО «Казанский медицинский университет» Минздравсоцразвития России, на кафедре педиатрии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России. В лекционно-практических циклах повышения квалификации врачей детских кардиологов и процессе обучения клинических ординаторов ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 47 научных работ, в том числе 5 глав в руководствах, 4 главы в монографиях, 2 лекции для врачей, 2 пособия для врачей, 15 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикаций результатов исследования для соискателей ученой степени доктора медицинских наук.

Объем и структура диссертации:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания состава больных и методов исследования, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация изложена на страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 16 рисунками и 71 таблицей. Библиографический указатель включает 238 источников (103 отечественных и 135 иностранных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Состав больных и методы исследования

Проведено комплексное клинико-инструментальное обследование 359 детей в возрасте от 5 до 17 лет (100 детей 5-9 лет, 120 детей 10-13 лет и 139 детей 14-17 лет) с различными хроническими заболеваниями бронхолегочной системы вне обострения, находившихся на лечении в отделении хронических воспалительных и аллергических болезней легких (зав. отд. – профессор Мизерницкий Ю.Л.) ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России (директор – д.м.н., профессор Царегородцев А.Д.). Исследование одобрено локальным этическим комитетом института.

В группу обследованных входили пациенты с тяжелой персистирующей бронхиальной астмой (280 детей, средний возраст 12,3±0,18 лет), с заболеваниями, протекающими с формированием бронхоэктазов (46 детей, средний возраст 11,2±0,38 лет), с гиперчувствительным пневмонитом (33 ребенка, средний возраст 10,5±0,56 лет). В анализ не включались дети с сопутствующими органическими кардиальными аномалиями (пороки сердца, кардит, кардиомиопатии и др.), вторичной артериальной гипертензией, гиперхолестеринэмией.

Диагнозы хронических бронхолегочных заболеваний установлены в соответствии с МКБ-10 и критериями, изложенными в рабочей классификации основных клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей.

Критерием легочной гипертензии согласно рекомендациям экспертов Европейского кардиологического общества и Европейского респираторного общества являлось повышение среднего давления в легочной артерии более 25 мм рт. ст.

Группу контроля представляли 300 детей в возрасте 5-17 лет (90 детей 5-9 лет, 90 детей 10-13 лет и 120 детей 14-17 лет). Дети из этой группы характеризовались отсутствием соматических неинфекционных заболеваний, острых заболеваний в течение 3 недель, каких-либо жалоб на момент обследования, соответствием биологического возраста паспортному.

Этапы исследования

1. Исследование бронхолегочной и сердечно-сосудистой систем у детей с тяжелой БА, ГП и заболеваниями, протекающими с формированием бронхоэктазов. Формирование 2 когорт: с ЛГ и с нормальным давлением в легочной артерии.

2. Исследование диастолической функции правого желудочка в покое и при изометрической нагрузке у детей с хронической бронхолегочной патологией с ЛГ и с нормальным давлением в легочной артерии;

3. Определение функционального состояния эндотелия у детей с тяжелой БА, ГП, заболеваниями, протекающими с формированием бронхоэктазов. Оценка функционального состояния эндотелия у детей с хронической бронхолегочной патологией с ЛГ и с нормальным давлением в легочной артерии;

4. Проведение СМАД у детей с хронической бронхолегочной патологий с ЛГ и с нормальным давлением в легочной артерии.

5. Оценка эффективности эналаприла у детей с хронической бронхолегочной патологией с ЛГ.

6. Оценка эффективности L-карнитина у детей с хронической бронхолегочной патологией с нормальным давлением в легочной артерии.

Оценка функции внешнего дыхания (ФВД) осуществлялась на диагностическом комплексе для проведения спирографии и бодиплетизмографии «MasterScreen Jaeger» (Германия) (с участием к.м.н. Цыпленковой С.Э.). При оценке функциональных нарушений использовались показатели бронхиальной проходимости (объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), пиковая скорость выдоха (ПСВ)) и функциональные показатели, описывающие величину легочных объемов (общая емкость легких (ОЕЛ), жизненная емкость легких (ЖЕЛ), остаточный объем легких (ООЛ)).

Парциальное напряжение кислорода определялось на картриджном анализаторе газов крови и GEM Premier 3000, Instrumentation Laboratory (США).

При рентгенографии грудной клетки в прямой и боковой проекциях (GE Definium 6000, США), компьютерной томографии легких (Toshiba, Aquilion 32, Япония), проводилась диагностика основного заболевания, выявлялось наличие фиброзных изменений легочной ткани, наличие и распространенность бронхоэктазов (с участием к.м.н. Костюченко М.В.).

Электрокардиография. Запись ЭКГ проводилась на аппаратах «Mingograf-34», «Mingograf-7» (Швеция) в 12 отведениях. Определялись основные электрофизиологические показатели: ЧСС, ширина зубца «P», атриовентрикулярное проведение, внутрижелудочковое проведение, величина электрической систолы, состояние процесса реполяризации, электрическая ось и хронотропная деятельность сердца.

Допплерэхокардиографическое исследование и сканирование сосудов производили с помощью ультразвукового аппарата Vivid 4 (General Electric Medical Systems) (с участием профессора Белозерова Ю.М.). Определяли диаметр правого желудочка, диаметр правого предсердия и диаметр легочной артерии. Рассчитывали Систолическое давление в легочной артерии, среднее давление в легочной артерии (СрДЛА), диастолическое давление в легочной артерии, общее легочное сосудистое сопротивление (ОЛС).

Оценка диастолической функции правого желудочка осуществлялась по данным допплер-эхокардиографии транстрикуспидального кровотока на фоне спокойного дыхания в фазу вдоха. По полученным спектрограммам кровотока рассчитывали следующие показатели: максимальную скорость кровотока в фазу раннего диастолического наполнения – Е (м/с), максимальную скорость кровотока в фазу позднего диастолического наполнения (систола предсердий) – А (м/с), отношение максимальных скоростей – Е/А. Вычислялись время изоволюметрического расслабления и Тей-индекс правого желудочка (Tei C., 1995).

Все вычисления проводили минимум по трем комплексам при нормальном синусовом ритме, продолжительность интервалов RR колебалась не более чем на 5%.

Пробу с изометрической нагрузкой проводили в положении пациента лежа, без задержки дыхания путем сжатия доминирующей рукой (правой – у правшей, левой – у левшей) ручного динамометра в течение 1 минуты с усилием, равным 50% от максимального произвольного усилия, которое оценивали за 30-60 минут до выполнения пробы.

Для оценки сосудодвигательной функции эндотелия определялась поток-зависимая вазодилатация плечевой артерии. Определялась максимальная величина вазодилатации плечевой артерии в процентах от исходного значения, а также тотальная поток-зависимая вазодилатация. (Jrvisalo M. J., 2002, Corretti M.C., 2002).

Тотальная вазодилатация вычислялась как площадь фигуры, ограниченной кривой изменения диаметра плечевой артерии на реактивную гиперемию (в %) и осью времени с 40 по 180 секунду с помощью программы на основе формулы Ньютона-Лейбница, разработанной нами совместно с медицинским центром новых информационных технологий (профессор Кобринский Б.А.). Напряжение сдвига на эндотелии вычислялось (в предположении пуазейлевского течения) по формуле: =4V/D, где - вязкость крови (в среднем 0,05 Пз), V - максимальная скорость кровотока, D - диаметр плечевой артерии. По этой формуле вычислялось исходное напряжение сдвига (0) и напряжение сдвига на эндотелий при реактивной гиперемии (1). Зная изменение стимула - напряжения сдвига () и соответствующее ему изменение диаметра плечевой артерии (D), вычислялся коэффициент чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига, т.е. ее способность к вазодилатации по формуле К=(D/D0)/(/0). (Хаютин В.М., 1993 Мелкумянц А.М., 1992).

Уровень эндотелина-1 определялся у 98 детей с хронической бронхолегочной методом прямого иммуноферментного анализа в человеческой ЭДТА-плазме с помощью набора реактивов Endothelin-1 enzyme-liked immunosorbent assay (ELISA) («Biomedica medizinprodukte», Австрия). За повышение уровня эндотелина-1 принимались его значения более 0,7 фмоль/мл.

Активность фактора Виллебранда определялась у 98 детей с хронической бронхолегочной патологией методом прямого иммуноферментного анализа (ELISA) в человеческой цитратной плазме («Axis-Shield», Великобритания). За повышение активности фактора Виллебранда принимались его значения более 150%.

Суточное мониторирование артериального давления проводилось у 230 детей 10-17 лет с хронической бронхолегочной патологией с использованием аппарата ABPM-02/М фирмы «Meditech» (Венгрия). Монитор был запрограммирован для измерения АД в дневное время каждые 20 мин. в ночное время каждые 40 мин.

При анализе данных рассчитывались: средние значения систолического и диастолического АД, ЧСС за сутки, день и ночь; индексы времени (ИВ) гипертензии для систолического и диастолического АД за день и ночь (в %); суточный индекс (СИ) для систолического и диастолического АД, который показывает разность между средними дневными и ночными значениями АД в процентах от дневной средней величины; стандартное отклонение от средних значений систолического и диастолического АД (в мм. рт. ст);

Математическая обработка материала проведена с помощью пакета прикладных программ SPSS–12. Вычисляли среднее значение показателей (M), стандартную ошибку (m). Статистическую обработку выполняли методами параметрической (t - критерий Стъюдента) и непараметрической статистики (критерий Манна-Уитни – не связанные выборки и Уилкоксона – связанные выборки). Разница значений считалась достоверной при р<0,05. Для оценки взаимосвязи между показателями определялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена (r). С помощью z-преобразования Фишера проводили сравнение коэффициентов корреляции. Для сравнения частот качественных признаков и установления зависимости между признаками использовался критерий 2. Расчет показателей относительного риска (ОР) выполнялся по методу Mantel-Haensel.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При анализе показателей легочной гемодинамики ЛГ была установлена у 143 детей с хронической бронхолегочной патологией. Повышение давления в малом круге кровообращения более 25 мм рт. ст. выявлено у 80 (28%) детей с тяжелой БА, у 35 (76%) детей с хроническими заболеваниями лёгких, протекающими с формированием бронхоэктазов и у 28 (85%) детей с ГП. Наибольшая частота встречаемости ЛГ отмечалось среди пациентов с ГП и хроническими заболеваниями лёгких, протекающими с формированием бронхоэктазов.

