Ранняя диагностика кардиотоксичности противоопухолевой химиотерапии у больных злокачественными новообразованиями с использованием радионуклидных методов исследования

На правах рукописи

КРАВЧУК Татьяна Леонидовна

РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА КАРДИОТОКСИЧНОСТИ

ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ

С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РАДИОНУКЛИДНЫХ МЕТОДОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ

14.01.12 – Онкология

14.01.13 – Лучевая диагностика, лучевая терапия

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Томск – 2013

Работа выполнена в ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Чернов Владимир Иванович

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ Гольдберг Виктор Евгеньевич

Официальные оппоненты: Афанасьев Сергей Геннадьевич

Д.м.н., в.н.с. торакоабдоминального отделения

ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН

Кривоногов Николай Георгиевич

Д.м.н., с.н.с. лаборатории радионуклидных

методов исследования ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН

Ведущая организация:

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, г. Москва

Защита состоится «____»_______________2013 г. в______часов на заседании диссертационного совета Д 001.032.01 при ФГБУ «НИИ
онкологии» СО РАМН (634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ
онкологии» СО РАМН

Автореферат разослан «____»_______________2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Фролова И.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Противоопухолевая химиотерапия прочно вошла в практику лечения большинства онкологических заболеваний. Она используется как самостоятельный метод цитостатической терапии, а также в качестве одного из этапов комбинированного лечения, что позволяет добиться полного излечения или удлинить продолжительность жизни онкологических больных.

Хорошо известно, что противоопухолевые препараты могут оказывать побочные эффекты в отношении различных органов и нормальных тканей. Большинство ассоциированных с цитостатиками видов токсичности связано с быстро пролиферирующими клеточными системами. Несмотря на то, что клетки миокарда имеют ограниченную регенеративную способность, они могут быть восприимчивыми к перманентному или преходящему воздействию химиотерапевтических агентов [Floyd J e.a., 2005]. Увеличивающееся число пациентов с длительной выживаемостью, леченных по поводу детских злокачественных опухолей, так же как использование трастузумаба, таксанов и антрациклинов в адъювантном лечении рака молочной железы, делает проблему кардиотоксичности все более актуальной [Ng R e.a., 2006].

Кардиотоксичность включает в себя гетерогенную группу нарушений от относительно благоприятных аритмий до потенциально летальных состояний, таких как инфаркт миокарда и кардиомиопатия [Floyd J e.a., 2005]. Кардиальные эффекты противоопухолевых препаратов включают бессимптомные электрокардиографические нарушения, изменение артериального давления, аритмии, миокардиты, перикардиты, тампонаду сердца, окклюзию и спазм сосудов сердца, ишемию и острый инфаркт миокарда, сердечную недостаточность (левожелудочковую) и застойную сердечную недостаточность, кардиогенный шок и длительно текущую кардиомиопатию [Pai V, Nahata M, 2000; Suzuki Y, Tokuda Y, 2003; Simbre V e.a., 2005; Drimal J e.a., 2006; Yeh E, 2006].

Спектр кардиальных эффектов варьирует в зависимости от цитостатического агента, дозы и используемого режима [Chanan-Khan A e.a., 2004; Yeh E e.a., 2004]. Кардиотоксичность возникает, в основном, при лечении антрациклинами (доксорубицин, эпирубицин, рубомицин), однако может развиться и при использовании других цитостатиков [Schimmel K e.a., 2004; Jones R, Ewer M, 2006; Yeh E, 2006]. Существует несколько предсказывающих факторов кардиотоксичности: кумулятивная доза (антрациклины, митомицин), общая доза, введенная за день или курс (циклофосфамид, ифосфамид, кармустин, фторурацил, цитарабин), скорость введения (антрациклины, фторурацил), порядок введения (антрациклины), облучение средостения, возраст, женский пол, конкурентное введение кардиотоксических препаратов, предшествующая терапия антрациклинами, анамнестические или текущие кардиоваскулярные нарушения, дисбаланс электролитов (гипокалиемия, гипомагнезиемия) [Pai V, Nahata M, 2000; Yeh E e.a., 2004; Chaladze T e.a., 2005].

На основании проведенных ранее многочисленных исследований было показано, что риск развития кардиотоксичности резко возрастает при следующих кумулятивных дозах антрациклиновых препаратов: доксорубицин – 550 мг/м2, эпирубицин – 1000 мг/м2 [Переводчикова Н.И., 2000], митоксантрон – 110 мг/м2, идарубицин – 150 мг/м2, рубомицин – 470-700 мг/м2 [Ewer M, Benjamin R, 1997]. Однако кумулятивная кардиотоксичность может развиться и в более ранние сроки при комбинации антрациклинов с другими цитостатиками. Так, показано, что при сочетанном введении доксорубицина с паклитакселом или трастузумабом кардиотоксичность развивается на более низких дозах доксорубицина [Singal P, Iliskovic N, 1998; Slamon D e.a., 2001]. Многие исследователи указывают на настоятельную необходимость исследования отсроченной, или поздней кардиотоксичности у пациентов, получающих таксаны в сочетании с доксорубицином [Valero V e.a., 2001; Magne N e.a., 2005].

Исходя из вышесказанного, понятен интерес ученых к поискам возможностей диагностирования антрациклиновой кардиомиопатии на раннем этапе ее развития для проведения превентивного лечения. С целью контроля функции миокарда у больных, получающих лечение антрациклинами, кроме клинического осмотра используют ЭКГ, эхокардиографию, а также радиоизотопное исследование сердца [Орел Н.Ф., 2004].

Эхокардиография является безвредным и безболезненным методом, позволяющим оценить общую и регионарную сократимость сердца, а также визуализировать клапанный аппарат и стенки миокарда. Однако использование данного метода для оценки кардиотоксических эффектов химиотерапии ограничивает высокая вариабельность эхокардиографии при измерении количественных показателей, отражающих инотропную функцию левого желудочка [Bhella PS e.a., 2011].

