Клинические варианты органных поражений, оценка активности и прогноза артериита такаясу
На правах рукописи
Смитиенко Илья Олегович
КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ОРГАННЫХ ПОРАЖЕНИЙ,
ОЦЕНКА АКТИВНОСТИ И ПРОГНОЗА
АРТЕРИИТА ТАКАЯСУ
14.01.04 - внутренние болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2010
Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ
доктор медицинских наук, академик РАМН,
профессор Николай Алексеевич Мухин
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ
доктор медицинских наук, профессор Надежда Александровна Шостак
доктор медицинских наук, профессор Владимир Игоревич Ершов
ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами президента РФ
Защита диссертации состоится «__» ___________ 2010 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.05 при Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, г. Москва, ул. М. Трубецкая, д. 8., строение 2
С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский пр-кт, д. 49.
Автореферат разослан «___»___________ 2010 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Елена Васильевна Волчкова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Несмотря на более высокие показатели выживаемости по сравнению с другими системными васкулитами, артериит Такаясу (АТ) характеризуется частым развитием нефатальных острых и хронических ишемических осложнений (инсульт, сердечная недостаточность, гангрена конечностей), приводящих к стойкой утрате трудоспособности и возможности самообслуживания (Ishikawa K. et al., 1994). Немногочисленные данные о частоте развития и степени тяжести инвалидности, а также факторах неблагоприятного течения этого заболевания остаются противоречивыми и требуют дополнительного уточнения (Ishikawa K. et al., 1994). Наименее изучены органные поражения при АТ, существенно ухудшающие качество жизни пациентов. За последние десятилетия накоплены данные, свидетельствующие о поражении при АТ сердца, почек, желудочно-кишечного тракта, которые раньше считались исключительно редкими осложнениями заболевания (Vanoli M. et al., 2001). Тем не менее, в большинстве публикаций, посвященных этой проблеме, описаны отдельные случаи болезни, в то время как уточнение спектра, частоты, характера и прогностического значения органных поражений при АТ могло бы улучшить не только понимание течения заболевания, но и более дифференцированно подойти к его лечению.
Ишемические осложнения АТ в большинстве случаев обусловлены неадекватной иммуносупрессивной терапией, что во многом связано с отсутствием высокочувствительных и специфических методов динамической оценки сосудистого воспаления. Так, показано, что клинические признаки активного сосудистого воспаления (например, боли в проекции сонных артерий) встречаются менее чем у 20% больных АТ и не могут служить надежным критерием активности болезни; общепринятые лабораторные маркеры воспаления, такие как скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и С-реактивный белок (СРБ), недостаточно информативны в диагностике сосудистого воспаления при АТ, что было продемонстрировано в крупном проспективном международном исследовании (Hoffman G.S. et al., 1998). Малоинформативными в диагностике воспаления сосудов оказались такие инструментальные радиоизотопные методы, как сцинтиграфия с Ga-67 (Morita K. et al., 1993) и In-111 (Chen C.C.,1995). В связи с отсутствием достоверных и чувствительных способов оценки сосудистого воспаления широкое применение в качестве методов, позволяющих косвенно констатировать активность болезни на основании оценки в динамике увеличения числа пораженных сосудов и прогрессирующего ремоделирования их стенки, по настоящее время сохраняют динамическое дуплексное сканирование, а также многократно проводимая ангиография. Однако вышеуказанные методы не позволяют диагностировать начальные этапы рецидива сосудистого воспаления, когда иммуносупрессивная терапия оказывается наиболее эффективной. В связи с этим проблема поиска новых методов оценки воспалительной активности болезни, по мнению большинства ведущих специалистов (Семенкова Е.Н., 1998; Hoffman G.S. et al., 1998; Покровский А.В., 2002), представляется одной из актуальных.
Имеются единичные данные, позволяющие обсуждать возможность применения новых лабораторных маркеров для диагностики, в том числе ранней, сосудистого воспаления: определение уровня матриксных металлопротеиназ (ММП) (Mehmet S. et al., 2000) и интерлейкинов (ИЛ) сыворотки крови (Noris M., et al., 1999). Среди методов, используемых для непосредственной визуализации воспаления сосудистой стенки, в последние годы стали применять позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с 18F-фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ) (Hara M. et al., 1999; Watanabe T. et al., 2001). Однако ограниченное число наблюдений (Angeli E. et al., 2001; Andrews J., 2004) и отсутствие сопоставления данных ПЭТ с современными лабораторными острофазовыми маркерами делают необходимым проведение дополнительных исследований.
Цель исследования
Определение особенностей органных поражений при артериите Такаясу, методов оценки активности и прогноза заболевания.
Задачи исследования
- Изучить варианты течения, спектр органных поражений у больных артериитом Такаясу.
- Оценить исходы заболевания и определить факторы, влияющие на прогноз.
- Установить значение позитронно-эмиссионной томографии с 18F-фтордезоксиглюкозой для оценки активности сосудистого воспаления, определить возможности метода в мониторировании лечения артериита Такаясу.
- Определить клиническую ценность исследования в сыворотке крови больных артериитом Такаясу молекулярных медиаторов воспаления: металлопротеназы-2 и -9; интерлейкинов-6, -8, -10.