При сравнении показателей легочной гемодинамики между группами детей с хронической бронхолегочной патологией установлено увеличение СрДЛА у детей с гиперчувствительным пневмонитом и хроническими заболеваниями лёгких, протекающими с формированием бронхоэктазов по сравнению с детьми, страдающими тяжелой бронхиальной астмой во всех возрастных группах (табл. 1). Показатели легочной гемодинамики у детей с гиперчувствительным пневмонитом и хроническими заболеваниями лёгких, протекающими с формированием бронхоэктазов были сопоставимы.

Таблица 1.

Показатели СрДЛА (мм рт. ст.) и ОЛС (дин*сек*см-5) у детей с хронической бронхолегочной патологией

Показа тель	5-9лет			10-13лет			14-17лет
	1 гр., n=83	2 гр., n=9	3 гр., n=8	1 гр., n=95	2 гр., n=14	3 гр., n=11	1 гр., n=102	2 гр., n=23	3 гр., n=14
СрДЛА	19,3± 0,57	25,6± 1,19*	25,9± 1,64 *	22,8± 0,52	27,9± 0,95*	28,3± 1,39*	23,2± 0,49	28,5± 0,81*	29,8± 1,24*
ОЛС	407± 7,8	453± 18,1*	446± 25,3	443± 9,1	484± 16,6*	478± 26,6	461± 8,7	511± 14,6*	529± 23,7*

1 группа – дети с тяжелой БА; 2 группа – дети с хроническими заболеваниями лёгких, протекающими с формированием бронхоэктазов; 3 группа – дети с ГП, * – р<0,05 (достоверность различия показателей у детей с бронхоэктазами и ГП по сравнении с детьми с БА)

Продолжительность бронхолегочного заболевания у детей с тяжелой БА с ЛГ и у детей с нормальным давлением в легочной артерии не отличалась (9,2±0,4 и 8,6±0,3 лет соответственно). Количество детей с БА и повышенным давлением в легочной артерии в изучаемых возрастных диапазонах было сопоставимо (табл. 2).

Для большинства детей с тяжелой БА и ЛГ было характерно круглогодичное течение заболевания с обострением в осенне-весенний период (89%) и значительным ухудшением состояния при присоединении острых респираторных заболеваний, контакте с причинно-значимыми аллергенами, холодным воздухом и при физической нагрузке. У 52 пациентов (65%) с тяжелой БА и ЛГ и у 126 детей (63%) с нормальным давлением в легочной артерии выявлена наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям. У 68 детей (85%) с ЛГ и 158 детей (79%) с нормальным давлением в легочной артерии выявлено наличие сопутствующей другой аллергической патологии. Коробочный оттенок перкуторного звука выявлялся у 18 (22%) детей с ЛГ и 21 (10%) детей с нормальным давлением в легочной артерии (2 =6,86; p<0,01).

У обследованных детей с заболеваниями, протекающими с формированием бронхоэктазов отмечалась четкая тенденция к формированию ЛГ с увеличением возраста пациентов (табл. 2).

Продолжительность заболевания легких у детей с ЛГ достоверно превышала «стаж» бронхолегочной патологии у детей с нормальным давлением в легочной артерии 12,1±0,66 и 8,7±1,12 лет соответственно (p<0,05). При развитии ЛГ в клинической картине заболеваний, протекающих с формированием бронхоэктазов значительно чаще регистрировались повторные обострения воспалительного процесса в легких, чем при заболеваниях, протекающих с формированием бронхоэктазов и нормальным давлением в легочной артерии. Рецидивы воспалительного процесса в лёгких 2 и более раз в год отмечались у 21 ребенка (60%) с ЛГ и у 2 детей (18%) с нормальным давлением в легочной артерии (2 =5,86; p<0,05)

Таблица 2.

Распределение детей по уровню СрДЛА в зависимости от возраста и основной нозологии.

Значе-ние СрДЛА	Основное бронхолегочное заболевание и возрастная группа
	1 группа			2 группа			3 группа
	5-9 лет, n=83	10-13 лет, n=95	14-17 лет, n=102	5-9 лет, n=9	10-13 лет, n=14	14-17 лет, n=23	5-9 лет, n=8	10-13 лет, n=11	14-17 лет, n=14
< 25 мм Hg	65 (78%)	66 (69%)	69 (68%)	6 (67%)	3 (22%)	2 (9%)	3 (38%)	2 (18%)	0 (0%)
> 25 мм Hg	18 (22%)	29 (31%)	33 (32%)	3 (33%)	11 (78%)	21 (91%)	5 (62%)	9 (82%)	14 (100%)

1 группа – дети с тяжелой БА; 2 группа – дети с хроническими заболеваниями лёгких, протекающими с формированием бронхоэктазов; 3 группа – дети с ГП

У пациентов с ГП установлен рост частоты встречаемости ЛГ с увеличением возраста пациентов (табл. 2). Продолжительность ГП у детей с ЛГ достоверно превышала «стаж» бронхолегочной патологии у детей с нормальным давлением в легочной артерии 7,1±0,58 и 4,6±0,72 лет соответственно (p<0,05). В клинической картине ГП у всех детей с ЛГ и с нормальным давлением в легочной артерии выявлялась одышка при физической нагрузке и крепитирующие хрипы в лёгких. Вместе с тем такой симптом как утолщение ногтевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» встречался у 9 (32%) пациентов с ЛГ и отсутствовал у детей с нормальным давлением в легочной артерии.

Сроки развития ЛГ у пациентов с тяжелой БА, ГП и заболеваниями, протекающими с формированием бронхоэктазов были различны. У детей с тяжелой БА легочная гипертензия в 6% случаев сформировалась за 1-3 года, в 17% – за 4-6 лет, в 34% – за 7-9 лет, в 43% – за 10 лет и более. У детей с патологией бронхолегочного аппарата, протекающей с формированием бронхоэктазов повышение давления в легочной артерии регистрировалось при длительности заболевания 4-6 лет в 11%, 7-9 лет в 20%, 10 лет и более в 69% случаев. При ГП и легочной гипертензии длительность заболевания в 11% случаев составила 1-3 года, в 39% – 4-6 лет, в 32% – 7-9 лет, в 18% – 10 лет и более.

У пациентов с тяжелой БА, ГП и хроническими заболеваниями лёгких, протекающими с формированием бронхоэктазов синкопальные состояния и приступы кардиалгий не выявлялись ни в одном случае.

11 детей (3%) с хроническими заболеваниями бронхолегочного аппарата предъявляли жалобы на головные боли (5 пациентов с нормальным давлением в легочной артерии и 6 с ЛГ).

При физикальном обследовании детей и подростков с хроническими бронхолегочными заболеваниями акцент второго тона на легочной артерии был выявлен в 32 случаях (9%) и только у пациентов с ЛГ (у 15 (5%) пациентов с тяжелой БА, у 7 (21%) детей с ГП, и 10 (22%) детей с хроническими заболеваниями лёгких, протекающими с формированием бронхоэктазов).

У детей с хронической бронхолегочной патологией клиническое распознавание ЛГ и правожелудочковой недостаточности затруднено, так как основные симптомы неспецифичны и являются атрибутами легочных заболеваний. Таким образом, крайне важным аспектом диагностики кардиоваскулярных нарушений у детей с хронической бронхолегочной патологией является их доклиническая верификация.

При исследовании функции внешнего дыхания у детей всех трех групп выявлялся обструктивный характер нарушения легочной вентиляции. Вместе с тем, у пациентов с ГП помимо обструктивных, регистрировались и рестриктивные нарушения легочной вентиляции (табл. 3).

У детей с тяжелой БА и ЛГ установлено более выраженные нарушения бронхиальной проходимости и гипервоздушность легочной ткани по сравнению с детьми с нормальным давлением в легочной артерии. Сохраняющиеся обструктивные изменения (ОФВ1 менее 85%) выявлены у 55 (27%) детей с тяжелой БА и нормальным давлением в легочной артерии и у 67 (84%) детей с ЛГ. Установлена зависимость между сохраняющимися обструктивными изменениями и повышением давления в легочной артерии у пациентов с тяжелой БА (2 =73,54; p<0,01). Показатель относительного риска формирования ЛГ при снижении ОФВ1 менее 85% составил 6,67 (доверительный интервал 3,87-11,51, p<0,05).

Таблица 3.