Равновесная радионуклидная вентрикулография (РРВГ) является существенно более надежным и точным методом определения фракции выброса и, кроме того, позволяет определять локальную сократимость желудочков и скорость изменений объема крови в полостях сердца. Данные параметры могут успешно использоваться для определения риска кардиотоксических осложнений при планировании противоопухолевой химиотерапии доксорубицином у онкологических больных [Чернов В.И., 2004]. В тоже время с помощью РРВГ невозможно оценить состояние перфузии миокарда. Такая оценка чрезвычайно важна для динамического наблюдения за состоянием левого желудочка у больных, которые помимо химиопрепаратов, получают лучевую терапию по поводу злокачественных новообразований грудной клетки.

В последние годы в клинической практике все шире используется ЭКГ-синхронизированная перфузионная томосцинтиграфиия миокарда (ЭКГ-ПСМ), которая позволяет не только диагностировать нарушения перфузии сердца, но и оценивать общую и локальную сократимость. Доказано, что данный метод может использоваться для динамического наблюдения за коронарным кровотоком в процессе лучевой терапии онкологических заболеваний с локализацией в грудной клетке [Prosnitz R e.a., 2005]. Вместе с тем, возможность применения ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфиии миокарда для оценки кардиотоксичности режимов химиотерапии оставалась неизученной.

Цель исследования. Изучить возможность применения ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфии миокарда (ЭКГ-ПСМ) для диагностики и прогноза антрациклиновой кардиотоксичности, а также для оценки эффективности лекарственных препаратов, обладающих кардиопротекторным действием.

Задачи исследования:

1. В сравнительном аспекте исследовать возможность применения равновесной радионуклидной вентрикулографии и ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфии миокарда для оценки влияния цитостатической химиотерапии на функцию сердечной мышцы у больных злокачественными новообразованиями.
2. Разработать критерии оценки острой и кумулятивной кардиотоксичности цитостатической химиотерапии у больных злокачественными новообразованиями с помощью ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфии.
3. Изучить возможность применения ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфии миокарда для прогноза кумулятивной кардиотоксичности цитостатической химиотерапии у больных злокачественными новообразованиями.
4. Исследовать возможность применения пропионата триметилгидразина для профилактики развития острой антрациклиновой кардиотоксичности.
5. Изучить частоту возникновения клинических проявлений кардиотоксичности в группах с антрациклин-индуцированным угнетением контрактильной функции сердца и без изменения сократимости сердца.

Научная новизна и практическая значимость. Впервые в сравнительном аспекте проведена комплексная оценка антрациклиновой кардиотоксичности с помощью двух радионуклидных методов исследования сердца. С использованием ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфии миокарда изучено влияние противоопухолевых препаратов (главным образом, антрациклинового антибиотика доксорубицина) на перфузию и функцию миокарда у больных, получающих цитостатическую химиотерапию. Показано, что оба метода обладают равной информативностью.

Разработаны методические подходы для оценки острой кардиотоксичности цитостатической химиотерапии у больных злокачественными новообразованиями с помощью радионуклидных методов исследования. Определены ранние признаки обусловленной антрациклинами кумулятивной кардиотоксичности. Установлено, что регистрируемое снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на 10 и более процентов непосредственно после введения первой дозы доксорубицина позволяет отнести пациента к группе риска по развитию кумулятивной кардиотоксичности.

На основании полученных данных рекомендовано при снижении ФВЛЖ на 10 и более процентов после первого введения доксорубицина либо превентивно переводить больных на альтернативные режимы химиотерапии, или профилактически применять препараты, обладающие кардиопротекторным действием. Аргументирована обоснованность использования пропионата триметилгидразина в качестве кардиопротектора.

Апробация работы. Результаты научных исследований доложены и обсуждены на конференции НИИ фармакологии СО РАМН «Проблемы онкофармакологии» (Томск, 2008), заседании Томского о бластного общества онкологов (Томск, 2010), научно-практической конференции «Актуальные проблемы ядерной медицины» (Санкт-Петербург, 2011), VII съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Астана, 2012).

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, иллюстрирована 28 рисунками, 8 таблицами и состоит из введения, 4 глав, выводов, указателя литературы из 177 источников (9 отечественных и 168 иностранных авторов).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В настоящую работу включены результаты изучения состояния миокарда и его функций у 13 пациентов со злокачественными лимфомами (НХЛ) и 99 больных раком молочной железы, находившихся на обследовании и лечении в отделении химиотерапии Института онкологии СО РАМН, не получавших ранее цитостатической терапии. Всего обследовано 8 мужчин и 94 женщины в возрасте от 25 до 74 лет (средний возраст 49+2,8лет).

Исследование проводилось в динамике противоопухолевой химиотерапии в различных режимах. Режим химиотерапии определялся согласно морфологическому варианту, локализации и распространенности опухолевого процесса. Для пациенток с диагнозом рака молочной железы таковыми являлись режимы FAC, АТ, для больных злокачественными лимфомами – CHOP, R-CHOP.

FAC: циклофосфан – 500мг/м2 в 1-й день, в/венно; доксорубицин – 50 мг/м2 в 1-й день, в/венно; 5-фторурацил – 500мг/ м2 в 1-й день, в/венно.

АТ: доксорубицин – 50мг/ м2 в 1-й день, в/венно; доцетаксел – 75мг/ м2 во 2-й день, в/венно.

CHOP: циклофосфан – 750мг/м2 1-й день, в/венно; доксорубицин – 50мг/м2 1-й день, в/венно; винкристин – 1,4мг/ м2 – в 1-й день, в/венно, преднизолон – 60мг/ м2 перорально – 1-5-й дни.

R-CHOP: СНОР + ритуксимаб – 375мг/м2 в 1 день, в/венно.

Интервалы между курсами составляли 3 недели.

Выполнялись следующие методы исследования:

- 12-канальная ЭКГ;

- ЭКГ-синхронизированная перфузионная томосцинтиграфиия миокарда;

- равновесная радионуклидная вентрикулография.

Обследование проводилось до начала цитостатической химиотерапии – в день первого введения доксорубицина и, повторно, – в течение часа после его введения в дозе 50 мг/м2 (до применения других цитостатических агентов), а также после 4-го курса химиотерапии, когда суммарная доза доксорубицина составляла 200 мг/м2.

Данные методы позволили в совокупности исследовать такие параметры, как проводимость (ЭКГ), сократимость (радионуклидная вентрикулография и ЭКГ-синхронизированная перфузионная однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда) и перфузия (ЭКГ-синхронизированная - ПСМ).