Научная новизна
На большой группе пациентов (n=128) проанализированы осложнения АТ и факторы неблагоприятного прогноза заболевания, проведена ретроспективная оценка многолетнего иммуносупрессивного лечения. Впервые в России представлен опыт использования ПЭТ с 18F-ФДГ как для диагностики, так и для динамической оценки сосудистого воспаления при АТ; в качестве лабораторных показателей воспаления использованы сывороточные ММП-2 и ММП-9, а также ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10; проведено сопоставление результатов ПЭТ с 18F-ФДГ с сывороточным уровнем ИЛ-6 и ММП-9.
Практическая значимость
Выявленные факторы неблагоприятных исходов АТ позволяют выделять группы больных повышенного риска тяжелых осложнений заболевания. Разработаны практические рекомендации по использованию ПЭТ для диагностики, оценки активности и мониторирования АТ. Продемонстрирована более высокая информативность в оценке интенсивности воспаления сосудистой стенки сывороточной ММП-9 и ИЛ-6 по сравнению с традиционными острофазовыми маркерами (СОЭ и СРБ).
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005); V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2008); XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); Московском обществе нефрологов (Москва, 2009); конференции «Тареевские чтения» (Москва, 2009).
Апробация проведена на совместном заседании кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета, кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ и отдела нефрологии Научно-исследовательского центра ММА им. И.М. Сеченова.
Публикации
Основные результаты диссертации опубликованы в 6 научных работах.
Объем и структура работы
Диссертация написана по монографическому типу, изложена на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы; 35 иллюстраций и 23 таблиц. Список литературы содержит 173 источника, из них 26 отечественных и 147 зарубежных.
Внедрение
Результаты работы используются в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ММА имени И.М. Сеченова; внедрены в практику преподавания курса внутренних и профессиональных болезней студентам лечебного и медико-профилактического факультетов.
Автор выражает искреннюю благодарность научному руководителю акад. РАМН, проф. Н.А. Мухину, а также доц. О.Г. Кривошееву; проф. Л.В. Козловской; проф. Е.Н. Семенковой и коллективу врачей отделения терапии клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева: Н.В. Никифоровой, Н.Н. Оноприенко, Л.В. Дубровской, Н.Р. Носовой и С.А. Парфеновой. Отдельная благодарность сотрудникам ПЭТ-центра Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева (канд. мед. наук О.В. Мухортовой) и Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова (канд. мед. наук Г.М. Соболевой).
Основные положения, выносимые на защиту
- Органные поражения встречаются более чем у 2/3 больных АТ и проявляются преимущественно вовлечением центральной нервной системы (70%) и сердца (55,5%), достоверно (p=0,01) ухудшающими прогноз.
- АТ характеризуется высоким показателем 20-летней выживаемости (86%), однако при этом отмечается большая частота (52%) инвалидизирующих ишемических осложнений спустя 15 лет от начала болезни.
- ПЭТ с 18F-ФДГ у больных АТ является высокоинформативным методом визуализации сосудистого воспаления и оценки эффективности проводимой иммуносупрессивной терапии.
- Сывороточная ММП-9 и ИЛ-6 являются высокочувствительными (100% и 76,5% соответственно) маркерами сосудистого воспаления при АТ, существенно превосходящими традиционные острофазовые показатели (СОЭ и СРБ), что может быть использовано для оценки степени активности болезни, в особенности у лиц, получающих иммуносупрессивную терапию.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
Научная работа выполнена на базе клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова. Всего в исследование включено 128 пациентов с диагнозом АТ. В ретроспективную часть диссертации вошли 86 больных, проходивших амбулаторное или стационарное лечение в клинике за период с 1979 по 2009 гг. Проспективно прослежены 42 пациента (с 2004 по 2009 гг.). Всем больным были проведены: общепринятое клиническое обследование, лабораторные исследования мочи и крови (клинический анализ крови, СОЭ, СРБ, общий холестерин, триглицериды, креатинин), электрокардиография, ультразвуковое исследование сосудов и сердца. Для уточнения необходимых сведений о пациентах, не проходивших динамического наблюдения в клинике, была разработана анкета-опросник, которая была разослана 62 пациентам, 48 из них заполнили анкету. Все необходимые данные, полученные из амбулаторных карт, историй болезни и анкет-опросников, заносились в базу Office Access 2003. Последующие статистические расчеты проводились в SPSS 11.3.
Для визуализации сосудистого воспаления была использована ПЭТ с 18F-ФДГ. Данное исследование было выполнено 12 больным с подозрением на АТ и 26 больным установленным диагнозом АТ с января 2006 г. по май 2009 г. на базе ПЭТ-центра Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН. Все исследования проводились согласно стандартному ПЭТ-протоколу с 18F-ФДГ в режиме «целого тела» («whole body») на аппарате ECAT EXACT 47 «Siemens».
Во избежание различной трактовки результатов все ПЭТ-сканы оценивались одним и тем же сотрудником ПЭТ-центра (канд. мед. наук О.В. Мухортовой). Реконструкции изображений проводились согласно интегративному алгоритму (OSEM) с коррекцией аттенуации, ПЭТ-сканы выводились в режиме 3D реконструкции, коронарной, трансаксиальной и сагиттальной проекций. В норме до 40 лет интенсивность накопления 18F-ФДГ в аорте и ее крупных ветвях сравнима с фоновой, в то время как увеличение интенсивности накопления свидетельствует о наличии патологии.