Показатели функции внешнего дыхания (в % от должных)

Пока-затель	СрДЛА < 25 мм рт. ст.			СрДЛА > 25 мм рт. ст.
	1 гр., n=200	2 гр., n=11	3 гр., n=5	1 гр., n=80	2 гр., n=35	3 гр., n=28
ПСВ	91,2±0,74	76,8±3,17	81,4±4,32	79,6±1,02*	68,3±1,71#	72,6±1,77
ОФВ1	93,4±0,76	77,2±3,24	80,8±4,17	78,5±0,98*	67,0±1,86#	68,7±1,84#
ОЕЛ	106,3±1,14	102,5±2,33	100,3±7,18	109,6±1,37	107,2±1,35	98,5±2,83
ЖЕЛ	92,1±0,79	76,8±2,61	76,9±5,19	89,7±1,12	71,7±1,54	66,3±2,16#
ООЛ	165,7±2,24	179,3±4,19	197,5±12,95	180,5±3,19*	201,8±2,52#	237,4±7,48#

1 группа – дети с тяжелой БА; 2 группа – дети с хроническими заболеваниями лёгких, протекающими с формированием бронхоэктазов; 3 группа – дети с ГП, * – р<0,01, #– р<0,05 (достоверность различия показателей ФВД у детей с ЛГ и нормальным давлением в легочной артерии в соответствующих группах)

У детей с хроническими заболеваниями лёгких, протекающими с формированием бронхоэктазов с ЛГ нарушения функции внешнего дыхания по обструктивному типу были тяжелее, чем у детей с нормальным давлением в легочной артерии. Показатель ОФВ1 менее 85% выявлен у 5 (14%) детей с хроническими заболеваниями лёгких, протекающими с формированием бронхоэктазов и нормальным давлением в легочной артерии и у 30 (86%) детей с ЛГ. Установлена зависимость между сохраняющимися обструктивными изменениями и повышением давления в легочной артерии у пациентов с хроническими заболеваниями лёгких, протекающими с формированием бронхоэктазов (2 =7,46; p<0,01). Показатель относительного риска формирования ЛГ при снижении ОФВ1 менее 85% составил 1,9 (доверительный интервал 0,97-3,65, p<0,05).

У 3 (27%) пациентов с заболеваниями, сопровождающимися бронхоэктазами и нормальным давлением в легочной артерии изменения выявлены более чем в 3 сегментах легких. Аналогичная распространенность бронхоэктазов установлена у 29 (83%) пациентов с ЛГ. Установлена зависимость между распространенностью бронхоэктазов и повышением давления в легочной артерии у пациентов с заболеваниями, сопровождающимися бронхоэктазами (2 =12,21; p<0,01). Показатель относительного риска формирования ЛГ при распространенности бронхоэктазов более 3 сегментов легких составил 2,11 (доверительный интервал 1,14-3,91, p<0,05).

У детей с ГП и ЛГ показатели функции внешнего дыхания, характеризующие обструктивный и рестрективный тип нарушений были хуже, чем аналогичные показатели у детей с ГП и нормальным давлением в легочной артерии. Обструктивные изменения (ОФВ1 менее 85%) выявлены у 2 (40%) детей с ГП и нормальным давлением в легочной артерии и у 24 (86%) детей с ЛГ. Установлена зависимость между сохраняющимися обструктивными изменениями и повышением давления в легочной артерии у пациентов с ГП (2 =5,31; p<0,05). Снижение жизненной емкости легких менее 85% выявлены у 2 (40%) детей с ГП и нормальным давлением в легочной артерии и у 23 (82%) детей с ЛГ. Установлена зависимость между сохраняющимися обструктивными изменениями и повышением давления в легочной артерии у пациентов с ГП (2=4,10; p<0,05).

Фиброз легочной ткани выявлен у 1 ребенка с ГП и нормальным давлением в легочной артерии и у 19 (68%) детей с ГП и ЛГ. Установлена зависимость между наличием фиброзных изменений и повышением давления в легочной артерии у пациентов с ГП (2 =4,07; p<0,05).

У детей с тяжелой БА, ГП и заболеваниями, протекающими с формированием бронхоэктазов установлена корреляционная связь СрДЛА и ОЛС с длительностью хронического бронхолегочного заболевания: коэффициент корреляции составил для СрДЛА: 0,51, 0,67 и 0,66, ОЛС: 0,56, 0,68 и 0,69 соответственно для вышеназванных групп бронхолегочных заболеваний (р<0,05).

У детей с тяжелой БА наиболее тесная взаимосвязь показателей легочной гемодинамики обнаруживается с частотой приступов затрудненного дыхания, коэффициент корреляции составил для СрДЛА 0,76 (р<0,05), ОЛС 0,73 (р<0,05).

У пациентов с заболеваниями, протекающими с формированием бронхоэктазов коэффициент корреляции частоты обострений инфекционно-воспалительного процесса со СрДЛА, ОЛС составил соответственно 0,63 (р<0,05), и 0,65 (р<0,05).

У детей с ГП установлена взаимосвязь частоты обострений хронического бронхолегочного процесса с показателями легочной гемодинамики, коэффициент корреляции составил для СрДЛА 0,69 (р<0,05), ОЛС 0,71 (р<0,05).

Установлено, что показатели легочной гемодинамики находятся в прямой зависимости от показателей, характеризующих тяжесть обструктивных изменений в бронхиальной системе. У детей с тяжелой БА наиболее тесная взаимосвязь показателей легочной гемодинамики обнаруживается с ПСВ, ОФВ1 и ООЛ, коэффициент корреляции составил со СрДЛА -0,65, -0,68 и 0,63, с ОЛС -0,68, -0,70, 0,66 соответственно с вышеуказанными параметрами ФВД (р<0,05). У пациентов с заболеваниями, протекающими с формированием бронхоэктазов коэффициент корреляции ОФВ1 и ООЛ со СрДЛА составил -0,68 (р<0,05) и 0,64 (р<0,05) соответственно, коэффициент корреляции ОФВ1 и ООЛ с ОЛС -0,66 (р<0,05) и 0,67 (р<0,05) соответственно. У детей с ГП наиболее тесная взаимосвязь показателей легочной гемодинамики обнаруживается с ОФВ1, ЖЕЛ и ООЛ, коэффициент корреляции составил со СрДЛА -0,74, -0,64 и 0,72, с ОЛС -0,76, -0,65, 0,76 соответственно с вышеуказанными параметрами ФВД (р<0,05).

Чем сильнее обструкция легких, тем выше среднее давление в легочной артерии, общее легочное сопротивление. У детей с ГП показатели легочной гемодинамики находились в прямой зависимости и от рестриктивных нарушений легочной вентиляции. Таким образом, по мере ухудшения легочной вентиляции увеличивается выраженность ЛГ.

Основные электрокардиографические показатели у обследуемых детей характеризовались значительной вариабельностью и в целом, проявлялись неспецифическими нарушениями биоэлектрической активности миокарда. При сравнительном анализе ЭКГ у пациентов с различной бронхолегочной патологией достоверных различий между группами детей не получено. Таким образом, несмотря на то, что ЭКГ – наиболее простой и распространенный метод исследования, его результаты часто не позволяют выявить кардиоваскулярные изменения у детей с хронической бронхолегочной патологией.

Известно, что нарушение расслабления миокарда развивается раньше систолической дисфункции и может являться единственным на то время признаком патологии миокарда. Установлены нормальные, пограничные и патологические значения времени изоволюметрического расслабления и Т-индекса правого желудочка (патологическими показателями являются отклонения более 2 от средней величины, пограничными – 1 ). Показатель ВИВР правого желудочка у детей более 89 мс является патологическим, от 78 до 89 мс – пограничным. Патологический показатель Т-индекса правого желудочка – более 0,34 у.е., пограничный – более 0,29 и менее 0,34 у.е.

Диагностическая проба с изометрической нагрузкой, не вызывая выраженной тахикардии и тахипноэ, позволяет выявить изменения диастолической функции миокарда во время физической нагрузки. Установлены нормальные, пограничные (отклонение более 1 от средней величины) и патологические (отклонение более 2 от средней величины) значения уменьшения ВИВР и отношения максимальной скорости кровотока в фазу раннего диастолического наполнения к максимальной скорости кровотока в фазу позднего диастолического наполнения. Патологический показатель изменения ВИВР правого желудочка при изометрической нагрузке у детей составляет менее 2,9 мс, диапазон от 2,9 до 5,5 мс – пограничный. Показатель изменения соотношения Е/А при изометрической нагрузке у детей является патологическим при его значения менее 0,11 у.е., пограничный показатель изменения соотношения Е/А более 0,11 и менее 0,17 у.е.

Далее мы провели сравнение показателей диастолической функции правого желудочка в покое и при изометрической физической нагрузке у пациентов с хронической бронхолегочной патологией с нормальным и повышенным средним давлением в легочной артерии (табл. 4).

По данным допплер-эхокардиографии диастолическая дисфункция правого желудочка (патологическое значение ВИВР, Т-индекса) диагностируются у 109 (76%) больных хронической бронхолегочной патологией и ЛГ. Снижение диастолического резерва правого желудочка (патологическое значение изменения параметра Е/А, ВИВР при изометрической нагрузке), отражающее скрытую диастолическую дисфункцию установлено у 120 (84%) детей с хронической бронхолегочной патологией и ЛГ. У пациентов с хронической бронхолегочной патологией и нормальным давлением в легочной артерии нарушение диастолической функции или снижение диастолического резерва правого желудочка было выявлено лишь у 14 (6%) детей.

Таблица 4.