Равновесная радионуклидная вентрикулография: в этой группе были обследованы 40 пациентов в возрасте от 33 до 67 лет (средний возраст – 49 лет). По полу больные распределились следующим образом: женщин - 36, мужчин – 4. Пациенты, участвующие в данном исследовании, не имели симптомов сердечной недостаточности. Диагноз гипертонической болезни I-II ст. был установлен у 4 человек, из которых уровень АД корригировался приемом ингибиторов АПФ у двоих, В-блокаторов – у одного. Четвертому пациенту медикаментозная коррекция уровня АД не требовалась. До проведения противоопухолевой химиотерапии тахикардия наблюдалась у 6 больных, пульс у которых не превышал 103 удара в минуту. Каких-либо других кардиологических жалоб пациенты не предъявляли.

Тридцать пять пациенток получали курсы химиотерапии по поводу рака молочной железы. Из них по стадиям заболевания исследуемые больные распределялись следующим образом: I стадия РМЖ была установлена у 3 (6%); II стадия – у 10 (29%); III стадия – у 12 (36%); IV стадия – у 10 (29%). При IV стадии отдаленные метастазы наблюдалось: в 3 случаях в кости скелета, в 2 – в печень, у двух больных – в легкие, четыре пациентки имели распространенный процесс с метастатическим поражением нескольких органов.

Пяти больным проводилась противоопухолевая химиотерапия по поводу неходжкинской лимфомы (вариант диффузной В-крупноклеточной лимфомы). У 3 пациентов была определена III клиническая стадия, у 2 пациентов – II клиническая стадия.

Терапию в режиме АТ получали 20 пациенток (50%), в режиме FAC – 15 пациенток (37%). Из 5-ти больных с неходжкинской лимфомой (13%) двое получали специальную терапию по программе СНОР и трое пациентов по программе R-СНОР.

Исследование функций миокарда методом ЭКГ-синхронизированной перфузионной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с 99mTc-Технетрилом было проведено 40 больным, не получавшим ранее противоопухолевого лечения. Средний возраст пациентов составил 47 лет (от 25 до 68). Обследовано 36 женщин (90%) и 4 мужчины (10%).

В исследование включались пациенты без существенной патологии со стороны сердечно-сосудистой системы. Восемь пациентов имели диагноз гипертонической болезни I-II ст., без признаков недостаточности кровообращения, с коррекцией уровня АД до нормальных показателей. До проведения ПХТ кардиологические жалобы предъявляли 4 пациента: двое – на боли в области сердца не ишемического характера, двое – на перебои в сердце, но с отсутствием нарушения ритма у данных больных по данным ЭКГ.

Из 40 пациентов 8 (20%) получали лечение по поводу неходжкинской лимфомы, вариант В-диффузной крупноклеточной лимфомы (В-ДККЛ). У четверых больных была установлена II клиническая стадия и у четырех пациентов – III стадия. Все восемь пациентов с В-ДККЛ получали курсы химиотерапии в режиме R-СНОР.

По поводу рака молочной железы лечение проводилось 32 больным. Из них III ст. заболевания имели 12 пациенток (38%), II ст. – 10 (31%), IV ст. – 10 (31%). Отдаленные метастазы при IV стадии заболевания были выявлены: у 4 больных в кости скелета, у двух – в легкие, у одной пациентки – в печень, три пациентки имели распространенный процесс с метастатическим поражением нескольких органов. Семнадцать больных получали курсы химиотерапии в режиме FAC, 15 – в режиме АТ.

Для изучения возможности медикаментозной профилактики антрациклиновой кардитоксичности была сформирована группа пациентов, которым назначался Милдронат в дозе 1000мг (в/венно) 1 раз/день, в течение трех дней до первого введения доксорубицина, затем ежедневно до завершения курса в 10 инъекций.

Милдронат: химическое название 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат. Состав: 1мл раствора содержит: действующее вещество - мельдония дигидрат 100 мл + вода для инъекций.

В данной группе было обследовано 32 пациентки в возрасте от 35 до 74 лет (средний возраст – 53 года) с впервые установленным диагнозом - рак молочной железы. По стадиям заболевания исследуемые больные распределились следующим образом: I стадия заболевания выявлена у трех пациенток (9%); II стадия – у 10 (31%); III стадия – у 14 (44%); IV стадия – у 5 больных (16%). При IV стадии отдаленные метастазы наблюдалось: в 2 случаях в кости скелета, в 2 – в печень, у одной пациентки – в легкие.

Пациентки, участвующие в данном исследовании, не имели доказанной патологии со стороны сердечно-сосудистой системы до начала противоопухолевого лечения. Диагноз гипертонической болезни I-II ст. был установлен у 6 больных с коррекцией артериального давления до нормальных показателей ингибиторами АПФ у 2-х, В-блокаторами – у 2-х пациенток. Двум пациенткам медикаментозная коррекция АД не требовалась. До проведения химиотерапии тахикардия наблюдалась у 5 больных, пульс которых не превышал 105 ударов в минуту. Каких-либо других кардиологических жалоб пациенты не предъявляли.

Все 32 пациентки получали курсы химиотерапии по поводу рака молочной железы. Режим химиотерапии определялся согласно морфологическому варианту, локализации и распространенности опухолевого процесса. При проведении курсов ПХТ использовались следующие программы: у 17 пациенток (53%) – АТ, у 15 (47%) – FAC.

Критерии включения пациентов в исследование:

1. Возраст старше 18 лет.

2. Морфологически подтвержденный злокачественный процесс.

3. Статус по ECOG 0-2.

4. Отсутствие выраженной сопутствующей патологии.

5. Психологическая адекватность пациента.

6. Наличие подписанного информированного согласия.

Критерии исключения пациентов из исследования:

1. Отказ больного от участия в исследовании.

2. Наличие выраженной сопутствующей патологии.

3. Развитие патологических реакций, препятствующих проведению протокола.

Равновесную радионуклидную вентрикулографию (РРВГ) проводили с использованием методики метки эритроцитов in vivo до начала комбинированной химиотерапии, через 1 час после первого введения доксорубицина (до введения других цитостатиков) и после завершения 4-го курса лечения. На первом этапе в вену пациента вводили раствор Sn (II) пирофосфата, а затем, спустя 15-20 минут – 99mТс-пертехнетат [Лишманов Ю.Б., Чернов В.И., 2010].