В качестве современных острофазовых маркеров воспаления были изучены ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и ММП-2 и ММП-9. Оценка уровня сывороточных интерлейкинов выполнялась на базе лаборатории «ИНВИТРО» хемилюминесцентным ферментным анализом на аппарате «Иммулайт DPC» (США), референтными значениями считались: ИЛ-6 <4,1 пг/мл; ИЛ-8 <62 пг/мл; ИЛ-10 <9,1 пг/мл. В качестве контроля были проанализированы сыворотки 10 пациентов моложе 50 лет (5 женщин и 5 мужчин) с нормальными показателями СОЭ и СРБ.
Определение концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови проводилось у 25 больных, ИЛ-8 и ИЛ-10 – у 14; дальнейшее исследование ИЛ-8 и ИЛ-10 представлялось нерациональным в связи с достоверным отсутствием корреляции полученных результатов с данными клинической картины, СОЭ, уров нем СРБ, ИЛ-6 и результатами ПЭТ. Определение сывороточных концентраций ММП-2 и ММП-9 (у 24 больных АТ) проводилось на базе иммунологической лаборатории (канд. мед. наук Г.И. Соболева) Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова. Исследование было выполнено с помощью электрофореза сывороточных белков в полиакриламидном геле на желатиновом субстрате, результаты оценивались полуколичественным методом. Для определения референтных значений ставился контроль с сывороткой здоровой женщины до 30 лет с нормальными значениями СОЭ и СРБ.
Интервал между забором крови (сыворотки) для определения СОЭ, уровня СРБ, интерлейкинов, металлопротениназ и проведением ПЭТ с 18F-ФДГ составлял не более 3 суток. Статистическая обработка данных, полученных в ходе научной работы, проводилась с помощью программы SPSS 11.3.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Среди включенных в исследование 128 пациентов с АТ, наблюдавшихся в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова с 1979 по 2009 гг., было 20 мужчин (16%) и 108 женщин (84%). Медиана возраста на момент начала болезни составляла 22,0±8,7 года.
Обращало на себя внимание существенное преобладание женщин во всех возрастных группах. Среднее время наблюдение за пациентом составило 5,5±5,4 года.
В 30% случаев (n=35) заболевание начиналось остро, реже подостро (18; 11%) с неспецифических общевоспалительных проявлений. Чаще всего больных беспокоили общая слабость, лихорадка (в большинстве случаев субфебрильная), поражение суставов (чаще в виде артралгий), миалгии (табл. 1). «Сосудистые боли», являющиеся одним из наиболее специфичных для АТ симптомов, отмечались в дебюте болезни лишь у незначительной части пациентов. Наиболее распространенным типом подобных болей были каротодинии, отмеченные у 18 больных (11%). Жгучие боли в межлопаточной или поясничной области, которые можно было трактовать как симптомы аортита, встречались редко (4% и 5,5% соответственно).
В 59% случаев (n=75) болезнь развивалась незаметно; первыми проявлениями болезни были симптомы, свидетельствующие об ишемии органов и тканей: головная боль, головокружение, слабость в руках, перемежающая хромота, ослабление пульса над лучевой артерией (табл. 1).
Особого внимания заслуживает тот факт, что в 75% случаев временной период до установления диагноза АТ составил более 15 мес, у 50% больных от 15 до 51 мес, и у 25% пациентов диагноз был поставлен спустя 51 мес после первых признаков заболевания. На более поздних сроках болезни возросло число пациентов с ишемическими проявлениями и уменьшилось количество больных с общевоспалительными симптомами и «сосудистыми болями» (табл. 1). К моменту постановки диагноза у 96% (n=123) СОЭ была >15 мм/ч, составляя до начала иммуносупрессивной терапии в среднем 39±21 мм/ч; у женщин – 43±20 мм/ч; у мужчин 23±18 мм/ч.
Артериальная гипертония в качестве одного из первых симптомов болезни отмечалась только у 10% пациентов (n=13), однако к моменту постановки диагноза АТ частота ее обнаружения составляла 27% (n=35), а в более поздние годы (учитывая весь период наблюдения) – 45% (n=57).
Таблица 1. Проявления болезни Такаясу
| Симптомы | Частота выявления (n=128) | ||
| в дебюте заболевания | на момент постановки диагноза | ||
| Общая слабость | 47 (37,0%) | 96 (75,0%) | |
| Лихорадка (до 38,5 °С) | 35 (30,0%) | 7 (5,5%) | |
| Миалгии | 12 (9,0%) | 2 (1,5%) | |
| Артралгии | 31 (24,0%) | 3 (2,0%) | |
| Артриты | 3 (2,0%) | - | |
| Цервикальная лимфаденопатия | 3 (2,0%) | 1 (1,0%) | |
| Узловатая эритема | 13 (10,0%) | 2 (1,5%) | |
| Снижение массы тела >5 кг | 8 (6,0%) | 2 (1,5%) | |
| Одышка | 2(1,5%) | 8 (6,0%) | |
| Каротодинии | 18 (11,0%) | 11 (8,5%) | |
| Жгучие боли в межлопаточной области | 5 (4,0%) | 2 (1,5%) | |
| Поясничные боли | 7 (5,5%) | 3 (2,0%) | |
| Стенокардия | - | 4 (3,0%) | |
| Головные боли | 48 (37,5%) | 89 (70,0%) | |
| Головокружение | 32 (25,0%) | 72 (56,0%) | |
| Увеит | 2 (1,5%) | - | |
| Нарушение остроты зрения | 3 (2,0%) | 17 (13,0%) | |
| Слабость в руках | 27 (21,0%) | 66 (51,5%) | |
| Разница в систолическом АД (АД сист.) между верхними конечностями >10 мм рт.ст. | 29 (23,0%) | 68 (53,0%) | |
| Ослабление/исчезновение пульса над лучевой артерией | 34 (26,5%) | 81 (63,0%) | |
| Шумы, выслушиваемые над сосудами* | 11 (8,5%) | 102 (80,0%) | |
| Перемежающаяся хромота | 4 (3,0%) | 10 (8,0%) | |
| Боли в животе | 6 (5,0%) | 10(8,0%) | |
| Артериальная гипертония | 13 (10,0%) | 35 (27,0%) | |
*Шумы, выслушиваемые над областью сонных, подключичных артерий или брюшной аортой.
