Клинико-функциональное состояние печени у больных с нарушением углеводного обмена
На правах рукописи
РОДИОНОВА ЛЮДМИЛА ИВАНОВНА
КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПЕЧЕНИ
У БОЛЬНЫХ С НАРУШЕНИЕМ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
14.00.05 – Внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Владикавказ – 2008
Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
БАСИЕВА Ольга Олеговна
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
БУРДУЛИ Николай Михайлович
доктор медицинских наук, профессор
ИНАРОКОВА Алла Музрачевна
Ведущая организация – Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Защита состоится « 26 » февраля 2008 года в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.095.01 в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (362019, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, 40)
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке государственного образовательного учреждении высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Автореферат разослан « » января 2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук И.Г. Джиоев
Информационно издательский отдел
Северо-Осетинской государственной медицинской академии.
Подписано в печать 22.01.08 г. Тираж 100 экз.
Формат издания 60х84 усл. печ. л. 1,0
Заказ № 2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Многие годы сахарный диабет (СД) продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. Широкий интерес к проблеме СД объясняется его значительной распространенностью во всех странах. В настоящее время в мире насчитывается более 150 млн. больных СД, по прогнозам ВОЗ к 2025 году ожидается увеличение числа таких больных до 300 млн. Высокая медико-социальная значимость СД обусловлена постоянно растущей распространенностью заболевания, а также высокой частотой и тяжестью осложнений, ведущих к инвалидизации и преждевременной смертности трудоспособного населения. (Балаболкин М.И., 2000, Дедов И.И., 2001).
Распространенность СД среди населения различных стран колеблется от 2% до 4%, а с учетом недиагностированных форм в отдельных странах достигает более 6%. Ежегодно количество вновь диагностированных случаев составляет 6-10% по отношению к общему числу больных, что ведет к его удвоению каждые 10-15 лет. В экономически развитых странах СД в связи с этим стал не только медицинской, но и социальной проблемой (Старкова Н.Т., 2002).
Нарушение обмена веществ при СД приводит к изменению функциональной активности всех органов и систем: органа зрения, сердечно-сосудистой, пищеварительной, а также гепатобилиарной системы, патология которой при СД наименее изучена. СД является одним из заболеваний, при котором наиболее часто и тяжело поражается печень, следовательно, изучение ее функционального состояния представляет особый интерес, так как поражение печени существенно влияет на течение, уровень компенсации и прогноз заболевания (Буеверов А.О., Маевская М.В., 2003; Богомолов П.О., Шульпекова Ю.О., 2004).
Учитывая вышеизложенное, была поставлена задача более подробно и комплексно изучить у больных СД 1 и 2 типов функциональное состояние печени в зависимости от типа СД, длительности и степени тяжести заболевания.
Цель исследования: комплексное изучение функционального состояния печени у больных сахарным диабетом (СД) 1 и 2 типов и разработка рекомендаций по коррекции выявленных нарушений.
Для достижения указанной цели решались следующие задачи исследования:
- Установить частоту, характер поражения печени и оценить выраженность основных биохимических синдромов (цитолиза, холестаза, печеночно-клеточной недостаточности, мезенхимально-воспалительного) у больных СД 1 и 2 типов с помощью функциональных и инструментальных методов исследования.
- Уточнить клиническую значимость определения функционального состояния печени по биохимическим и ультразвуковым параметрам при разных формах СД.
- Выявить особенности поражения печени у больных СД 1 и 2 типов.
- Разработать систему рекомендаций, направленных на снижение частоты поражения печени и возможные пути коррекции выявленных нарушений.
Научная новизна. Впервые в результате комплексного клинического, биохимического, инструментального исследования печени у больных СД 1 и 2 типов установлена высокая частота нарушения ее функционального состояния. Данная патология прогрессирует по мере нарастания длительности и степени тяжести заболевания. На основании полученных данных разработаны пути профилактики поражения печени у больных СД.
Научно-практическая значимость работы. Уточнение характера и механизмов нарушений функционального состояния печени (в том числе и на ранних стадиях) у больных СД (с учетом типа СД, длительности, степени тяжести заболевания, сопутствующей патологии) и предложенный метод комплексного выявления указанных нарушений значительно повышают эффективность лечебной тактики. Показана необходимость тщательного клинико-лабораторного и инструментального обследования печени практически у всех больных СД, даже на самых ранних стадиях процесса, для выявления патологии, имеющей к тому же малосимптомную клинику.
Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в практику работы Республиканского эндокринологического диспансера. Полученные данные используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии с эндокринологией и ВПТ Северо-Осетинской государственной медицинской академии в лекционном курсе и при проведении практических занятий.
Основные положения, выносимые на защиту.
- Исследование функционального состояния печени и желчного пузыря с использованием комплекса биохимических методик и УЗ-диагностики позволяет выявить у всех больных сахарным диабетом 1 и 2 типов патологические изменения в деятельности гепатобилиарной системы.
- Характер и частота поражения печени находятся в зависимости от типа диабета, длительности и степени тяжести заболевания. Своевременная диагностика и правильно подобранная терапия способны привести к стабилизации процесса.
- Патология печени, наблюдаемая у большинства больных СД, требует более тщательного исследования ее функционального состояния, особенно на ранних стадиях развития заболевания, свидетельствуя о необходимости назначения соответствующего комплекса терапевтических мероприятий.