Запись РРВГ выполняли через 10 мин после инъекции РФП в положении больного на спине с запрокинутой за голову левой рукой. На конечности или грудную клетку пациента накладывали электроды и с помощью ЭКГ-триггера выбирали отведение с наиболее выраженным зубцом R. Регистрацию планарной РРВГ проводили в левой передней косой проекции (LAO) в позиции наилучшего визуального разделения правого и левого желудочков с небольшим (около 10о) каудальным наклоном детектора. Такой наклон позволяет максимально избежать взаимного «наложения» левого предсердия и левого желудочка. Запись проводили при настройке гамма-камеры на фотопик 140 кэВ при ширине дифференциального дискриминатора 20% с использованием параллельного низкоэнергетического коллиматора общего назначения. Исследование прекращали через 10-15 мин при наборе 4-6 млн импульсов.

По данным РРВГ были оценены следующие параметры левого желудочка сердца:

• Фракция выброса левого желудочка;

• Время наступления окончания систолы;

• Время наступления максимальной скорости изгнания;

• Максимальная скорость изгнания;

• Отношение времени наступления максимальной скорости изгнания к времени сердечного цикла;

• Фракция первой трети изгнания;

• Скорость первой трети изгнания;

• Время наступления максимальной скорости наполнения;

• Отношение времени наступления максимальной скорости наполнения к времени диастолы;

• Фракция первой трети наполнения;

• Скорость первой трети наполнения.

ЭКГ-синхронизированную перфузионную однофотонную эмиссионную компьютерную томографию миокарда (ЭКГ-ПСМ) [Лишманов Ю.Б., Чернов В.И., 2010] выполняли до начала комбинированной химиотерапии, через 1 час после первого введения доксорубицина (до введения других цитостатиков) и после завершения 4-го курса лечения. ЭКГ-ПСМ регистрировали на гамма-камере с двумя фиксированными (180о) детекторами «Ecam-180» (Siemens) после введения 740 МБк 99mТс-технетрила в состоянии покоя. При оценке состояния миокарда до и после первого введения доксорубицина инъекцию радиофармпрепарата выполняли однократно. В этом случае исходное сканирование проводили непосредственно перед введением химиотерапевтического препарата, а второе исследование через 1,5 - 2 часа после первого.

Однофотонную эмиссионную компьютерную томографию выполняли в ЭКГ-синхронизированном режиме (8 кадров за сердечный цикл) при настройке гамма-камеры на фотопик излучения 99mTc (140 кэВ) при ширине энергетического окна дифференциального дискриминатора 15%.

Для исследования использовали высокоразрешающий параллельный коллиматор для низких энергий излучения. Изображение регистрировали в 64 проекциях в матрицу 64х64. Время экспозиции на одну проекцию составляло 25 с. Обработку томограмм проводили на компьютерной системе «Simbia» (Siemens) с помощью программного пакета QGS – Quantitative Gated SPECT фирмы Cedars-Sinai Medical Center (США).

С помощью ЭКГ-синхронизированной перфузионной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда оценивались следующие параметры:

• Объем нарушения сократимости;

• Объем нарушения утолщения;

• Выраженность нарушения сократимости;

• Выраженность нарушения утолщения;

• Фракция выброса левого желудочка;

• Максимальная скорость изгнания;

• Максимальная скорость заполнения;

• Средняя скорость заполнения первой трети диастолы;

• Время наступления максимальной скорости;

• Конечно-систолический объем;

• Конечно-диастолический объем.

Экспозиционная доза облучения пациента в процессе выполнения исследований не превышала 12 мЗв при ПДД 50 мЗв.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакета программ Statistica for Windows 6.0. Для оценки отличий количественных признаков между группами использовали непараметрический тест Манна-Уитни. Статистическую значимость динамики изменения количественных показателей оценивали с использованием парного критерия Вилкоксона. Для оценки достоверности различий использовали непараметрический критерий Хi-квадрат (Xi2) для парных значений. Во всех процедурах статистического анализа уровень значимости p принимали равным 0,05. Результаты представлены как М±, где М-среднее арифметическое, – стандартное отклонение.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящее исследование включены результаты РРВГ у 40 больных, получавших доксорубицин-содержащую химиотерапию по поводу рака молочной железы или неходжскинской лимфомы. По результатам анализа данных РРВГ на фоне введения доксорубицина в дозе 50 мг/м2 было выявлено снижение ФВЛЖ с 57,3+6,7% до 55,0+7,1% (p<0,05). При этом оказалось, что у 14 пациентов из 40 обследованных (35%) происходит значимое (более чем на 10% от исходного значения) снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) после первого введения доксорубицина в дозе 50 мг/м2. Указанные лица были выделены в группу 1 – с проявлением «острой» кардиотоксичности. Пациенты с отсутствием значимых изменений фракции выброса левого желудочка (менее 10%) составили 2-ю группу – без признаков «острой» кардиотоксичности.

У пациентов группы 1 («неблагоприятной») после 1-го введения доксорубицина по данным РРВГ наблюдалось достоверное снижение фракции выброса левого желудочка – до 45,8+5,9 % в сравнении с 53,6+6,5 % до начала терапии (p<0,01). Кроме того, введение антрациклинового антибиотика приводило к увеличению времени наступления максимальной скорости изгнания – с 118,0+33,0 мсек до 155,3+43,3 мсек (р<0,05) и к уменьшению максимальной скорости изгнания с 659,0+142,2 %/мсек до 560,5,3+123,0 %/мсек (р>0,05). Одновременно статистически значимо увеличивался такой показатель, как отношение времени наступления максимальной скорости изгнания к времени сердечного цикла – с 14,8+3,4% до 17,2+3,1% (р<0,05). Наблюдалась также тенденция к снижению других «скоростных» показателей, отражающих диастолическую функцию левого желудочка: времени наступления максимальной скорости заполнения, скорости первой трети наполнения и отношения времени максимальной скорости наполнения к времени диастолы. Таким образом, все перечисленные изменения характеризуют развитие систолической дисфункции сердца у пациентов 1-й группы в ответ на введение доксорубицина в дозе 50 мг/м2.