Частота выявления различных пораженных артерий представлена в таблице 2.
Таблица 2. Частота выявления пораженных артерий
| Тип артерий | Частота выявления (n=128) | ||
| Общие сонные и/или их ветви | 114 (89%) | ||
| Подключичные | 97 (76%) | ||
| Брюшная аорта | 52 (41%) | ||
| Позвоночные | 31 (24%) | ||
| Почечные | 20 (17%) | ||
| Легочный ствол | 13 (10%) | ||
| Подвздошные | 13 (10%) | ||
| Дуга аорты | 12 (9%) | ||
| Восходящая часть грудной аорты | 12 (9%) | ||
| Коронарные | 12 (9%) | ||
| Чревный ствол | 9 (7%) | ||
| Нисходящая грудная аорта | 9 (7%) | ||
| Верхняя брыжеечная артерия | 8 (6%) | ||
Наиболее часто выявлялось поражение сонных (89%) и подключичных (76%) артерий. При этом у значительной части больных (38,3%) был выявлен генерализованный характер поражения артериального русла как с вовлечением артерий дуги аорты, так и ветвей брюшной аорты.
У 97 больных (76%) отмечались органные поражения (табл. 3), которые в большинстве случаев являлись следствием хронической ишемии.
Таблица 3. Частота органных поражений при артериите Такаясу
| Органные поражения | Частота выявления (n=128) |
| Центральная нервная система | 89 (70%) |
| Сердце | 71 (55,5%) |
| Почки | 29 (23%) |
| Желудочно-кишечный тракт | 17 (13%) |
У 8 пациентов выявлено сочетание АТ с аутоиммунными заболеваниями: болезнью Крона (n=3); гранулематозом Вегенера (n=2); пурпурой Шенлейна-Геноха (n=1); язвенным колитом (n=1); ревматоидным артритом (n=1). В анамнезе у 4 больных было указание на туберкулез легких; на момент обследования признаков активного туберкулеза легких не отмечалось. Пятеро пациентов страдали хроническим гепатитом В, у одного из них была выявлена активная репликация вируса; пациенты с ВИЧ-инфекцией и/или хроническим гепатитом С отсутствовали.
Характеристика поражения центральной нервной системы
Среди органных поражений чаще всего – у 70% больных (n=89) – отмечалось поражение центральной нервной системы. Основные проявления поражения центральной нервной системы представлены в таблице 4.
Таблица 4. Характеристика поражения центральной нервной системы при артериите Такаясу
| Характер поражения | Частота выявления (n=89) |
Хроническая ишемия головного мозга
| 89 (100%) 89 (100%) 72 (81%) |
Острые нарушения мозгового кровообращения
| 21 (24%) 14 (16%) 7 (8%) |
У всех пациентов с поражением центральной нервной системы было выявлено стенозирование (степень стеноза >50%) общих сонных артерий и/или их ветвей, при этом у 81 обследованного отмечалось двустороннее, у 8 больных – одностороннее поражение. Хронической ишемии мозга в ряде случаев способствовали стенозы позвоночных артерий (n=31) или подключичных артерий с развитием синдрома мозгового обкрадывания (n=17). У всех больных с инсультом острое нарушение мозгового кровообращения развилось в результате окклюзии (или субтотального стеноза) общей или внутренней сонной артерии. Среди лиц, перенесших инсульт, артериальная гипертония (2 степени) была выявлена только в одном наблюдении. Все случаи инсульта возникали в течение первых 5 лет после установления диагноза АТ. В одном наблюдении повторный инсульт привел к летальному исходу. Оперативное восстановление нарушенного кровотока в сонных артериях осуществлено у 7 пациентов (5 больным, перенесшим инсульт, и 2 – транзиторную ишемическую атаку).
Характеристика поражения сердца
Структурные изменения сердца и/или его функциональные нарушения отмечались у 55,5% больных (n=71). Наиболее распространенными изменениями со стороны сердца у пациентов с АТ были аритмии, среди которых чаще встречалась синусовая тахикардия (табл. 5).
Таблица 5. Характеристика поражения сердца при АТ
| Тип поражения | Частота выявления (n=71) |
| Аритмии | 54 (76%) |
| Гипертрофия левого желудочка | 35 (49%) |
| Недостаточность клапана аорты | 29 (41%) |
| Хроническая сердечная недостаточность | 11 (15%) |
| Стенокардия | 7 (10%) |
| Инфаркт миокарда | 5 (7%) |
Артериальной гипертонией страдало 57 больных, у 35 из них при помощи трансторакальной эхокардографии была выявлена гипертрофия левого желудочка, которая у 6 пациентов была обусловлена сочетанием артериальной гипертонии с недостаточностью клапана аорты (НКА). Среди 29 больных с НКА 17 страдало артериальной гипертонией, у 12 НКА сопровождалалась дилатацией корня аорты, подтвержденной данными трансторакальной эхокардиографии. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) была представлена, в основном, диастолической формой (n=7), у остальных пациентов с ХСН (n=4) было отмечено нарушение систолической функции левого желудочка. Ишемические изменения миокарда, обусловленные АТ, включали стенокардию напряжения (n=7; 4 мужчины и 3 женщины) и инфаркт миокарда (n=5). Следует отметить, что среди пациентов с АТ и стабильной стенокардией уровень общего холестерина сыворотки крови не превышал 5 ммоль/л, а возраст больных – 35 лет. Инфаркт миокарда развивался спустя 6 лет и более от начала первых симптомов АТ.