Апробация. Основные положения работы доложены и обсуждены на: V, VI научной конференции молодых ученых СОГМА «Молодые ученые – медицине» (2006, 2007 гг.), на заседании Республиканского общества терапевтов (Владикавказ 2007 г.). Апробация диссертации проведена в Северо-Осетинской государственной медицинской академии на совместном заседании кафедр терапии ФПДО, пропедевтики внутренних болезней, поликлинической терапии с внутренними болезнями педиатрического и стоматологического факультетов и фтизиопульмонологией, фармакологии с клинической фармакологией, кафедры пульмонологии с аллергологией и иммунологией ФПДО, патологической анатомии с судебной медициной и кафедры факультетской терапии с эндокринологией и ВПТ 25.05.07 г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ. Поданы заявки на изобретение № 2006126470/15 (028732) «Способ диагностики патологии печени у больных сахарным диабетом 1 типа» от 20.07.2006 г. и № 2006126426/15 (028687) «Способ диагностики патологии печени у больных сахарным диабетом 2 типа» от 20.07.2006 г.
Структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, четырех глав изложения результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Материал изложен на 184 страницах компьютерного текста, включает 42 таблицы и 27 рисунков. Список литературы содержит 209 источников, в том числе 129 отечественных и 80 иностранных.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Клиническая характеристика больных
Для решения поставленной цели и задач исследования обследовано 110 больных, страдающих сахарным диабетом (из них 45 больных СД 1 типа и 65 больных СД 2 типа), лечившихся в диабетологическом отделении РЭД г. Владикавказа. В качестве контроля параллельно с больными было обследовано 30 практически здоровых лиц, идентичных по полу и возрасту.
Диагноз ставился с учетом степени тяжести, фазы компенсации углеводного обмена и наличия микро- и макрососудистых осложнений СД. При определении степени тяжести использовались критерии Федеральной целевой программы «Сахарный диабет» (2002). Для суждения о фазе компенсации углеводного обмена исследовался уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c), %.
Особенностью изучавшегося контингента больных является однородность его в смысле территориальной принадлежности: все наблюдаемые больные были жителями Республики Северная Осетия-Алания.
Среди обследованных СД 1 типа преобладали лица относительно молодого возраста (20-30 лет) – 18 человек (40 %). При СД 2 типа больные в возрасте от 40 до 55 лет – 65 (100%) человек. Большинство составили женщины: при СД 1 типа – 24 (53,3%), при СД 2 типа – 41 (63,1%). Длительность заболевания до 5 лет диагностирована у 10 (22,2%) больных СД 1 типа и у 16 (24,6%) больных СД 2 типа; от 5 до 10 лет - у 21 (46,7%) и у 30 (46,1%) больных соответственно; от 10 до 15 лет – у 5 (11,1%) больных СД 1 типа и у 12 (18,5%) больных СД 2 типа; 15 лет и более у 9 (20%) и у 7 (10,8%) больных соответственно. Средняя степень тяжести выявлена у 35 (77,8%) при СД 1 типа и у 48 (73,9%) при СД 2 типа; тяжелое течение заболевания у 10 (22,2%) больных при СД 1 типа и у 17 (26,1%) больных при СД 2 типа.
При оценке компенсации углеводного обмена, ни у одного больного не наблюдалось фазы компенсации или субкомпенсации, т.е. все они были декомпенсированы – 45 (100%) и 65 (100%) больных при СД 1 и 2 типов соответственно. Среднее значение HbA1c при СД 1 типа составило 10,1 ± 0,4%, а при СД 2 типа 9,4 ± 0,3%.
Таблица № 1
Общая клиническая характеристика обследованных больных СД 1 и 2 типов
| Параметры | Больные СД (n = 110) | |||
| Тип 1 (n = 45) | Тип 2 (n = 65) | |||
| Абс. | % | Абс. | % | |
| Возраст: До 20 лет 20-30 лет 30-40 лет 40-50 лет 50 лет и старше | 6 18 12 9 - | 13,3% 40 % 26,7 % 20% - | - - - 33 32 | - - - 50,8% 49,2% |
| Пол: Мужчины Женщины | 21 24 | 46,7% 53,3% | 24 41 | 36,9% 63,1% |
| Длительность СД: До 5 лет 5-10 лет 10-15 лет 15 лет и более | 10 21 5 9 | 22,2% 46,7% 11,1% 20% | 16 30 12 7 | 24,6% 46,1% 18,5% 10,8% |
| СД средней степени тяжести СД тяжелого течения | 35 10 | 77,8% 22,2% | 48 17 | 73,9% 26,1% |
| Критерии компенсации: Компенсация Субкомпенсация Декомпенсация | - - 45 | 100% | - - 65 | 100% |
Методы исследования
Патология печени изучалась путем определение содержания в сыворотке крови показателей следующих биохимических синдромов: цитолиза (аланиновая (АлАТ) и аспарагиновая (АсАТ) трансаминазы, лактатдегидрогеназа (ЛДГ)), холестаза (общий билирубин, щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП)), печеночно-клеточной недостаточности (холестерин, холинэстераза (ХЭ), альбумины), мезенхимально-воспалительного синдрома (тимоловая проба, -, -, -глобулины, С-реактивный белок (СРБ)), также исследовались показатели белкового (общий белок) и углеводного (гликозилированный гемоглобин) обменов. Использовались наборы реактивов фирм Vital Diagnostics SPb, Ольвекс Диагностикум, ДИАКОМ-ВНЦМДЛ. Определение активности АлАТ и АсАТ проводили по методу Райтмана-Френкеля, ЛДГ оптимизированным кинетическим методом; общего билирубина – по Иендрашеку, ЩФ – унифицированным методом по «конечной точке», гамма-глутамилтранспептидазы - оптимизированным кинетическим методом; холестерина – энзиматическим калориметрическим методом, ХЭ - кинетическим спектрофотометрическим методом; тимоловой пробы – на основе реакции осаждения белков кровяной сыворотки, альбумина и белковых фракций – турбидиметрическим методом; С-реактивного белка – методом латекс-агглютинации, общего белка - биуретовым методом, гликозилированный гемоглобин – хроматографическим методом.