У пациентов группы благоприятного прогноза в данной контрольной точке названные показатели варьировали в пределах исходных значений.

Вторая точка для проведения ЭКГ-синхронизированной перфузионной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда – с целью оценки кумулятивной антрациклиновой кардиотоксичности - была выбрана нами на основании данных литературы. Ряд исследователей считают, что кумулятивная доза 200 мг/м2 является критической для выявления кардиотоксичности [Chaladze T e.a., 2005], и даже на низких кумулятивных дозах антрациклинов у значительного числа пациентов может развиваться дисфункция сердца [Aggarwal S e.a., 2006]. Исследователи из клиники Mayo (США) при проведении стандартного режима химиотерапии АС при раке молочной железы установили, что часто наблюдаемое снижение ФВЛЖ регистрируется у больных через 3 недели после завершения 4-го курса химиотерапии [Perez E e.a., 2004], т.е. при достижении всё той же дозы доксорубицина - 200 мг/м2. По мнению T. Nousiainen с коллегами, снижение ФВЛЖ более чем на 4% единиц после достижения кумулятивной дозы препарата 200 мг/м2 может служить предсказывающим фактором для развития кардиотоксичности при лечении доксорубицином [Nousiainen T e.a., 2002]. Данный фактор имеет 90% чувствительности и 72% специфичности в прогнозировании поздней кардиотоксичности и может быть использован в идентификации пациентов, как имеющих высокий и низкий риск развития антрациклиновой кардиотоксичности.

Таким образом, повторное исследование с целью определения кумулятивной кардиотоксичности проводилось нами после 4-го цикла полихимиотерапии. Выявлено достоверное снижение фракции выброса левого желудочка по сравнению с исходным – с 53,6+6,5% до 47,2+7,3% (р<0,05). Следует отметить, что «скоростные» показатели, изменение которых было отмечено при введении 1-й дозы доксорубицина, в данной контрольной точке достоверно не отличались от своих первоначальных значений. Во 2-й группе пациентов не было выявлено сколько-нибудь значимых изменений ни по одному показателю, определяемому по РРВГ.

Вместе с тем, при индивидуальном анализе показателей РРВГ установлено, что только у 6 из 14 больных (43%) группы неблагоприятного прогноза при повторном обследовании на кумулятивной дозе 200 мг/м2 наблюдалось достоверное снижение фракции выброса левого желудочка. В группе благоприятного прогноза достоверное снижение данного показателя в указанной контрольной точке было отмечено у 4-х из 26-ти больных (15%) (Рис. 1).

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что выявляемое на РРВГ снижение ФВЛЖ на 10% и более в ответ на первое введение доксорубицина позволяет с чувствительностью 43% и специфичностью 85% прогнозировать развитие кумулятивной кардиотоксичности. В целом, наши результаты соответствуют данным литературы. Мы показали, что регистрируемое снижение фракции выброса левого желудочка непосредственно после введения первой дозы доксорубицина позволяет отнести пациента к группе риска по развитию кумулятивной кардиотоксичности.

Рисунок 1. Частота встречаемости снижения фракции выброса левого желудочка после введения доксорубицина в дозе 200 мг/м2

В то же время с помощью РРВГ невозможно оценить состояние перфузии миокарда. Такая оценка чрезвычайно важна для динамического наблюдения за состоянием левого желудочка у больных, которые помимо химиопрепаратов, получают лучевую терапию по поводу злокачественных новообразований грудной клетки. По данным ряда авторов, радиационное воздействие на сердце сопровождается локальными нарушениями микроциркуляции миокарда, определяемой с помощью перфузионной сцинтиграфии. Кроме того, было показано, что кардиотоксичность некоторых цитостатиков, в частности, фторпиримидинов (5-фторурацил, капецитабин) связана с их токсическим влиянием на эндотелий сосудов. Внедряемая в последние годы в клиническую практику ЭКГ-синхронизированная однофотонная эмиссионная компьютерная томография позволяет не только диагностировать нарушения перфузии сердца, но и оценивать общую и локальную сократимость. Доказано, что данный метод может использоваться для динамического наблюдения за коронарным кровотоком в процессе лучевой терапии онкологических заболеваний грудной клетки. Вместе с тем, возможность применения ЭКГ-синхронизированной перфузионной сцинтиграфии миокарда (ЭКГ-ПСМ) для оценки кардиотоксичности режимов химиотерапии оставалась неизученной.

По данным ЭКГ-ПСМ до начала лекарственного противоопухолевого лечения ни у кого из обследуемых не было выявлено нарушений перфузии и сократительной способности миокарда левого желудочка.

При анализе показателей ЭКГ-ПСМ на фоне введения доксорубицина в дозе 50 мг/м2 было выявлено статистически значимое снижение ФВЛЖ с 62,2+8,6% до 59,3+7,3% (p<0,05). При этом оказалось, что у 16 пациентов (40%) происходит весьма значительное (на 10% и более) снижение этого показателя. Указанные лица были выделены в первую группу - с проявлением «острой» кардиотоксичности. Двадцать четыре пациента с отсутствием значимых изменений фракции выброса левого желудочка (менее 10%) составили вторую группу - без признаков «острой» кардиотоксичности.

По исходным показателям сократительной способности левого желудочка группы статистически не различались между собой. После первого введения доксорубицина помимо снижения фракции выброса с 63,5+9,7% до 56,4+8,1% в группе с проявлением «острой» кардиотоксичности наблюдалось значимое увеличение конечно-систолического объема левого желудочка и снижение максимальной скорости изгнания, что свидетельствует о появлении систолической дисфункции сердца. Введение доксорубицина в дозе 50 мг/м2 вызывало также нарушение локальной сократимости левого желудочка, что проявлялось в увеличении показателя РНДСЛЖ. Следует отметить, что увеличение параметра РНДСЛЖ через час после первого введения антрациклинового антибиотика носило преходящий характер (табл. 1).