Показатели диастолической функции правого желудочка у здоровых детей и пациентов с хронической бронхолегочной патологией с нормальным и повышенным давлением в легочной артерии в покое и при изометрической нагрузке

Показа- тель	Здоровые дети, n=300		Дети с бронхолегочной патологией и СрДЛА < 25 мм рт. ст., n=216		Дети с бронхолегочной патологией и СрДЛА > 25 мм рт. ст., n=143
	Покой	Нагрузка	Покой	Нагрузка	Покой	Нагрузка
Е (м/с)	0,62±0,005	0,61±0,005	0,61±0,007	0,59±0,007	0,53±0,007*	0,52±0,007
А (м/с)	0,41±0,005	0,48±0,005#	0,42±0,006	0,48±0,006#	0,51±0,007*	0,51±0,007
Е/А (у.е.)	1,51±0,01	1,27±0,01#	1,46±0,02	1,25±0,02#	1,04±0,02*	1,02±0,02
ВИВР (мс)	67,6±0,62	61,1±0,63#	69,1±0,77	65,7±0,80#	103,9±0,87*	101,9±0,89
Т-инд. (у.е.)	0,24±0,003	–	0,25±0,004	–	0,35±0,004*	–

# – р<0,01 (достоверность различия показателей до и во время изометрической нагрузки) *– р<0,01 (достоверность различия показателей у детей с хронической бронхолегочной патологией с ЛГ по сравнению с детьми с нормальным давлением в легочной артерии и с контрольными значениями)

У пациентов с хронической бронхолегочной патологией и повышенным СрДЛА все изучаемые параметры релаксационной функции правого желудочка отличались от аналогичных показателей у детей с хронической бронхолегочной патологией и нормальным давлением в легочной артерии. У пациентов с хронической бронхолегочной патологией и повышенным давлением в легочной артерии при изометрической нагрузке показатели диастолической функции правого желудочка изменяются в меньшей степени, чем у детей с хронической бронхолегочной патологией и нормальным давлением в легочной артерии и у здоровых детей.

ВИВР и Т-индекс правого желудочка оказались в наибольшей степени связанными с уровнем давления в легочной артерии. Коэффициент корреляции СрДЛА с Е, А, Е/А, ВИВР т Т-индексом составил -0,69, 0,75, -0,85, 0,91, 0,92 соответственно (p<0,05).

Эти изменения необходимо учитывать в плане ранней диагностики правожелудочковой дисфункции у детей с хронической бронхолегочной патологией и ЛГ, а также использовать в качестве дополнительных критериев оценки тяжести заболевания.

Вместе с тем, у детей с тяжелой БА, ГП и заболеваниями, протекающими с формированием бронхоэктазов установлена корреляционная связь показателей диастолической дисфункции правого желудочка с длительностью хронического бронхолегочного заболевания, частотой обострения бронхолегочного процесса и показателями функции внешнего дыхания.

Таким образом, ранними доклиническим маркерами правожелудочковой дисфункции у детей с хронической бронхолегочной патологией являются: повышение времени изоволюметрического расслабления, увеличение Тей-индекса правого желудочка и снижение диастолического резерва правого желудочка при изометрической нагрузке, которые зависят от выраженности ЛГ, длительности хронического бронхолегочного заболевания, частоты его обострения и степени выраженности вентиляционных нарушений.

Диагностика легочного сердца предполагает наличие сочетания ЛГ с нарушением структуры и функции правого желудочка. К нарушениям функции правого желудочка у детей, в первую очередь, следует относить диастолическую дисфункцию и снижение диастолического резерва (скрытую диастолическую дисфункцию) правого желудочка.

Таким образом, полученные результаты расширяют диагностические критерии легочного сердца.

В настоящее время накапливается все больше данных о том, что одно из ключевых мест в развитии многих сердечно-сосудистых заболеваний, занимают нарушения функции эндотелия.

Нами разработан способ диагностики дисфункции эндотелия у детей с нарушением легочной гемодинамики на основе комбинированного использования инструментальных и биохимических методов исследования.

В отличие от существующих аналогов, именно сочетанная диагностика релаксационной функции эндотелия с помощью определения поток-зависимой вазодилатации, вазоконстрикторной функции на основе определения плазменной концентрации эндотелина-1 и адгезивных свойств эндотелия на основе определения активности фактора Виллебранда позволяет наиболее точно выяснить функциональное состояние эндотелия у детей.

У здоровых детей достоверных отличий показателей максимальной и тотальной ПЗВД, коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига в зависимости от возраста найдено не было.

Установлены нормальные, пограничные (отклонение более 1 от средней величины) и патологические (отклонение более 2 от средней величины) значения максимальной, тотальной ПЗВД и коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига (табл. 5).

Таблица 5.

Показатели нормальной, пограничной и патологической поток-зависимой вазодилатации у детей.

Показатель	Патологический	Пограничный	Нормальный
Максимальная ПЗВД	Менее 5%	5-10%	Более 10%
Тотальная ПЗВД	Менее 520 с·%	520-850 с·%	Более 850 с·%
Коэфф. чувствительности	Менее 0,12 у.е.	0,12-0,25 у.е.	Более 0,25 у.е.

У детей с хронической бронхолегочной патологией выявлялись нарушения функционального состояния эндотелия. С наибольшей частотой регистрируемые при ГП и заболеваниях лёгких, протекающими с формированием бронхоэктазов (рис 1).

Рисунок 1. Частота нарушений поток-зависимой вазодилатации у детей с различной хронической бронхолегочной патологией

У детей с ГП и заболеваниями лёгких, протекающими с формированием бронхоэктазов отмечалась максимальная выраженность нарушения функционального состояния эндотелия, проявляющаяся изменением ПЗВД (рис. 2) и повышением уровня эндотелина-1 и активности фактора Виллебранда (рис. 3).

Рисунок 2. Средние показатели поток-зависимой вазодилатации у здоровых и детей с различными хроническими бронхолегочными заболеваниями (*-p<0,05 здоровые дети и пациенты, #- p<0,05 дети с тяжелой БА и дети с бронхоэктазами и ГП)

Рисунок 3. Уровень эндотелина-1 и активность фактора Виллебранда у здоровых и детей с различными хроническими бронхолегочными заболеваниями ( -p<0,05)

Установлена взаимосвязь индикаторов нарушения функционального состояния эндотелия с выраженностью гипоксемии, длительностью и характером течения заболевания, вентиляционными нарушениями, то есть с тяжестью хронической бронхолегочной патологии у детей.

На рисунке 4 представлен график динамики поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии в течение 3 минут после реактивной гиперемии. Наибольшие изменения ПЗВД зафиксированы в первые 120 секунд реактивной гиперемии. В последние 60 секунд отклонения от нормальной кривой ПЗВД носили менее выраженный характер.

Наиболее выраженные нарушения функционального состояния эндотелия у пациентов с ГП и хроническими заболеваниями лёгких, протекающими с формированием бронхоэктазов обусловлены наиболее мощным и длительном воздействии различных повреждающих эндотелий факторов (гипоксия, интоксикация, биологически активные вещества и т.д.), которые создают наиболее «благоприятные условия» для развития эндотелиальной дисфункции.

Таким образом, изменения показателей функционального состояния эндотелия свидетельствуют о наличии ЭД у детей с хронической бронхолегочной патологией.

Рисунок 4. Тотальная ПЗВД у пациентов с тяжелой БА (группа 1, 280 детей), пациентов с хроническими заболеваниями лёгких, протекающими с формированием бронхоэктазов (группа 2, 46 детей), у пациентов с ГП (группа 3, 33 ребенка) и у детей контрольной группы (180 детей).

У детей с тяжелой БА парциальное напряжение кислорода составляло 88,5±0,39 мм рт. ст., у детей с хроническими заболеваниями лёгких, протекающими с формированием бронхоэктазов – 68,3±1,31 мм рт. ст., у детей с ГП – 70,2±1,96 мм рт. ст.

Парциальное напряжение кислорода было снижено у 17% детей с тяжелой БА, гипоксемия у них носила умеренный характер (РаО2 70-85 мм ст. ст.). У детей с ГП умеренная гипоксемия выявлялась у 30%, выраженная гипоксемия (РаО2 менее 70 мм ст. ст.) у 42%. У детей с хроническими заболеваниями лёгких, протекающими с формированием бронхоэктазов умеренная гипоксемия регистрировалась у 26%, а выраженая – у 54%.­

При проведении корреляционного анализа установлена взаимосвязь индикаторов нарушения функционального состояния эндотелия с выраженностью гипоксемии. Коэффициент корреляции РО2 с максимальной ПЗВД составил 0,81 (p<0,05), с тотальной ПЗВД – 0,87 (p<0,05), с коэффициентом чувствительности эндотелия к напряжению сдвига – 0,86 (p<0,05).

Установлена связь индикаторов дисфункции эндотелия c показателями нарушения легочной гемодинамики.

Показано, что наиболее выраженные нарушения поток-зависимой вазодилатации характерны для детей с ЛГ, независимо от вида бронхолегочной патологии (табл. 6).

Таблица 6.

Показатели ПЗВД у здоровых и детей с хронической бронхолегочной патологией с нормальным и повышенным СрДЛА.

Пока-затели	Здоро- вые, n= 180	СрДЛА < 25 мм рт. ст.			СрДЛА > 25 мм рт. ст.
		1 гр., n=200	2 гр., n= 11	3 гр., n= 5	1 гр., n= 80	2 гр., n= 35	3 гр., n= 28
Макс. ПЗВД, %	12,1± 0,25	10,8± 0,32*	10,2± 1,37	10,3± 1,77	8,93± 0,47*,#	7,71± 0,75*	7,96± 0,83*
Тотальн. ПЗВД, %·с	1044± 18,2	846,8± 13,8*	832,4± 52,3*	827,1± 82,4*	665,7± 21,4*,#	459,5± 23,4*,#	502,1± 25,9*,#
К, усл. ед.	0,35± 0,01	0,21± 0,01*	0,19± 0,02*	0,20± 0,03*	0,16± 0,01*,#	0,08± 0,01*,#	0,10± 0,01*,#

1 группа – дети с тяжелой БА; 2 группа – дети с хроническими заболеваниями лёгких, протекающими с формированием бронхоэктазов; 3 группа – дети с ГП, * - p<0,05 (достоверность различия показателей в сравнении со здоровыми детьми») # - p<0,05 (достоверность различия показателей в сравнении с детьми со СрДЛА<25 мм рт. ст.).

При легочной гипертензии отмечается повышение уровня эндотелина-1 и фактора Виллебранда (рис. 5).

Рисунок 5. Уровень эндотелина-1 и активность фактора Виллебранда у здоровых и детей с хронической бронхолегочной патологией в зависимости от уровня СрДЛА ( -p<0,02, - p<0,01).