Метод УЗ-исследования использовался для изучения ЭХО-картины печени и желчного пузыря. При исследовании печени изучались: размеры правой и левой долей, контуры, края, эхоструктура, эхогенность, состояние вне- и внутрипеченочных желчных протоков, вен, сосудистый рисунок. При исследовании желчного пузыря изучали: его размеры, ширину общего желчного протока, толщину стенки, форму, содержимое полости.
Морфологическое исследование печени. Материал иссекался из органов при аутопсийном исследовании с помощью скальпеля с одноразовым лезвием. Толщина кусочков не превышала 5 мм. Фиксация производилась в 10% нейтральном формалине при соотношении объема «фиксируемый материал-фиксатор» 1:10. Кусочки тканей после фиксации заливались в парафин по общепринятой методике, после чего из них приготавливались срезы толщиной 8 мкм, которые окрашивались гематоксилином и эозином, суданом III, для выявления гликогена кусочки тканей толщиной не более 2 мм фиксировали в смеси спирт-формалин и далее окрашивали на гликоген по Шабадашу А. Исследование срезов проводилось при помощи микроскопов МБС-9 и Микмед-1.
Полученные данные были обработаны методом вариационной статистики. При этом вычислялись средняя арифметическая (М), среднее квадратичное отклонение (), критерий достоверности разности между средними величинами (t), вероятность различий (р). Математическая обработка результатов исследований проводилась на персональном компьютере с помощью программы "Microsoft Excel-98".
Результаты исследований и их обсуждение.
Известно, что поражение гепатобилиарной системы часто протекает со слабо выраженной клинической симптоматикой. Особенности анатомического расположения печени и желчного пузыря, большие резервные возможности печени, малая доступность желчного пузыря обычным методам исследования создают большие трудности в распознавании заболеваний данной системы, поэтому большое значение приобретают методы исследования, направленные на изучение функционального состояния этой системы.
Симптоматика поражения печени наблюдалась при обоих типах СД. Сухость во рту была выявлена у 100% больных СД 1 и 2 типов. Чувство тяжести встречалось примерно с одинаковой частотой при обоих типах СД: у 25 (55,5%) больных СД 1 типа и у 40 (61,5%) СД 2 типа, тупые боли в правом подреберье - у 17 (37,8%) и 25 (38,5%) больных соответственно. Такие жалобы, как снижение аппетита, тошнота, горечь во рту наблюдались примерно в одинаковом проценте случаев: у 10 (22,2%) больных СД 1 типа и 18 (27,7%) больных СД 2 типа, тошнота – у 9 (20%) и 13 (20%), горечь во рту – у 8 (17,8%) и 9 (13,8%) больных соответственно.
Определению активности индикаторов основных биохимических синдромов (цитолиза, холестаза, печеночно-клеточной недостаточности, мезенхимально-воспалительного), а также показателей белкового и углеводного обменов придают особое значение в диагностике заболеваний печени (Титов В.Н., 1993; Хазанов А.И., 1998).
При изучении зависимости биохимических синдромов от давности заболевания были выявлены следующие изменения. Синдром цитолиза при СД 1 типа характеризовался повышением всех показателей по мере нарастания давности заболевания.
Таблица № 2.
Характеристика синдрома цитолиза с учетом давности заболевания у больных СД 1 типа.
| Клиническая группа | Количество больных | АлАТ, ммоль/ч·л | АсАТ, ммоль/ч·л | ЛДГ, МЕ/л | |||
| M±m | P | М±m | P | М±m | P | ||
| Контрольная группа | 30 | 0,7±0,1 | 0,6±0,1 | 189,5±7,6 | |||
| 1-5 лет | 10 | 2,5±0,2 | <0,001 | 2,5±0,7 | <0,01 | 331,0±82,3 | =0,1 |
| 5-10 лет | 21 | 2,5±0,4 | <0,001 | 2,7±0,3 | <0,001 | 366,2±40,0 | <0,001 |
| 10-15 лет | 5 | 2,9±0,5 | <0,001 | 2,8±0,2 | <0,001 | 404,8±36,5 | <0,001 |
| 15 и более лет | 9 | 3,1±1,0 | <0,001 | 2,9±1,2 | =0,1 | 454,4±28,4 | <0,001 |
р – по сравнению с контрольной группой.
Как видно из таблицы 2, по мере нарастания давности заболевания отмечалось повышение активности ферментов, достигая максимальных значений в группе больных с давностью СД 15 лет и более - АсАТ и АлАТ (более чем в 4 раза превышали данные контроля), в то время как показатели ЛДГ увеличивались более чем в 2 раза.