Характеристика поражения почек
Поражение почек было выявлено в 23% случаев (n=29). Наиболее часто встречалась ишемическая болезнь почек с развитием вазоренальной артериальной гипертонии (табл.6).
Таблица 6. Ха рактеристика поражения почек при артериите Такаясу
| Тип поражения | Частота выявления (n=29) |
| Ишемическая болезнь почек | 20 (69%) |
| Хроническая почечная недостаточность* | 12 (41%) |
| Умеренная протеинурия (<2 г/сут) | 10 (34%) |
| Нефротический синдром | 6 (21%) |
| Гематурия | 4 (14%) |
*Креатинин сыворотки крови >1,4 мг/дл; скорость клубочковой фильтрации по Кокрофту-Голту <60 мл/мин/1,73 м2.
Из 20 пациентов с ишемической болезнью почек двусторонний характер поражения почечных артерий был диагностирован у 4 больных. У всех 20 пациентов ишемическая болезнь почек была ассоциирована с артериальной гипертонией; таким образом, вазоренальная артериальная гипертония составила 35% (n=20) всех случаев артериальной гипертонии (n=57). Средняя величина АД сист. в группе больных с вазоренальной артериальной гипертонией была достоверно выше по сравнению с АД сист. у больных с артериальной гипертонией другого происхождения (172±24 мм рт.ст. против 156±36 мм рт.ст.; p=0,037). Хронической почечной недостаточностью страдало 12 пациентов: у 6 из них она была обусловлена окклюзией почечной артерии, у 4 – амилоидозом почек, у 2 – нефротическим синдромом неуточненного генеза.
Среди 20 пациентов с изменениями мочевого осадка у 10 отмечалась протеинурия от 1 до 2 г/сут, у 4 – изолированная гематурия, у 6 – нефротический синдром, причиной которого в 5 случаях стал вторичный (АА) амилоидоз почек.
Характеристика поражения органов желудочно-кишечного тракта
Поражение органов желудочно-кишечного тракта отмечалось у 13% (n=17) больных АТ (табл. 7). Чаще всего были выявлены ишемический энтерит и колит (7%; n=9), вследствие стенозирования чревного ствола и верхней брыжеечной артерии; у 8 пациентов отмечалось сочетанное поражение этих ветвей аорты и только у 1 – изолированное поражение чревного ствола. Ишемическое поражение кишечника у всех больных сопровождалось практически ежедневными болями, преимущественно в околопупочной области. Одного пациента наряду с абдоминалгиями беспокоили двусторонние боли опоясывающего характера в сочетании с увеличением активности ферментов поджелудочной железы в сыворотке крови. У 6 пациентов отмечалось усиление болей в животе через 2-3 часа после приема пищи. У всех пациентов с болезнью Крона абдоминалгии носили диффузный характер; у пациента с сочетанным язвенным колитом отмечались боли в гипогастрии.
Таблица 7. Характеристика поражения органов желудочно-кишечного тракта у больных артериитом Такаясу
| Характер поражения | Частота выявления (n=17) |
| Ишемический энтерит и колит | 9 (53%) |
| Вторичный (АА) амилоидоз кишечника | 4 (24%) |
| Болезнь Крона | 3 (18%) |
| Язвенный колит | 1 (6%) |
| Ишемический панкреатит | 1 (6%) |
Среди 8 больных с диареей у 3 пациентов был выявлен стеноз чревного ствола и верхней брыжеечной артерии, у 4 – воспалительные заболевания кишечника, у 1 – вторичный амилоидоз кишечника.
Другие осложнения артериита Такаясу
К тяжелым осложнениям АТ можно отнести поражение органа зрения, а также гангрену конечностей. Ишемическая ретинопатия была выявлена у 16 больных, у 8 из них в дальнейшем произошло ухудшение периферического зрения с последующим развитием одностороннего (n=2) и двустороннего (n=1) амавроза.
В связи с развитием сухой гангрены 5 пациентам была выполнена ампутация нижней (n=4) или верхней (n=1) конечности. Поражение кожи отмечалось у 15 пациентов (12%), из них у 13 больных была выявлена узловатая эритема и в 2 случаях – геморрагические высыпания по типу пурпуры.
Выживаемость, структура смертности
За период наблюдения с 1975 по 2009 гг. из 128 случаев 7 закончились летальным исходом (табл. 8), который наступил в течение первых 10 лет с момента установления диагноза.
Таблица 8. Причины летальных исходов артериита Такаясу
| Причины | Частота выявления (n=7) |
| Сердечная недостаточность: | 5 |
| Инсульт | 1 |
| Смерть во время операции на сонных артериях | 1 |
Рассчитанная при помощи регрессионного COX-анализа (n=128) 5-летняя выживаемость составила 98%, 10-летняя, 15-летняя, 20-летняя выживаемость – 86% (рис.1).