Установлена возрастающая частота нарушения ПЗВД и уровня эндотелина-1 и фактора Виллебранда по мере увеличения среднего давления в легочной артерии (рис 6).

У детей с хронической бронхолегочной патологией установлена зависимость между повышением давления в легочной артерии и максимальной ПЗВД менее 10% (2 =27,92; p<0,01), тотальной ПЗВД менее 850%·с (2 =63,05; p<0,01), снижением коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига менее 25 у.е. (2 =46,76; p<0,01).

Рисунок 6. Нарастание частоты повышения уровня эндотелиальных медиаторов в зависимости от увеличения среднего давления в легочной артерии.

Факторами риска развития ЛГ у детей с хронической бронхолегочной патологией являются: показатель максимальной ПЗВД менее 10%, относительный риск 2,05 (доверительный интервал 1,54-2,72, р<0,05), значение тотальной ПЗВД менее 850%·с, относительный риск 3,50 (доверительный интервал 2,41-5,06, р<0,05), снижение коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига менее 25 у. е., относительный риск 2,94 (доверительный интервал 2,05-4,23, р<0,05).

Выявлена корреляционная связь формирования ЛГ с индикаторами дисфункции эндотелия (р<0,05), (рис 7).

r=-0,73 r=0,33

r=-0,71

r=-0,74 r= 0,67

Рисунок 7. Связь формирования легочной гипертензии с нарушением функционального состояния эндотелия

Известно, что хроническая гипоксия приводит к повышению давления в легочной артерии (Gunen Н., 2006, Peters D., 2011). Вместе с тем нами установлено, что развитие нарушений легочной гемодинамики у детей с бронхолегочной патологией может возникать и без признаков хронической гипоксии. Так при нормальном парциальном давлении кислорода ЛГ выявлялась у 16% пациентов с тяжелой БА, у 55% детей с хроническими заболеваниями лёгких, протекающими с формированием бронхоэктазов и у 55% больных с ГП. С другой стороны, число детей с тяжелой БА у которых регистрировалась ЛГ при гипоксии и без нее было сопоставимо (55% и 45% соответственно). То есть, гипоксия является отнюдь не единственной причиной формирования нарушений легочной гемодинамики. Данный факт еще раз подчеркивает важную роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе ЛГ. Нарушение функционального состояния эндотелия у таких больных возникает из-за хронического (в том числе аллергического) воспаления, циркуляции факторов, повреждающих эндотелий (ЦИК, преципитины - IgG-специфические антитела, реагины- IgЕ-специфические антитела).

На рисунке 8 представлен график динамики поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии в течение 3 минут после реактивной гиперемии.

Рисунок 8 Тотальная ПЗВД при хронических бронхолегочных заболеваниях у детей с нормальным (группа А), повышенным (группа В) давлением в легочной артерии, а также у детей контрольной группы.

Таким образом, установлена важная роли ЭД в формировании ЛГ у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями. Полученные результаты дают возможность усовершенствовать фундаментальные представления о патогенезе легочной гипертензии, что позволяет оптимизировать ее раннюю диагностику, формировать группы риска по развитию заболевания и осуществлять патогенетически направленные лечение и профилактику ЛГ (рис 9).

Рис 9. Патогенез легочного сердца

Далее мы провели оценку диастолической функции правого желудочка у детей с хронической бронхолегочной патологией и ЛГ в зависимости от значения максимальной ПЗВД (табл. 7).

Таблица 7.

Показатели диастолической функции правого желудочка у детей с хронической бронхолегочной патологией и ЛГ в зависимости от значения максимальной ПЗВД

Показатель	Пациенты с Максимальной ПЗВД менее 10%, n=97	Пациенты с Максимальной ПЗВД более 10%, n=46
Е (м/с)	0,52±0,008	0,55±0,01*
А (м/с)	0,52±0,007	0,50±0,01
Е/А (у.е.)	1,01±0,02	1,09±0,03*
ВИВР (мс)	106,1±0,93	101,7±1,28#
Т-индекс (у.е.)	0,36±0,005	0,33±0,007#

*– р<0,05 (достоверность различия показателей по сравнению с пациентами с Максимальной ПЗВД менее 10%), # – р<0,01 (достоверность различия показателей по сравнению с пациентами с Максимальной ПЗВД менее 10%)

При проведении корреляционного анализа установлена взаимосвязь параметров функционального состояния эндотелия с показателями диастолической функции правого желудочка у детей с хронической бронхолегочной патологией и легочной гипертензией (табл. 8).

Таблица 8.

Корреляционные связи (r) между параметрами функционального состояния эндотелия и показателями диастолической функции правого желудочка у детей с хронической бронхолегочной патологией и ЛГ, (р<0,05)

Показатели	Е	А	Е/А	ВИВР	Т-индекс
Максимальная ПЗВД	+0,41	– 0,43	+ 0,62	– 0,64	– 0,68
Тотальная ПЗВД	+0,44.	– 0,45	+ 0,65	– 0,66	– 0,71
Коэффициент чувствительности	+0,45	– 0,44	+ 0,67	– 0,67	– 0,70

­­

Таким образом, у детей с хронической бронхолегочной патологией и легочной гипертензией показана взаимосвязь диастолической дисфункции правого желудочка с нарушением функционального состояния эндотелия.

Повышение системного артериального давления, по данным СМАД, встречается у 12,6% пациентов с хронической бронхолегочной патологией, что в 2 раза превышает количество детей с повышенным системным АД, по данным однократных измерений. Нарушение вариабельности артериального давления, проявляющееся в виде повышения стандартного отклонения для систолического или диастолического АД в дневное или ночное время, а также нарушения адекватного ночного снижения АД определялось в 26,1% случаев.

Повышение системного артериального давления, по данным СМАД, встречается у 17,3% пациентов с хронической бронхолегочной патологией и ЛГ, и у 7,5% детей с нормальным давлением в легочной артерии.

Установлена зависимость между повышением давления в легочной артерии и повышением системного артериального давления, по результатам СМАД (2 = 4,31; p<0,05). Показатель относительного риска повышения системного артериального давления, по результатам СМАД, при развитии легочной гипертензии у подростков 14-17 лет с хронической бронхолегочной патологией составил 2,3 (доверительный интервал 1,01-3,21, p<0,05).

Нарушение вариабельности артериального давления встречается у 34,5% пациентов с хронической бронхолегочной патологией и ЛГ, и у 17,5% детей с нормальным давлением в легочной артерии.

Установлена зависимость между повышением давления в легочной артерии и нарушением вариабельности системного артериального давления по результатам СМАД (2 = 8,74; p<0,01). Относительный риск нарушения вариабельности системного артериального давления, по результатам СМАД, при развитии ЛГ у пациентов с хронической бронхолегочной патологией составил 2,0 (доверительный интервал 1,24-3,14, p<0,05).

Показатели суточного мониторирования артериального давления коррелируют с уровнем среднего давления в легочной артерии и общего легочного сопротивления (табл. 9).

У детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями и повышенным давлением в легочной артерии установлена корреляционная связь изучаемых параметров СМАД с длительностью хронического бронхолегочного процесса: коэффициент корреляции составил с суточным систолическим АД (r=0,48), суточным диастолическим АД (r=0,35), индексом времени гипертензии для систолического АД днем (r=0,54) и ночью (r=0,38), индексом времени гипертензии для диастолического АД днем (r=0,43) и ночью (r=0,32). Наиболее тесная взаимосвязь показателей суточного мониторирования артериального давления обнаруживается с частотой обострения хронической бронхолегочной патологии, коэффициент корреляции составил с суточным систолическим АД (r=0,55), суточным диастолическим АД (r=0,41), индексом времени гипертензии для систолического АД днем (r=0,64) и ночью (r=0,48), индексом времени гипертензии для диастолического АД днем (r=0,53) и ночью (r=0,39), (р<0,05).

Таблица 9.

Корреляционные связи (r) между показателями СМАД и легочной гемодинамики у детей с хроническими бронхолёгочными заболеваниями, (р<0,05)

Показатель	Среднее давление в лёгочной артерии	Общее лёгочное сопротивление
САД: в течение суток в дневное время в ночное время	+0,46 +0,54 +0,35	+0,50 +0,57 +0,42
ДАД: в течение суток в дневное время в ночное время	+0,37 +0,42 +0,35	+0,39 +0,43 +0,31
ИВ для САД: в дневное время в ночное время	+0,51 +0,32	+0,54 +0,38
ИВ для ДАД: в дневное время в ночное время	+0,41 +0,29	+0,44 +0,31

Повышение АД, по данным СМАД, находится в прямой зависимости от показателей, характеризующих тяжесть обструктивных изменений в бронхиальной системе.

У пациентов с повышенным системным АД, по данным СМАД, выявлено нарушение функционального состояния эндотелия в виде значения максимальной ПЗВД менее 10% в 79% случаев, показателя тотальной ПЗВД менее 850%·с в 83% случаев, коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига менее 25 у.е. в 83%.

Установлена зависимость между повышением системного артериального давления, по результатам СМАД, и параметром максимальной ПЗВД менее 10% (2 = 9,49; p<0,01). Относительный риск повышения системного артериального давления, по результатам СМАД, при значении максимальной ПЗВД менее 10% составил 3,45 (доверительный интервал 1,46-8,16, p<0,01). Установлена зависимость между повышением системного артериального давления, по результатам СМАД, и значением тотальной ПЗВД менее 850%·с (2 = 12,79; p<0,01). Показатель относительного риска повышения системного артериального давления, по результатам СМАД, при значении тотальной ПЗВД менее 850%·с составил 4,47 (доверительный интервал 1,77-11,33, p<0,05). Установлена зависимость между повышением системного артериального давления, по результатам СМАД, и показателем коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига менее 25 у. е. (2 = 13,50; p<0,01). Относительный риск повышения системного артериального давления, по результатам СМАД, при значении коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига менее 25 у.е. составил 4,64 (доверительный интервал 1,83-11,73, p<0,05).