При СД 2 типа (рис. 1) показатели АсАТ и ЛДГ в большей степени повышались уже при давности заболевания до 5 лет – 2,6±0,3 ммоль/ч·л (р<0,001) и 456,1±49,5 МЕ/л (р<0,001) и превышали данные контроля в 4,3 и 2,4 раза соответственно. Уровень АлАТ сыворотки крови нарастал с увеличением длительности заболевания и был самым высоким в группе больных с давностью СД 15 лет и более - 2,9±0,2 ммоль/ч·л (р<0,001), что в 4 раза больше, чем в контроле. Таким образом, выявлена статически достоверная зависимость всех показателей синдрома цитолиза от давности заболевания при СД 1 типа и содержания АлАТ при СД 2 типа.
Характеризуя показатели синдрома холестаза необходимо отметить, что содержание общего билирубина изменялось в меньшей степени по сравнению с ЩФ и ГГТП, уровень которых при СД 1 и 2 типов нарастал по мере давности заболевания, достигая наивысших значений в группе больных с длительностью заболевания 15 лет и более (рис. 1). При СД 1 типа: ЩФ составила 1107,1±94,2 нмоль/с·л, что более, чем в 3 раза превышало данные контроля - 349,5±39,6 нмоль/с·л (р<0,001); ГГТП – 46,4±8,2 МЕ/л, что почти в 2 раза больше, чем в контрольной группе – 27,8±1,2 МЕ/л (р<0,05). При СД 2 типа: ЩФ – 851,0±89,0 нмоль/с·л (р<0,001) и ГГТП - 56,3±8,6 МЕ/л (р<0,01), что в 2 раза превышало показатели контрольной группы. Из индикаторов синдрома печеночно-клеточной недостаточности при СД 1 типа (рис. 2) по нашим данным в большей степени изменялись показатели ХЭ, содержание которой было самым низким при давности заболевания до 5 лет – 4276,2±70,3 Ед/л, что меньше, чем в контроле – 4596,8±137,0 Ед/л (р<0,05).
Рис. 1. Характеристика зависимости биохимических синдромов от давности заболевания
Рис. 2. Характеристика зависимости биохимических синдромов от давности заболевания
Таблица № 3
Характеристика синдрома печеночно-клеточной недостаточности в зависимости от давности заболевания у больных СД 2 типа
| Клиническая группа | Кол-во больных | Холестерин, ммоль/л | Холинэстераза, Е/л | Альбумины, г/л | |||
| M±m | Р | M±m | P | M±m | P | ||
| Контрольная группа | 30 | 5,8±0,4 | 4596,8±137 | 54,4±1,4 | |||
| 1-5 лет | 16 | 7,9±0,7 | <0,01 | 4114,0±76,3 | <0,01 | 56,3±1,2 | >0,05 |
| 5-10 лет | 30 | 6,1±0,2 | >0,05 | 3071,9±87,3 | <0,001 | 56,4±1,0 | >0,05 |
| 10-15 лет | 12 | 5,5±0,3 | >0,05 | 2872,1±127,1 | <0,001 | 58,5±0,7 | <0,01 |
| 15 и более лет | 7 | 5,4±0,5 | >0,05 | 2452,0±121,5 | <0,001 | 56,3±1,5 | >0,05 |
р – по сравнению с контрольной группой.
Как видно из таблицы 3, все показатели синдрома печеночно-клеточной недостаточности у больных СД 2 типа снижались по мере нарастания давности заболевания, особенно содержание холинэстеразы, уровень которой был почти в 2 раза ниже по сравнению с контрольной группой при давности заболевания более 15 лет, что свидетельствует об угнетении синтетической функции печени. Таким образом, выявлена статически достоверная зависимость содержания ХЭ при СД 1 и 2 типов.
Анализируя мезенхимально-воспалительный синдром у больных СД 1 типа (рис. 2), было отмечено, что показатели тимоловой пробы и -глобулинов изменялись при давности заболевания до 5 лет: тимоловая проба – 3,2±0,5 ед. против 2,6±0,2 ед. в контроле, -глобулины - 21,3±1,2% против 18,4±0,6% (р<0,05) контрольной группы. При СД 2 типа (рис. 2) все показатели данного синдрома (за исключением 2-глобулинов) в большей мере повышались в группе больных при давности заболевания 15 лет и более: тимоловая проба - 4,1±0,8 ед. (р= 0,1), 1-глобулины - 5,1±0,8 %, -глобулины - 13,6±1,2 % (р = 0,1), -глобулины - 20,6±1,1 % (р = 0,1). Таким образом, при СД 1 типа раньше всех (т.е. при давности заболевания до 5 лет) реагировали такие показатели, как тимоловая проба и -глобулины, а при СД 2 типа наиболее выраженные изменения основных индикаторов данного синдрома наблюдались при давности заболевания 15 лет и более.