Рис. 1. Кривые выживаемости и трудоспособности (n=128)
Принимая во внимание наличие у обследованных больных большого количества ухудшающих качество жизни осложнений (транзиторные ишемические атаки, злокачественная артериальная гипертония, нефротический синдром и др.), для более полного анализа тяжести течения болезни была также проанализирована частота развития стойкой утраты трудоспособности. В основу данного расчета легло наличие у больного инвалидности и дата ее регистрации. При помощи регрессионного COX-анализа было установлено, что трудоспособность в течение 5 лет с момента постановки диагноза сохраняют 90% больных АТ, в течение 10 лет – 59%, в течение 15 лет – 48%.
Факторы неблагоприятного прогноза
Для определения факторов неблагоприятного прогноза АТ были проанализированы такие потенциальные факторы риска, как пол, возраст, характер дебюта болезни, время до постановки диагноза, время до назначения иммуносупрессивной терапии, показатели СОЭ и СРБ в дебюте болезни, тип пораженных артерий, наличие и вид осложнений, артериальная гипертония. Неблагоприятным исходом заболевания считалась смерть или потеря трудоспособности, которая оценивалась по наличию или отсутствию у пациента группы инвалидности.
При помощи многофакторного анализа были выявлены следующие факторы риска развития неблагоприятного прогноза АТ: мужской пол (p=0,021), органные поражения (p=0,01), острое нарушение мозгового кровообращения (p=0,0001), поражение сердца (p=0,006), стенокардия (p=0,033), аортальная регургитация (p=0,001), хроническая сердечная недостаточность (p=0,0021), хроническая почечная недостаточность (p=0,001), амилоидоз почек (p=0,016).
Роль позитронно-эмиссионной томографии в диагностике и динамической оценки активности артериита Такаясу
Для определения роли ПЭТ с 18F-ФДГ в диагностике и мониторинге АТ при помощи данного метода было обследовано 40 больных. Отбор пациентов для направления на исследование осуществлялся по итогам амбулаторного или стационарного обследования. За период с января 2006 г. по октябрь 2009 г. из 40 пациентов (36 женщин и 4 мужчин) были сформированы две группы (рис. 2): первую составили пациенты с установленным диагнозом АТ (n=26), вторую – больные с подозрением на АТ (n=14).
Рис. 2. Схема исследования роли позитронно-эмиссионной томографии в диагностике и мониторинге артериита Такаясу
ПЭТ у пациентов с установленным диагнозом артериита Такаясу
Группу с установленным диагнозом АТ составили 26 пациентов (24 женщины и 2 мужчин) в возрасте 34,3±11,4 года со средней продолжительностью болезни 4,0±3,2 года. На момент проведения ПЭТ 92% больных (n=24) получали иммуносупрессивную терапию. Среди этой группы пациентов у 12 больных имелись клинические признаки воспаления, а у 14 –признаки активности АТ отсутствовали (рис. 3).
Рис. 3. Сопоставление клинико-лабораторной оценки активности артериита Такаясу и результатов позитронно-эмиссионной томографии (n=26)
Из 12 больных с клиническими признаками активности АТ у 10 при помощи ПЭТ было выявлено сосудистое воспаление, у 2 больных ПЭТ-признаки артериита отсутствовали.
Среди 14 пациентов без клинических признаков активности АТ только у троих отсутствие сосудистого воспаления было подтверждено результатами ПЭТ, в то время как у 11 пациентов визуализировались очаги накопления радиофармпрепарата в проекции аорты и ее магистральных ветвей. Дальнейшее наблюдение за этими пациентами выявило прогрессирование стенотического поражения сосудов в области накопления радиофармпрепарата. Напротив, у 5 больных без ПЭТ-признаков активности АТ прогрессирования стенозов не отмечалось.
Таким образом, в нашем исследовании установлено различие между клинико-лабораторными признаками активности АТ и данными ПЭТ, прежде всего, среди больных с предполагаемой ремиссией заболевания. О высокой информативности метода в выявлении воспаления сосудистой стенки свидетельствует также дальнейшее нарастание стенотического повреждения сосудов, подтвержденное данными ультразвукового исследования, в области накопления радиофармпрепарата при ПЭТ.
Оценка эффективности проводимого лечения с помощью ПЭТ
Для определения значения ПЭТ в мониторировании результатов лечения больных АТ и коррекции интенсивности иммуносупрессивной терапии 7 больным было проведено динамическое ПЭТ-сканирование с интервалом между исследованиями не менее 6 мес. Повторные ПЭТ были выполнены 4 больным, 3 пациентам – трижды. Все больные получали иммуносупрессивное лечение. На рисунке 4 представлены ПЭТ-сканы в динамике одной из пациенток – на первом ПЭТ-скане выявляются множественные очаги накопления радиофармпрепарата в проекции сонных артерий, дуги аорты, брюшной аорты и подвздошных артерий, а через 6 мес непрерывного иммуносупрессивного лечения на ПЭТ-скане отмечаются признаки остаточного воспаления только в проекции дуги аорты, еще через 8 мес на контрольном ПЭТ-скане полностью отсутствуют признаки сосудистого воспаления, что послужило поводом к прекращению иммуносупрессивного лечения.
Таким образом, динамическая ПЭТ является высокоинформативным методом для оценки результатов лечения и коррекции интенсивности иммуносупрессивной терапии.
Рис. 4. Позитронно-эмиссионная томография в динамике
ПЭТ у пациентов с предполагаемым артериитом Такаясу
Для уточнения целесообразности применения ПЭТ для подтверждения или исключения диагноза АТ, данный метод был выполнен 14 пациентам с подозрением на АТ, когда на основании критериев Американского колледжа ревматологов не представлялось возможным диагностировать данное заболевание. По результатам ПЭТ у 6 из них были выявлены признаки сосудистого воспаления, что делало диагноз АТ наиболее вероятным; у 1 пациента были выявлены признаки воспалительного заболевания кишечника, последующее эндоскопическое исследование с биопсией подтвердило болезнь Крона; в одном случае была заподозрена лимфома, которая была доказана данными морфологического исследования биоптата лимфатического узла. У 6 больных отсутствовали ПЭТ-признаки воспаления стенки сосудов, что позволило исключить АТ, что в дальнейшем было подтверждено динамическим наблюдением.
Таким образом, ПЭТ может быть использована в качестве информативного метода диагностики АТ.
Исследование сывороточных матриксных металлопротеиназ-2 и -9
При исследовании уровня сывороточных ММП выявлены достоверные различия в частоте выявления ММП-9 и ММП-2 среди обследованных больных: так, повышение уровня ММП-9 (20; 83%) наблюдалось более чем в два раза чаще по сравнению с уровнем ММП-2 (9; 37,5%). В связи с крайне низкой частотой выявления повышенных значений ММП-2, дальнейшее изучение данного показателя не проводилось.
У 20 из 24 обследованных больных обнаружено увеличение концентрации сывороточной ММП-9, у 4 больных уровень МПП-9 был сопоставим с контролем. Достоверной корреляции между уровнем сывороточной ММП-9 и клиническими признаками активности АТ получено не было(p=0,057; r=0,43). Уровень ММП-9 в сыворотке крови коррелировал с СОЭ (p=0,015; r=0,49) и СРБ (p=0,013; r=0,71). Следует отметить, что у 10 из 13 больных (77%) с нормальными значениями СОЭ (<15 мм/ч) обнаружено увеличение концентрации сывороточной ММП-9; повышенные значения ММП-9 также наблюдались у 8 из 13 пациентов (62%) с нормальными значениями СРБ (<5 мг/л).
Для расчета чувствительности и специфичности определения ММП-9 в сыворотке крови для оценки воспалительной активности АТ были сопоставлены данные сывороточного уровня ММП-9 и результаты ПЭТ у 12 больных. Оказалось, что в 100% случаев (n=12) повышение концентрации ММП-9 в сыворотке крови сопровождается ПЭТ-признаками воспаления сосудистой стенки. Таким образом, чувствительность и специфичность ММП-9 как маркера воспаления составляет 100% (ДИ 69-100%, p=0,05 и ДИ 16-100%, p=0,05 соответственно).
Исследование интерлейкинов-6, -8, -10 в сыворотке крови
В качестве потенциально высокочувствительных маркеров воспаления были выбраны провоспалительные – ИЛ-6 (n=25), ИЛ-8 (n=14) – и противовоспалительные цитокины – ИЛ-10 (n=14). Достоверное увеличение по сравнению с контрольной группой было отмечено только в отношении ИЛ-6.
Таблица 9. Результаты определения интерлейкинов
| Биомаркер | Среднее значение, пг/мл | p | |
| исследуемая группа | контрольная группа | ||
| Интерлейкин-6 | 5,9±2,1 | 2,2±0,3 | 0,007 |
| Интерлейкин-8 | 51,0±8,7 | 47,0±6,4 | 0,23 |
| Интерлейкин-10 | 7,3±2,8 | 6,8±3,3 | 0,64 |
Достоверной корреляции сывороточных показателей ИЛ-8 и ИЛ-10 с такими острофазовыми показателями, как СОЭ, СРБ, а также с результатами ПЭТ получено не было; чувствительность и специфичность данных интерлейкинов в диагностике сосудистого воспаления составила 38 и 43%(ИЛ-8); 36 и 33% (ИЛ-10).
Повышение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови было обнаружено у 17 из 25 обследованных пациентов (средний уровень ИЛ-6 5,9±2,1 пг/мл), у 8 пациентов концентрация ИЛ-6 не превышала нормальных значений (<4,1 пг/мл). Не наблюдалось достоверной корреляции между уровнем ИЛ-6 и клиническими признаками активности АТ (p=0,074; r=0,31). Сывороточный уровень ИЛ-6 коррелировал с СОЭ (p=0,003; r=0,593) и СРБ (p=0,0001; r=0,934). Обращал на себя внимание тот факт, что у 7 из 13 больных (54%) с нормальными значениями СОЭ (<15 мм/ч) отмечалось увеличение ИЛ-6 в сыворотке крови. Повышение сывороточной концентрации ИЛ-6 также было отмечено у 7 из 14 больных с нормальными показателями СРБ (<5 мг/л).
Для расчета чувствительности сывороточного ИЛ-6 в оценке воспалительной активности АТ были сопоставлены данные исследования уровня ИЛ-6 в сыворотке крови и результаты ПЭТ у 21 пациента. В результате проведенного анализа было выявлено, что только в 4 случаях ПЭТ-признаки воспаления не сопровождались увеличением сывороточной концентрации ИЛ-6. Более детальный анализ продемонстрировал, что все четыре ложноотрицательных значения ИЛ-6 были выявлены у больных с ограниченным по площади сосудистым поражением малой интенсивности по данным ПЭТ. Чувствительность ИЛ-6 в диагностике сосудистого воспаления при АТ составила 76,5% (ДИ 50-93%, p=0,05); специфичность 100% (ДИ 40-100%, p=0,05).