У детей с хронической бронхолегочной патологией установлена корреляционная взаимосвязь между максимальной и тотальной ПЗВД, уровнем ЭТ-1 и показателями суточного мониторирования АД (табл. 10).

Выявленная нами взаимосвязь результатов СМАД с показателями максимальной и тотальной ПЗВД, коэффициентом чувствительности эндотелия к напряжению сдвига и уровнем ЭТ-1 может свидетельствовать о значимой роли эндотелиальной дисфункции в становлении пульмогенной артериальной гипертензии у детей.

Таблица 10.

Корреляционные связи (r) между показателями СМАД и значениями максимальной и тотальной ПЗВД, уровнем ЭТ-1 у детей с хроническими бронхолёгочными заболеваниями, (р<0,05)

	ПЗВД		ЭТ-1
	максимальная	тотальная
САД: в течение суток в дневное время в ночное время	-0,54 -0,61 -0,44	-0,66 -0,72 -0,60	0,68 0,72 0,61
ДАД: в течение суток в дневное время в ночное время	-0,35 -0,41 -0,26	-0,48 -0,53 -0,43	0,53 0,58 0,45
ИВ для САД: в дневное время в ночное время	-0,46 -0,24	-0,70 -0,41	0,64 0,49
ИВ для ДАД: в дневное время в ночное время	-0,36 -0,21	-0,52 -0,35	0,57 0,39
СИ для САД	+0,70	+0,74	0,67
СИ для ДАД	+0,67	+0,65	0,59

Таким образом, нами показана важная роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе кардиоваскулярных нарушений у детей с хронической бронхолегочной патологией.

В данном аспекте основой патогенетической терапии и профилактики сердечно-сосудистых осложнений, и прежде всего нарушений легочной гемодинамики, у детей с бронхолегочными заболеваниями должны стать лекарственные средства, улучшающие функциональное состояние эндотелия.

Мы исследовали влияние L-карнитина и ингибитора АПФ эналаприла на поток-зависимую вазодилатацию, легочную гемодинамику и релаксационную функцию миокарда правого желудочка в покое и при изометрических физических нагрузках у пациентов с хронической бронхолегочной патологией.

Пролечено 112 детей с хронической бронхолегочной патологией и средним давлением в легочной артерии, превышающим 25 мм рт. ст. В зависимости от проводимого лечения пациенты были разделены на 2 группы. У 65 детей I группы использовался L-карнитин, у 47 детей II группы – ингибитор АПФ эналаприл. Группу сравнения составил 31 ребенок с хронической бронхолегочной патологией и нарушением легочной гемодинамики, не получавшие кардионаправленного лечения. Половозрастные характеристики и показатели легочной гемодинамики в сравниваемых группах были сопоставимы

L-карнитин назначался в дозе 50 мг/кг (не более 2 г) внутрь за 30 мин до еды, дополнительно разбавленный жидкостью, 2 раза в сутки. Эналаприл применялся в дозе 0,05 мг/кг независимо от приема пищи, 2 раза в сутки. Назначение эналаприла в данной дозировке позволяет избежать возможных нежелательных побочных эффектов ингибиторов АПФ.

Обследование детей проводилось до назначения терапии и после 3-4 недельного курса лечения.

Установлено, что эналаприл улучшал функциональное состояние эндотелия. В результате терапии отмечено достоверное увеличение максимальной ПЗВД с 8,62±0,41% до 11,83±0,45% (p<0,01). У детей, не получавших лечения, подобной достоверной закономерности найдено не было. Максимальная ПЗВД в группе сравнения составила 9,73±0,60% (исходно 8,82±0,57%). Установлено, что в результате приема эналаприла в 2 раза увеличилось число детей со значением максимальной ПЗВД более 10%. В результате терапии тотальная ПЗВД у детей получавших эналаприл повысилась с 559,27±21,69%·с до 995,21±21,05%·с (p<0,01). У детей, не получавших лечения, подобной достоверной закономерности не обнаружено. Аналогичный показатель у детей, не получавших лечения, недостоверно увеличился с 594,56±28,53%·с до 642,09±29,34%·с.

Установлено, что эналаприл улучшает легочную гемодинамику и диастолическую функцию правого желудочка у пациентов с хронической бронхолегочной патологией и ЛГ, что не обнаруживалось при приеме L-карнитина (табл. 11). В результате проводимой терапии эналаприлом число пациентов со средним давлением в легочной артерии менее 25 мм рт. ст. составило 81%.

Таблица 11.

Показатели легочной гемодинамики и диастолической функции правого желудочка у обследуемых детей до и на фоне проводимого лечения.

Показатели		Группа сравнения, n =31	I группа, n =65	II группа, n =47
СрДЛА, (мм рт. ст.)	До лечения	29,46±0,42	30,08±0,31	29,61±0,36
	После лечения	28,67±0,47	29,19±0,36	22,67±0,39*,$
ОЛС, (дин *сек*см-5)	До лечения	521,88±14,75	532,47±10,61	525,14±12,39
	После лечения	509,71±15,98	510,36±11,04	362,64±12,87*,$
Е/А, (у.е.)	До лечения	1,06±0,03	1,04±0,02	1,02±0,03
	После лечения	1,09±0,04	1,10±0,03	1,29±0,03*,$
ВИВР, (мс)	До лечения	103,82±1,93	101,76±1,37	102,51±1,58
	После лечения	101,19±1,98	99,25±1,37	89,84±1,61*,$
Т-индекс (у.е.)	До лечения	0,37±0,02	0,34±0,01	0,37±0,01
	После лечения	0,35±0,02	0,33±0,01	0,29±0,01*

I группа –пациенты, получавшие L-карнитин, II группа – пациенты, получавшие эналаприл, * – р<0,01 (достоверность различия показателей у больных до и в результате лечения) $ – р<0,01 (достоверность различия показателей у детей II группы по сравнению с детьми I группы и детьми не получавшими лечения)

Часто у детей с хронической бронхолегочной патологией среднее давление в легочной артерии регистрируется ниже 25 мм рт. ст. Вместе с тем у данной категории пациентов выявляется ЭД, являющаяся важным звеном патогенеза нарушений легочной гемодинамики. В связи с чем, использование препаратов, улучшающих функциональное состояние эндотелия, является патогенетически оправданным.

Обследовано 90 детей с хронической бронхолегочной патологией и СрДЛА менее 25 мм рт. ст., которым проводилась терапия L-карнитином в течение 3-4 недель (основная группа). Группу сравнения составили 60 детей с хронической бронхолегочной патологией и СрДЛА менее 25 мм рт. ст., не получающие кардионаправленного лечения.

Максимальная ПЗВД у детей с бронхолегочной патологией получавших лечение исходно составила 9,82±0,42%. Максимальная ПЗВД у детей группы сравнения исходно составила 9,94±0,51%. В результате терапии у детей, получавших L-карнитин, отмечено достоверное увеличение максимальной ПЗВД до 11,81±0,45% (p<0,01). У детей, не получавших лечения, подобной достоверной закономерности не обнаружено. Максимальная ПЗВД в этой группе составила 10,39±0,54%.

Установлено, что в результате приема L-карнитина в основной группе значительно уменьшилось число детей со значением максимальной ПЗВД менее 10% (рис. 10). В группе контроля аналогичный показатель практически не изменился.

Тотальная ПЗВД у детей с бронхолегочной патологией, получавших лечение исходно составила 793,41±23,17%·с. Площадь под кривой ПЗВД у детей из группы сравнения исходно составила 811,49±28,57%·с. В результате лечения в основной группе отмечено достоверное увеличение тотальной ПЗВД до 978,47±24,02%·с (p<0,01). У детей, не получавших лечения, подобной закономерности найдено не было. Аналогичный показатель у детей группы сравнения увеличился недостоверно и составил 824,86±29,65%·с.

Рис. 10 Распределение пациентов в зависимости от значения максимальной поток-зависимой вазодилатации до и после лечения L-карнитином в основной группе и в группе сравнения

Таким образом, L-карнитин улучшает функциональное состояние эндотелия у пациентов с хронической бронхолегочной патологией и средним давлением в легочной артерии менее 25 мм рт. ст.

Установлено, что L-карнитин не оказывает существенного влияния на легочную гемодинамику в краткосрочный период. Однако неизвестной оставалась его роль в долгосрочный период. В связи с чем, через 1 год мы провели повторное обследование 30 детей получавших L-карнитин курсами по 1 месяцу 3 раза в год.

В результате СрДЛА у пациентов группы сравнения оказалось выше, чем его исходное значение. У детей, принимавших L-карнитин, достоверного повышения среднего давления в легочной артерии не произошло (табл. 12). Такие же результаты были получены и в отношении общего легочного сопротивления.

Таблица 12.

Показатели легочной гемодинамики у детей с хронической бронхолегочной патологией и нормальным СрДЛА, получавших L-карнитин и группы сравнения исходно и через 1 год.

Показатели	Исходно		Через 1 год
	Группа сравнения, n =30	Основная группа, n =61	Группа сравнения, n =30	Основная группа, n =61
СрДЛА (мм рт. ст.)	16,03±0,35	16,11±0,24	18,98±0,53*	16,36±0,25
ОЛС (дин*сек*см-5)	307,62±14,75	314,78±8,48	379,98±17,96*	329,41±8,42

* – р<0,01 (достоверность различия показателей в контрольной группе исходно и через 1 год)

В связи с этим, назначение эндотелиопротектора L-карнитина – это не только средство улучшения функционального состояния эндотелия у таких больных, но и важный патогенетический фактор профилактики развития ЛГ.

