Кардиоренальные взаимоотношения и качество жизни при лечении больных хронической сердечной недостаточностью с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа

На правах рукописи

Беленкова Светлана Валерьевна

КАРДИОРЕНАЛЬНЫЕ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ С СОПУТСТВУЮЩИМ

САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.00.06 – Кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Волгоград – 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО

«Волгоградский государственный медицинский университет»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Стаценко Михаил Евгеньевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Лямина Надежда Павловна

Недогода Сергей Владимирович доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Ростовский

государственный

медицинский университет»

Защита состоится « » 2009 г. в.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.02 при ГОУ ВПО «Волгоградском государственном медицинском университете» по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Волгоградского государственного медицинского университета».

Автореферат разослан « » 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

д.м.н., профессор А.Р.Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из самых распространенных и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Несмотря на значительные достижения в области профилактики и лечения хронической сердечной недостаточности, данное заболевание остается весьма актуальной проблемой кардиологии. При этом выявляется неуклонное увеличение распространенности ХСН (Ю.Н.Беленков, Мареев В.Ю., 2003; А.В.Шабалин, М.И.Воевода,2003; K.Chatterjee,2002.). Сахарный диабет (СД) значительно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. По данным многих эпидемиологических исследований кардиоваскулярные болезни являются причиной смерти 75% лиц, страдающих сахарным диабетом (Беленков Ю.Н., 2000; Steven P Marso., 2002; Howard BV, Rodriguez BL et al., 2002). СД является причиной непосредственного поражения сердечной мышцы, которое приводит к нарушению функции левого желудочка и развитию сердечной недостаточности. Сахарный диабет 2 типа во всем мире достиг эпидемических уровней. В настоящее время в мире насчитывается более 150 млн. больных СД 2 типа и его ежегодный прирост составляет 5–10% (И.И. Дедов с соавт., 2000, I.M. Stratton et. al., 2000).

Сочетание ХСН и СД 2 типа является часто встречающимся синдромом (Стронгин Л.Г., Починка И.Г., 2005). Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что от 15 до 26% больных с ХСН страдают сахарным диабетом 2-го типа (Bauters C., Lamblin N.et al. 2003). Около 12% больных сахарным диабетом 2-го типа имеют признаки ХСН (Nichols G.A., Hillier T.A. et al. 2001).Особенно неблагоприятен прогноз при сочетании этих двух заболеваний, оказывающих взаимоусиливающее негативное влияние на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и органы-мишени.

На прогноз и исход ХСН большое влияние оказывает функциональное состояние почек (Е.В.Резник и др.,2005; L.M.Ruilope et. al.,2001; M.R.Cowie et. al.,2006; R.deSilva et. al.,2006). Почки являются органом-мишенью и при ХСН, и при сахарном диабете. Поражение почек при СД 2 типа развивается у 30-60% больных. При этом в последние годы возрос интерес к изучению кардиоренальных взаимоотношений при сахарном диабете 2 типа (М.В. Шестакова с соавт., 2005, D. De Zeeuw et al., 2004). Механизмы развития кардиоренального синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа сложны и многообразны. В их основе лежит нарушение чувствительности к инсулину (инсулинорезистентность), которое ведет за собой каскад метаболических и гемодинамических изменений, приводящих к тяжелому, иногда необратимому повреждению почек и сердечно-сосудистой системы у этих пациентов (Титова О.И., 2008). Вместе с тем, в литературе нам не встретилось работ, посвященных детальному изучению клубочковой и канальцевой функции почек во взаимосвязи с особенностями морфофункциональных параметров сердца, вариабельности ритма сердца и качества жизни у больных ХСН и СД 2 типа.

Таким образом, представляется актуальным изучение особенностей кардиоренального синдрома, а также разработка оптимизации лечения больных ХСН в сочетании с СД 2 типа с учетом кардиоренальных взаимоотношений.

Цель исследования

Целью исследования является изучение кардиоренальных взаимоотношений и качества жизни у больных хронической сердечной недостаточностью с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа, а также улучшение результатов лечения данной категории пациентов.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинического статуса, морфофункциональных параметров сердца, вариабельности ритма сердца (ВРС), показателей липидного, углеводного, пуринового обменов и качества жизни (КЖ) у больных ХСН в сочетании СД 2 типа в раннем постинфарктном периоде.
2. Комплексно изучить канальцевую и клубочковую функцию почек, уровень микроальбуминурии у больных ХСН и СД 2 типа в раннем постинфарктном периоде.
3. Провести сравнительную оценку клубочковой и канальцевой функций почек, уровня МАУ, морфофункциональных параметров сердца, показателей ВРС и качества жизни в сопоставимых между собой группах больных ХСН с СД 2 типа и ХСН без СД 2 типа.
4. Изучить кардиоренальные взаимоотношения у больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа: взаимосвязь нарушений функции почек с ФК ХСН, морфофункциональными параметрами сердца и ремоделированием сердца, состоянием вегетативного гомеостаза.
5. Сравнить влияние бисопролола и карведилола в составе базисной терапии ХСН на функциональное состояние почек, морфофункциональные параметры сердца, ВРС, показатели углеводного, липидного, пуринового обменов и КЖ у больных СД 2 типа в раннем постинфарктном периоде.
6. Провести сравнительное исследование 16 - недельного лечения базисными препаратами и с включением милдроната у больных ХСН с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа на функциональное состояние почек, морфофункциональные параметры сердца, ВРС, показатели углеводного, липидного, пуринового обменов и КЖ в раннем постинфарктном периоде.

Научная новизна

1. Впервые изучены особенности морфофункциональных параметров сердца, ВРС, показателей липидного, углеводного и пуринового обменов во взаимосвязи с функциональным состоянием почек у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа.
2. Впервые установлены кардиоренальные взаимоотношения у больных ХСН и СД 2 типа: выявлены корреляционные связи между функциональным состоянием почек и морфофункциональными параметрами сердца, ВРС.
3. Впервые изучены особенности качества жизни и их взаимосвязь с функциональным состоянием почек у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа.
4. Впервые проведена комплексная оценка влияния терапии карведилолом и бисопрололом на морфофункциональные параметры сердца, ВРС, функциональное состояние почек, биохимические показатели и качество жизни с учетом кардиоренальных взаимоотношений у больных ХСН и сопутствующим СД 2 типа в раннем постинфарктном периоде.
5. Впервые продемонстрирован благоприятный эффект милдроната в составе базисной терапии у больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа на функциональное состояние почек, липидный и углеводный обмены.

Практическая значимость исследования

Результаты проведенного исследования указывают на важность выявления у больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа, перенесших инфаркт миокарда, ранних признаков поражения почек (МАУ и сниженная СКФ) для своевременной коррекции терапии. Полученные данные позволяют оптимизировать выбор терапии у больных ХСН и СД 2 типа. Выявленный нефропротекторный эффект карведилола позволяет позиционировать его как препарат выбора у больных ХСН с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа в раннем постинфарктном периоде в случае нарушения функционального состояния почек. Установленные данные о благоприятном влиянии милдроната на качество жизни, углеводный и липидный обмены дают основания рекомендовать назначение милдроната в составе базисной терапии больным с ХСН и сопутствующим СД 2 типа.

Полученные результаты внедрены в клиническую практику лечения больных ХСН и СД 2 типа, перенесших инфаркт миокарда, в кардиореабилитационном отделении МУЗ ГКБ № 3 и клинико-диагностическом кабинете МУЗ ГКБ № 3 г. Волгограда.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. В группе больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа, по сравнению с пациентами с изолированной ХСН, преобладает концентрический и эксцентрический типы гипертрофии левого желудочка. Также у этой категории больных значимо чаще встречаются нарушения диастолической функции сердца.
2. Пациенты с ХСН и СД 2 типа, по сравнению с больными с изолированной ХСН, имеют более выраженные нарушения функционального состояния почек, характеризующиеся снижением СКФ, ФПР и увеличением среднего уровня МАУ.
3. Установлено, что у пациентов с ХСН и СД 2 типа, по сравнению с больными с изолированной ХСН, более значимо повышен тонус симпатического отдела вегетативной нервной системы, значительно снижена общая мощность ВРС, преимущественно в области высоко- и низкочастотных колебаний.
4. Среди больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа выявлено достоверно более выраженное снижение качества жизни по сравнению с пациентами с изолированной ХСН.
5. Установлены кардиоренальные взаимоотношения у больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа: выявлены корреляционные взаимодействия между морфофункциональными параметрами сердца, ВРС, КЖ и функциональным состоянием почек.
6. 16-недельная терапия карведилолом, по сравнению с бисопрололом, в составе базисной терапии у пациентов с ХСН и сопутствующим СД 2 типа оказывает более значимое позитивное воздействие на морфофункциональные параметры сердца и ВРС, нефропротекторное влияние, а также улучшает показатели липидного обмена.
7. Включение в схему лечения милдроната у больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа улучшает показатели вариабельности ритма сердца, морфофункциональные параметры сердца, КЖ, оказывает дополнительное нефропротекторное действие, снижает средние значения ТГ и ЛПОНП, а также уровень гликированного гемоглобина, по сравнению с базисной терапией.

Апробация работы и публикации

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр факультетской терапии, кардиологии с ФД ФУВ, терапии и семейной медицины ФУВ, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, госпитальной терапии, клинической фармакологии и интенсивной терапии, общеврачебной практики и профболезней, пропедевтики внутренних болезней, инфекционных болезней с эпидемиологией, неврологии, психиатрии, наркологии и медицинской психологии с курсом психиатрии ФУВ, дерматовенерологии, лучевой диагностики и лучевой терапии Волгоградского государственного медицинского университета сентября 2009 года. Основные положения диссертации опубликованы в 30 работах. Материалы диссертации были представлены и обсуждены: на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2005, 2007, 2008, 2009), на VI Всероссийской конференции «Сердечная недостаточность-2005» (Москва, 2005), на I, II конгрессах ОССН «Сердечная недостаточность» (Москва, 2006, 2007), на XIII, XV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство». (Москва, 2006, 2008), на V и VI съездах кардиологов Южного федерального округа (Кисловодск, 2006, Ростов-на-Дону, 2007), на первом Приволжском кардиологическом форуме (Пенза, 2007), на 65-й юбилейной открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием, на 10-м Юбилейном научно-образовательном форуме Кардиология (Москва, 2008).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 3 главы собственных исследований и их обсуждение, выводы, научно-практические рекомендации и указатель цитированной литературы, включающий 264 источника и приложение. Работа иллюстрирована 14 рисунками и 18 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось в два этапа. В первый этап исследования включено 163 пациента в возрасте от 45 до 70 лет. Все больные проходили стационарный этап реабилитации после перенесенного инфаркта миокарда. Основную группу (n=93, средний возраст 61,3±3,5 года) составили пациенты с ХСН I-III ФК и СД 2 типа. На момент включения в исследование у пациентов имелась компенсация или субкомпенсация углеводного обмена, достигнутые с помощью диеты и пероральных сахароснижающих средств. Группа сравнения представлена пациентами с ХСН I-III ФК без сахарного диабета (n=70, средний возраст 59,8+4,2 года). Изучались особенности клинического статуса, морфофункциональных параметров сердца, вариабельности ритма сердца, качества жизни в их взаимосвязи с функциональным состоянием почек у больных ХСН и сахарным диабетом 2 типа в раннем постинфарктном периоде (на 21 – 30-е сутки после перенесенного инфаркта миокарда), а также проводился подбор оптимальной базисной терапии сердечной недостаточности.

Исходная характеристика групп представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Клинико-демографическая характеристика больных с хронической сердечной недостаточностью в раннем постинфарктном периоде

Показатель	I группа (ХСН +СД 2 типа)	II группа (ХСН без СД 2 типа)
Кол-во пациентов	93	70
Мужчины, абс.числа (%)	41 (44,1)	41(58,6)
Женщины, абс.числа (%)	52 (55,9)	29 (41,4)
Возраст, лет	61,8±3,8	59,8±4,2
ИМ с з.Q/без з. Q, человек (%)	47/46 (50,5) / (49,5)	32/38 (45,7) / (54,3)
ПИКС, человек (%)	28 (30,1)	17 (24,3)
Пациентов с ГБ/без ГБ (%)	89 /4 (95,7) / (4,3)	64 / 6 (91,4) / (8,6)
ФК ХСН	2,45+0,78	2,24+0,81
ФК I (% больных)	13 (14,0%)	14 (20%)
ФК II (% больных)	39 (41,9%)	31 (44,3%)
ФК III (% больных)	41 (44,1%)	25 (35,7%)
САД, мм рт.ст.	129,3+11,7	126,3+8,5
ДАД, мм рт.ст.	79,4+6,27	77,4+4,83
ЧСС, мин -1	69,5+8,7	66,7+9,9

Исходно у больных, включенных в исследование, анализировались жалобы, анамнез заболевания и жизни. Пациентам проводились физикальное обследование, электрокардиография по стандартной методике, эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ), оценка вариабельности ритма сердца, изучение функционального состояния почек, а также качества жизни. Кроме того, выполнялись биохимические исследования крови (определение уровня глюкозы глюкозы натощак, гликированного гемоглобина (HbA1c), общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), мочевой кислоты, калия).

Для корректного подбора респондентов были использованы следующие критерии исключения, относящиеся к состоянию сердечно-сосудистой системы: острый период ИМ, нестабильная стенокардия, кардиохирургическое вмешательство в анамнезе, гемодинамически значимые поражения клапанов сердца или идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз; другие, кроме ишемической, причины развития ХСН; злокачественная гипертензия, искусственный водитель ритма. В исследование не включались пациенты с IV ФК ХСН, декомпенсацией сахарного диабета, синдромом диабетической стопы, аутоиммунными заболеваниями, печеночной недостаточностью, с противопоказаниями к изучаемым препаратам или их непереносимостью в анамнезе, а также заболеваниями, могущими оказать влияние на результаты исследования.

Во II этап исследования включено 90 пациентов с ХСН II-III ФК в раннем постинфарктном периоде, страдающих СД 2 типа. В отобранной когорте пациентов была проведена рандомизация по принципу «1-2-3» в отношении базисной терапии, включающей в качестве бета-адреноблокатора бисопролол или карведилол, и базисной терапии в комбинации с цитопротектором милдронатом. В зависимости от результатов рандомизации были сформированы 3 группы больных:

Группа 1 – (n=30), в которой в качестве препаратов базисной терапии ХСН назначался ИАПФ – эналаприл, бета-адреноблокатор – бисопролол («Конкор», Nycomed, Норвегия);

Группа 2 – (n=30), в которой в качестве препаратов базисной терапии ХСН был использован ИАПФ – эналаприл и бета-адреноблокатор – карведилол («Таллитон», фармацевтический завод «Эгис А.О.»);

Группа 3 – (n=30), в которой дополнительно к препаратам базисной терапии ХСН (эналаприл, бисопролол) назначался милдронат («Милдронат», Grindex, Латвия) 1,0 г в сутки. В течение 10 дней препарат в количестве 10 мл (1,0 г) вводился внутривенно струйно (медленно), а затем назначался перорально по 500 мг два раза в сутки в первой половине дня.

Кроме того, все пациенты получали ацетилсалициловую кислоту 125 мг/сут, симвастатин 20-30 мг/сут, при необходимости нитраты и диуретики. Средние дозировки препаратов базисной терапии были сопоставимы в сравниваемых группах.

В первый визит оценивали клиническое состояние, морфофункциональные параметры сердечно-сосудистой системы, функцию почек, состояние вегетативной нервной системы и качество жизни, проводилось биохимическое исследование крови (креатинин, ОХС, ЛПВП, ЛПНП, ТГ, мочевая кислота) рассчитывались ЛПОНП и ИА, определялись содержание глюкозы в крови натощак и гликозилированного гемоглобина, постпрандиальная гликемия, микроальбуминурия. а также подбирали оптимальную базисную терапию ХСН и СД. При отсутствии критериев исключения больным назначалось вышеописанное лечение. Во второй визит, через 4 недели от начала лечения, оценивалась эффективность лечения, наличие или отсутствие побочных эффектов и осложнений терапии. При необходимости производилась ее коррекция. По окончании 16 недель лечения всем больным было проведено заключительное обследование в объеме первого визита.

Исходно и через 16 недель терапии всем больным проводили:

1. Физикальное обследование, включающее оценку общего состояния, клиническое измерение АД на обеих руках в положении пациента сидя по стандартной методике, антропометрию.
2. ФК ХСН устанавливали согласно классификации ХСН ОССН 2002. Для уточнения функционального класса ХСН был использован тест 6-минутной ходьбы (ТШХ). Тяжесть и динамику основных симптомов ХСН оценивали с помощью шкалы клинического состояния больного с ХСН – ШОКС (модификация В.Ю.Мареева, 2000).
3. Оценку морфофункционального состояния сердца проводили с помощью эхокардиографии по общепринятой методике на аппарате SIЕMENS SONOLINE G50 (Германия) с допплеровским датчиком. Исследование включало оценку линейных размеров полостей сердца (передне-задний размер левого предсердия, конечно-систолический и конечно-диастолический размеры левого желудочка (КСР и КДР ЛЖ)), толщину межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ). Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле ММЛЖ=1,04-[(КДР+МЖП+ЗСЛЖ)-КДР]-13,6 (Devereux R.B.,Alonso S. Et al., 1977 г). Кроме того определяли индекс ММЛЖ (ИММЛЖ), по отношению к поверхности тела и оценивали систолическую и диастолическую функцию ЛЖ.
4. Исследование ВРС при записи коротких – 5-минутных участков ЭКГ (аппаратно-программный комплекс «ВАРИКАРД -1.41» Россия) проводили утром в состоянии покоя (после 10-минутного нахождения в горизонтальном положении) с расчетом основных показателей (Баевский Р.М. и др., 2001 г.): среднее квадратичное отклонение кардиоинтервалов (SDNN), индекс напряжения (ИН) и индекс централизации (IC) регуляторных систем волновые показатели (LF,HF,VLF,TP).
5. Изучение функционального состояния почек включало определение:

-креатинина сыворотки крови (КК) методом Яффе;

-СКФ расчетным методом по формуле MDRD (Российские рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ, 2008 г.);

-экскреции альбумина с мочой (МАУ) методом иммуноферментного анализа;

-ФПР, то есть степени увеличения базальной СКФ после стимуляции мясным белком, выраженной в процентах (Гоженко А.И. и др., 2001 г.).

6. Изучение состояния углеводного (определялись глюкоза крови натощак, гликозилированный гемоглобин-HbA1c), липидного (общий холестерин – ОХС, липопротеины высокой плотности - ЛПВП, липопротеины низкой плотности - ЛПНП, липопротеины очень низкой плотности - ЛПОНП, триглицериды - ТГ, подсчет индекса атерогенности (ИА), определение типа гиперлипидемии) и пуринового (мочевая кислота крови) обменов проводилось по стандартной методике.
7. Динамику качества жизни (КЖ) изучали с помощью специфических опросников: Миннесотский опросник качества жизни у больных с ХСН (MLHFQ) и Сиетлский опросник качества жизни больных стенокардией (А.А.Новик, Т.И.Ионова,2002).

Обработку результатов исследования проводили методами параметрической и непараметрической статистики. Использовали пакет статистических программ Microsoft Excel 7.0, реализованных на PC IBM Pentium III.

Программа и протокол исследования рассмотрены и одобрены Региональным Этическим Комитетом (протокол № 30-2006 от 20 февраля 2006г).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Особенности клинического статуса, морфофункциональных параметров сердца, вариабельности ритма сердца, функционального состояния почек, биохимических показателей, качества жизни и кардиоренальные взаимоотношения у пациентов с ХСН и СД 2 типа

Обследовано 163 пациента в возрасте от 45 до 70 лет с ХСН в постинфарктном периоде (3 – 4-я неделя от начала инфаркта миокарда). Основную группу (I группа) составили пациенты с ХСН и СД 2 типа (n=93), контрольная группа (II группа) представлена пациентами с ХСН без сахарного диабета (n=70) (см. табл.1). По данным проведенного исследования пациенты с ХСН и СД 2 типа чаще имели анамнестические указания на наличие ГБ, среди них чаще встречались лица женского пола. Среди больных с СД 2 типа была выше частота ИМ с зубцом Q (50,5%), чем у пациентов с «изолированной» ХСН (45,7%). Обращает на себя внимание и большая частота повторных ИМ в анамнезе в основной группе (30,1% в 1-й vs 24,3% во 2-й). Различия между группами по данным параметрам недостоверны.

Все пациенты, включенные в исследование, имели клинические проявления сердечной недостаточности разной степени выраженности. Это находит отражение в средних баллах по шкале оценки клинического состояния при ХСН (модификация В.Ю. Мареева, 2000): 4,21+1,53 и 3,29+1,34 балла в 1- и 2-й группе соответственно. Различие между группами не достигло критерия достоверности.

У всех обследованных пациентов выявлено умеренное снижение качества жизни. Однако у больных с сочетанием ХСН и СД 2 типа ухудшение субъективной оценки своего состояния проявлялось достоверным снижением качества жизни, на что указывают средние баллы по результатам Миннесотского (57,3 + 3,9 и 45,7 + 4,2 балла в 1-й и 2-й группе соответственно, р<0,05) опросника. По результатам Сиэтлского опросника (68,3+8,3 и 79,5+7,8 балла в 1-й и 2-й группе соответственно) качество жизни больных контрольной группы было выше, и, соответственно, количество приступов стенокардии (3,8+0,92 и 2,45+0,95 в 1-й и 2-й группе) в неделю и количество таблеток нитроглицерина (3,7+0,91 и 2,45+0,93 в 1-й и 2-й группе) было меньше, чем в первой группе, но данные различия недостоверны.

При корреляционном анализе выявлена достоверная связь между оценкой КЖ по результатам Миннесотского опросника и МАУ (r=0,41, p<0,05), а также отрицательная зависимость между КЖ и СКФ (r=-0,37, p<0,05).

По данным эхокардиографии на момент включения в исследование достоверных различий полостных размеров сердца и систолической функции сердца между больными обеих групп не было. По показателю диастолической функции сердца IVRT выявлено различие между группами на уровне тенденции (р<0,1). При этом обращает на себя внимание увеличение распространенности диастолической дисфункции ЛЖ среди пациентов с сопутствующим сахарным диабетом (рис.1). Так, достоверно большая частота диастолических расстройств выявлена у лиц основной группы (79,3%, p<0,05) в сравнении с пациентами контрольной группы (62,8%), различие между группами достоверно р<0,05.

Рис.1 Частота выявления диастолической дисфункции у больных с ХСН в раннем постинфарктном периоде. 1 гр. – ХСН + СД, 2 гр. - изолированная ХСН. Примечание: * - достоверность различий при р<0,05.

Средние значения индекса массы миокарда ЛЖ (ИММ ЛЖ) составили в 1- и 2-й группе соответственно 130,2 ± 4,5 и 112,4 ± 7,8 г/м2. Различие между группами не достигло критерия достоверности. В то же время среди больных с ХСН и сопутствующим СД 2 типа было значимо больше людей (78,5%) с повышенным ИММ ЛЖ, чем в группе с «изолированной» ХСН (62,7%).

В нашем исследовании среди обследуемых пациентов обнаружены все четыре варианта геометрии ЛЖ. При этом среди пациентов с ХСН и СД чаще встречались прогностически неблагоприятные типы ремоделирования: эксцентрическая и концентрическая гипертрофии ЛЖ (ЭГ и КГ). Так, если суммарное количество лиц с ЭГ и КГ в группе с «изолированной» ХСН составляет 61,8%, то среди лиц с сопутствующим СД этот показатель увеличивается до 80,8% (p<0,05). Достоверно меньше и количество больных с нормальной геометрией (НГ) ЛЖ: 5,1% в 1-й группе 14,5% во 2-й (p<0,05).

При оценке функционального состояния почек среди пациентов с ХСН и сахарным диабетом повышенный уровень креатинина выявлен у 33,5% пациентов. Среднее значение креатинина крови составило 119,3+14,2 мкмоль/л. В контрольной группе пациентов без СД гиперкреатининемия (креатинин крови >133 мкмоль/л для мужчин и >124 мкмоль/л для женщин) встречалась значимо реже. Выявлено более значимое уменьшение средних значений СКФ у больных ХСН и сопутствующим сахарным диабетом по сравнению с пациентами без диабета (67,5+11,4 vs 79,4+13,3 мл/мин/1,73м2 соответственно, р<0,1). Среди пациентов с сопутствующим сахарным диабетом также достоверно чаще встречались больные со сниженной фильтрационной функцией почек (СКФ<60 мл/мин/1,73 м2) – 43,7% vs 32,4% в 1-й и 2-й группе, р<0,05 (рис.2).

Рис. 2. Частота выявления сниженной фильтрационной функции почек (СКФ<60 мл/мин/1,73 м2) у больных ХСН в раннем постинфарктном периоде: 1 гр. – ХСН + СД, 2 гр. – изолированная ХСН. Примечание: * - достоверность различий при р<0,05.

Проанализировав распределение больных с различной величиной СКФ между ФК ХСН, было выявлено, что среди больных СД и ХСН с I ФК 85,3% имеют нормальное значение СКФ, среди II ФК – 66,2%, среди III ФК – 43,3%. Таким образом, очевидно прогрессирующее снижение доли больных с нормальным клиренсом креатинина по мере утяжеления ФК ХСН. Также у пациентов с ХСН и сопутствующим СД параллельно с утяжелением ХСН увеличивается и количество больных со сниженной СКФ: ФК I – 4,3%, ФК II – 24,5%, ФК III – 39,3% (р<0,05). При этом, выявлена сильная корреляционная связь (r=0,768, р<0,05) между сниженной СКФ и тяжестью ФК ХСН у больных с сопутствующим сахарным диабетом в раннем постинфарктном периоде.

Истощенный ФПР обнаружен у 47% больных ХСН и СД 2 типа, в контрольной группе выраженная внутриклубочковая гипертензия обнаружена у меньшего количества пациентов – 36%.

В обследуемой группе МАУ выявлена у всех пациентов с сопутствующим сахарным диабетом. В контрольной группе пациентов с ХСН без диабета МАУ обнаружена у 65,2% больных (р<0,05 в сравнении с пациентами основной группы), что свидетельствует о наличии значимой дисфункции почек у больных с ХСН и сахарным диабетом. При анализе влияния тяжести ХСН на степень МАУ у больных с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа установлена зависимость между выраженностью МАУ и увеличением ФК ХСН: у больных с I ФК ХСН средний уровень МАУ составил 118,7 + 14,3 мг/сут, у больных со II ФК - 173,2+15,2 мг/сут и среди пациентов с III ФК - 239,0+ 18,2 мг/сут. Корреляционный анализ подтверждает наличие достоверной статистической связи умеренной силы между ФК ХСН и МАУ: коэффициент корреляции равен 0,612, р<0,05.

Анализ взаимосвязей основных показателей отражающих функциональное состояние почек с различными типами ремоделирования сердца у больных с ХСН и сахарным диабетом 2 типа выявил, что ЭГ и КГ ЛЖ сопровождаются более выраженным ухудшением клубочковых функций нефрона. Это также свидетельствует о существовании тесных кардиоренальных взаимоотношений.

При изучении ВРС обращает на себя внимание достоверно большее количество больных со средними значениями SDNN<50 мс как в покое, так при проведении ортопробы в группе пациентов с ХСН и СД 2 типа в сравнении с больными без СД. У пациентов с ХСН и СД 2 типа установлена обратная корреляционная связь между SDNN и МАУ (r = - 0,65; p<0,05), а также выявлена средней силы (r=0,43, р<0,05) корреляция между SDNN и СКФ. Выявлена высокодостоверная (p<0,05) и сильная связь между SI и МАУ (r=0,73) и обратная корреляция со СКФ (r= - 0,64; p<0,05) среди больных с ХСН и СД 2 типа. Обнаружено снижение общей мощности спектра (TP) в обеих группах. Установлена обратная корреляционная связь между HF-составляющей спектра (маркер вагусных влияний) и МАУ (r= - 0,46; p<0,05) и средней силы (r=0,65, р<0,05) достоверная корреляция между HF и СКФ в 1-й группе. Определена умеренной силы взаимосвязь между LF (маркер симпатических механизмов регуляции) и МАУ (r=0,64; p<0,05); между VLF и МАУ (r=0,63; p<0,05), а также средней силы обратная корреляция (r= - 0,61) на уровне тенденции между VLF и СКФ среди пациентов с ХСН и СД 2типа.

Показатели, характеризующие нарушение липидного обмена (холестерин и его атерогенные фракции, индекс атерогенности и триглицериды), были значимо больше у больных с ХСН и СД 2 типа по сравнению с пациентами с ХСН без СД. У всех больных с ХСН и СД 2 наблюдалась гиперлипидемия (ГЛП): IIа типа ГЛП выявлена у 42,6% пациентов, IIб типа ГЛП – у 44,8%, I тип ГЛП – 8,9%, III тип ГЛП – у 3,7% больных. В группе больных изолированной ХСН ГЛП отмечена у 52,7% пациентов; I тип выявлен у 4,6%, IIа тип - у 28,2% больных, IIб тип ГЛП – у 23,7%, IV тип ГЛП – у 6,2% пациентов. Таким образом, у больных с ХСН и СД 2 типа по сравнению с пациентами с «изолированной» ХСН чаще наблюдается высокоатерогенная комбинированная ГЛП с повышением уровня ХС, ХС ЛПНП и триглицеридов. Установлены тесные взаимосвязи показателей липидного обмена и функционального состояния почек у больных ХСН и СД 2 типа. Между уровнем холестерина крови и СКФ обнаружена обратная корреляционная связь средней силы (r=-0,62, p<0,05), умеренная прямая зависимость выявлена между уровнем холестерина и МАУ (r=0,49, p<0,05). У больных с ХСН и диабетом также отмечена прямая корреляционная связь средней силы ХС ЛПВП и СКФ (r=0,57, p<0,05) и выраженная обратная зависимость ХС ЛПВП и МАУ (r=-0,72, p<0,05). Кроме этого, выявлена умеренная корреляционная связь триглицеридов крови и СКФ (r=-0,47, p<0,05), а также прямая связь средней силы между уровнем триглицеридов и МАУ (r=-0,59, p<0,05).

Уровень мочевой кислоты, характеризующей пуриновый обмен, был недостоверно выше у больных с ХСН и СД 2 типа, чем у пациентов с «изолированной» ХСН. При этом количество пациентов с гиперурикемией было статистически значимо больше при сочетании ХСН и СД 2 типа (39,7% и 24,3% в I и II группах соответственно, p<0,05). Среди пациентов с ХСН и СД 2 типа выявлена обратная связь умеренной силы уровня мочевой кислоты и СКФ (r=-0,39, p<0,05), а также обнаружена средняя прямая связь МАУ и мочевой кислоты (r=0,65, p<0,05).

Сравнительное изучение влияния карведилола и бисопролола на клинический статус, морфофункциональные параметры сердца, вариабельность ритма сердца, качество жизни, биохимические показатели и функциональное состояние почек при лечении ХСН у больных с СД 2 типа

Обследовано 60 больных обоего пола в возрасте от 45 до 70 лет с ХСН в раннем постинфарктном периоде, страдающих СД 2 типа. Пациенты были рандомизированы на 2 группы: в основной (30 человек) в состав базисной терапии ХСН был включен карведилол в средней дозе 34,2 + 3,5 мг/сут; в контрольной (30 человек) – бисопролол в средней дозе 6,8+2,1 мг/сут.

Сравнительный анализ эффективности лечения бета-АБ на клинический статус и структурно-функциональные параметры сердца свидетельствует о более благоприятном влиянии карведилола. 16-недельная терапия карведилолом сопровождалась снижением ФК тяжести ХСН на 18% (p<0,05), статистически значимым уменьшением среднего балла по шкале оценки клинического состояния при ХСН на 14,7%, а также достоверным увеличением дистанции ТШХ на 22%. Динамика аналогичных показателей на фоне приема бисопролола составила соответственно 14%, 11% и 18%. Различий по конечному результату между изученными параметрами в двух группах не выявлено.

К 16 неделе наблюдения в обеих группах отмечалось постепенное восстановление сократительной способности миокарда, что характеризовалось повышением ФВ ЛЖ. При этом более благоприятная динамика наблюдалась у больных, принимавших карведилол. Так, ФВ в 1-й группе увеличилась на 12% (p<0,1), а во 2-й – на 7% по сравнению с исходными данными. При этом на фоне терапии карведилолом и бисопрололом увеличение фракции выброса левого желудочка отрицательно коррелировало с уровнем МАУ (r=-0,38 p<0,1 и r=-0,32 p<0,1 в 1-й и 2-й группах соответственно). То есть прирост величины фракции выброса ЛЖ был сопряжен с тенденцией к уменьшению выраженности МАУ. Оба варианта терапии оказали позитивное влияние на степень диастолической дисфункции, но более заметное в группе карведилола (уменьшение показателя изоволюмического расслабления (IVRT) на 2,3% vs 1,8% в группе бисопролола). При этом в группе карведилола установлена корреляционная зависимость между IVRT и СКФ (r=-0,47; p<0,05). Таким образом, 16-недельная терапия карведилолом способствует нормализации диастолической функции ЛЖ, что ассоциируется с положительной динамикой почечных функций у больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа.

На фоне терапии с включением карведилола наметилась тенденция к уменьшению суммарного количества больных с концентрической гипертрофией (КГ) и эксцентрической гипертрофией (ЭГ) ЛЖ с 88% до 78% (-11,4%, р<0,1) через 16 недель терапии. Недостоверно увеличилось количество пациентов с концентрическим ремоделированием (КР) ЛЖ с 7,7 до 12,6% и наметилась тенденция к увеличению числа больных с нормальной геометрией (НГ) ЛЖ по завершении исследования с 4,3 до 9,4%. Прием бисопролола сопровождался менее значительным уменьшением частоты выявления КГ и ЭГ с 86% до 80% (-7%, р>0,05) к концу наблюдения. Через 16 недель лечения в группе бисопролола также незначимо увеличился процент больных с КР ЛЖ с 10,9 до 13,3% и процент больных с НГ ЛЖ с 3,1 до 6,7%.

В обеих группах к концу исследования не наблюдалось значимых изменений средних значений креатинина крови. В то же время прием карведилола сопровождался снижением процента больных с повышенным его содержанием на 21,7% в сравнении с исходными показателями, в группе бисопролола количество больных с гиперкреатининемией практически не изменилось. Различие по конечному результату по изучаемым параметрам между 1- и 2-й группой статистически значимо. Терапия карведилолом в течение 16 недель ассоциировалась с улучшением функционального состояния почек: СКФ в этой группе достоверно увеличилась с 67,8±7,2 до 82,3±6,1 мл/мин/1,73 м2 (% - 21,4%, p<0,05), в то время как в группе бисопролола этот показатель практически не изменился. Различие между % в двух сравниваемых группах к концу наблюдения высоко достоверно (рис.3).

Рис. 3. Динамика СКФ на фоне терапии бисопрололом и карведилолом у больных с ХСН и СД 2 типа. 1-я гр. – бисопролол, 2-я гр. – карведилол. Примечание: * - достоверность различий при р<0,05 в сравнении с исходными показателями, # – p<0,05 между группами к 16-й неделе наблюдения.

Количество пациентов с исходно сниженной СКФ (<60 мл/мин/1,73 м2) в группе карведилола уменьшилось на 28,4% (p<0,05) к концу исследования. В группе бисопролола наметилась тенденция к незначительному увеличению количества больных со сниженной СКФ (< 60 мл/мин/1,73 м2) на 0,2% по окончании исследования в сравнении с исходными данными. Различие по изучаемому параметру между % в 1- и 2-й группе к 16 неделе наблюдения высоко достоверно. Терапия карведилолом сопровождалась достоверным уменьшением доли больных с истощенным ФПР на 42,5%, в то время как в группе пациентов, получавших бисопролол, наметилась лишь тенденция к снижению выявления истощенного ФПР на 18,6%. Различие по этому параметру между % в 2-х группах к 16 неделе наблюдения достоверно (p<0,05).

К концу периода наблюдения в обеих группах отмечалось снижение средних значений альбуминурии. Однако назначение карведилола сопровождалось более выраженным антипротеинурическим эффектом, снижение средней величины МАУ составило -30% vs -10%, p<0,05 в группе карведилола и бисопролола соответственно. Результаты нашего исследования указывают на наличие корреляционной связи между показателями вариабельности ритма сердца и уровнем МАУ: обратной связи средней силы между МАУ и SDNN (r = - 0,47; p<0,05), а также между значениями альбуминурии и высокочастотной составляющей спектра (HF) (r = - 0,52; p<0,05), МАУ и общей мощности спектра (ТР) при проведении активной ортостатической пробы (r = - 0,44; p<0,1) в 1-й группе пациентов, принимавших карведилол. То есть уровень МАУ связан с напряжением симпатического звена ВНС: чем выше значение МАУ, тем больше активность симпатической нервной системы. Более высокая активность СНС ассоциируется с худшим прогнозом больных ХСН. Поэтому устранение микроальбуминурии, безусловно, свидетельствует о высокой эффективности лечения.

Терапия карведилолом сопровождалась лучшей динамикой показателей ВРС, чем при приеме бисопролола. Так в группе карведилола через 16 недель наблюдения зафиксировано увеличение SDNN на 31,9% в положении «лежа» и на 33,1% при проведении активной ортостатической пробы (АОП) по сравнению с исходными данными. Терапия бисопрололом сопровождалась недостоверным повышением данного показателя через 16 недель на 20,9% в положении «лежа» и на 16,3% при выполнении ортопробы по сравнению с исходными показателями. Различие по конечному результату между % в двух сравниваемых группах статистически значимо при проведении АОП (p<0,05). Обращает на себя внимание более выраженное уменьшение процента больных со значениями SDNN<50 мс в 1-й группе пациентов в положении «лежа» по сравнению со 2-й к концу исследования (-8,43% vs -4,76% соответственно в сравнении с исходными данными, p<0,1). Аналогичная динамика прослеживается и при выполнении ортостатической пробы: снижение процента больных с прогностически неблагоприятным показателем SDNN<50 мс на 8,45% через 16 недель по сравнению с исходными данными на фоне терапии карведилолом vs 3,85% в группе бисопролола. Различие по конечному результату между группами статистически значимо (p<0,1). Через 16 недель наблюдения у больных обеих групп наметилась тенденция к снижению индекса напряжения (на 13 и 12,3% в положении «лежа» и на 15,5 и 15,1% при выполнении АОП в 1- и 2-й группе соответственно).

Прием бисопролола и карведилола в составе базисной терапии ХСН к концу исследования привел к увеличению HF- и снижению VLF-компонентов спектра, что свидетельствует об усилении парасимпатических влияний на синусовый узел Терапия обоими бета-АБ оказывала нормализующее воздействие на автономную регуляцию сердечной деятельности при выполнении ортостатической пробы. Однако более выраженная положительная динамика прослеживалась в группе больных, принимавших карведилол. На это указывает увеличение удельного веса волнового диапазона низкой частоты (LF), отражающего барорефлекторную активность симпатического отдела ВНС. В тоже время, при проведении АОП в группе пациентов, принимавших бисопролол в составе базисной терапии ХСН, наравне с увеличением медленных волн 1-го порядка (LF) отмечалось крайне незначительное уменьшение (-0,97%) мощности медленных волн 2-го порядка (VLF) к концу исследования. Это свидетельствует о более напряженной регуляции сердечного ритма в данной группе. Оба режима терапии сопровождались увеличением общей мощности спектра (ТР) в динамике наблюдения. При этом лучшие результаты регуляции сердечного ритма выявлены у пациентов, получавших карведилол. Так прирост показателя ТР в 1-й группе через 16 недель терапии составил 24,2% в положении «лежа» и 17,1% при проведении АОП по сравнению с исходными данными. В группе бисопролола отмечалось менее выраженное, по сравнению с 1-й группой, увеличение мощности спектра в положении «лежа» на 9,% и на 10,4% при выполнении ортостатической пробы. Различие по конечному результату между % в двух сравниваемых группах как в покое, так и при выполнении ортопробы статистически значимо. В обеих группах к концу периода наблюдения отмечалось уменьшение прироста индекса централизации (IC) в ортостатическом положении

Нормализующее воздействие 16-недельной терапии с включением бисопролола и карведилола на симпато-вагальный баланс у больных с ХСН и сахарным диабетом сопровождалось улучшением КЖ. Несколько лучшая динамика прослеживалась в 1-й группе пациентов, где КЖ к концу наблюдения повысилось на 23%, а во 2-й группе лишь на 15%. При проведении корреляционного анализа установлена достоверная сильная корреляционная связь между КЖ по данным Миннесотского опросника и значением SDNN (r = - 0,92; p<0,05) в группе больных, принимавших карведилол. По данным Сиетлского опросника (КЖ больных со стенокардией) в двух группах наблюдалось достоверное (по критерию знаков) уменьшение количества приступов стенокардии в неделю и потребности в нитроглицерине. Средний балл согласно Сиетлскому опроснику по завершении исследования увеличился на 7,5% в 1-й группе, составив 78,5 балла, и на 5,3% во 2-й группе, составив 73,8 балла. Установлена корреляционная связь средней силы (r = 0,52; p<0,05) между КЖ по данным Сиетлского опросника и значением SDNN в группе больных, принимавших карведилол.

16-недельное применение карведилола и бисопролола в составе базисной терапии ХСН не сопровождалось статистически значимыми изменениями уровня глюкозы крови натощак, постпрандиальной гликемии, а также уровня HbA1c. Однако следует отметить более выраженную тенденцию к улучшению уровня HbA1c (на 6,7%) у пациентов 1-й группы (с 7,5+1,3 до 7,0+1,5 vs 7,1+1,4 до 6,9+1,5 в 1-й и 2-й группе соответственно).

Выявлено благоприятное влияние 16-недельной терапии с включением карведилола на отдельные показатели липидного обмена. Отмечено достоверное уменьшение уровня триглицеридов (ТГ) крови у пациентов основной группы на 22% (р<0.05). Кроме этого, выявлена благоприятная тенденция к снижению уровня ЛПНП (-11,3% vs -7,5% в 1-й и 2-й группе соответственно) и ЛПОНП (-13,6% vs -8,3% в 1-й и 2-й группе соответственно) в группе больных, получавших карведилол, а также увеличение ЛПВП (16,7% vs 9,6% в 1-й и 2-й группе соответственно). Было установлено, что уменьшение концентрации ТГ сыворотки крови на фоне 16-недельного приема карведилола положительно коррелировало с величиной СКФ (r=-0,35; p<0,05). Следовательно, нами выявлена взаимосвязь между нормализацией показателей липидного обмена и функционального состояния почек при лечении карведилолом больных ХСН в сочетании с СД 2 типа.

Показатели пуринового и электролитного обмена (калий) значимо не изменились.

Сравнительное изучение влияния милдроната в составе базисной терапии на клинический статус, морфофункциональные параметры сердца, вариабельность ритма сердца, качество жизни, биохимические показатели и функциональное состояние почек при лечении ХСН у больных с СД 2 типа

Обследовано 60 больных обоего пола в возрасте от 45 до 70 лет на 21-30-е сутки после перенесенного ИМ, осложнившегося развитием ХСН, страдающих сахарным диабетом 2 типа. Пациенты были рандомизированы на 2 группы: основная группа (30 человек) в дополнение к базисной терапии (бисопролол, эналаприл, а также аспирин, симвастатин, при необходимости нитраты и диуретики) получала милдронат 1,0 г/сутки; контрольная группа (30 человек) получала только базисную терапию.

В обеих группах выявлено статистически значимое улучшение клинического состояния. Более выраженные позитивные изменения в клиническом состоянии пациентов были обнаружены у больных, получавших милдронат. Об эффективности терапии говорит статистически значимое снижение ФК тяжести ХСН, более выраженное в основной группе (-19% vs -14%)..Толерантность к физическим нагрузкам по результатам ТШХ у пациентов, которым дополнительно назначался метаболический препарат, увеличилась на 26,5% (p<0,05) vs 18,0% (p<0,05) в группе сравнения по завершении исследования. Аналогичная тенденция прослеживалась и в отношении динамики среднего балла по шкале оценки клинического состояния при ХСН.

В обеих сравниваемых группах по окончании курса терапии отмечался рост ФВ ЛЖ. Лучшая динамика изученных параметров наблюдалась у больных, дополнительно принимавших милдронат. Через 16 недель ФВ ЛЖ в этой группе увеличилась на 10,3 vs 7% в группе сравнения. В двух группах по завершении исследования отмечалось недостоверное уменьшение полостных размеров сердца (КДР ЛЖ, КСР ЛЖ и РЛП). Различий между группами по данным показателям не было.

Дополнительный прием милдроната в составе базисной терапии ХСН через 16 недель наблюдения привел к уменьшению суммарного количества больных с наиболее неблагоприятным типом ремоделирования КГ и ЭГ на 10,7% (p<0,1). Достоверно увеличилось количество больных с НГ ЛЖ с 3,1 до 6,2% (p<0,05) через 16 недель терапии и наметилась тенденция к увеличению числа пациентов с КР ЛЖ (p<0,1) в сравнении с исходными данными. Различие по конечным результатам с группой сравнения не достигло статистической значимости.

При исследовании средних значений креатинина не обнаружено достоверных изменений ни в основной, ни в контрольной группах. При этом в группе больных, получавших милдронат, на 12% снизилось количество больных с повышенным уровнем сывороточного креатинина, в то время как в контрольной группе их количество за время наблюдения практически не изменилось. Включение милдроната в схему лечения ХСН статистически значимо улучшило функциональное состояние почек: СКФ увеличилась на 18,6% по завершении 16-недельного лечения, в то время как в контрольной группе СКФ не изменилась (рис.4). Различие между % в двух сравниваемых группах было статистически значимо (p<0,05).

Рис. 4. Динамика СКФ на фоне базисной терапии с включением милдроната у больных с ХСН и СД 2 типа. 1-я гр. – базисная терапия +милдронат, 2-я гр. – базисная терапия. Примечание: * - достоверность различий при р<0,05 в сравнении с исходными показателями, # – p<0,05 между группами к 16-й неделе наблюдения.

Увеличение среднего значения СКФ на фоне дополнительного приема милдроната наблюдалось за счет роста клиренса креатинина у пациентов с исходно сниженной СКФ (< 60 мл/мин/1,73 м2), в результате чего их количество в этой группе уменьшилось на 27,3%. Медикаментозная коррекция ХСН с включением милдроната сопровождалась положительным влиянием на состояние внутриклубочковой гемодинамики. К концу периода наблюдения в двух группах уменьшилось количество больных с истощенным ФПР, но достоверно лишь в той, где дополнительно назначался цитопротектор милдронат – на 36% (p<0,05) по сравнению с группой базисной терапии – на 18,6%. Различие между % в двух сравниваемых группах статистически значимо (p<0,05).

Через 16 недель наблюдения в обеих группах отмечалось снижение средних значений МАУ. Однако назначение милдроната к базисному лечению сопровождалось более выраженным антипротеинурическим эффектом (-24% vs -10%), р<0,05.

Проведенный корреляционный анализ выявил зависимость улучшения функции почек параллельно улучшению кардиогемодинамики. Отмечена достоверная зависимость между улучшением систолической функции ЛЖ и СКФ (r=0,46, р<0,05) группе больных, получавших милдронат. Нами выявлена взаимосвязь между улучшением диастолической функции ЛЖ на фоне приема милдроната и улучшением функционального состояния почек. Установлены корреляционные зависимости между IVRT и ФПР (r=0,32; p<0,05).

Включение милдроната в состав базисной терапии ХСН сопровождался более выраженными позитивными изменениями показателей ВРС. На фоне включения милдроната в базисную терапию ХСН у больных сахарным диабетом 2 типа к 16 неделе наблюдения значение SDNN достоверно увеличилось на 27,8% (р<0,05) в положении «лежа» и на 31,1% (р<0,05) при выполнении ортостатической пробы vs 20,9 и 16,3% в аналогичные сроки в группе базисной терапии. Различие по конечному результату между группами не достигло критерия достоверности. Включение цитопротектора милдроната в схему лечения ХСН у больных СД 2 типа сопровождалось более выраженным снижением процента больных с SDNN<50 мс по завершении исследования: -9,8% в положении «лежа» и -5,6% при выполнении ортопробы по сравнению с исходными показателями vs 4,76 и 3,85% соответственно в группе базисной терапии.

Оба режима терапии (базисная терапия ХСН и с включением милдроната) сопровождались ростом ТР в динамике наблюдения за счет увеличения HF- составляющей спектра и снижения удельного веса медленных волн 2-го порядка (VLF). При этом более выраженные изменения ВРС отмечались в группе больных, принимавших милдронат в составе базисной терапии ХСН: увеличение ТР на 20,7% по сравнению с исходными значениями в положении «лежа» и на 16,6% при выполнении АОП vs 9 и 10,4% соответственно в группе базисной терапии. Различия между группами достоверны (р<0,05). В обеих группах проведение ортопробы сопровождалось увеличением удельного веса волнового диапазона низкой частоты (LF) на 8,4 и 10,8% в 1- и 2-й группах соответственно. У больных основной группы, принимавших дополнительно милдронат отмечалось более выраженное снижение удельного веса волн 2-го порядка на 13,9% vs 0,9% (различия между группами достоверны р<0,05) в положении лежа и на 11,4 vs 9,7% при проведении ортопробы. В обеих группах к концу исследования отмечалось снижение IC. Различия по данному изучаемому параметру между группами достоверны. Установлена отрицательная взаимосвязь между ростом уровня ТР и значениями МАУ (r=-0,34; p<0,05). Это свидетельствует о наличии взаимосвязи показателей ВРС и почечных функций у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа.

При анализе результатов пробы (рис. 5, 6) на вегетативную реактивность получены следующие данные: исходно в обеих группах больных ХСН и СД 2 типа преобладали пациенты с гиперсимпатикотонической и нормальной вегетативной реактивностью. Через 16 недель терапии в основной группе у 35,1% пациентов регистрировалась нормальная вегетативная реактивность, у 24,3% - асимпатикотоническая и у 40,6% - гиперсимпатикотоническая вегетативная реактивность. В группе контроля к концу исследования стал преобладать гиперсимпатикотонический тип вегетативной реактивности (52,4%), доля пациентов с нормальным типом снизилась на 5,2%, а с асимпатическим – увеличилась на -3,3%. Это объясняется нарастанием симпатического влияния на фоне сохраняющихся расстройств вегетативного тонуса у пациентов контрольной группы.

Рис. 5 Динамика вегетативной реактивности на фоне базисной терапии ХСН с включением милдроната у больных с сахарным диабетом 2 типа. Примечание: * - достоверность различий при р<0,05 в сравнении с исходными показателями.

Рис. 6 Динамика вегетативной реактивности на фоне базисной терапии ХСН у больных с сахарным диабетом 2 типа.

Оба варианта изученной терапии сопровождались улучшением КЖ. Дополнительное назначение милдроната привело к более выраженным изменениям КЖ. На это указывает достоверное уменьшение среднего балла по результатам Миннесотского опросника на 20% по сравнению с показателями до лечения vs 10% в группе базисной терапии. По данным Сиетлского опросника (КЖ больных со стенокардией) в двух группах наблюдалось достоверное (по критерию знаков) уменьшение количества приступов стенокардии в неделю и потребности в нитроглицерине. Однако дополнительный 16-недельный прием милдроната 1,0 в сутки ассоциировался с более выраженным антиангинальным эффектом терапии. Средний балл согласно Сиетлскому опроснику по завершении исследования увеличился на 8,6% в 1-й группе, составив 79,4 балла, и на 5,3% во 2-й группе, составив 73,8 балла. Проведенный корреляционный анализ выявил наличие обратной достоверной средней корреляционной связи между КЖ по данным Миннесотского опросника и значением SDNN (r=-0,65; p<0,05) в группе больных, принимавших дополнительно к базисной терапии ХСН милдронат.

Также выявлено благоприятное влияние терапии с включением милдроната на метаболические показатели, характеризующие углеводный и липидный обмен. К 16-й неделе исследования гликозилированный гемоглобин у пациентов, получающих милдронат снизился на 12%, (р<0,1), по сравнению с таковым в контрольной группе (на 2,8%, р>0,1). Различия между группами статистически достоверны (р<0,05). Положительное влияние милдроната в составе комбинированного лечения ХСН у больных СД на липидный профиль, прежде всего, выражалось в снижении уровня ТГ и ЛПОНП. Отмечено достоверное уменьшение уровня триглицеридов (ТГ) крови у пациентов основной группы на 26,9% (р<0.05) и ЛПОНП на 27,1% (р<0,05). В контрольной группе эти показатели снизились лишь на 7,7% и 8,3% соответственно. Изменение других показателей липидного спектра (ЛПНП, ЛПВП) было недостоверным как в основной, так и в контрольной группе. Показатели пуринового и электролитного обмена (калий) значимо не изменились.

ВЫВОДЫ

1. В группе больных ХСН и СД 2 типа, по сравнению с пациентами с изолированной ХСН, достоверно чаще диагностируется диастолическая дисфункция и преобладают неблагоприятные типы ремоделирования: эксцентрическая и концентрическая гипертрофии ЛЖ (79,3% vs 62,8%). ЭГ и КГ ЛЖ чаще встречалась у пациентов с клинически сниженной СКФ (<60мл/мин/1,73м) и истощенным ФПР. У пациентов с ХСН и СД 2 типа по сравнению с пациентами с изолированной ХСН достоверно чаще встречается выокоатерогенная гиперлипидемия (IIа тип - у 42,6%, IIб тип - у 44,8% больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа vs 28,2% и 23,7% у больных с изолированной ХСН соответственно).
2. Больные ХСН с сопутствующим СД 2 типа имеют значимое снижение качества жизни по результатам Миннесотского опросника в сравнении с пациентами без СД (p<0,05).
3. У больных ХСН в сочетании с СД, по сравнению с пациентами с изолированной ХСН достоверно увеличивается распространенность клинически значимого снижения СКФ, истощенного ФПР и МАУ.
4. Выявлены достоверные корреляционные связи между показателями вариабельности сердечного ритма, морфофункциональными параметрами сердца, типами ремоделирования и функциональным состоянием почек в группе пациентов ХСН с сопутствующим СД 2 типа, что свидетельствует о наличии тесных кардиоренальных взаимоотношений.
5. 16-недельная терапия карведилолом, в отличие от бисопролола, в составе базисного лечения ХСН у больных СД 2 типа приводит к статистически значимому уменьшению суммарной частоты выявления КГ ЛЖ и ЭГ ЛЖ (на 11,4%), достоверному росту значений SDNN (на 31,9%). Улучшение показателей ВРС, морфофункциональных параметров сердца и КЖ достоверно коррелирует с нормализацией функционального состояния почек.
6. 16-недельное применение карведилола, в отличие от бисопролола, в составе базисной терапии ХСН у пациентов ХСН и СД 2 типа сопровождается достоверным увеличением СКФ, снижением частоты выявления истощённого ФПР и клинически сниженной СКФ, уменьшением экскреции альбумина с мочой.
7. Добавление милдроната к базисной терапии ХСН у больных СД 2 типа статистически значимо увеличивало ФВ ЛЖ (на 10,3%), способствовало росту значений SDNN (на 27,8%), а также достоверно снижало количество больных гиперсимпатикотонией. 16-недельное включение милдроната в терапию ХСН с сахарным диабетом 2 типа, в отличие от базисного лечения, приводило к достоверному росту СКФ, уменьшению частоты обнаружения у больных истощённого ФПР, сниженной СКФ и экскреции альбумина с мочой. Терапия милдронатом приводит к достоверной положительной динамике показателей КЖ по данным Миннесотского опросника.
8. 4-х месячная терапия карведилолом и бисопрололом в составе базисного лечения ХСН у больных СД 2 типа метаболически нейтральна. На фоне лечения карведилолом достоверно снижается уровень ТГ крови. Применение милдроната в течение 16 недель в дополнение к базисной терапии ХСН у больных СД 2 типа достоверно снижает средние значения ТГ и ЛПОНП, а также уровень HbA1c.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ранней диагностики поражения почек у больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа в раннем постинфарктном периоде рекомендуется расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле MDRD, изучение функционального почечного резерва (ФПР) и определение уровня МАУ.
2. При стойком обнаружении МАУ и клинически сниженной СКФ (<60 мл/мин/1,73 м2) у пациентов с ХСН и СД 2 типа в качестве базисного бета-адреноблокатора рекомендуется применять карведилол.
3. Больным с ХСН и СД 2 типа, при наличии нарушений функционального состояния почек, а также дислипидемии рекомендуется включение в состав базисной терапии милдроната в дозе 1000 мг в сутки в течение 16 недель, способствующего улучшению функционального состояния почек, углеводного и липидного обмена.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Беленкова С.В. Влияние милдроната на морфофункциональные параметры сердца и качество жизни в комплексной терапии сердечной недостаточности у постинфарктных больных. / М.Е. Стаценко, С.В. Беленкова, Г.В. Старкова, О.А.Говоруха, С.В. Бурлай // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2005, 4(4) - С.35. Материалы Российского конгресса кардиологов «Перспективы Российской кардиологии». - Москва. - 2005.
2. Беленкова С.В. Возможности применения милдроната в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности в раннем постинфарктном периоде. / М.Е. Стаценко, Г.В. Старкова, О.А. Говоруха, С.В. Бурлай, О.Е.Спорова, С.В. Беленкова // Российский кардиологический журнал 2005; 6(56): 62-66.*
3. Беленкова С.В. Влияние длительной терапии милдронатом на качество жизни и структурно-функциональные параметры сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью, развившейся после инфаркта миокарда. / М.Е.Стаценко, И.В. Ивахненко, О.А. Говоруха, Л.Л. Куличенко, О.Е. Спорова, С.В. Беленкова // Тезисы VI Всероссийской конференции «Сердечная недостаточность-2005». - Москва. – С.76-77.
4. Беленкова С.В. Сравнительное изучение состояния почек и морфофункциональных параметров сердца при длительной терапии хронической сердечной недостаточности карведилолом и бисопрололом у больных пожилого возраста. / М.Е. Стаценко, О.Е. Спорова, С.В. Беленкова, Д.А. Иванова // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета 2005; 4: 15-17
5. Беленкова С.В. Возможности нефропротекции у больных пожилого возраста с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии. / М.Е. Стаценко, О.Е. Спорова, С.В. Беленкова // Тезисы VI Всероссийской конференции «Сердечная недостаточность-2005». - Москва. – С.62-63.
6. Беленкова С.В. Кардиоренальные взаимоотношения и качество жизни у больных пожилого возраста с хронической сердечной недостаточностью при длительном лечении карведилолом и бисопрололом. / М.Е. Стаценко, О.Е. Спорова, С.В. Беленкова, Н.Н. Шилина // Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2005; 3: 11-16.
7. Беленкова С.В. Влияние длительной терапии карведилолом и бисопролом на показатели вариабельности ритма сердца у больных пожилого и старческого возраста с хронической сердечной недостаточностью. / М.Е. Стаценко, О.Е. Спорова, С.В. Беленкова, Н.Н. Шилина, Д.А. Иванова // Тезисы докладов XIII Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2006. - С.461.
8. Беленкова С.В. Эффективность лечения хронической сердечной недостаточности базисными препаратами у лиц пожилого и старческого возрастов в зависимости от функционального состояния почек / М.Е. Стаценко, О.Е. Спорова, С.В. Беленкова, Д.А. Иванова, Н.В. Ксенникова //

*-жирным шрифтом обозначены публикации в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ

Вестник Волгоградского государственного медицинского университета 2006; 1 (17): 19-24.

9. Беленкова С.В. Влияние милдроната на морфофункциональные параметры сердца и функциональное состояние почек в комплексной терапии сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом типа 2. / М.Е. Стаценко, С.В. Беленкова, О.Е. Спорова, Н.В. Ксенникова, Л.И. Ровенко // Материалы V съезда кардиологов Южного федерального округа. - Кисловодск.. - 2006. – С.67-68.
10. Беленкова С.В. Возможности применения милдроната в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом типа 2 в раннем постинфарктном периоде. / М.Е. Стаценко, С.В. Беленкова, О.Е. Спорова, Н.Н. Шилина // Биомедицина 2006; 3: С.67-69.
11. Беленкова С.В. Сравнительное исследование эффективности карведилола и метопролола тартрата у больных сердечной недостаточностью: особенности изменений кардиогемодинамики и функции почек. / М.Е. Стаценко, Г.В. Старкова, О.Е. Спорова, С.В. Беленкова // Фарматека 2006; 13: 76-80.
12. Беленкова С.В. Функциональное состояние почек – предиктор эффективности лечения хронической сердечной недостаточности в старших возрастных группах. / М.Е. Стаценко, О.Е. Спорова, С.В. Беленкова, Д.А. Иванова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2006. - №5; 6 (приложение). - публ.№0840. Материалы Российского национального конгресса кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям». - Москва.-2006.
13. Беленкова С.В. Новый взгляд на возможности применения милдроната при лечении ХСН у больных СД 2 типа в постинфарктном периоде. / М.Е. Стаценко, С.В. Беленкова, О.Е. Спорова, Н.Н. Шилина // Тезисы I Конгресса ОССН «Сердечная недостаточность-2006». - Москва. - 2006. - С.15.
14. Беленкова С.В. Эффективность лечения хронической сердечной недостаточности у лиц старшей возрастной группы в зависимости от функционального состояния почек. / М.Е. Стаценко, О.Е. Спорова, С.В. Беленкова, Д.А. Иванова // Российский кардиологический журнал 2007; 2: 30-35.
15. Беленкова С.В. Эффективность применения милдроната в составе базисной терапии у больных с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом типа 2, перенесших инфаркт миокарда. / М.Е. Стаценко, С.В. Беленкова, О.Е. Спорова, Н.Н. Шилина // Материалы Первого Приволжского кардиологического форума. - Пенза. - 2007. - С.120.
16. Беленкова С.В. Возрастные особенности морфофункциональных параметров сердца, вариабельности ритма сердца, состояния почек и качества жизни у больных хронической сердечной недостаточностью. / М.Е. Стаценко, О.Е. Спорова, С.В. Беленкова, Д.А. Иванова // Журнал сердечная недостаточность 2007; 3: 127-130.
17. Беленкова С.В. Влияние милдроната в составе комплексной терапии на клинико-кардиогемодинамические параметры и показатели углеводного и липидного обменов у больных сердечной недостаточностью с сахарным диабетом 2-го типа. / М.Е. Стаценко, С.В. Беленкова, О.Е. Спорова, Н.Н. Шилина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007; 6(5): 36-37. Материалы Российского национального Конгресса кардиологов и кардиологов стран СНГ «Кардиология без границ». - Москва. - 2007.
18. Беленкова С.В. Применение милдроната в комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности в постинфарктном периоде у больных сахарным диабетом 2-го типа. / М.Е. Стаценко, С.В. Беленкова, О.Е. Спорова, Н.Н. Шилина // Клиническая медицина 2007; 7: 39-42.
19. Беленкова С.В. Клиническая эффективность применения карведилола при лечении хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа в постинфарктном периоде. / М.Е. Стаценко, С.В. Беленкова, О.Е. Спорова // Тезисы докладов II-го Конгресса ОССН «Сердечная недостаточность 2007». - Москва. - 2007. – С.41.
20. Беленкова С.В. Клиническая эффективность применения милдроната при лечении хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа в постинфарктном периоде. / М.Е. Стаценко, С.В. Беленкова, О.Е Спорова, Н.В. Ксенникова // Материалы VI съезда кардиологов ЮФО. - Ростов-на-Дону. - 2007. – С.210-211.
21. Беленкова С.В. Оптимизация базисной терапии хронической сердечной недостаточности с включением милдроната у больных сахарным диабетом типа 2, перенесших инфаркт миокарда. / С.В. Беленкова, О.Е. Спорова // Материалы 65-й юбилейной открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. – Волгоград. – 2007. – С.107.
22. Беленкова С.В. Изучение особенностей применения карведилола и бисопролола в составе базисной терапии у больных хронической сердечной недостаточностью с сахарным диабетом 2 типа. / М.Е. Стаценко, С.В. Беленкова // Тезисы докладов XV Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2008. – С.44-45.
23. Беленкова С.В. Сравнительная эффективность карведилола и бисопролола в лечении хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа, перенесших инфаркт миокарда. / М.Е. Стаценко, С.В. Беленкова, О.Е. Спорова, Д.А. Иванова, Е.Д. Евтерева // Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2008; 2: 30-33.
24. Беленкова С.В. Особенности применения карведилола у больных хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2 типа в постинфарктном периоде. / М.Е. Стаценко, С.В. Беленкова // Материалы 10-го Юбилейного научно-образовательного форума Кардиология. – Москва. - 2008. – С.89.
25. Беленкова С.В. Сравнительное исследование эффективности карведилола и бисопролола при лечении хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа. / М.Е. Стаценко, С.В. Беленкова, О.Е. Спорова // Материалы Российского национального Конгресса кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи». - Москва. - 2008. – С.47.
26. Беленкова С.В. Кардиоренальные взаимоотношения и функциональное состояние почек при лечении хронической сердечной недостаточности. / М.Е. Стаценко, С.В. Беленкова, О.Е. Спорова // Монография. - Волгоград. - Издательство ВолГМУ. - 2008.-268 С.
27. Беленкова С.В. Новый подход к выбору оптимального -блокатора при лечении хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа. / М.Е. Стаценко, С.В. Беленкова // Сборник научных трудов «Современная инновационная медицина – населению Волгоградской области». - Волгоград. - 2008. – С.124-125.
28. Беленкова С.В. Эффективность применения милдроната при лечении хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа. / С.С. Быкодорова, С.В. Беленкова // Вестник Российского государственного медицинского университета 2009; 3: 16-17
29. Беленкова С.В. Особенности лечения хронической сердечной недостаточности у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа / С.В. Беленкова, М.Е. Стаценко // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009, 8(6) - С.37. Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы. - Москва. - 2009.
30. Беленкова С.В. Возможности применения милдроната у больных хронической сердечной недостаточностью c сахарным диабетом 2 типа и автономной кардиальной нейропатией. / М.Е. Стаценко, С.В. Туркина, С.В. Беленкова // Российский кардиологический журнал 2009; 3: 69-75

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД – артериальное давление

АОП – активная ортостатическая проба

Бета –АБ – бета – адреноблокатор

ВРС – вариабельность ритма сердца

ГБ – гипертоническая болезнь

ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка

ГЛП - гиперлипидемия

ДАД – диастолическое артериальное давление

ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка

ИА – индекс атерогенности

ИАПФ – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

ИМ – инфаркт миокарда

ИН – индекс напряжения

КГ ЛЖ – концентрическая гипертрофия левого желудочка

КДР – конечно-диастолический размер

КЖ – качество жизни,

КР ЛЖ – концентрическое ремоделирование левого желудочка

КСР – конечно-систолический размер

ЛП – левое предсердие,

ЛЖ – левый желудочек

ЛПВП – липопротеиды высокой плотности

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

МАУ – микроальбуминурия,

МК – мочевая кислота

ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка,

НГ ЛЖ – нормальная геометрия левого желудочка

ОХС – общий холестерин крови

ПИКС – постинфарктный кардиосклероз

САД – систолическое артериальное давление

СД – сахарный диабет

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

ТГ – триглицериды

ТЗСЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП – толщина межжелудочковой перегородки

ТШХ – тест шестиминутной ходьбы

ФВ – фракция выброса

ФК – функциональный класс

ФПР – функциональный почечный резерв

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ЧСС – частота сердечных сокращений

ШОКС – шкала оценки клинического состояния

ЭГ ЛЖ – эксцентрическая гипертрофия левого желудочка

НbA1C – гликированный гемоглобин

HF – мощность высокочастотного компонента вариабельности от суммарной мощности

IC – индекс централизации

IVRT – время изоволюмического расслабления

LF – мощность низкочастотного компонента вариабельности от суммарной мощности

SDNN – стандартное отклонение кардиоинтервалов

TP – суммарная мощность спектра

БЕЛЕНКОВА Светлана Валерьевна

КАРДИОРЕНАЛЬНЫЕ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ С СОПУТСТВУЮЩИМ

САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

Автореферат

14.00.06 – кардиология

Подписано в печать 1.10.09. Формат 60х84/16.

Усл. печ. л. 1,5. Бумага офс. Тираж 100.

Волгоградский государственный медицинский университет

400131, Волгоград, пл. Павших Борцов, 1