Таким образом, определение ММП-2-го типа и ИЛ-6 в сыворотке крови может быть использовано для уточнения активности сосудистого воспаления при АТ.
ВЫВОДЫ
- Диагностика артериита Такаясу остается трудной задачей из-за первично-хронического течения заболевания более чем у половины больных (59%) и неспецифичности многих симптомов болезни, в связи с чем у большинства больных (75%) от момента возникновения первых симптомов до установления диагноза аортоартериита проходит более 12 месяцев.
- Показатель 20-летней выживаемости при артериите Такаясу составляет 86%, при этом у половины больных в течение 15 лет от момента установления диагноза развиваются инвалидизирующие ишемические осложнения с вовлечением центральной нервной системы и сердца.
- Наибольшее значение в прогнозировании неблагоприятного течения артериита Такаясу по результатам многофакторного регрессионного анализа имеют мужской пол (p=0,021), острые нарушения мозгового кровообращения (p=0,0001), аортальная регургитация (p=0,001), стенокардия (p=0,033), хроническая сердечная недостаточность (p=0,0021), а также хроническая почечная недостаточность (p=0,001).
- Позитронно-эмиссионная томография с 18F-фтордезоксиглюкозой – высокоинформативный метод определения активности воспаления сосудистой стенки, который может быть использован для подтверждения или исключения диагноза артериита Такаясу, уточнения выраженности и распространенности воспалительного процесса, а также оценки эффективности иммуносупрессивного лечения.
- Матриксная металлопротеиназа-9 и интерлейкин-6 в сыворотке крови больных артериитом Такаясу представляют собой высокочувствительные (соответственно 100% и 76,5%) маркеры сосудистого воспаления, которые превосходят традиционные острофазовые показатели (скорость оседания эритроцитов и С-реактивный белок) и могут использоваться для контроля активности болезни Такаясу, в том числе у лиц, получающих иммуносупрессивную терапию.
- Определение матриксной металлопротеиназы-2, а также интерлейкина-8 в сопоставлении с интерлейкином-10 в сыворотке в связи с их низкой чувствительностью (40%; 38%; 33% соответственно) не может быть рекомендовано для оценки активности артериита Такаясу.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Принимая во внимание скудную и малоспецифическую клиническую картину у больных АТ, для всех лиц моложе 50 лет с повышенными показателями СОЭ и/или СРБ в отсутствие очевидных причин для их повышения, рекомендуется скрининговое дуплексное сканирование артерий дуги аорты и брюшной аорты.
- Учитывая высокую частоту поражения подключичных артерий, для адекватной оценки уровня АД при первичном осмотре рекомендуется измерение показателей АД не только на верхних, но и на нижних конечностях.
- Всем больным с впервые выявленным АТ рекомендуется использовать ПЭТ с 18F-ФДГ для уточнения активности и распространенности сосудистого воспаления и рационального подбора иммуносупрессивной терапии.
- ПЭТ с 18F-ФДГ может быть применена для достоверного подтверждения ремиссии болезни у больных, длительно получающих иммуносупрессивную терапию.
- При рефрактерном течении АТ или сочетанной аутоиммунной патологии (воспалительные заболевания суставов, кишечника и др.) ПЭТ с 18F-ФДГ позволяет уточнить локализацию текущего воспалительного процесса и оптимизировать проводимую терапию.
- Для оценки интенсивности сосудистого воспаления при АТ наряду с рутинными острофазовыми показателями (СОЭ, СРБ) целесообразно использовать современные маркеры воспаления, такие как ИЛ-6 и/или ММП-9.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
- Смитиенко И.О., Кривошеев О.Г., Cтрижаков Л.А., Семенкова Е.Н. Особенности поражения сердца у больных артериитом Такаясу. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2006. — №6. — С.348
- Стрижаков Л.А., Смитиенко И.О., Кривошеев О.Г. Анализ результатов консервативного и хирургического лечения пациентов, страдающих неспецифическим аортоартериитом. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. — 2006. — Том 7. — №3. — Стр. 101.
- Кривошеев О.Г., Смитиенко И.О., Асланиди И.П., Мухортова О.В. Стойкая ремиссия аортоартериита Такаясу, индуцированная длительным лечением инфликсимабом и подтверждённая повторной позитронно-эмиссионной томографией. // Тер. архив. 2008. №10. С.90-94.
- Кривошеев О.Г., Смитиенко И.О., Никифорова Н.В., Асланиди И.П., Мухортова О.В. Позитронно-эмиссионная томография в определении продолжительности иммуносупрессивной терапии у больных артериитом Такаясу. // Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники (сборник статей). М. 2008. С. 139-145
- Смитиенко И.О., Стрижаков Л.А. Металлопротеиназа 9 как потенциальный маркер сосудистого ремоделирования у больных с артериитом Такаясу Вестник российской академии медицинских наук. – 2008 – № 6 – с. 408
- Танащук Е.Л., Смитиенко И.О. Позитронно-эмиссионная томография в диагностике и выборе тактики лечения системного васкулита типа артериита Такаясу при HBV-циррозе печени. // Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники (сборник статей). М. 2008. С.117-123