При изучении зависимости показателей биохимических синдромов от степени тяжести СД 1 и 2 типов были выявлены следующие изменения (таб. 4 и 5). Как видно из таблицы № 4 синдром цитолиза при СД 1 типа характеризовался повышением показателей АлАТ и ЛДГ при тяжелом течении заболевания: АлАТ- 2,9±0,3 ммоль/ч·л, что в 4 раза больше по сравнению с контрольной группой (р<0,001) и ЛДГ - 419,3±55,0 МЕ/л против 189,5±7,6 МЕ/л в контроле (р<0,001). Содержание АсАТ было самым высоким в группе больных со средней степенью тяжести заболевания - 2,8±0,3 ммоль/ч·л, что более, чем в 4 раза превышало данные контроля - 0,6±0,1 ммоль/ч·л (р<0,001). Показатели синдрома цитолиза при СД 2 типа повышались по мере увеличения степени тяжести заболевания. Содержание АлАТ – 2,9±0,2 ммоль/с·л превышало данные контрольной группы в 4 раза – 0,7±0,1 ммоль/с·л (р<0,001), АсАТ – 3,1±0,2 ммоль/с·л в 5 раз – 0,6±0,1 (р<0,001), ЛДГ – 399,9±35,7 МЕ/л, более чем в 2 раза – 189,5±7,6 МЕ/л (р<0,001). Таким образом, выявлена статистически достоверная зависимость всех показателей синдрома цитолиза от степени тяжести при СД 1 и 2 типов, что свидетельствует о нарушении проницаемости и деструкции мембран гепатоцитов.
Содержание ЩФ и ГГТП, являющихся основными индикаторами синдрома холестаза, были самыми высокими в группе больных с тяжелым течением заболевания (таб. № 4). При СД 1 типа ЩФ - 1409,6±73,4 нмоль/с·л, что в 4 раза больше, чем в контроле - 349,5±39,6 нмоль/с·л (р<0,001), ГГТП - 42,2±5,6 МЕ/л против 27,8±1,2 МЕ/л в контроле (р<0,02). При СД 2 типа: ЩФ - 876,8±128,3 нмоль/с·л, что более, чем в 2 раза превышало показатели контрольной группы – 349,5±39,6 нмоль/с·л (р<0,001) и ГГТП - 48,2±6,4 МЕ/л против 27,8±1,2 МЕ/л в контроле (р<0,01). Выявлена статистически достоверная зависимость показателей ЩФ и ГГТП от степени тяжести при СД 1 и 2 типов.
Анализируя синдром печеночно-клеточной недостаточности (таб. № 5) при СД 1 типа, выявлено снижение содержания холестерина и ХЭ в группе больных с тяжелым течением заболевания – 4,9±0,2 ммоль/л и 4589,5±90,4 Ед/л. При СД 2 типа наблюдалось снижение показателей синдрома печеночно-клеточной недостаточности по мере нарастания степени тяжести заболевания: холестерин - 5,5±0,2 ммоль/л, ХЭ - 5543,8±65,2 Ед/л против 4596,8±137,0 в контроле (р<0,001).
Таблица № 4.
Характеристика синдромов цитолиза и холестаза с учетом степени тяжести у больных СД 1и 2 типов
| Клиничес-кая группа | Количест-во больных | АлАТ, ммоль/чл | АсАТ, ммоль/чл | ЛДГ, МЕ/л | Щелочная фосфатаза, нмоль/сл | Гамма-глутамил-транспептидаза, МЕ/л | |||||
| М±m | P | М±m | P | М±m | P | М±m | P | М±m | P | ||
| Контрольная группа | 30 | 0,7±0,1 | 0,6±0,1 | 189,5±7,6 | 349,5±39,6 | 27,8±1,2 | |||||
| Средняя степень тяжести СД 1 типа | 35 | 2,1±0,3 | <0,001 | 2,8±0,3 | <0,001 | 391,8±24,1 | <0,001 | 611,4±80,1 | <0,01 | 28,3±2,7 | >0,05 |
| Тяжелое течение СД 1 типа | 10 | 2,9±0,3 | <0,001 | 2,7±0,3 | <0,001 | 419,3±55,0 | <0,001 | 1409,6±73,4 | <0,001 | 42,2±5,6 | <0,02 |
| Средняя степень тяжести СД 2 типа | 48 | 2,2±0,1 | <0,001 | 2,1±0,1 | <0,001 | 399,4±26,3 | <0,001 | 658,6±103,8 | <0,01 | 33,7±5,1 | >0,05 |
| Тяжелое течение СД 2 типа | 17 | 2,9±0,2 | <0,001 | 3,1±0,2 | <0,001 | 399,9±35,7 | <0,001 | 876,8±128,3 | <0,001 | 48,2±6,4 | <0,01 |
р – по сравнению с контрольной группой.
Таблица № 5.
Характеристика синдромов печеночно-клеточной недостаточности и мезенхимально-воспалительного
с учетом степени тяжести у больных СД 1и 2 типов
| Клиничес-кая группа | Количест-во больных | Холестерин, ммоль/л | Холинэстераза, Е/л | Тимоловая проба, ед. | -глобулины, % | -глобулины, % | |||||
| М±m | P | М±m | P | М±m | P | М±m | P | М±m | P | ||
| Контрольная группа | 30 | 5,8±0,4 | 4596,8±137,0 | 2,6±0,2 | 10,9±0,9 | 18,4±0,6 | |||||
| Средняя степень тяжести СД 1 типа | 35 | 5,8±0,4 | >0,05 | 5441,8±54,1 | <0,001 | 3,0±0,4 | >0,05 | 11,8±0,6 | >0,05 | 20,9±0,7 | <0,01 |
| Тяжелое течение СД 1 типа | 10 | 4,9±0,2 | <0,05 | 4589,5±90,4 | >0,05 | 3,2±1,0 | >0,05 | 13,0±1,1 | >0,05 | 21,8±1,3 | <0,02 |
| Средняя степень тяжести СД 2 типа | 48 | 6,4±0,3 | >0,05 | 6039,0±44,1 | <0,001 | 3,0±0,3 | >0,05 | 12,6±0,4 | =0,1 | 19,9±0,6 | =0,1 |
| Тяжелое течение СД 2 типа | 17 | 5,5±0,2 | >0,05 | 5543,8±65,2 | <0,001 | 3,2±0,4 | >0,05 | 12,8±0,7 | =0,1 | 21,1±1,1 | <0,05 |
р – по сравнению с контрольной группой.