Таблица 1

Динамика показателей, определяемых по ЭКГ-синхронизированной ПСМ, до и после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м2, а также на его кумулятивной дозе 200 мг/м2 в группах пациентов: 1-я группа - с наличием острой кардиотоксичности (n=16), 2-я группа - без проявлений острой кардиотоксичности (n=24)

Показатель	Группа М+Sd	Исход	После введения дозы 50 мг/м2	После введения суммарной дозы 200 мг/м2
Объем нарушения сократимости (у.е.)	1 группа	1,6+1,2	4,8+3,0*	1,6+1,3
	2 группа	3,5+2,6	2,6+1,8	4,5+3,8
Фракция выброса левого желудочка (%)	1 группа	71,5+9,7	62,4+8,1**	66,9+8,2*
	2 группа	61,4+7,9	61,3+6,8	61,8+9,8
Максимальная скорость изгнания (КДО/сек)	1 группа	3,7+0,9	2,9+0,4*	3,2+0,7*
	2 группа	2,9+0,8	3,0+0,5	2,8+0,8
Конечный систолический объем (мл)	1 группа	22,8+16,8	29,1+17,0**	25,6+16,3*
	2 группа	36,1+30,2	37,6+16,8	32,6+14,5

Примечание: М – среднее значение, SD – стандартное отклонение, * - р<0,05 по сравнению с исходными показателями, ** - р<0,01 по сравнению с исходными показателями

После проведения четырех курсов полихимиотерапии в группе пациентов с проявлением «острой» кардиотоксичности сохранялось статистически значимое снижение фракции выброса, увеличение конечно-систолического объема левого желудочка и снижение максимальной скорости изгнания. При индивидуальном анализе результатов сцинтиграфии, зарегистрированной после введение доксорубицина в кумулятивной дозе 200 мг/м2, оказалось, что снижение ФВЛЖ на 10% и более отмечалось у 8 (50%) больных 1-й группы, а увеличение КСО и МСИ - у 10 (62%). Следует отметить, что подобные нарушения наблюдались и среди пациентов второй группы: снижение ФВЛЖ на 10% и более имело место у 2 (8%, p<0,05) больных, увеличение КСО - у 8 (33%, p>0,05) и замедление МСИ - у 6 лиц (25%, p<0,05).

Таким образом, критерий снижение ФВЛЖ на 10% и более в ответ на первое введение доксорубицина позволяет с чувствительностью 50% и специфичностью 92% прогнозировать развитие кумулятивной кардиотоксичности.

Механизмы развития острой и кумулятивной кардиотоксичности разнятся и до конца на сегодняшний момент не объяснены. По мнению A.Mordente с соавт., существуют три гипотезы антрациклиновой кардиотоксичности. Так, гипотеза «железо и свободные радикалы» может объяснить некоторые аспекты острой антрациклиновой кардиотоксичности, однако, как уже было сказано, существует альтернативная, так называемая, «метаболическая» гипотеза, в которой алкогольные метаболиты антрациклинов выступают как медиаторы миокардиальной сократительной дисфункции. Кроме того, хроническая кардиотоксичность, индуцированная алкогольными метаболитами антрациклинов, может быть объяснена «объединяющей» гипотезой, основанной на оксидантном стрессе, развивающимся под воздействием фармакодинамических преобразований антрациклинов [Mordente A e.a., 2001].

Несмотря на описанные различия механизмов развития острой и кумулятивной кардиотоксичности, нам удалось показать, что выявляемые методом ЭКГ-ПСМ изменения уже после первого введения доксорубицина могут быть предсказывающим фактором развития хронической кардиотоксичности.

Равновесная радионуклидная вентрикулография на сегодняшний день считается золотым стандартом оценки состояния левого желудочка в динамике химиотерапии [Lu P, 2005; Ng R e.a., 2006; Villani F e.a., 2006]. При этом T. Nousiainen с соавт., анализируя результаты РРВГ и эхокардиографии в динамике лечения пациентов с лимфомами, не рекомендуют использовать ультразвуковой метод для оценки кардиотоксического действия препарата [Nousiainen T e.a., 2001]. Согласно классическому труду R. Schwartz с соавт., базирующемся на семилетнем наблюдении за почти 1,5 тыс. пациентами в динамике химиотерапии, метод РРВГ можно использовать не только для диагностики кардиотоксичности, но и для прогноза развития сердечной недостаточности. Авторы не рекомендуют использовать кардиотоксические препараты у лиц с исходной ФВЛЖ 30% и менее. Кроме того, неблагоприятным считается снижение в процессе химиотерапии ФВЛЖ на 10% и более, при условии, что величина этого показателя становится менее 50%.

Однако такое снижение ФВЛЖ, на наш взгляд, не может служить ранним признаком развивающейся кардиальной патологии. Кроме того, согласно данным литературы, ФВЛЖ не позволяет всесторонне оценить состояние миокарда левого желудочка. Некоторые исследователи считают, что измерение ФВЛЖ не может быть предсказывающим фактором для развития застойной сердечной недостаточности [Nielsen D e.a., 1990]. В.Jensen (2006) указывает на неэффективность мониторинга ФВЛЖ как отправной точки при лечении антрациклиновыми антибиотиками и, в связи с этим, - на необходимость разработки новых методов идентификации пациентов, имеющих высокий риск застойной сердечной недостаточности еще до того, как сердечная патология развилась.

Результаты, полученные в нашем исследовании, убедительно доказывают, что ЭКГ-ПСМ может быть успешно использована для диагностики острой и кумулятивной кардиотоксичности. Более того, данный метод может применяться с целью выявления пациентов с высокой степенью риска развития отсроченной систолической дисфункции сердца. Несмотря на невысокую чувствительность (50%), метод обладает достаточно высокой специфичностью (92%). Мы полагаем, что применение ЭКГ-ПСМ позволит в перспективе минимизировать кардиальные осложнения при терапии антрациклиновыми антибиотиками за счет превентивного перевода больных на альтернативные режимы химиотерапии, либо профилактического применения препаратов, обладающих кардиопротекторным действием [Гершанович М.Л., 2001].

Клинические проявления кардиальных нарушений в течение противоопухолевого лечения также были проанализированы. Необходимо отметить, что до проведения полихимиотерапии каких-либо кардиологических жалоб пациенты исследуемых групп не предъявляли.

Во время проведения химиотерапии и непосредственно после нее кардиологические жалобы предъявляли 25 (31%) пациентов: в 7 (9%) случаях наблюдались боли в области сердца неишемического характера, 6 (7,5%) больных ощущали перебои в работе сердца, с отсутствием нарушения ритма по результатам ЭКГ исследования, у 12 (15%) наблюдалось учащенное сердцебиение.