Таким образом, назначение L-карнитина, помимо устранения нарушений функционального состояния эндотелия, предупреждает развитие ухудшения легочной гемодинамики у детей с хронической бронхолегочной патологией и нормальным СрДЛА, что может служить основанием для его лечебно-профилактического назначения у таких пациентов.

Нами разработан алгоритм дифференцированного ведения детей с бронхолегочной патологией и кардиоваскулярными нарушениями

Детям с тяжелой БА и показателем ОФВ1 менее 85%, пациентам с ГП и фиброзом легочной ткани, больным с наличием бронхоэктазов более чем в 3 сегментах легких необходима консультация кардиолога и проведение ЭХО-КГ с оценкой давления в легочной артерии.

Дети с ЛГ нуждаются в наблюдении кардиолога, контроле уровня давления в легочной артерии и лечении с использованием ингибитора АПФ эналаприла в дозе 0,05 мг/кг.

При выявлении ЛГ комплекс инструментальных кардиологических исследований дополнительно должен включать допплерэхокардиографию с определением диастолической функции и резерва правого желудочка, суточное мониторирование АД.

Дети с диастолической дисфункцией и снижением диастолического резерва правого желудочка угрожаемы по развитию правожелудочковой недостаточности. Таким пациентам необходимо динамическое наблюдение кардиолога, проведение ЭХО-КГ 1 раз в 6 месяцев, лечение ЛГ.

У детей с выявляемым повышением системного артериального давления по результатам СМАД необходимо проведение мероприятий, направленных на нормализацию системного АД. Дети с нормальным системным артериальным давлением представляют группу риска по формированию пульмогенной артериальной гипертензии. У таких детей целесообразно проведение СМАД 1 раз в год.

Пациентам с хроническими бронхолегочными заболеваниями и нормальным давлением в легочной артерии следует проводить пробу с определением поток-зависимой вазодилатации, определять уровень эндотелина-1 и активность фактора Виллебранда.

При выявлении нарушений функционального состояния эндотелия у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями рекомендуется относить их к группе риска формирования ЛГ. Кроме этого, у них повышается риск развития пульмогенной системной АГ. Такие пациенты нуждаются в наблюдении кардиолога, контроле ЭХО-КГ 1 раз в год, контроле СМАД 1 раз в год, а также в профилактике развития легочной гипертензии. С этой целью необходимо назначение эндотелийпротекторов.

Рисунок 10. Алгоритм дифференцированного ведения детей с бронхолегочной патологией и кардиоваскулярными нарушениями

ВЫВОДЫ:

1. Развитие легочной гипертензии у детей зависит от вида и тяжести хронического бронхолегочного заболевания. Максимальная частота встречаемости и выраженность легочной гипертензии отмечается у детей с гиперчувствительным пневмонитом и с заболеваниями, протекающими с формированием бронхоэктазов. Формирование легочной гипертензии связано с сохраняющимися нарушениями функции внешнего дыхания в межприступный период тяжелой бронхиальной астмы, с распространенностью бронхоэктазов при хронических заболеваниях лёгких, наличием фиброза при гиперчувствительном пневмоните, длительностью заболевания, частотой обострений хронического бронхолегочного процесса и степенью вентиляционных нарушений.
2. Тяжелая бронхиальная астма, гиперчувствительный пневмонит и хронические заболевания лёгких, протекающие с формированием бронхоэктазов, характеризуются нарушением функционального состояния эндотелия (снижением поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии и коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига, повышением концентрации эндотелина-1 и активности фактора Виллебранда). Наиболее выражены нарушения функционального состояния эндотелия у детей с заболеваниями, протекающими с формированием бронхоэктазов и гиперчувствительным пневмонитом. Эндотелиальная дисфункция коррелирует с уровнем гипоксемии, длительностью течения заболевания, частотой обострений, выраженностью вентиляционных нарушений.
3. Легочная гипертензия у детей с тяжелой бронхиальной астмой, гиперчувствительным пневмонитом и хроническими заболеваниями легких, протекающими с формированием бронхоэктазов ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией (нарушением поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии, повышением концентрации эндотелина-1 и активности фактора Виллебранда).
4. Диастолическая дисфункция правого желудочка и снижение диастолического резерва правого желудочка при изометрической нагрузке у детей с хронической бронхолегочной патологией зависят от тяжести болезни, выраженности легочной гипертензии и дисфункции эндотелия.
5. Повышение системного артериального давления, по данным суточного мониторирования артериального давления, встречается у 12,6% пациентов с хронической бронхолегочной патологией, в 2 раза превышая количество детей с повышенным системным АД по данным однократных измерений. Нарушение вариабельности системного АД выявляется у 26,1% пациентов. Повышение системного артериального давления зависит от длительности течения хронического бронхолегочного заболевания, частоты его обострений и степени вентиляционных нарушений.

Повышение системного артериального давления и нарушение вариабельности АД у пациентов с хронической бронхолегочной патологией встречается в 2 раза чаще при сочетании с легочной гипертензией, чем при нормальном давлении в легочной артерии. Показатели суточного мониторирования АД коррелируют с уровнем среднего давления в легочной артерии и общего легочного сопротивления. Системная артериальная гипертензия у детей с хронической бронхолегочной патологией сопровождается эндотелиальной дисфункцией.

6. Ингибитор АПФ эналаприл при легочной гипертензии у детей с хронической бронхолегочной патологией улучшает функцию эндотелия, показатели легочной гемодинамики и диастолической функции правого желудочка. L-карнитин у детей с хронической бронхолегочной патологией без повышенного давления в малом круге кровообращения улучшает функцию эндотелия и предупреждает развитие нарушений легочной гемодинамики.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Дети с тяжелой бронхиальной астмой и сохраняющимися бронхообструктивными нарушениями дыхания в межприступном периоде, с распространенными бронхоэктазами, с гиперчувствительным пневмонитом и наличием фиброза являются группами риска по развитию легочной гипертензии и нуждаются в наблюдении детского кардиолога, систематическом контроле показателей легочного кровообращения в динамике заболевания.
2. При обследовании детей с хронической бронхолегочной патологией и нормальным давлением в легочной артерии рекомендуется оценивать функциональное состояние эндотелия для выявления детей с эндотелиальной дисфункцией, угрожаемых по развитию легочной гипертензии.
3. Для оценки функционального состояния эндотелия у детей рекомендуется определять максимальную и тотальную поток-зависимую вазодилатацию плечевой артерии, коэффициент чувствительности эндотелия к напряжению сдвига, плазменные уровни эндотелина-1 и активность фактора Виллебранда.

Патологический показатель максимальной поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии составляет менее 5%, пограничный от 5 до 10%. Патологический показатель тотальной поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии составляет менее 520 %·с, пограничный от 520 до 850%·с. Патологический показатель коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига составляет менее 0,12 у.е., пограничный от 0,12 до 0,25 у.е.

