Способ оценки тяжести и оптимизация лечения синдрома рейно у больных системной склеродермией
На правах рукописи
Семизарова Ирина Вячеславовна
СПОСОБ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ И ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА РЕЙНО У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ
14.01.04 –внутренние болезни
Автореферат диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Владикавказ
2010
Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования « Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
| Научный руководитель: | доктор медицинских наук, профессор Елисеева Людмила Николаевна |
| Официальные оппоненты: | доктор медицинских наук, профессор Хетагурова Зара Владимировна доктор медицинских наук, профессор Багмет Александр Данилович |
| Ведущая организация: | ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» |
Защита состоится «____» _____________ 2010 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.095.01 при государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (362019 г.Владикавказ, ул.Пушкинская, 40).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Автореферат разослан «____» ______________ 2010 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук И.Г. Джиоев
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. В структуре диффузных заболеваний соединительной ткани системная склеродермия (ССД) отличается длительным течением, системным поражением периферических тканей и внутренних органов [Chung L. et al. 2006], развитием распространенного вазоспастического синдрома Рейно (СР) у 95% пациентов. При длительном течении СР может охватывать и терминальные отделы сосудистого ложа в легких, сердце, почках, нервной системе, определяя трудоспособность больных и требуя специальных подходов к лечению [Гусева Н.Г. 1993, Faggioli P. et al. 2006]. Морфологически СР представлен облитерирующим эндартериолитом с изменением функции эндотелия [Кароли Н.А. и др. 2005, Алекперов Р.Т., и др.2004], тяжесть поражения которых определяет нарушение функции внутренних органов ( артериальной гипертензии, цереброваскулита, гломерулонефрита, миокардиосклероза и др.) и имеет прогностическое значение [Аникина Н.В. и др.1986; Насонова В.А. и др. 1989]. Для диагностики и объективизации ишемических расстройств при СР использовали изучение кислородообеспечения и капиллярного кровотока [Якунин Г. А. и др. 1983; С.О.Дружинин 1989] различными методами, включая лазерную допплерофлуометрию [Мач Э.С. 1996], компьютерную капилляроскопию [Т.А.Невская и др., 2007].
Вместе с тем недостаточно решен вопрос определения тяжести и обратимости сосудистых и трофических нарушений при СР у больных ССД, а применяемые методы оценки сосудистых нарушений в основном носят субъективный характер, либо не определяют выбор лечебной тактики [Слуцкер Г.Е., 1995; Вейн А.М., 2000; Невская Т.А. и др. 2007; Gunawardena H, et al., 2007; Brevetti G. еt al. 2000]. До сих пор нет четких критериев, определяющих эффективность вазодилататоров, включая производные простагландина Е1 [Алекперов Р.Т., и др., 2002; Замышляев А.В. 2002; Покровский А. В. и др. 1996; Belch J.J.F. 1991; Bills H. еt al., 1980].
Цель исследования: Оптимизировать способ оценки тяжести синдрома Рейно и эффективность его медикаментозной коррекции у больных системной склеродермией посредством изучения особенностей изменений в системе микроциркуляции.
Задачи:
- Изучить особенности нарушений в системе микроциркуляции у больных синдромом Рейно на фоне системной склеродермии в зависимости от тяжести, длительности и вариантов течения склеродермии.
- Исследовать коррелятивные взаимоотношения между тяжестью синдрома Рейно и маркерами эндотелиальной дисфункции (эндотелин-1, трансформирующий фактор роста 1-бета), бета-адренореактивностью и допплерографическими параметрами системы микроциркуляции.
- Изучить особенности влияния вазодилатирующего препарата простагландина Е1 (алпростадила) на систему микроциркуляции в зависимости от тяжести cиндрома Рейно.
- Разработать критерии выбора оптимального способа коррекции синдрома Рейно у больных системной склеродермией в зависимости от тяжести синдрома Рейно и особенностей ответа микроциркуляторного русла на медикаментозные воздействия.
- Разработать объективный способ оценки тяжести синдрома Рейно у больных системной склеродермией.
Положения, выносимые на защиту:
- Течение синдрома Рейно при системной склеродермии сопровождается неоднозначными нарушениями микроциркуляторного русла, тяжесть которых может быть определена с использованием лазерной допплерофлуометрии и возмущающих воздействий, включая медикаментозные пробы с нитроглицерином и алпростадилом.
- Существенная медикаментозная эффективность при применении вазодилататора из группы простагландина Е1 (алпростадила) может быть достигнута у больных системной склеродермией с полным и частичным ответом на терапию.
- Применение препаратов из группы простагландина Е1 не дает существенных изменений и может считаться нерациональным у больных с «отрицательным» ответом на однократное введение алпростадила.
Научная новизна исследования:
- Впервые с помощью метода лазерной допплерофлуометрии уточнены некоторые патофизиологические аспекты нарушений в системе микроциркуляторного русла у больных системной склеродермией с синдромом Рейно в зависимости от тяжести, давности и особенностей течения системной склеродермии.
- Установлено наличие высокой корреляционной зависимости между тяжестью синдрома Рейно с одной стороны, а так же инструментальными и сывороточными маркерами эндотелиальной дисфункции у пациентов с адекватной реакцией на окклюзию. У больных с отсутствием или парадоксальным ответом на окклюзию закономерных связей между указанными параметрами не выявлено.
- Разработан способ объективной оценки тяжести синдрома Рейно и эффективности вазодилатирующей терапии у больных системной склеродермией.
- Определены критерии оптимальной клинико-инструментальной эффективности применения стабильного аналога простагландина Е1 алпростадила у больных системной склеродермией с синдромом Рейно.
Практическая значимость работы:
- У больных синдромом Рейно на фоне системной склеродермии наиболее рационально анализировать изменения в микроциркуляторном русле с учетом значений вазомоторной активности.
- У пациентов с сохранной или повышенной вазомоторной активностью микрососудов преобладают явления активного воспалительного процесса, а адекватный уровень перфузионного кровотока поддерживается напряжением всех компенсаторных механизмов. Для пациентов с низкой вазомоторной активностью характерно стойкое снижение кровотока в микрососудах с нарушением регуляторных механизмов.
- Исследование изменений капиллярного кровотока после компрессии приносящих микрососудов с использованием лазерной допплеровской флуометрии позволяет выявить тип вазомоторных нарушений у пациентов с синдромом Рейно, что значимо для дифференцированного выбора коррегирующей терапии.
- Направленность изменений микроциркуляторного русла при однократном введении алпростадила совпадает с изменениями после курсового лечения, что позволяет рекомендовать острую нагрузку алпростадилом для прогнозирования эффекта курсового лечения.
- Определены наиболее значимые показатели лазерной допплерофлуометрии - вазомоторная активность (ВА), отношение амплитуды высокочастотных и низкочастотных колебаний (HF/LF),реакция капиллярного кровотока на окклюзию (РККок), эндотелий зависимый компонент (ЭЗК), снижение кровотока на 2-5 мин после приёма нитроглицерина (СКнг) выраженность изменения которых в острых воздействиях позволяет прогнозировать эффект курсовой терапии.
- Разработан способ объективной оценки тяжести синдрома Рейно у больных системной склеродермией, основанный на исследовании микроциркуляторного русла.
Апробация диссертации. Результаты диссертации доложены на II всероссийской научной конференции по микроциркуляции с международным участием 19-20 апреля Москва 2006, IV Съезде ревматологов России, Казань 23-26 мая 2005; II международной конференции МАНЭБ, VIII съезде кардиологов ЮФО 2009. По теме диссертации опубликовано 8 работ, включая 2 в журналах рекомендуемых ВАК. Получен патент на изобретение (№ 2366365) «Способ дифференцированной оценки тяжести синдрома Рейно при системной склеродермии»
Структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах. Состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов, предложений и списка литературы 121 на русском и 130 на иностранных языках.
Личный вклад автора. Диссертантом самостоятельно проведено физикальное обследование больных, сбор жалоб и анамнеза, исследование системы микроциркуляции, бета-адренореактивности, математическая обработка и анализ всех полученных результатов, статистическая обработка материала.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Клиническая характеристика больных. Методы исследования. Проспективно наблюдали 189 больных ССД с СР соответствующих критериям Американской ассоциации ревматологов (1980г.) и диагностическим критериям ССД института Ревматологии РАМН (Н.Г.Гусева, 1975 г., с доп. 1993 г.). СР устанавливали по критериям E.Allen и G.Brown (1932) [Перли П.Д., Пупуриня И.Я. 1980]. Исключались другие ДБСТ, а также неревматологические болезни, в клинической картине которых существует синдром Рейно.
У 45 больных диагноз подтвержден биопсией кожно-мышечного лоскута. Специфичные для ССД антинуклеарные антитела анти-Sс1-70, выявлены у 68 обследованных. Тяжесть СР оценивали по классификации Г.Л.Ратнер и Г.Е.Слуцкера (1990; 1995), информативность которой сравнивалась с предложенным нами способом оценки тяжести СР (патент № 2366365). Все пациенты не менее 6 месяцев перед обследованием получали постоянную базисную терапию купренилом в дозе 250-750мг/сутки в соответствие с активностью ССД, антагонисты кальция (амлодипин в дозе 2,5 – 5мг/сутки), указанная терапия не менялась в процессе наблюдения. Контрольная группа - 45 практически здоровых добровольцев 30-50 лет, не имеющие поражения кожи и сосудов. У 78 больных ССД с СР исследование проводили на фоне однократного и (48 человек) курсового (10 последовательных дней) внутривенного введения стабильного аналога простагладина Е1 (алпростадила) в дозе 100 мкг (алпростан, Leciva) в 200 мл физиологического раствора со скоростью 26-30 капель в минуту.
Наряду с традиционными общеклиническими исследованиями и лабораторными тестами, оценивали интенсивность боли и функцию кисти по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), качество жизни по анкете ВКНЦ АМН СССР (1982), уровень личностной и реактивной тревожности по шкале Ч.Д.Спилбергера, адаптированной Ю.Л. Ханиным (1980), артериальное давление по методу Короткова. Запись ЭКГ проводилась на аппарате Siemens-Sicard (сканер Vingmed System-5). Систему микроциркуляции исследовали на аппарате ЛАКК-01 (НПП «ЛАЗМА», Россия) с выполнением окклюзионной, нитроглицериновой и алпростадиловой проб. Концентрацию плазменных эндотелиальных маркеров (ЭТ-1 и TGF-1, ФВ, ТАП) определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (тест-наборы Biomedica (Австрия), Biosource (Бельгия), Axis-Shield, «BCM-Diagnostics» соответственно). Статистическую обработку результатов выполняли с использованием пакета программ «Statistica 6.0».
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Особенности изменений клинико-лабораторных показателей у больных ССД с СР. Среди обследованных 189 пациентов преобладали женщины (92,8%). Средний возраст составил 41,8 ± 8,2 года. Давность заболевания колебалась от 3 до 18 лет, в среднем 9,6±6,5 лет. Давность заболевания до 5 лет определена у 22,75% обследованных, от 5 до 10 лет у 38,10% и более 10 лет - у 39,15%. Хроническое течение ССД отмечалось у 84,7% (160 человек), подострое - у 15,34%. В 54,5% случаев лабораторных признаков активности не было, минимальная активность зарегистрирована у 34,8%, средняя и высокая степени наблюдались у 30,2% и 11,6% соответственно.
Поражение кожи в виде плотного отека определено у 87 пациентов (46,0%), атрофии - у 32 больных (16,9%), индурация кожи и подкожной клетчатки - у 45 больных (23,8%). 38,1% больных предъявляли жалобы на боли в суставах, а у 12,2% определялись признаки артритов коленных, лучезапястных и мелких суставов кистей. Боль в пальцах кистей в среднем составила 4,8±2,6 см по ВАШ, а функцию кисти по ВАШ пациенты оценивали в 6,5±1,8 см. Нарушения мышечного тонуса встречалось 5,80% обследованных, преимущественно при длительном приеме кортикоидов. Миалгии и мышечные гипотрофии выявлялись соответственно у 8,99% и 13,27% обследованных. Висцеральные поражения были представлены дисфагией у 26,98%, гипотонией пищевода у 74,07%, рефлюксной болезнью в 39,15% случаев и сужением пищевода в нижней трети – у 23,81%. Поражение органов дыхания диагностировано у 100 больных в виде базального пневмосклероза и у 11,64% в виде альвеолита, подтвержденного компьютерной томографией.
Изменения сердца обнаружены у 60,3% больных в виде диффузного миокардиосклероза у 62 пациентов, артериальной гипертензии (42,6%), легочной гипертензии (30,2%), нарушений ритма (24,9%), клинически значимой сердечной недостаточности (10,1%), поражения почек (11,1%). Большинство пациентов имели признаки тревоги с показателем реактивной тревожности 44,5±3,4 балла и личностной тревожности 32,4±1,9 баллов (норма ниже 30). В целом качество жизни было сниженным у всех больных. Статистически определена прямая корреляционная зависимость между поражением сердца и давностью заболевания в возрасте старше 40 лет (r = 0.68), давностью заболевания и тяжестью поражения пищевода (r = 0,76), почек (r = 0,59), легких (r = 0,46). Достоверных отличий в тяжести клинических проявлений СР и давности заболевания не установлено. Общегрупповые показатели не выявили особенностей клинических проявлений в отдельных группах пациентов, поэтому изучили особенности клинической симптоматики в зависимости от тяжести периферических сосудистых проявлений СР, основанную на визуальной оценке с учетом цвета кожных покровов и тяжести трофических нарушений тканей кисти по классификации Ратнер Г.Л, Слуцкер Г.Е [1990, 1995] как наиболее удобной в клинической практике. С учетом этой классификации I стадия СР наблюдалась 32,8% больных, II - у 37,1%, III - у 22,2%, IV - у 7,9%.
Несмотря на большую выраженность отдельных клинических проявлений при IV визуальной стадии СР, четкой зависимости между ними нет, так же как не выявлено различий в лабораторных показателях концентрации плазменных эндотелиальных факторах и частоте поражения сердца, пищевода. При этом IV степень тяжести СР чаще выявлялась у пациентов с длительным течением заболевания. Так продолжительность заболевания составила 13,6±1,8 лет в группе больных СР IV степени, тогда как I степень определялась при длительности заболевания 6,4±0,9 лет, признаки миопатии выявлялись в 20,0% и 3,2% соответственно.
При оценке показателей центральной гемодинамики в зависимости от давности и степени активности заболевания достоверных различий выявить не удалось, но установлена корреляция между давностью заболевания и уровнем артериального давления, увеличением толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки сердца. У больных ССД с СР выявлены диастолические нарушения с прогрессированием их выраженности при стаже заболевания более 7 лет.
Изучение изменений в системе микроциркуляции (МЦ) установило значимость следующих показателей: ПМ (показатель микроциркуляции), СКО (среднее квадратическое отклонение ПМ), Кv (коэффициент вариации), ВА (вазомоторная активность), ACF (амплитуда волн средней частоты). В группе с исходно нормальными значениями ПМ отмечено более высокое значение показателей активности процесса и большие значения показателя ВА, что свидетельствует о менее выраженных явлениях спазма.
В связи с вышеуказанным, нами проанализированы изменения МЦ в зависимости от значений показателя ВА, что позволило выделить две группы больных: с высокой и низкой вазомоторной активностью. У пациентов 1 группы преобладают явления активного воспалительного процесса, а адекватный уровень перфузионного кровотока поддерживается напряжением всех компенсаторных механизмов. У пациентов 2 группы выявлено снижение кровотока в микрососудах со стойким нарушением регуляторных механизмов. Установлено, что состояние периферического звена кровообращения у обследованных больных отличается большим разнообразием в исходном состоянии.
В отличие от традиционно выявляемых 5 гемодинамических типов микроциркуляторного русла (нормоциркуляторный, спастический, стазический, застойный, гиперемический) у обследованных больных ССД с СР установлено наличие признаков только спастически-стазического состояния, без достоверных отличий в подгруппах. Оценка состояния системы МЦ в зависимости от визуальной тяжести СР [Слуцкер Г.Е., Ратнер Г.Л. 1990; 1995] не позволяет выявить достоверных различий в группах сравнения (табл. 1).
При оценке клинико-лабораторных параметров так же не выявлено отличий в группах сформированных в зависимости от давности и выраженности активности процесса. Показано только достоверное нарастание частоты клинический поражений почек при длительности заболевания более 7 лет как в фазе клинико-лабораторной ремиссии, так и при активном течении ССД. Следовательно, визуальные нарушения не могут быть основой классификации тяжести течения синдрома Рейно у больных ССД. Многофакторный анализ показателей системы микроциркуляции показал высокую корреляционную зависимость между следующими показателями МЦ в исходном состоянии: ВА и ПМ r = 0,7; СКО и ВА r = 0,67; ALF и СКО r = 0,94; ALF и ВА r = 0,71. ИЭМ и Аmax/3СКО r = 0,68; ВА и Аmax/3СКО r = 0,67; СКО/ ALF и ИЭМ 0,67; Kv и ВА r = 0,98; Kv и ALF r = 0,66.
Нами выявлено, что в целом по группе пациентов, страдающих ССД с СР имеется значительное разнообразие как клинических, так и лабораторно-инструментальных показателей в исходном состоянии. В соответствие с давностью заболевания и выраженностью активности процесса установлено нарастание активности эндотелиальных нарушений в период обострения, которые более выражены в сроки до 7 лет.
Таблица 1
Особенности изменения системы микроциркуляции у больных ССД с синдромом Рейно в зависимости от визуальной тяжести периферических сосудистых поражений
| Показатели (в скобках данные здоровых лиц) | Выраженность синдрома Рейно визуально* | |||
| 1 стадия 62 | 2 стадия 70 | 3 стадия 42 | 4 стадия 15 | |
| М±m | ||||
| ПМ перф.ед (4,5±0,16) | 3.78±0,12 | 3,12±0,15 | 3,29±0,17 | 2,96±0,14 |
| СКО перф.ед (0,31±0,23) | 0,29±0,05 | 0,26±0,03 | 0,27±0,018 | 0,19±0,01 |
| Kv % (16,5±8,9) | 7,2±0,02 | 7,2±0,8 | 7,2±0,52 | 7,2±0,32 |
| ИЭМ усл.ед (1,9 ±0,03) | 1,9±0,03 | 1,9±0,01 | 1,9±0,003 | 1,9±0,02 |
| ВА (ALF/M) (19,4±0,9) | 19,4±1,3 | 19,4±2,2 | 19,4±2,3 | 19,4±1,8 |
| А LF перф. ед. (1,1±0,02) | 1,12± 0,083 | 1,17±0,06 | 1,15±0,054 | 1,23±0,034 |
| A CF перф. Ед (0,47±0,005) | 0,47± 0,029 | 0,46±0,031 | 0,49±0,026 | 0,51±0,1 |
| ОП сек (32,5±3,4) | 32,5±2,5 | 29,8±4,5 | 31,6±4,2 | 34,2±3,5 |
| ДП% (22,5±2,2) | 22,8±1,9 | 24,8±2,4 | 21,1±2,8 | 20,9±4,3 |
| A/ПM усл.ед (9,6±0,7) | 8,4±0,6 | 7,9±0,7 | 9,6±0,9 | 9,2±0,8 |
| ЭЗК (СКО/ A) (2,3±0,03) | 2,3±0,02 | 3,26±0,03 | 4,68±0,05 | 7,85±0,08 |
| НГп (12,2±) | 6,2±0,3 | 8,3±0,9 | 4,2±0,6 | 4,0±0,7 |
Примечание: ПМ перф.ед – показатель микроциркуляции; СКО (перф.ед) – среднее квадратическое отклонение показателя микроциркуляции; Kv (%) коэффициент вариации показателя микроциркуляции; ИЭМ (усл.ед) индекс эффективности микроциркуляции; ВА (ALF/M в %) – вазомоторная активность; А LF (перф. ед.) – амплитуда медленных колебаний; A CF (перф. Ед) – амплитуда колебаний средней частоты; ОП (сек) – окклюзионная проба; ДП (%) – изменение кровотока в дыхательной пробе; A/ПM (усл.ед) отношение амплитуды альфа ритма к показателю микроциокуляции; ЭЗК – эндотелий зависимый компонент.
значком * отмечены достоверные изменения по сравнению с 1 степенью, # - со второй, значком $ - при сравнении с 3 степенью активности.
Для оценки особенностей изменения реактивности микрососудов у больных ССД с СР выполняли окклюзионную, нитроглицериновую функциональные пробы и острую пробу с алпростадилом соответственно у 189, 78 и 48 больных. Постокклюзионная дилатация сосудов отражает эндотелий зависимую реакцию микрососудов и косвенно свидетельствует о сохранности или нарушении функции эндотелия. Наличие зависимости высокой силы между показателем вазомоторной активности (миогенный тонус) и резервом капиллярного кровотока в окклюзионной пробе, а также обратной зависимости средней силы между степенью прироста капиллярного кровотока при окклюзии и активностью инструментального маркера эндотелиальной активности (ПрКК и Аmax/3СКО r = 0,63), побудило нас к анализу зависимости постокклюзионного ответа и выраженностью активности плазменных маркеров дисфункции эндотелия, таких как ФВ, ТАП, ЭТ-1, ТФР1.
Определена прямая корреляция средней силы между трансформирующим фактором роста1 и резервом капиллярного кровотока у пациентов 3 группы (r = 0,36; р = 0,02) и прямая корреляция высокой силы между трансформирующим фактором роста1 и эндотелий зависимым компонентом(r = 0,84; р = 0,001).
Трансформирующий фактор роста 1 характеризует более тяжелые структурные изменения на уровне микроциркуляторного русла (в отличие от эндотелина -1 – отражающего активный острый процесс).
Установлена прямая корреляционная зависимость высокой силы между показателем функции эндотелия, определенным методом ЛДФ (эндотелий зависимый компонент) и концентрацией в плазме эндотелина-1 для пациентов 1 и второй групп (эндотелий зависимый компонент и эндотелин-1 у пациентов 1 группы r = 0,69, 2 группы r = 0, 72). Вместе с тем, четкой зависимости постокклюзионной реакции от степени активности процесса, выраженного в значениях СОЭ, не получено. В группах пациентов с парадоксальной и отсутствием реакции на окклюзию не удалось выявить закономерных связей с внешними проявлениями синдрома Рейно и маркерами эндотелиальной активности, определенных инструментальными или иммунологическими методами (инструментальные маркеры - Аmax/3СКО и ЭЗК; плазменные маркеры- эндотелин-1, трансформирующий фактор роста 1, фактор Виллебранда, тканевой активатор плазминогена). Эти данные подчеркивают необходимость индивидуальной оценки состояния системы микроциркуляции и реактивности на окклюзию у каждого конкретного больного.
Нитраты вызывают эндотелий независимую вазодилатацию микрососудов ( табл. 2). Острая проба с алпростадилом позволила выделить 3 группы индивидуальной ответной реакции МЦР на введение алпростадила. В целом проведение этих проб позволило нам выявить 3 варианта индивидуальной ответной реакции МЦР на возмущающие воздействия: «положительная», « частичная», «отсутствие или отрицательная». В соответствие с этим были сформированы 3 группы пациентов. Окклюзионная проба по ЛДФ выявляет тип вазомоторных нарушений при СР, что можно использовать для дифференцированного подхода к выбору коррегирующей терапии.
Таблица 2
Особенности нитроглицериновой пробы у больных ССД с синдромом Рейно
| Показатель | В целом по группе | Визуальная тяжесть СР | Давность СР | ||
| 1 стадия | 4 стадия | До 7 лет | Более7лет | ||
| n | 72 | 16 | 12 | 25 | 19 |
| ПМисх (пер.ед) | 3,35±0,6 | 3,58±0,8 | 3.1±0,7 | 3,45±0,8 | 3,25±0,5 |
| ПМувел | 3,5±0,5 | 3,82±0,9 | 4,0±0,6 | 3,96±0,6 | 3,2±0,5 |
| ПФмакс | 3,85±0,8 | 4,01±0,6 | 4,1±0,9 | 3,62±0,3 | 3,28±0,5 |
| РКК (%) | 114,82±25,6 | 135,4±32,5 | 123,7±28,5 | 193,6±35,3 | 135,4±30,2 |
| ИзмКК | - 14,5±4,2% | - 18,4±4,6 | - 14,5±3,9 | 17,5±3,5 | 13,6±4,1 |
| ТФР1пг/мл | 287,42±0,2 | 204,4±0,12 | 223,5±0,1 | 296,5±0,7 | 306,8±0,03 |
| ЭТ1-моль/мл | 0,32±0,1 | 0,29±0,08 | 0,31±0,02 | 0,30±0,05 | 0,26±0,08 |
| ЭЗК (СКО/А) | 3,32±0,6 | 2,6±0,52 | 3,9±0,31 | 3,8±0,38 | 3,9±0,44 |
Примечание: ИзмКК – изменение капиллярного кровотока на 2-5 минуте после нитроглицерина. См. примечание как в табл. 1
Методом множественной регрессии построено уравнение для определения степени изменения капиллярного кровотока в ответ на прием стандартной дозы нитроглицерина, которое имеет вид:
ККнгп (%) = -207,32 + 51,59ПМ + 8,96 (ВА)– 170,54АLF,
где ККнгп (%) – Изменение капиллярного кровотока, ПМ – показатель микроциркуляции, ВА – вазомоторная активность, ALF – амплитуда медленного ритма.
Работоспособность полученной модели провели на контрольной группе 36 больных, частота ошибочных ответов составила 6,3%. Использование данной формулы позволяет избежать трудоемкого процесса обследования и необходимости применения нитроглицерина у негативно настроенных больных, выделить группу пациентов с неблагоприятной реакцией на активные вазодилататоры.
Простагландины (Е1) остаются самыми мощными вазодилататорами в современной медицине, что определяет их преимущество в лечении вазоспастических состояний, включая синдром Рейно у больных с системной склеродермией (ССД) [Алекперов Р.Т.2002; Гусева Н.Г. 2005]. Однако, экономическая затратность данной терапии, тяжесть возможных осложнений (кровотечения, язвы, аллергические реакции), клиническая неэффективность у отдельных пациентов, обосновывает поиск оптимальных критериев их использования, не существующих до настоящего времени.
Нами обследовано 48 больных ССД с СР, которым на фоне традиционной терапии в/в капельно вводили 100 мкг алпростадила в течение 10 последовательных дней с оценкой МЦ после 1, 7 и 10 инфузий (табл. 3).
Таблица № 3
Изменение показателей микроциркуляции у больных ССД с синдромом Рейно в ответ на однократное введение алпростадила
| Показатели | исходно | однократно алпростадил | % изменения показателя | здоровые |
| «положительный ответ» | ||||
| HF/LF усл ед | 0,48±0,02 | 0,29±12,6 | - 39,58 | |
| ВА % | 26,8±1,2 | 17,16±0,1 | - 36,0 | 19,4±3,2 |
| ЭЗК усл.ед | 4,12±0,3 | 2,98±0,05 | - 27,67 | 2,4 ±0,7 |
| РККок % | 341,2±19,3 | 204,59±21,4 | - 40,0 | 253±21,5 |
| ПККнг | 21,5±0,6 | 17,3±0,5 | - 19,5 | |
| «частичный ответ» | ||||
| HF/LF усл ед | 0,35±0,02 | 0,46±0,02 | +31,4 | |
| ВА% | 15,9±0,8 | 12,24±0,3 | - 23,0 | 19,4 |
| ЭЗКусл.ед | 2,79±0,03 | 1,3±0,02 | - 53,4 | 2,4 ±0,7 |
| РККок% | 356,7±20,4 | 328,5±21,3 | - 7,9 | 253±21,5 |
| ПККнг | 31±1,6 | 29,6±1,1 | - 4,5 | |
| «отрицательный ответ» | ||||
| HF/LF усл ед | 0,40±0,03 | 0,44±0,03 | +10 | |
| ВА% | 24,1±0,8 | 15,1±0,6 | - 37,1 | 19,4 |
| ЭЗКусл.ед | 5,65±0,02 | 8,82±0,08 | + 56,1 | 2,4 ±0,7 |
| РККок% | 283,9±11,6 | 219±9,4 | - 22,9 | 253±21,5 |
| ИзмККнг | 17,2±0,6 | 21,3±0,4 | + 23,84 | |
В целом у пациентов, получающих алпростадил отмечено изменение клинических проявлений синдрома Рейно (боль, чувство зябкости, онемения, трофические нарушения). Клинически значительное улучшение состояния отмечено у 46 % больных, умеренное – у 29%, незначительный эффект отмечен у 14% больных. Изменения, определённые после первой инфузии алпростадила, сохранялись в последующих введениях препарата (после 7 и 10й процедур) и в дальнейшем положительные сдвиги фиксировались у пациентов от 3 до 6 месяцев, в зависимости от выраженности первой реакции. Приведенные данные позволяют использовать острую пробу с алпростадилом для прогнозирования эффекта последующих введений.
Наиболее значимым изменениям были подвержены следующие показатели: вазомоторная активность, отношение амплитуд высокочастотных и низкочастотных колебаний, реакция капиллярного кровотока на окклюзию, эндотелий зависимый компонент, снижение кровотока на 2-5 минуте после приема нитроглицерина.
Анализ результатов острых проб позволил определить у пациентов с «положительным» ответом нормализацию миогенного тонуса, эндотелий зависимых колебаний кровотока и соотношения между низкочастотными и высокочастотными колебаниями на уровне микроциркуляции, что свидетельствует об улучшении периферического кровотока. У пациентов с «частичным» ответом изменение изучаемых показателей в целом было однонаправленным, но значительно менее выраженным. Вместе с тем у больных с «незначительным или отрицательным ответом» выявлено усиление застоя на периферическом уровне с ухудшением венозного оттока.
Таким образом, наряду с известными противопоказаниями для применения алпростадила у части пациентов с СР возможно отрицательное влияние вазодилатации на периферическое звено кровообращения, что обосновывает необходимость изучения и оценки реакции алпростадила на МЦР в каждом конкретном случае. Изменения клинических и отдельных лабораторных показателей позволил установить, что в группе больных с «положительным» или полным ответом на вазодилатирующую терапию к концу лечения наблюдалось достоверное уменьшение болевого синдрома на 46,15% и улучшение функции кисти на 44,83%, тогда как у пациентов с отсутствием или отрицательными изменениями на уровне МЦ русла указанные показатели изменялись соответственно на 14,8% и 11,9%. Восприятие болезни, оцененное по коэффициенту качества жизни более значимо улучшалось так же у пациентов с хорошим ответом на острую вазодилатацию.
Достоверным положительным изменениям на фоне курсовой терапии алпростадилом подвергались плазменные маркеры эндотелиальной дисфункции с более выраженным значением у больных с «полным, положительным» ответом. Так концентрация ЭТ-1 у них снизилась на 19,44% (против увеличения на 5,5% при «отрицательном ответе»).
Активность ТФР1 достоверно уменьшалась в группе больных с выраженным положительным ответом на терапию. Изменения концентрации фибриногена и СОЭ были несущественными.
Для объективизации наблюдаемых нами изменений, мы условно присвоили 1 балл тем показателям, которые обозначали положительный ответ, 2 балла при частичном ответе и 3 балла при отсутствии или отрицательном ответе (табл. 4). Суммарная бальная оценка позволила нам условно выделить 3 группы пациентов: 1 группа (5-9 баллов) с обратимыми изменениями в ответ на вазодилатирующую терапию (или с улучшением состояния микроциркуляторного русла), 2 группа (10 - 14 баллов) с частично обратимым ответом основных показателей и 3 группа (более 15 баллов), включающая пациентов с преобладанием застоя и необратимыми изменениями (т.е. ответом, расцениваемым как ухудшение состояния МЦ русла). Мы предлагаем с помощью оценки ответной реакции на различные вазодилатирующие воздействия определять тяжесть поражения микроциркуляторного русла у больных ССД с СР, что может быть использовано в экспертизе повреждений сосудов у данной когорты больных и прогнозировать результат курсового лечения алпростадилом.
Таблица 4
Варианты ответных изменений наиболее значимых показателей микроциркуляции на пробную терапию алпростадилом у больных синдромом Рейно при ССД
| Показатель | Характер ответной реакции на пробную терапию | ||
| «положительный» (1 б) | «частичный» (2 б) | «отрицательный» (3 б) | |
| HF/LFусл.ед | прирост более 30% | прирост менее 30% | прирост менее 10% |
| BA% | более 35% | от 10 до 34% | менее 10% |
| РККок% | сохраняются исходно нормальные значения, (менее 300%) | исходно высокие значения (более 300%) с нормализицией после терапии | неизменность исходно низких значений или дополнительное их уменьшение |
| ЭЗКусл.ед | снижение активности более чем на 10% | снижение менее 10% | повышение активности |
| СКнг% | снижение капиллярного кровотока в ответ на НГ | отсутствие влияние НГ на капиллярный кровоток | прирост кровотока после НГ пробы |
Примечание: ВА – вазомоторная активность, HF/LF - отношение амплитуд высокочастотных и низкочастотных колебаний, РККокк – реакция капиллярного кровотока на окклюзию, ЭЗК - эндотелий зависимый компонент, СКнг - снижение кровотока на 2-5 минуте после нитроглицерина.
Получен патент на изобретение (№ 2366365, зарегистрирован 10 сентября 2009г) «Способ дифференцированной оценки тяжести синдрома Рейно при системной склеродермии».
Предложенный нами способ позволяет с большей достоверностью ( 65%) определить тяжесть и обратимость сосудистых изменений синдрома Рейно при ССД, сокращает сроки пребывания пациентов в стационаре и определяет дополнительные показания для применения алпростадила.
ВЫВОДЫ:
1. Традиционно применяемое в лазерной допплерофлуометрии определение микрогемодинамических типов микроциркуляторного русла неинформативно при исследовании периферического кровотока у больных синдромом Рейно на фоне системной склеродермии.
2. У пациентов с высокой реактивностью в ответ на окклюзию установлены прямая корреляционная связь средней силы между ТФР 1 и РКК; высокой силы между ТФР 1 и ЭЗК. У больных с нормальной и сниженной реактивностью выявлена прямая корреляционная зависимость высокой силы между ЭТ-1 и ЭЗК. У пациентов с отсутствием или отрицательным ответом на вазодилатацию установлена прямая корреляционная связь средней силы между ТФР 1 и РКК и высокой силы между ТФР 1 и ЭЗК. У больных с высокой реактивностью, сопровождающейся снижением РКК, выраженным повышением уровня биологического нуля в ответ на окклюзию выявлена прямая корреляционная связь средней силы между ТФР 1 и РКК, прямая корреляционная связь высокой силы между ТФР 1 и ЭЗК.
Между визуальной тяжестью синдрома Рейно и вариантом ответа на окклюзию чёткой связи выявить не удалось.
3. У пациентов с сохранной или повышенной вазомоторной активностью преобладают явления активного воспалительного процесса, а адекватный уровень перфузионного кровотока поддерживается напряжением всех компенсаторных механизмов. Для пациентов с низкой вазомоторной активностью характерно снижение кровотока в микрососудах со стойким нарушением регуляторных механизмов.
4. Реакция МЦР на вазодилатирующую терапию алпростадилом у больных СР на фоне ССД неоднозначна и зависит не только от исходных значений основных параметров МЦР, но и от индивидуальной реакции у отдельных пациентов.
5. Наиболее информативными для оценки эффекта вазодилатации алпростадилом являются: вазомоторная активность (ВА), отношение амплитуды высокочастотных и низкочастотных колебаний (HF/LF),реакция капиллярного кровотока на окклюзию (РККок), эндотелий зависимый компонент (ЭЗК), снижение кровотока на 2-5 мин после приёма нитроглицерина (СКнг)
6. Применение острой пробы с алпростадилом у больных ССД с СР позволяет выявить пациентов с наиболее выраженным положительным эффектом на указанную терапию и избежать ухудшения состояния сосудистого русла на периферии.
Практические рекомендации
1. Использование острой пробы с алпростадилом позволяет прогнозировать эффект вазодилатирующей терапии.
2. Полученная модель для определения степени изменения капиллярного
кровотока в ответ на прием стандартной дозы нитроглицерина позволяет
(ККнгп (%) = -207,32 + 51,59ПМ + 8,96 (ВА)– 170,54АLF)
избежать трудоемкого процесса обследования и необходимости применения нитроглицерина у негативно настроенных больных, выделяет группу пациентов с неблагоприятной реакцией на активные вазодилататоры.
3. Исследование исходного состояния микроциркуляторного русла методом ЛДФ у больных системной склеродермией с использованием функциональных проб позволяет выявить группы пациентов с разнородными ответами на вазодилатирующие воздействия и должно входить в обязательный перечень обследования в связи с неоднородностью изменений микроциркуляции в состоянии покоя и в ответ на вазодилатирующие воздействия.
4. Разработанный «Способ дифференцированной оценки тяжести синдрома Рейно при системной склеродермии» может быть использован в практическом здравоохранении для экспертизы тяжести синдрома Рейно и отбора пациентов для эффективной терапии препаратами простагландина Е1.
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
1. Елисеева Л.Н., Бочарникова М.И., Давыдова А.Ф., Семизарова И. В. /Изменения в системе микроциркуляции при синдроме Рейно у больных системным склерозом // Кубанский научный медицинский вестник. –2005. - №7-8 (80-81). -С.34-36.
2. Бочарникова М.И., Семизарова И. В.,Малышева М.Ю., Мастерицин Н.К. / Использование нитроглицеринового и окклюзионного тестов в оценке реактивности микрососудов у больных системной склеродермией с синдромом Рейно // Волгоград. -2005. -С.124-125.
3. Елисеева Л.Н., Семизарова И. В. Микроциркуляторные аспекты системного склероза // Ангиология и сосудистая хирургия. -2006. -С.83. –Приложение.
4. Елисеева Л.Н.,Семизарова И. В., Давыдова А.Ф/ Особенности ятрогенных гастропатий в ревматологической практике // «Ошибки природы, цивилизации и болезни органов пищеварения.». - 2004. - С.9-12.
5. Елисеева Л.Н., Семизарова И. В. / Микрососудистый статус больных системной склеродермией с синдромом Рейно // Научно-практическая ревматология. - 2006. - С.110.
6. Елисеева Л.Н., Семизарова И.В., Бочарникова М.И., Сирунянц А.А. / Возможности объективной оценки тяжести у больных системной склеродермией // Человек и природа. Проблемы экологии Юга России. -Краснодар. -2008. - С.119.
7. Елисеева Л.Н., Семизарова И.В./ Способ объективной оценки тяжести микроциркуляторных нарушений у больных системной склеродермией // Кубанский научный медицинский вестник. -2009. -№2 (107). - С.72-75.
8. Семизарова И.В., Давыдова А.Ф., Елисеева Л.Н., Бочарникова М.И. / Микрососудистые эффекты алпростадила у больных системной склеродермией с синдромом Рейно // Научно-практическая ревматология. – 2005. -№ 3. - С 115.
9. Елисеева Л. Н.(R U), Бочарникова М. И..(R U), Семизарова И. В. (R U), Сирунянц А. А. (R U).Патент на изобретение № 2366365 « Способ дифференцированной оценки тяжести синдрома Рейно при системной склеродермии».
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ – артериальная гипертензия;
АДср.- среднее АД;
ВА (ALF/M в %) – вазомоторная активность;
ВАШ – визуальная аналоговая шкала;
ГЭРБ – гастроэзофагальная рефлюксная болезнь;
ДАД – диастолическое артериальное давление;
ИЭМ (усл. ед) - индекс эффективности микроциркуляции;
ОП (сек) – окклюзионная проба;
ПМ (перф. ед) – показатель микроциркуляции;
САД – систолическое артериальное давление;
СКО (перф. ед) – среднее квадратическое отклонение показателя
микроциркуляции;
СР – синдром Рейно;
ССД – системная склеродермия;
СОЭ – скорость оседания эритроцитов;
ТАП – тканей активатор плазминогена;
ТГ – триглицериды;
Тр – тромбоциты;
ТФР-1 - трансформирующий фактор роста 1 бетта;
ФВ – фактор Виллебранда;
ХСН – хроническая сердечная недостаточность;
ЭТ-1 – эндотелин -1;
ЭЗК – эндотелий зависимый компонент;
%S – степень сокращения размера мышечных волокон миокарда;
А LF (перф. ед.) – амплитуда медленных колебаний;
A CF (перф. ед) – амплитуда колебаний средней частоты;
A/ПM (усл. ед) - отношение амплитуды альфа ритма к показателю
микроциркуляции