Итак, выявлена статистически достоверная зависимость снижения содержания холестерина и ХЭ от степени тяжести заболевания у обследованных больных СД 1 типа и ХЭ у больных СД 2 типа, что свидетельствует об угнетении синтетической функции печени.
Характеризуя мезенхимально-воспалительный синдром при СД 1 и 2 типов (таб. № 5), были получены наиболее высокие показатели тимоловой пробы, - и -глобулинов в группе больных с тяжелым течением заболевания. При СД 1 типа содержание тимоловой пробы составило 3,2±1,0 ед., -глобулинов - 13,0±1,1 %, -глобулинов - 21,8±1,3 % (р<0,02), при СД 2 типа - 3,2±0,4 ед., 12,8±0,4 % (р=0,1), 21,1±1,1 % (р<0,05) соответственно. Таким образом, выявлена статистически достоверная зависимость повышения уровня -глобулинов от степени тяжести при СД 1 типа и всех показателей мезенхимально-воспалительного синдрома (за исключением тимоловой пробы) при СД 2 типа. Уровень СРБ повышался в 33,3% случаев у больных СД 1 типа и в 20% у больных СД 2 типа.
Частота и характер изменений активности биохимических синдромов у больных СД 1 и 2 типов представлены в таблицах № 6 и 7.
Таблица № 6
| Активность основных показателей биохимических синдромов | Частота, % и характер сдвигов | ||
| Снижена | Повышена | Нормальная | |
| Синдром цитолиза: АлАТ, ммоль/ч·л АсАТ, ммоль/ч·л ЛДГ, МЕ/л | - - - | 97,8% 24,4 % 35,6% 37,8 % | 2,2% |
| Синдром холестаза: Общий билирубин, мкмоль/л ЩФ, нмоль/с·л ГГТП, МЕ/л | - 2,2 % - | 37,8% 8,9 % 13,3 % 15,6% | 62,2% |
| Синдром печеночно-клеточной недостаточности: Холестерин, ммоль/л ХЭ, Ед/л Альбумины, г/л | 66,7% 8,9% 40% 17,8% | 22,2% - - | 33,3% |
| Мезенхимально-воспалительный синдром: Тимоловая проба, ед. 1-глобулины, % 2-глобулины, % -глобулины, % -глобулины, % | - - - - - | 80% 13,3% 8,9% 11,1% 20% 26,7% | 20% |
| Белковый обмен Общий белок, г/л | 8,9% | 6,7 % | 84,4 % |
Как видно из таблицы 6, у обследованных больных СД 1 типа изменения, характерные для синдрома цитолиза, были выявлены у 44 (97,8%), синдром холестаза был изменен у 17 (37,8%), признаки, характерные для синдрома печеночно-клеточной недостаточности, были выявлены у 30 (66,7%), мезенхимально-воспалительный синдром был изменен у 36 (80%) больных. Снижение содержания общего белка было обнаружено у 4 (8,9%) больных, повышение его было выявлено у 3 (6,7%), у 38 (84,4%) больных нарушения белково-образовательной функции печени не выявлено.
Таким образом, у 45 обследованных больных СД 1 типа на первом месте по частоте встречаемости стоял синдром цитолиза - у 44 (97,8%), на втором – мезенхимально-воспалительный синдром - у 36 (80%), на третьем – синдром печеночно-клеточной недостаточности – у 30 (66,7%) и на четвертом - синдром холестаза - у 17 (37,8%) обследованных больных.
Как видно из таблицы 7, у обследованных больных СД 2 типа изменения, характерные для синдрома цитолиза, были выявлены у 60 (92,3%), синдром холестаза был изменен у 32 (49,2%), признаки, характерные для синдрома печеночно-клеточной недостаточности, были выявлены у 50 (76,9%), мезенхимально-воспалительный синдром был изменен у 47 (72,3%) больных.
Таблица № 7
| Активность основных показателей биохимических синдромов | Частота, % и характер сдвигов | ||
| Снижена | Повышена | Нормальная | |
| Синдром цитолиза: АлАТ, ммоль/ч·л АсАТ, ммоль/ч·л ЛДГ, МЕ/л | - - - | 92,3% 29,2% 27,7% 43,1% | 7,7% |
| Синдром холестаза: Общий билирубин, мкмоль/л ЩФ, нмоль/с·л ГГТП, МЕ/л | - 4,6% - | 49,2% 7,7 % 15,4% 26,1% | 50,8% |
| Синдром печеночно-клеточной недостаточности: Холестерин, ммоль/л ХЭ, Ед/л Альбумины, г/л | 76,9% 4,6% 50,8% 21,5% | 53,8% 3,1% | 23,1% |
| Мезенхимально-воспалительный синдром: Тимоловая проба, ед. 1-глобулины, % 2-глобулины, % -глобулины, % -глобулины, % | - - - - - | 72,3% 12,3% 9,2% 10,8% 16,9% 23,1% | 27,7% |
| Белковый обмен: Общий белок, г/л | 13,8% | 6,2 % | 80 % |
Снижение содержания общего белка было обнаружено у 9 (13,8%) больных, повышение его было выявлено у 4 (6,2%), у 52 (80%) больных нарушения белково-образовательной функции печени не выявлено. Таким образом, из 65 больных при СД 2 типа наиболее часто встречался синдром цитолиза - у 60 (92,3%), на втором месте находился синдром печеночно-клеточной недостаточности - у 50 (76,9%), на третьем - мезенхимально-воспалительный - у 47 (72,3%) и на четвертом – синдром холестаза - у 32 (49,2%) больных.
Вышеперечисленные изменения биохимических синдромов были расценены, как признаки развития стеатогепатита у обследованных больных СД.
Наличие патологии печени подтверждается и при изучении её состояния по данным УЗ-исследования, проводившимся у больных СД 1 и 2 типов (рис. 3, 4). Наиболее значимыми эхографическими признаками поражения печени при СД 1 типа являются: гиперэхогенность ткани – у 28 (62,2%), неоднородность эхоструктуры – у 21 (46,7%); увеличение её размеров: правой и левой долей – у 34 (75,6%); уплотнение печени – у 16 (35,6%), обеднение сосудистого рисунка - у 34 (75,6%) больных. При СД 2 типа были выявлены: повышение эхогенности – у 30 (46,2%), неоднородность эхоструктуры – у 34 (52,3%); увеличение её размеров: правой и левой долей – у 59 (90,8%); уплотнение печени – у 17 (26,2%) обеднение сосудистого рисунка - у 60 (92,3%) больных. Выявленные изменения были расценены как признаки стеатогепатита у обследованных больных СД 1 и 2 типов.
Рис. 3. Ультразвуковая картина печени у больных СД 1 типа
Рис. 4. Ультразвуковая картина печени у больных СД 2 типа
Выявленные при СД 1 и 2 типов признаки, такие как увеличение размеров желчного пузыря в 22,2% и 33,8% случаев соответственно, изменения его формы (чаще всего деформация по типу перегиба в области шейки) в 20% случаев при СД 1 типа и по типу перегиба в области тела при СД 2 типа в 16,9%, утолщение стенки - в 46,7 % и 36,9%, застойное неоднородное содержимое – в 91,1% и 90,8% случаев свидетельствуют в пользу развития хронического холецистита, а также дискинезии желчевыводящих путей по гипотоническому типу.
Исследовался аутопсийный материал 33 больных СД, поступивших в РПАБ за период с 2000 по 2005 годы, из них с СД 1 типа – 3 человека и с СД 2 типа – 30 человек; мужчин -16, женщин – 17. Возраст больных от 41 до 77 лет, средний возраст составил 64,6±1,7 лет (при СД 1 типа – 46,3±2,7 лет, при СД 2 типа – 66,4±1,5 лет).
Причинами смерти послужили: острый инфаркт миокарда, острая левожелудочковая недостаточность, тромбоэмболия легочной артерии, острая недостаточность мозгового кровообращения по ишемическому и геморрагическому типу, отек головного мозга, инфекционно-токсический и геморрагический шок.
При макроскопическом исследовании размеры печени увеличены, край ее закруглен, капсула растянута, ткань уплотнена, глинистого оттенка, иногда с очаговым рисунком «мускатного ореха».
При микроскопическом исследовании у всех больных СД 1 и 2 типов встречалась крупнокапельная жировая дистрофия, которая характеризовалась наличием крупных липидных капель в цитоплазме гепатоцитов со смещением ядра к периферии клетки. Стеатонекроз особенно часто (53,3%) развивался при СД 2 типа, признаками его являлись: перицеллюлярный фиброз зоны 3 (центролобулярно) и накопление коллагена в пространстве Диссе, набухание гепатоцитов. Выраженность фиброза варьировала от минимальных периваскулярных очагов до появления плотной рубцовой ткани и фиброзных септ. В 46,7% случаев наблюдались вакуольная и баллонная дистрофия гепатоцитов, очаговая и диффузная лимфогистиоцитарная инфильтрация по ходу сосудов микроциркуляции: артериол, прекапилляров, капилляров и венул, выраженное утолщение портального тракта, полнокровие сосудов. Также встречались: гиалиноз стромы и стенок сосудов, тромбоэндоваскулит, периваскулярный отёк, холестазы, точечные кровоизлияния.
Таким образом, данные морфологического исследования в совокупности с клиническими и лабораторными изменениями подтверждают развитие стеатогепатита у больных СД 1 и 2 типов.
Выявленные изменения функционального состояния печени по данным клинических симптомов, показателей основных биохимических синдромов в сыворотке крови, УЗИ, морфологическим данным, указывают на связь с основным патологическим процессом, обусловливающим развитие воспалительных изменений по типу стеатогепатита.
Проведенные наблюдения позволяют считать необходимым исследование функционального состояния печени у всех больных СД 1 и 2 типов, особенно на ранних стадиях заболевания, что позволит своевременно использовать назначение соответствующих методов лечения для предупреждения прогрессирования выявленной патологии.
ВЫВОДЫ
1. У большинства больных СД 1 и 2 типов выявлены различной степени выраженности нарушения функционального состояния печени, которые, как правило, протекали клинически малосимптомно.
2. У больных СД 1 типа в большей степени меняются показатели, характеризующие синдром цитолиза (97,8%) и мезенхимально-воспалительный (80%), при СД 2 типа – показатели синдрома цитолиза (92,3%) и печеночно-клеточной недостаточности (76,9%).
3. Вышеуказанные биохимические синдромы прогрессируют с увеличением длительности и степени тяжести заболевания. Характер и частота изменений функционального состояния печени зависит от типа диабета.
4. Патологические изменения печени по данным УЗИ встречались у 75,6% больных СД 1 типа и у 90,8% больных СД 2 типа, нарастая по мере увеличения длительности заболевания.
5. Выявленные изменения функционального состояния печени по данным исследования показателей биохимических синдромов в сыворотке крови, УЗИ и результатам морфологического исследования доказывают вовлечение печени в патологический процесс по типу стеатогепатита у больных СД и диктуют необходимость своевременного назначения оптимального комплекса терапевтических мероприятий.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Для нормализации обменных процессов в организме, при выраженных расстройствах функционального состояния печени мы рекомендуем применение лекарственных препаратов, направленных на коррекцию выявленных нарушений биохимических синдромов.
1. При синдроме цитолиза: силибинин (силимарин, легалон) по 70-140 мг 2-3 раза в сутки в течение 25-30 дней.
2. При синдроме холестаза: урсодеоксихолевая кислота в дозе 15 мг/кг массы в сутки в течение 28 дней до 2-6 месяцев.
3. При печеночно-клеточной недостаточности:
а) тиоктацид - по 600 мг в/в капельно на физиологическом растворе – 200,0 в течение 2-х недель с последующим приемом внутрь в дозе 600 мг в сутки в течение 1 месяца.
б) эссенциале - по 2-4 ампулы в/в 10 дней, затем внутрь по 2 капсулы 2-3 раза в сутки в течение 3-х месяцев.
в) адеметионин - по 800 мг. в сутки в течение 2-4 недель.
4. При мезенхимально-воспалительном синдроме: фосфоглив – по 1-2 капсуле 3 раза в сутки в течение одного месяца.
СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Гепатопатии при сахарном диабете // Тезисы докладов третьей научной конференции молодых ученых СОГМА «Молодые ученые – медицине».– Владикавказ –2004 г. - с. 63-64.
2. Гепатопатии у больных сахарным диабетом // Тезисы докладов пятой международной конференции «Устойчивое развитие горных территорий. Проблемы и перспективы интеграции науки и образования». Владикавказ. – 2004 г. – с. 389.
3. Клинико–функциональная характеристика состояния печени у больных с нарушением углеводного обмена // Тезисы докладов Х Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине». Казань. – 2005 г. – с. 184-185 (соавтор Басиева О.О.).
4. Клинико-функциональные особенности состояния печени у больных сахарным диабетом // Международный Славяно-Балтийский научный форум «Санкт-Петербург-Гастро-2005».- Санкт-Петербург. - 2005 г. – с. 11 (соавтор Басиева О.О.).
5. Сравнительная характеристика состояния гепатобилиарной системы у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа // Тезисы докладов шестой международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в ХХI веке» - Москва.2005 г.– с. 403-404.
6. Клинико-функциональные особенности состояния гепатобилиарной системы у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа // Тезисы докладов четвертой научной конференции молодых ученых СОГМА «Молодые ученые – медицине».– Владикавказ.– 2005 г.- с. 68-69.
7. Характеристика функционального состояния печени у больных сахарным диабетом 1 типа в зависимости от возраста // Международный Славяно-Балтийский научный форум «Санкт-Петербург-Гастро-2006».- Санкт-Петербург.- 2006 г.– с. 128 (соавтор Басиева О.О.).
8. Характеристика функционального состояния печени у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов с учетом давности заболевания // Тезисы докладов пятой научной конференции молодых ученых СОГМА «Молодые ученые – медицине».– Владикавказ.–2006 г. - с. 89-91.
9. Клинико-функциональное состояние печени у больных с нарушением углеводного обмена // Вестник Волгоградского медицинского университета. - №1 – 2007г. – с. 73 - 76.
10. Характеристика функционального состояния печени у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов с учетом степени тяжести заболевания // Тезисы докладов шестой научной конференции молодых ученых СОГМА «Молодые ученые – медицине».– Владикавказ.– 2007 г. - с. 103-105.
11. Функциональное состояние печени при нарушении углеводного обмена // Российские медицинские вести. - № 2, Том XII, 2007 г. - с. 74-79 (соавтор Басиева О.О.).
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АлАТ – аланинаминотрансфераза
АсАТ – аспартатаминотрансфераза
ГГТП – гамма-глутамилтранспептидаза
ЛДГ – лактатдегидрогеназа
РПАБ – Республиканское патологоанатомическое бюро
РЭД – Республиканский эндокринологический диспансер
СД – сахарный диабет
СРБ – С-реактивный белок
УЗИ – ультразвуковое исследование
ХЭ – холинэстераза
ЩФ – щелочная фосфатаза
HbA1c – гликозилированный гемоглобин
Информационно издательский отдел
Северо-Осетинской государственной медицинской академии.
Подписано в печать 22.01.08 г. Тираж 100 экз.
Формат издания 60х84 усл. печ. л. 1,0
Заказ № 2