4. К факторам риска развития легочной гипертензии у детей с хронической бронхолегочной патологией следует относить показатели макимальной поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии менее 10% (ОР=2,05), тотальной поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии менее 850%·с (ОР=3,50), коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига менее 0,25 у.е. (ОР=2,94), уровня эндотелина-1 более 0,7 фмоль/мл (ОР=2,25), активности фактора Виллебранда более 150% (ОР=2,12).
5. У детей с хронической бронхолегочной патологией и выявляемой легочной гипертензией рекомендуется оценивать диастолическую функцию и диастолический резерв правого желудочка при изометрической нагрузке, нарушения которых являются критериями ранней диагностики правожелудочковой дисфункции, и дополнительными показателями оценки тяжести хронической бронхолегочной патологии у детей.
6. Пациентов с хронической бронхолегочной патологией и повышенным средним давлением в легочной артерии более 25 мм рт. ст. со значениями времени изоволюметрического расслабления правого желудочка более 78 мс, Тей-индекса более 0,29 у.е., изменения времени изоволюметрического расслабления правого желудочка при изометрической нагрузке 5,5 мс, изменения соотношения Е/А при изометрической нагрузке менее 0,17 у.е. следует относить к группе риска формирования правожелудочковой недостаточности.
7. Пациентов с хронической бронхолегочной патологией и повышенным средним давлением в легочной артерии более 25 мм рт. ст. рекомендуется выделять в группы риска по развитию системной артериальной гипертензии. Для выявления маскированной артериальной гипертензии у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями и легочной гипертензией необходимо осуществлять суточный мониторинг АД не менее 1 раза в год. К факторам риска развития системной АГ у детей с хронической бронхолегочной патологией следует относить показатели макимальной поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии менее 10% (ОР=3,45), тотальной поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии менее 850%·с (ОР=4,47), коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига менее 0,25 у.е. (ОР=4,64).
8. В лечении пациентов с хронической бронхолегочной патологией и повышенным средним давлением в легочной артерии более 25 мм рт. ст. рекомендуется использовать ингибитор АПФ эналаприл в дозе 0,05 мг/кг в сутки.
9. С целью профилактики нарушений легочной гемодинамики у пациентов с хронической бронхолегочной патологией и нормальным давлением в легочной артерии, входящих в группу риска по развитию легочной гипертензии рекомендуется использовать L-карнитин в дозе 50 мг/кг в сутки.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Белозеров Ю.М., Гапоненко В.А., Шилыковская Е.В., Болбиков В.В., Давыдкин В.В., Агапитов Л.И. Допплер-эхокардиографические методы исследования гемодинамики малого круга кровообращения у детей. / Методическое пособие. – М., 1994. – 22 с.
2. Белозеров Ю.М., Агапитов Л.И. Фармакотерапия при хроническом легочном сердце у детей. / Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии, том 1. – М., 2002. – С. 299-313.
3. Белозеров Ю.М., Тутельман К.М., Агапитов Л.И. Причина синкопальных состояний у детей с высокой легочной гипертензией. / Матер. I Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». – М., 2002.– С.88-89.
4. Белозеров Ю.М., Агапитов Л.И., Милохов А.К., Захаров П.П. Формирование легочного сердца у детей с бронхоэктатической болезнью по данным допплерэхокардиографии. / Матер. I Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». – М., 2002.– С. 103.
5. Агапитов Л.И. Обмороки у детей. / Лекция для врачей – М., 2003. – 49 с.
6. Белозеров Ю.М., Агапитов Л.И., Милохов А.К. Ранние изменения сердечно-сосудистой системы при бронхиальной астме у детей. / Матер. II Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». – М., 2003. – С. 109
7. Белозеров Ю.М., Агапитов Л.И., Милохов А.К., Захаров П.П. Состояние сердечно-сосудистой системы у детей и подростков с хроническим деформирующим бронхитом. / Матер. II Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». – М., 2003. – С. 109-110.
8. Белозеров Ю.М., Агапитов Л.И. Сердечная недостаточность. / Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии, том 5. – М., 2004. – С. 10-29.
9. Милохов А.К., Белозеров Ю.М., Агапитов Л.И., Тутельман К.М., Никольский С.Е. Легочная гипертензия. / Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии, том 5. – М., 2004. – С. 60-70.
10. Белозеров Ю.М., Леонтьева И.В., Школьникова М.А., Березницкая В.В., Агапитов Л.И., Тутельман К.М., Рогатина А.В. Обморок. / Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии, том 5. – М., 2004. – С. 166-169.
11. Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М. Эндотелий-зависимая вазодилатация у детей с легочной гипертензией. / Матер. Всероссийского конгресса «Детская кардиология 2004». – М., 2004. – С. 5.
12. Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М. Использование блокаторов кальциевых каналов пролонгированного действия в лечении первичной легочной гипертензии у детей. / Матер. Всероссийского конгресса «Детская кардиология 2004». – М., 2004. – С. 6-7.
13. Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М. Оксид азота (II). / Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии, II выпуск. – НН., 2004. – С. 10-24.
14. Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М. Cуточная динамика системного артериального давления у детей с хроническим легочным сердцем. / Матер. III Всероссийского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии».– М., 2004. –С. 121
15. Белозеров Ю.М., Агапитов Л.И. Первичная легочная гипертензия у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2005. — № 2. — С. 7-13.
16. Белозеров Ю.М., Агапитов Л.И. Первичная легочная гипертензия. / В кн.: Наследственные болезни сердца у детей – Иркутск, 2006 –С. 163-174.
17. Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М. Влияние ингибиторов апф на диастолическую функцию правого желудочка при проведении теста с физической нагрузкой у детей с легочной гипертензией. / Матер. Всероссийского конгресса «Детская кардиология 2006». – М., 2006. – С. 162
18. Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М. Эндотелин и фактор Виллебранда у детей с легочной гипертензией. / Матер. Всероссийского конгресса «Детская кардиология 2006». – М., 2006. – С. 151-152.
19. Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в комплексном лечении легочной гипертензии у детей. / Матер. Всероссийского конгресса «Детская кардиология 2006». – М., 2006. – С. 150
20. Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М. Влияние Ингибиторов АПФ на диастолическую функцию правого желудочка при легочной гипертензии у детей. / Матер. Всероссийского конгресса «Детская кардиология 2006». – М., 2006. – С. 150-151.
21. Белозеров Ю.М., Агапитов Л.И. Легочная гипертензия у детей. / Лекция для врачей – М., 2006. – 64 с.
22. Белозеров Ю.М., Агапитов Л.И. Актуальные проблемы легочной гипертензии у детей. Итоги и перспективы научных исследований. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2006. – № 6. – С. 9-12.
23. Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М., Мизерницкий Ю.Л., Иванина Е.К. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе легочной гипертензии у детей. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2007. – № 5. – С. 37-42.
24. Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М., Мизерницкий Ю.Л. Новые технологии в диагностике легочной гипертензии у детей. Актуальные вопросы современной педиатрии. / Межрегиональный сборник научных работ с международным участием – Ярославль, 2007 – С. 72-76.
25. Агапитов Л.И. Белозеров Ю.М., Мизерницкий Ю.Л. Ингибиторы АПФ в комплексном лечении легочной гипертензии у детей с хронической бронхолегочной патологией // Педиатрия – 2008. – № 2. – С. 90-94
26. Белозеров Ю.М., Агапитов Л.И. Лечение легочной гипертензии у детей. / Пособие для детских врачей «Ребенок и лекарство» – М., 2008. – С. 192-203.
27. Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М. Профилактика легочного сердца у детей с хронической бронхолегочной патологией. / Матер. V Всероссийского конгресса «Детская кардиология 2008». – М., 2008. – С. 151-152.
28. Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М. Cуточное мониторирование системного артериального давления у детей с легочной гипертензией. / Матер. V Всероссийского конгресса «Детская кардиология 2008». – М., 2008. – С. 4-5.
29. Белозеров Ю.М., Агапитов Л.И. Диагностика и лечение идиопатической легочной гипертензии. // Лечащий врач –2009. – №6. – С. 67-69
30. Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М., Динов Б.А. Идиопатическая легочная гипертензия. / В кн.: Редкие заболевания легких у детей – М.,2009. – С. 99-111.
31. Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М. Диагностика легочной гипертензии у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. –2009. – №4. – С 24-31.
32. Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М., Мизерницкий Ю.Л. Роль легочной гемодинамики и дисфункции эндотелия в развитии артериальной гипертензии у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями. // Вопросы практической педиатрии. – 2009. – №6. – С. 12-18.
33. Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М. Легочная гипертензия. / Руководство для врачей «Фармакотерапия детских болезней». – М., 2010. – С. 409-420.
34. Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М. Хроническое легочное сердце. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2010. – №2. – С. 50-59.
35. Леонтьева И.В., Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М. Длительная асистолия как причина синкопальных состояний у ребенка с идиопатической легочной гипертензией. / Матер. VI Всероссийского конгресса «Детская кардиология 2010». – М., 2010. – С. 262-263.
36. Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М. Эффективность L-карнитина в коррекции эндотелиальной дисфункции у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями и нарушением легочной гемодинамики. // Вопросы практической педиатрии. – 2010. – №4. – С. 74-77
37. Белозеров Ю.М., Агапитов Л.И. Артериовенозные аномалии сосудов легких. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2010. – №3. – С. 39-46
38. Агапитов Л.И. Лечение легочной гипертензии у детей. // Лечащий врач. – 2010. – №7. – С. 60-64
39. Агапитов Л.И., Леонтьева И.В., Белозеров Ю.М., Динов Б.А. Диастолическая функция правого желудочка при изометрических нагрузках у детей с хронической бронхолегочной патологией. / Матер. IX Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». – М., 2010. – С. 132.
40. Белозеров Ю.М., Агапитов Л.И. Идиопатическая легочная гипертензия. / В кн.: Сложные диагностические случаи в практике детского врача – М.,2010. – С. 208-221.
41. Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М., Мизерницкий Ю.Л. Нарушение функционального состояния эндотелия у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями. // Вопросы практической педиатрии– 2010. – № 5. – С. 31-36
42. Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М., Мизерницкий Ю.Л., Цыпленкова С.Э. Диастолическая дисфункция правого желудочка у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями. // Российский вестник перинатологии и педиатрии – 2010. – №6. – С. 46-54
43. Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М. Влияние ингибитора ангиотензин-превращающего фермента эналаприла на эндотелий-зависимую вазодилатацию у детей. / Матер. VII всероссийского семинара, посвященного памяти профессора Н.А. Белоконь «Детская кардиология в аспекте междисциплинарных связей». – Уфа, 2011. – С. 18
44. Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М. Роль системной эндотелиальной дисфункции в формировании легочной гипертензии у детей с хронической бронхолегочной патологией. / Матер. X Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». – М., 2011. – С. 119
45. Леонтьева И.В., Агапитов Л.И. Современное лечение легочной артериальной гипертензии у детей. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2011. – №2. – С. 50-57
46. Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М., Мизерницкий Ю.Л., Цыпленкова С.Э. Легочная гемодинамика и диастолическая функция правого желудочка при изометрических нагрузках у детей с хронической бронхолегочной патологией. // Бюллетень сибирской медицины – 2011. – № 3 – С. 105-110
47. Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М. Легочное сердце у детей. / В кн.: Хронические заболевания легких у детей. – М., 2011. – С. 179-188.

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ, СОКРАЩЕНИЯ

А - максимальная скорость кровотока в фазу позднего диастолического наполнения

АГ - артериаьная гипертензия

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

ВИВР – время изоволюметрического расслабления

ДАД - диастолическое артериальное давление

Е - максимальная скорость кровотока в фазу раннего диастолического наполнения

ЖЕЛ – жизненная емкость легких

ИВ - индекс времени гипертензии

ЛГ - легочная гипертензия

ОЛС - общее легочное сопротивление

ОЕЛ - общая емкость легких

ООЛ - остаточный объем легких

ОР – относительный риск

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду

ПЗВД - поток-зависимая вазодилатация

ПСВ - пиковая скорость выдоха

САД - систолическое артериальное давление

СИ - суточный индекс

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СрДЛА - среднее давление в легочной артерии

СО - стандартное отклонение

Т-индекс – Тей-индекс

ФВД -функция внешнего дыхания

ЧСС - число сердечных сокращений

ЭД- эндотелиальная дисфункция

ЭКГ - электрокардиография

ЭХО-КГ - Эхокардиография

ЭТ-1 - эндотелин-1

vWF - фактор Виллебранда