При анализе частоты встречаемости кардиологических жалоб у пациентов с наличием (снижение ФВЛЖ на 10% и более) и отсутствием (без снижения ФВЛЖ) острой кардиотоксичности было обнаружено, что случаи клинических кардиологических проявлений статистически чаще встречаются в «неблагоприятной» группе (50%) по сравнению с «благоприятной» (20%) (p<0,05) (Рис. 2).

У 29 (36%) из 80 пациентов, получивших доксорубицин в кумулятивной дозе 200 мг/м2, предъявляемые ими кардиологические жалобы распределились следующим образом: тахикардия беспокоила 14 (17,5%), кардиалгии - 8 (10%), перебои в работе сердца - 5 (6%) больных. Число пациентов, предъявляющих кардиологические жалобы, в группе с отсутствием острой кардиотоксичности осталось прежним – 10 (20%) из 50-и. В группе с наличием острой кардиотоксичности количество больных с «субъективными» проявлениями кардиотоксичности в данной контрольной точке увеличилось до 63%.

При этом существенных изменений ЭКГ - параметров на фоне введения доксорубицина выявлено не было. Полученные нами данные еще раз подтверждают неинформативность ЭКГ в качестве диагностического метода оценки антрациклиновой кардиотоксичности.

Рисунок 2. Частота встречаемости кардиологических жалоб в структуре сцинтиграфических проявлений кардиотоксичности

Для оценки влияния на развитие острой и кумулятивной доксорубициновой кардиотоксичности такого демографического показателя, как возраст, пациенты были разделены нами на подгруппы: до 60-ти лет (62 пациента) и старше 60-ти лет (18 пациентов). Несмотря на небольшое количество пациентов при подгрупповом анализе, очевидна тенденция к увеличению встречаемости острой и кумулятивной антрациклиновой кардиотоксичности среди больных, достигших 60-летнего возраста по сравнению с более молодыми пациентами.

Достоверных различий при применении других противоопухолевых препаратов в сочетании с доксорубицином нами не отмечено, что, возможно, связано с малым количеством анализируемых случаев и незначительным периодом наблюдения (Табл. 2).

Перед нами также стояла задача изучить возможность применения ЭКГ-ПСМ для оценки кардиопротекторного действия кардиопрепаратов.

Патогенез развития антрациклиновой токсичности до конца не изучен, однако известно, что это сложный механизм, состоящий не только из прямого, но и из непрямого повреждающего действия, которое обусловлено образованием свободных радикалов [Shan K e.a., 1996; Schimmel K e.a., 2004; Simbre V e.a., 2005; Bruynzeel A e.a., 2006]. Исследования, касающиеся патогенеза антрациклиновой кардиотоксичности, продолжаются. Так, установлено, что повреждение ДНК играет важную раннюю роль в индуцированных антрациклином летальных миокардиальных нарушениях через вовлечение p53 и митохондрий [L’Ecuyer T e.a., 2006]. По данным ряда исследований, препарат Милдронат оказывает защитное действие в отношении митохондрий при повреждающих воздействиях [Klusa V e.a., 2006; Pupure J e.a., 2008].

На основании вышеизложенных данных литературы именно Милдронат был выбран нами в качестве модели для изучения возможностей применения ЭКГ-ПСМ с целью оценки кардиопротекторного действия препаратов, создаваемых для предупреждения развития кардиотоксичности антрациклиновых антибиотиков.

Таблица 2

Частота встречаемости сцинтиграфических проявлений отсроченной кардиотоксичности при использовании различных схем полихимиотерапии.

Схемы полихимиотерапии	Без проявлений отсроченной кардиотоксичности (без снижения ФВЛЖ) n= 50	Проявление отсроченной кардиотоксичности (снижение ФВЛЖ на 10% и более) n=30
Циклофосфан + 5-фторурацил n=32	20 (63%)	12 (37%)
Таксотер n=35	22 (63%)	13 (37%)
Ритуксимаб + циклофосфан + винкристин + преднизолон n=13	8 (62%)	5 (38%)

С помощью ЭКГ-синхронизированной ПСМ мы исследовали 32 пациента, которым Милдронат начинал вводиться за три дня до первого введения доксорубицина, ежедневно внутривенно по 1000 мг, курс терапии состоял из 10-ти инъекций. Контрольную группу составили 40 пациентов, которым химиотерапию проводили без введения Милдроната.

В группе с профилактическим применением пропионата триметил-гидразиния в отличие от контрольной группы после введения доксрубицина в дозе 50 мг/м2 не отмечалось статистически значимого снижения фракции выброса левого желудочка и увеличения его конечно-систолического объема (Рис. 3).

При индивидуальном анализе данных ЭКГ-ПСМ установлено, что у 10-ти из 32-х больных (31%) в ответ на введение доксорубицина в дозе 50 мг/м2 после профилактического трехкратного применения пропионата триметилгидразиния (Милдроната) отмечается значимое (на 10% и более от изначального) снижение фракции выброса левого желудочка. При этом нарушение инотропной функции сердца в ответ на первый курс химиотерапии наблюдалось у 40% пациентов контрольной группы, что на 22,5% выше, чем в группе с профилактическим применением пропионата триметилгидразина.

Рисунок 3. Динамика показателей ЭКГ-синхронизированной ПСМ после введения доксрубицина в дозе 50 мг/м2

Для дополнительного изучения других показателей ЭКГ-ПСМ пациенты были разделены на две группы: первую группу составили 10 больных с достоверным снижением ФВЛЖ, вторую – те больные, у которых не отмечалось снижения данного показателя.

В 1-й группе ФВЛЖ снижалась с 76,3+3,5 % до 66,7+4,1 % (р<0,05), во второй группе она оставалась в пределах исходного значения (66,3+7,7 % и 66,4+7,8 %, соответственно). Кроме того, в 1-й группе отмечалось достоверное увеличение конечного систолического объема – с 13,3+6,8 мл до 19,3+7,0 мл (р<0,01) и достоверное снижение максимальной скорости изгнания – с 4,2+0,6 КДО/сек и 3,4+0,3 КДО/сек (р<0,05); во 2-й группе значимых изменений названных показателей не наблюдалось.

Таким образом, нами было установлено, что применение Милдроната приводит к уменьшению числа больных с явлениями острой кардиотоксичности – с 40% до 31%. Учитывая не очень большую выборку больных в сравниваемых группах (40 человек – без Милдроната, 32 человека – с применением Милдроната), данное различие не является достоверным. Вместе с тем, мы считаем необходимым дальнейшее изучение кардиопротекторных свойств данного препарата, разработку схем и режимов его применения, что требует отдельного специального исследования.

В Ы В О Д Ы

1. Методы равновесной радионуклидной вентрикулографии и ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфиии миокарда могут с равной информативностью применяться для оценки влияния цитостатической химиотерапии на функцию сердечной мышцы у больных злокачественными новообразованиями. При этом по данным равновесной радионуклидной вентрикулографии острая кардиотоксичность наблюдается у 35%, хроническая – у 20% больных. По данным ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфиии миокарда угнетение инотропной функции сердца после 1-го введения доксорубицина возникает у 40%, после 4-го курса полихимиотерапии – у 22% пациентов.
2. Критерием ранней и поздней хронической кумулятивной кардиотоксичности цитостатической химиотерапии у больных злокачественными новообразованиями является установленное с помощью радионуклидной вентрикулографии и/или ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфиии снижение фракции выброса левого желудочка на 10 и более процентов.
3. Метод ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфиии с чувствительностью 50% и специфичностью 92% может быть использован для прогноза развития кумулятивной кардиотоксичности. Для радионуклидной вентрикулографии чувствительность и специфичность прогноза хронической кардиотоксичности составила 43% и 85%, соответственно. Регистрируемое при этом снижение фракции выброса левого желудочка на 10 и более процентов непосредственно после введения первой дозы доксорубицина позволяет отнести пациента к группе риска по развитию хронической кардиотоксичности.
4. Применение пропионата триметилгидразина в дозе 1000 мг в/венно 1 раз/день в течение трех дней до первого введения доксорубицина, а затем ежедневно до завершения курса в 10 инъекций, позволяет уменьшить частоту встречаемости острой антрациклиновой кардиотоксичности на 22,5%.
5. Клинические проявления кардиотоксичности (кардиалгия, тахикардия, нарушение ритма) чаще наблюдаются у пациентов с острым и хроническим антрациклин-индуцированным угнетением контрактильной функции сердца (50% и 63% соответственно) по сравнению с больными без изменения сократимости левого желудочка в ответ на введение доксорубицина (20%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Методы ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфии миокарда и равновесной радионуклидной вентрикулографии, выполненные до и после химиотерапии позволяют оценить ее влияние на функцию сердца. Критерием ранней и поздней кардиотоксичности цитостатической химиотерапии у больных злокачественными новообразованиями является снижение фракции выброса левого желудочка на 10 и более процентов.
2. Снижение фракции выброса левого желудочка (на 10% и более) у больных после первого введения доксорубицина позволяет отнести их к группе риска по развитию кумулятивной кардиотоксичности.
3. Профилактическое применения пропионата триметилгидразина (Мил-
   дроната) предупреждает негативное влияние доксорубицина в дозе 50 мг/м2 на систолическую функцию левого желудочка.
4. При назначении антрациклиновых антибиотиков для лечения злокачественных новообразований рекомендуется использовать следующий алгоритм оценки и коррекции антрациклиновой кардиотоксичности:

ПЕРЕЧЕНЬ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

1. Кравчук Т.Л. Индуцированная антрациклинами кардиотоксичность: механизмы развития и клинические проявления [Текст] / М.Г. Матяш, Т.Л. Кравчук, В.В. Высоцкая, В.И. Чернов, В.Е. Гольдберг // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - №6. - С.66-75.
2. Кравчук Т.Л. Эффективность и безопасность герцептина в лечении метастатического her2/neu- гиперэкспрессирующего рака молочной железы [Текст] / В.В. Высоцкая, Н.О. Попова, В.А. Шаталова, Т.Л. Кравчук, Т.Ю. Хричкова, М.Г. Матяш, В.Е. Гольдберг // Проблемы онкофармакологии
   (Материалы конференции НИИ фармакологии СО РАМН). - Томск, 2008. -
   С.55-57.
3. Кравчук Т.Л. Не-антрациклиновая кардиотоксичность [Текст] / М.Г. Матяш, Т.Л. Кравчук, В.В. Высоцкая, В.И. Чернов, В.Е. Гольдберг // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - №5. - С.73-82.
4. Кравчук Т.Л. ЭКГ-синхронизированная перфузионная однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда в оценке кардиотоксичности доксорубицина [Текст] / В.И. Чернов, Т.Л. Кравчук, Р.В. Зельчан, В.Е. Гольдберг // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2012. - №4. - С. 32-38.
5. Кравчук Т.Л. Ранняя диагностика кардиотоксичности противоопухолевой химиотерапии у больных со злокачественными новообразованиями с использованием радионуклидных методов исследования [Текст] / Т.Л. Кравчук, В.И. Чернов, В.Е. Гольдберг // VII съезд онкологов и радиологов стран СНГ. - Астана,  2012. - С. 71-72.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД – артериальное давление;

В-ДККЛ – В-диффузная крупноклеточная лимфома;

ИГХ – иммуногистохимическое исследование;

К.С. – клиническая стадия;

КДО – конечный диастолический объем;

КМП – кардиомиопатия;

КСО – конечный систолический объем;

МИБИ – метокси-изобутил-изонитрил;

МСИ – максимальная скорость изгнания

НХЛ – злокачественные Неходжкинские лимфомы;

ОЭКТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография;

ПХТ – полихимиотерапия;

РМЖ – рак молочной железы;

РНДСЛЖ – размер нарушения движения стенки левого желудочка;

РНСУ – размер нарушения систолического утолщения;

РП – рецепторы к прогестерону;

РРВГ – равновесная радионуклидная вентрикулография;

РФП – радиофармпрепарат;

РЭ – рецепторы к эстрогену;

СН – сердечная недостаточность;

ФВЛЖ – фракции выброса левого желудочка;

ЭКГ – электрокардиография;

ЭКГ-ПСМ – ЭКГ-синхронизированная перфузионная однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда.