Нарушения липидного обмена у больных с метаболическим синдромом
На правах рукописи
БУЕВЕРОВА
Елена Леонидовна
НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
14.00.05 – внутренние болезни
А в т о р е ф е р а т
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва-2009
Работа выполнена в ГОУ ВПО Московской медицинской академии
имени И.М. Сеченова
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор ДРАПКИНА
Оксана Михайловна
Официальные оппоненты:
член-корреспондент РАМН,
доктор медицинских наук, профессор МАКОЛКИН
Владимир Иванович
доктор медицинских наук СУСЕКОВ
Андрей Владимирович
Ведущая организация:
Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ
Защита диссертации состоится «___»___________ г. в 13.00 на заседании Диссертационного совета Д.208.040.05 при Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, 49).
Автореферат разослан «__»_____________ 2009г.
Ученый секретарь Диссертационного Совета Д.208.040.05
доктор медицинских наук,
профессор Волчкова Елена Васильевна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Сердечно-сосудистая патология вывела Россию на первые позиции среди индустриально развитых стран мира по частоте заболеваемости, смертности и инвалидности трудоспособного населения [Самородская И.В., 2005; Heart and Stroke Statistical Update, 2002]. Важнейшим фактором риска развития и прогрессирования различных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), связанных с атеросклерозом, служат нарушения липидного обмена [Мамедов М.Н., 2007; Yusuf S., 2004; McQueen M.J., 2008].
Атерогенная дислипидемия - одно из основных звеньев «порочного круга» метаболического синдрома (МС). Распространённость МС в настоящее время неумолимо растёт, привлекая к себе внимание врачей многих специальностей многообразием и тяжестью клинических проявлений [Мамедов М.Н., 2006; Zimmet P., 2003; Cornier M.-A., 2006; Kohli P., 2006].
При наличии МС печень не только участвует в патогенезе атерогенной дислипидемии, но и сама выступает в роли органа – мишени с развитием неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [Корнеева О.Н., 2005; Marchesini G., 2001; Angulo P., 2002]. Известно, что НАЖБП на стадии неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) может прогрессировать в цирроз печени, приводить к печеночной недостаточности и даже к развитию гепатоцеллюлярной карциномы [Caldwell S.H., 1999; Poonawala A., 2000; Takamatsu S., 2008].
«Золотым стандартом» в лечении атерогенной дислипидемии служат статины. Однако в нашей стране в силу различных причин приверженность к терапии данной группы препаратов низкая [Беленков Ю.Н., 2003; Сусеков А.В., 2006]. Актуальной представляется разработка оптимальной схемы гиполипидемической терапии, характеризующейся сочетанием эффективности и безопасности у больных с МС. Кроме того, целый ряд вопросов, связанных с патофизиологическими и клиническими аспектами МС, остаются недостаточно изученными: различными оказываются данные об изменениях липидного спектра у таких пациентов [Чугунова Л.А., 2002; Драпкина О.М., 2007], мало изучены характер поражения печени при МС и влияние проводимой при МС гиполипидемической терапии на течение поражений печени у таких больных.
Все вышеуказанные аргументы определяют актуальность изучения нарушений липидного обмена у больных с МС и служат предпосылкой для постановки цели и основных задач настоящего исследования.
Цель работы
Определить особенности нарушений липидного обмена и разработать направления улучшения результатов гиполипидемической терапии у больных с МС.
Задачи исследования
- Изучить особенности нарушений липидного обмена у больных с МС. Выявить влияние полиморфизма N291S липопротеидлипазы на развитие дислипидемии у больных с МС.
- Изучить характер поражения печени у больных с МС и рассмотреть возможность включения данных изменений в диагностические критерии МС.
- Исследовать степень инсулинорезистентности (ИР) с помощью расчётного индекса QUICKI (QUantitave Insulin sensitivity Check Index – количественный контрольный индекс чувствительности к инсулину) и выявить её взаимосвязь с основными компонентами МС.
- Провести комплексную оценку эффективности и безопасности гиполипидемической терапии симвастатином у больных с МС.
- Изучить влияние урсодезоксихолевой кислоты на липидный спектр в виде моно- и в комбинированной терапии с симвастатином.
- На основании полученных результатов разработать алгоритм диагностики и лечения нарушений липидного обмена у больных с МС с учётом характера поражения печени.
Научная новизна
1. Изучен спектр нарушений липидного обмена у больных с МС, определена взаимосвязь атерогенной дислипидемии с другими компонентами МС. Выявлена роль полиморфизма N291S липопротеидлипазы в развитии и прогрессировании атеросклеротического процесса.
2. Изучено влияние нарушений липидного обмена на развитие и течение НАЖБП в рамках МС. Обоснована необходимость включения НАЖБП в критерии, определяющие МС.
3. Исследована степень ИР с помощью индекса QUICKI и выявлена её взаимосвязь с основными компонентами МС.
4. Проведена комплексная оценка эффективности и безопасности липидкорригирующей терапии как в моно- (симвастатин / урсодезоксихолевая кислота), так и комбинированной схеме (симвастатин + урсодезоксихолевая кислота).
5. Разработан алгоритм диагностики и лечения нарушений липидного обмена у больных с МС с учётом генотипа N291S липопротеидлипазы и наличия НАЖБП.
Практическая значимость
Выявленные у всех больных с МС, включённых в исследование, нарушения липидного обмена диктуют необходимость тщательного исследования всего липидного спектра, определение индекса атерогенности и изучение полиморфизма генов липидного обмена у всех пациентов, имеющих избыточную массу тела, отягощенную по ССЗ наследственность, а также другие факторы риска (особенно курение, артериальная гипертензия).
Выявление неблагоприятного генотипа у таких пациентов обусловливает необходимость раннего начала (возможно, до развёрнутой стадии клинических проявлений МС) комплексного лечения (немедикаментозные меры в сочетании с гиполипидемическими препаратами), что позволит значительно улучшить прогноз.
Полученные достоверные корреляционные взаимосвязи между степенью ИР и основными параметрами МС подчёркивают важность определения степени ИР, как до лечения, так и в качестве маркёра эффективности проводимой терапии.
Разработанный алгоритм диагностики и лечения нарушений липидного обмена у больных с МС учитывает генотипы N291S липопротеидлипазы и наличие НАЖБП, определяет индивидуальный подход к больным. Применение данного алгоритма в общей врачебной практике позволяет значительно снизить как риск сердечно-сосудистых осложнений, так и риск прогрессирования патологии печени.
Доказанная эффективность и безопасность гиполипидемической терапии симвастатином (как в моно - схеме, так и в комбинации с урсодезоксихолевой кислотой) у больных с МС, имеющих НАЖБП на стадии НАСГ позволяет широко использовать данные схемы в практике.
Реализация результатов исследования
Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова (директор клиники, заведующий кафедрой – академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.Т. Ивашкин), а также используются в учебном процессе кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ММА им И.М. Сеченова.
Апробация диссертации
Апробация диссертационной работы проведена на научной конференции кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова (протокол № 12 от 08.04.2009г.). Материалы диссертации доложены на II-ой Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» (Москва, 2008г.), XIII-ой Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2008г.), XIV-ой Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2008г.), XVIII-ой Всероссийской образовательной Интернет - сессии для врачей «Проблемы интерниста» (Москва, 2009г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы в отечественных рецензируемых журналах.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
- Наиболее частыми изменениями липидного спектра у исследованных больных с МС служат низкий уровень ЛПВП и гипертриглицеридемия. Симптомы атерогенной дислипидемии имеют тесную взаимосвязь с основным компонентом МС – абдоминальным ожирением.
- Гомозиготный GG-генотип N291S липопротеидлипазы ассоциирован с высоким риском ССЗ. Данный генотип выявлен у 27% больных и достоверно связан с более выраженными изменениями показателей, характеризующих основные компоненты МС (индекс массы тела, уровень иммунореактивного инсулина, уровень триглицеридов и ЛПОНП, размеры левых камер сердца и признаки гипертрофии левого желудочка по данным эхокардиографии, показатели инсулинорезистентности). Выявление неблагоприятного генотипа обусловливает необходимость раннего начала комплексного лечения.
- Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) выявлена у 100% больных с МС. Учитывая распространённость НАЖБП, её взаимосвязь с основными компонентами МС, возможность трансформации на стадии НАСГ в цирроз, целесообразно рассмотрение НАЖБП (как на стадии жировой дистрофии, так и на стадии НАСГ) в качестве одного из основных критериев МС. Достоверная корреляционная связь степени жировой инфильтрации с ИМТ и индексом QUICKI позволяет рассматривать степень жировой инфильтрации в качестве дополнительного критерия прогноза больных с МС.
- Степень инсулинорезистентности (ИР), определяемая с помощью расчётного индекса QUICKI, имеет достоверную взаимосвязь с основными параметрами МС. Показатели ИР (С-пептид и ИРИ) коррелируют с гомозиготным GG-генотипом N291S ЛПЛ. Степень выраженности ИР может служить дополнительным критерием прогноза у больных с МС.
5. Коррекция нарушений липидного обмена должна быть комплексной в рамках лечения МС. Необходим индивидуальный подход в выборе схемы гиполипидемической терапии с учётом генотипа N291S ЛПЛ и наличия НАЖБП.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение), выводов, практических рекомендаций, списка литературы из 164 источников литературы (64 отечественных и 100 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 29 таблицами, 15 рисунками и 57 диаграммами.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование были включены 86 пациентов с избыточной массой тела (ИМТ более 25 кг/м2). Из них, в соответствии с поставленными целями и задачами, для последующего обследования и лечения было отобрано 77 пациентов с метаболическим синдромом (МС) согласно диагностическим критериям МС Международной Диабетической Федерации (2005). Средний возраст пациентов с МС составил: у мужчин 48,08±8,35 года, женщин 54,26±10,37 года; среди них – 24 мужчины (31,2%) и 53 женщины (68,8%).
Пациенты находились на обследовании и лечении в отделении кардиологии (заведующая – д.м.н. О.М. Драпкина) и гепатологии (заведующая – д.м.н. М.В. Маевская) Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова (директор клиники – академик РАМН, профессор В.Т. Ивашкин) в период с 2007 по 2008 год. Все исследуемые подписывали «Информированное согласие пациента» на проводимое клинико-лабораторно-инструментальное исследование в рамках диссертационной работы.
Критериями исключения из исследования служили: участие в любом другом исследовании в настоящее время; аллергические реакции, нежелательные явления, возникавшие на фоне приёма статинов и урсодезоксихолевой кислоты, либо наличие противопоказаний к их применению; приём гиполипидемических препаратов на момент включения в настоящее исследование; острый инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения менее чем за 6 месяцев до включения в исследование; семейные формы дислипидемии; тяжёлые сопутствующие заболевания печени, почек, лёгких, ЖКТ с нарушением их функции; онкологические заболевания в анамнезе менее 5-летней давности; алкоголизм и наркомания; другие поражения печени (алкогольные, вирусные, аутоиммунные и т.д.); а также беременность и кормление грудью.
Все пациенты были обследованы по единому плану, который в соответствии с задачами настоящего исследования, предусматривал 4 визита (первичное обследование, через 1 мес., 3мес. и 6мес.) и включал:
- физическое исследование (жалобы и история заболевания, осмотр, пальпация, перкуссия, аускультация);
- лабораторные исследования (клиническое и биохимическое исследование крови, исследование липидного спектра (триглицериды, общий холестерин, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП), коагулограмма, исследование показателей инсулинового обмена (иммунореактивный инсулин и С-пептид) натощак с последующей оценкой ИР количественным методом – рассчитывали индекс QUICKI по формуле: 1/ [log (I0) + log (G0)], где I0 – базальное содержание инсулина крови (мг/дл), G0 – базальное содержание глюкозы в крови (мкМЕ/мл); исследование крови на полиморфизм генов липидного обмена – определяли генотип N291S ЛПЛ);
- инструментальные исследования (электрокардиографическое исследование, суточное мониторирование АД, трансторакальное эхокардиографическое исследование, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, при необходимости – биопсия печени).
После первичного обследования, учитывая цели и задачи проводимого исследования, больные были рандомизированы в 3 группы:
- 1 – группа больных с дислипидемией, получавшая урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) (n=22),
- 2 – группа больных с дислипидемией, получавшая симвастатин (n=27),
- 3 – группа больных МС с дислипидемией и повышенным уровнем печёночных трансаминаз, получавшая симвастатин и УДХК (n=28).
Гиполипидемическая терапия проводилась в сочетании с мерами по изменению образа жизни. Больные получали комплексное медикаментозное лечение, основной точкой приложения которого служила ИР, как патогенетическое звено в развитии всех компонентов МС. В течение как минимум двух недель больные находились на стационарном лечении в клинике, после чего выписывались под амбулаторное наблюдение с рекомендациями соблюдения всех немедикаментозных и медикаментозных мер. Через 1 месяц от начала лечения пациенты в амбулаторных условиях планово обследовались для оценки переносимости и эффективности лечения. Через 3 месяца от начала терапии больным 1-й и 2-й групп к лечению при необходимости добавляли симвастатин (в случае, если сохранялась атерогенная дислипидемия) или урсодезоксихолевую кислоту (в случае повышения уровня печёночных трансаминаз выше 3 норм или при сохранении атерогенной дислипидемии на фоне лечения симвастатином) соответственно. Проводился обязательный клинико-лабораторный контроль. Через 6 месяцев от начала терапии пациенты проходили полное обследование.
Статистическая обработка результатов
Систематизация и статистическая обработка данных проводилась с помощью статистического пакета “Statistica”, Ver. 6.0. Применялись параметрические и непараметрические статистические методы. Для выявления связей между различными показателями применялся корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции и оценкой его достоверности. За уровень достоверности статистических показателей принято р < 0,05.
Проведенное исследование одобрено этическим комитетом ММА им. И.М.Сеченова (протокол № 04-07 от 12.04.2007г.).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализируя распространённость различных компонентов МС (артериальная гипертензия (АГ), гипергликемия, гипертриглицеридемия, низкий уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП)), мы пришли к выводу, что среди этих составляющих МС у больных преобладает АГ и нарушения липидного обмена. Распространённость АГ составила 100% у мужчин (n=24) и 98% у женщин (n=52). Низкий уровень ЛПВП выявлен у 70,8% мужчин (n=17) и 90,6% женщин (n=48) (различия по полу для этого показателя статистически достоверны с р=0,027). Гипертриглицеридемия была выявлена у 91,7% мужчин (n=22) и 83% женщин (n=44).
Изучение семейного анамнеза ССЗ выявило, что в 81,8% случаев (n=63) ближайшие родственники больных страдали сердечно-сосудистой патологией. При выяснении анамнеза жизни обращал на себя внимание тот факт, что практически половина пациентов, включённых в исследование, были курильщиками со стажем. Средний индекс курящего человека (ИКЧ) у курящих больных составил: у мужчин 181,5±125,07, у женщин 47,54±76,58 (р=0,001). Курение способствует стойкому повышению артериального давления (АД), снижает эффективность антигипертензивной терапии, а также отрицательно воздействует на липидный спектр, степень абдоминального ожирения, степень ИР, что в целом демонстрирует более тяжёлое течение болезни у курящих в сравнении с некурящими больными с МС.
Все пациенты в качестве обязательной составляющей имели абдоминальное ожирение со средним индексом массы тела (ИМТ) 32,3±4,5 кг/м2 и окружностью талии (ОТ) 103,9±18,7см. Большая часть больных, включённых в исследование, страдала ожирением II степени (52% больных, n=40). Обнаружены статистически значимые различия для уровня гликемии: наибольшее значение гипергликемии выявлено у 5 пациентов (83,3%), страдающих ожирением III степени (р=0,02).
Одним из самых частых компонентов МС служила АГ. Уровень систолического АД (САД) у больных с ожирением II степени оказался достоверно выше, чем у больных с ожирением I степени (различия достоверны с р=0,008). При проведении трансторакальной эхокардиографии больные, страдающие ожирением III степени, имели достоверно больший размер ЛП (р=0,001). Такие же зависимости получены для толщины задней стенки левого желудочка (р=0,003) и толщины межжелудочковой перегородки (р=0,02).
По результатам проведённого суточного мониторирования АД выявлено нарушение суточного профиля АД в виде недостаточного снижения АД в ночные часы (тип пациента – нон-диппер): у 67% мужчин и 49% женщин, страдающих АГ.
У всех больных, включённых в протокол, были обнаружены изменения липидного спектра, которые нашли своё отражение, как в клинической картине, так и в результатах лабораторно-инструментального обследования. Жалобы на боли в ногах, возникающие при ходьбе (перемежающаяся хромота) предъявляли 14,3% больных (n=11); похолодание конечностей беспокоило 42,9% больных (n=33). При сборе анамнеза оказалось, что 75,3% больных (n=58) не знает свой уровень холестерина в крови.
При осмотре были выявлены симптомы, которые свидетельствовали в пользу дислипидемии: липоидная дуга роговицы «arcus cornealis» у 16,9% (n=13), положительный симптом Фрэнка у 13% (n=10), ксантелазмы у 9,1% (n=7) и ксантомы у 1,3% (n=1) больных. При пальпации сосудов нижних конечностей также обнаружены признаки атеросклеротического поражения: снижение пульсаций подколенной, задней большеберцовой артерии, артерии тыла стопы – у 44,2% больных (n=34); систолический шум при аускультации сонных артерий – у 62,3% больных (n=48). Были обнаружены статистически значимые корреляции выявленных симптомов нарушений липидного обмена (перемежающаяся хромота, липоидная дуга роговицы, систолический шум над сонными артериями, симптом Фрэнка, ксантелазмы) с ИМТ (р<0,05), что объяснимо значительным прогрессированием атеросклеротического процесса у больных, страдающих ожирением в рамках МС.
При лабораторном исследовании липидного спектра крови больные распределились следующим образом (табл. 1):
Таблица 1.
Распределение показателей липидного спектра по полу, n=77
| Показатели | Мужчины, n=24 | Женщины, n=53 | р - уровень |
| ОХС, мг/дл | 238,2±40,6 | 238,6±43,6 | 0,54 |
| ТГ, мг/дл | 289,4±133,01 | 225,2±110,04 | 0,03 |
| ЛПВП, мг/дл | 36,7±12,8 | 36,2±12,3 | 0,54 |
| ЛПНП, мг/дл | 143,5±34,8 | 158,1±40,5 | 0,15 |
| ЛПОНП, мг/дл | 57,9±21,4 | 44,8±24,7 | 0,015 |
При распределении больных по типу гиперлипидемии (по классификации Фредриксона) у большинства обнаружены IIb (34% больных, n=26) и IV (у 58% больных, n=45) тип, что не противоречит данным отечественной и зарубежной литературы. При трансторакальной эхокардиографии у 58,4% больных (n=45) выявлены признаки атеросклеротического поражения аорты.
Для изучения роли генетической составляющей в развитии атерогенной дислипидемии при МС определялся полиморфизм N291S липопротеидлипазы (ЛПЛ) - ключевого фермента в метаболизме липидов. Известно, что прогностически неблагоприятным является гомозиготный GG-генотип N291S ЛПЛ, который ассоциирован с высоким риском ССЗ. Гомозиготный AA-генотип N291S ЛПЛ был выявлен у 48% больных (n=37), гетерозиготный AG-генотип N291S ЛПЛ – у 25% больных (n=19), гомозиготный GG-генотип N291S ЛПЛ – у 27% больных (n=21).
В ходе работы было выявлено, что гомозиготный GG-генотип N291S ЛПЛ достоверно связан с более выраженными изменениями показателей, характеризующих основные компоненты МС (р<0,05) (табл. 2).
Таблица 2.
Статистически значимые различия некоторых показателей у больных с МС в зависимости от генотипа N291S ЛПЛ
| Показатели (среднее значение) | AA-генотип | AG-генотип | GG-генотип |
| ИМТ | 31,1±3,2 | 30,1±2,7 | 36,2±5,5 |
| ИРИ | 20,96±5,35 | 19,37±4,46 | 24,48±6,64 |
| АДсист. | 156,9±18,5 | 154,7±26,5 | 171,7±31,5 |
| ЗС ЛЖ | 1,07±0,14 | 1,01±0,16 | 1,18±0,09 |
| МЖП | 1,09±0,13 | 1,02±0,20 | 1,14±0,12 |
| ЛП | 3,76±0,36 | 3,55±0,29 | 4,09±0,35 |
| ЛЖ | 4,91±0,45 | 4,79±0,41 | 5,09±0,42 |
| ТГ | 226,9±115,1 | 219,6±85,5 | 300,5±142,7 |
| ЛПОНП | 47,3±22,4 | 41,8±20,9 | 58,2±28,4 |
Ценность определения полиморфизма N291S ЛПЛ заключается в раннем выявлении пациентов групп высокого риска развития ССЗ, что позволит своевременно проводить профилактические мероприятия на доклинической стадии МС.
Печень играет важную роль в регуляции липидного обмена, а в условиях ИР сама выступает в роли органа-мишени атерогенной дислипидемии с развитием НАЖБП. В данном исследовании НАЖБП выявлена в 100% случаев (n=77). Среди всего многообразия жалоб на первый план выступали общая слабость и утомляемость (у 42% больных, n=32), реже – тяжесть (у 18% больных, n=14) и тупые боли в правом подреберье (у 23% больных, n=18).
При физическом исследовании у 63,6% больных (n=49) печень не выступала из-под края рёберной дуги по правой срединно-ключичной линии. У остальных больных отмечалась гепатомегалия (печень не более 3см из-под рёберной дуги по правой срединно-ключичной линии).
При ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости у 29,6% (n=22) печень определялась нормальных размеров. У 14,3% больных (n=11) отмечали гепатомегалию за счёт увеличения левой доли печени, у 5,2% больных (n=4) – за счёт увеличения правой доли. Обе доли были увеличены у 51,9% больных (n=40). У 100% больных (n=77) выявлялись три характерные для стеатоза печени ультразвуковые признака: повышенная эхогенность печени, размытый сосудистый рисунок, диффузная неоднородность ткани печени. Данные изменения свидетельствовали о наличии у всех исследованных пациентов жировой инфильтрации печени. Большинство из них - 64% больных (n=49) имели умеренную степень жировой инфильтрации (т.е. умеренное повышение эхогенности печени с незначительным ухудшением визуализации печёночных сосудов). Выявлена статистически значимая прямая корреляционная связь степени жировой инфильтрации с ИМТ (коэффициент корреляции равен 0,63, р<0,05) и умеренная обратная корреляционная связь с индексом QUICKI (коэффициент корреляции равен -0,37, р<0,05). Полученные результаты позволяют рассматривать степень жировой инфильтрации в качестве дополнительного критерия прогноза больных с МС.
Распространенность НАСГ в группе больных с МС составила 35,1% (n=27). В большинстве случаев у больных МС с НАСГ повышался уровень и АСТ и АЛТ (у 85,2 % больных МС с НАСГ); изолированное повышение АЛТ отмечалось у 14,8% больных с НАСГ (n=4); изолированное повышение АСТ не регистрировалось. Максимальный уровень АЛТ составлял 144 ед/л, АСТ – 103 ед/л, причем преобладало повышение уровня АЛТ. Коэффициент де Ритиса – АСТ/АЛТ – максимально составил 1,01. Для неинвазивного определения вероятности развития фиброза у больных МС, страдающих НАЖБП, применяли тест APRI. У 5,2% больных НАЖБП (n=4) тест APRI был выше 1,0, что указывало на высокую вероятность развития фиброза.
55,5% больных МС с НАСГ (n=15) была проведена пункционная биопсия с последующим морфологическим исследованием биоптатов печени. Во всех случаях выявлена морфологическая картина, характерная для НАСГ. У 40% больных (n=6) МС с НАСГ, подтверждённым морфологически, выявлена 1 стадия фиброза, у 26,7% больных (n=4) – 2 стадия фиброза.
Учитывая распространённость НАЖБП у больных с МС, её взаимосвязь с основными компонентами МС, возможность трансформации на стадии НАСГ в цирроз, целесообразно рассматривать НАЖБП (как на стадии жировой дистрофии, так и на стадии НАСГ) одним из основных критериев МС.
По мнению большинства исследователей, ключевым звеном патогенеза МС служит инсулинорезистентность (ИР). Для оценки ИР у наблюдавшихся больных применялся расчётный индекс QUICKI, а также определялся уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида. Значения индекса QUICKI составили: 0,299±0,011 у мужчин и 0,300±0,016 у женщин, что свидетельствовало о высокой степени ИР. Были выявлены статистически значимые различия для уровня С-пептида, ИРИ и индекса QUICKI: чем больше ИМТ, тем выше значения С-пептида и ИРИ; индекс QUICKI находится в обратной зависимости от степени ожирения (р<0,05).
Уровень С-пептида у больных МС, имеющих гомозиготный GG-генотип N291S ЛПЛ, оказался выше, чем у больных с АА- и AG-генотипом, но различия статистически не были достоверны. Выявлена статистически значимая взаимосвязь уровня ИРИ с гомозиготным GG-генотипом N291S ЛПЛ (р=0,04).
При проведении корреляционного анализа были выявлены статистически значимые обратные корреляционные взаимосвязи между степенью ИР (определяемой по индексу QUICKI) и: 1. ОТ (r=-0,37; р<0,05); 2. уровнем гликемии (r=-0,72; р<0,05), С-пептидом (r=-0,56; р<0,05); 3. уровнем ТГ (r=-0,27; р<0,05). Полученные результаты демонстрируют необходимость выявления ИР и оценки её степени, как на этапе диагностики, так и при оценке эффективности проводимого лечения.
После окончания настоящего исследования оказалось, что только 42% больных (n=32) принимали назначенные препараты (условно низкая степень приверженности), 26% больных (n=20) периодически соблюдали диету и режим физических нагрузок в сочетании с постоянным приёмом препаратов (условно средняя степень приверженности), 32% больных (n=25) соблюдали все рекомендации (условно высокая степень приверженности).
На фоне соблюдения гипокалорийной гиполипидемической диеты и режима физических нагрузок через 6 месяцев от начала лечения у больных МС статистически значимо снизились показатели ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ (р<0,05). Выявлено статистически значимое уменьшение уровня глюкозы, инсулина, С-пептида, увеличение индекса QUICKI (р<0,05), что свидетельствует о снижении степени ИР. При изучении эффективности антигипертензивной терапии у больных МС также было выявлено статистически значимое снижение уровня АД с достижением целевых значений (р<0,05).
На фоне проводимой терапии нарушений липидного обмена (диета, статины, урсодезоксихолевая кислота) через 6 месяцев отмечено достоверное снижение уровня ОХС, ТГ, ЛПНП, ЛПОНП, ИА и повышение уровня ЛПВП (табл. 3).
Таблица 3.
Динамика показателей липидного обмена у больных МС на фоне лечения
| Показатель | Исходно | Через 6 месяцев | р (критерий Вилкоксона*) |
| ОХ, мг/дл | 238,5 ± 42,4 | 206,2 ± 23,3 | р<0,05 |
| ТГ, мг/дл | 245,2 ±120,6 | 169,3 ± 48,3 | р<0,05 |
| ЛПВП, мг/дл | 36,3 ± 12,4 | 44,2 ± 9,8 | р<0,05 |
| ЛПОНП, мг/дл | 48,9 ± 24,3 | 34,0 ± 7,6 | р<0,05 |
| ЛПНП, мг/дл | 153,6 ± 39,2 | 127,99 ± 18,94 | р<0,05 |
Проводился анализ эффективности липидкорригирующей в каждой группе лечения. Выявлены статистически значимые положительные изменения всех показателей липидного обмена (р<0,05) во всех группах, что свидетельствует об эффективности урсодезоксихолевой кислоты и симвастатина в качестве гиполипидемических средств, как в виде моно-, так и комбинированной схемы.
Сравнительный анализ влияния симвастатина, урсодезоксихолевой кислоты и их комбинации на липидный обмен показал статистически значимые изменения следующих показателей липидного спектра: 1. уровень ОХС (рис. 1): при лечении комбинацией препаратов уже через 3 месяца выявлено достоверно большее снижение в сравнении с группой больных, получавших симвастатин (р<0,05); 2. уровень ТГ (рис. 2): при лечении комбинацией препаратов через 6 месяцев выявлено достоверно большее снижение в сравнении с группой больных, получавших урсодезоксихолевую кислоту (р<0,05); 3. уровень ЛПНП (рис. 3): при лечении комбинацией препаратов через 3 месяца выявлено достоверно большее снижение в сравнении с группой больных, получавших симвастатин (р<0,05).
Рис. 1. Динамика уровня общего холестерина в зависимости от группы лечения
Рис. 2. Динамика уровня триглицеридов в зависимости от группы лечения
Рис. 3. Динамика уровня ЛПНП в зависимости от группы лечения
При изучении достижения целевых значений показателей липидного спектра статистически значимых различий по группам не выявлено. Недостоверно меньшее число больных достигли целевых уровней всех изучаемых показателей липидного спектра в группе больных МС с НАСГ (большинство из них обладающие GG-генотипом N291S ЛПЛ), получавших комбинированную терапию.
На фоне лечения нарушений липидного обмена у больных МС с НАЖБП как на стадии стеатоза, так и на стадии НАСГ, оценивали не только эффективность, но и безопасность проводимой терапии (табл. 4). Случаев миопатии, рабдомиолиза зарегистрировано не было.
Таблица 4.
Динамика печёночных тестов на фоне гиполипидемической терапии больных МС с НАЖБП
| Показатель | Исходно | Через 1 месяц | Через 3 месяца | Через 6 месяцев | р (критерий Вилкоксона) |
| АСТ, ед/л | 43,3 ± 27,2 | 40,1 ± 17,9 | 36,5 ± 15,5 | 30,8 ± 10,6 | <0,05 |
| АЛТ, ед/л | 51,7 ± 33,2 | 48,3 ± 21,8 | 44,8 ± 18,3 | 37,1 ± 11,9 | <0,05 |
| АСТ/АЛТ | 0,9 ± 0,2 | - | - | 0,8 ± 0,1 | 0,12 |
| ГГТ | 54,3 ± 32,3 | - | - | 44,3 ± 17,3 | <0,05 |
| Билирубин | 0,8 ± 0,2 | - | - | 0,8 ± 0,1 | 0,65 |
| Тест APRI | 0,5 ± 0,3 | - | - | 0,3 ± 0,1 | <0,05 |
Нужно также отметить, что на фоне диеты и комбинированной терапии (симвастатин и урсодезоксихолевая кислота) при проведении УЗИ в динамике отмечено достоверное уменьшение степени жировой инфильтрации печени, нормализация размеров печени и селезёнки (различия достоверны с р<0,05).
На основании проведённого научного исследования в помощь практическому врачу был разработан алгоритм диагностики и лечения нарушений липидного обмена у больных с МС.
Алгоритм диагностики и лечения нарушений липидного обмена у больных с метаболическим синдромом
(Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Буеверова Е.Л.)
Примечание: Контроль показателей липидного спектра и уровня сывороточных трансаминаз через 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев лечения, а далее 1 раз в 6 месяцев.
ВЫВОДЫ
- Наиболее частыми изменениями липидного спектра у исследованных больных с МС служат низкий уровень ЛПВП (у 70,8% мужчин и 90,6% женщин, р=0,027), гипертриглицеридемия (у 91,7% мужчин и 83% женщин). Исследование липидного спектра крови позволяет выявить дислипидемию, которая определяет высокий атерогенный потенциал МС.
2. Гомозиготный GG-генотип N291S липопротеидлипазы (ЛПЛ) ассоциирован с высоким риском ССЗ. Данный генотип выявлен у 27% больных и достоверно связан с более выраженными изменениями показателей, характеризующих основные компоненты МС (различия достоверны с р<0,05 для следующих параметров: индекс массы тела (ИМТ), иммунореактивный инсулин (ИРИ), уровень систолического АД, толщина задней стенки ЛЖ и МЖП, размеры ЛП и ЛЖ).
3. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) выявляется у 100% больных с МС, в 35,1% случаев – на стадии НАСГ. Достоверная корреляционная связь степени жировой инфильтрации с ИМТ (р<0,05) и с индексом QUICKI (р<0,05) позволяет рассматривать степень жировой инфильтрации в качестве критерия прогноза больных с МС, имеющих НАЖБП.
4. Степень инсулинорезистентности (ИР), определяемая с помощью расчётного индекса QUICKI, имеет достоверную взаимосвязь с основными параметрами МС (р<0,05). Показатели ИР (С-пептид и ИРИ) коррелируют с гомозиготным GG-генотипом N291S ЛПЛ (р<0,05).
5. Коррекция нарушений липидного обмена должна быть комплексной в рамках лечения МС. Выявленные статистически значимые положительные изменения показателей липидного спектра (р<0,05 для всех показателей) демонстрируют эффективность урсодезоксихолевой кислоты и симвастатина в качестве гиполипидемических средств, как в виде моно-, так и комбинированной схемы.
6. На фоне диеты и комбинированной терапии (симвастатин и урсодезоксихолевая кислота) в группе больных МС с НАСГ отмечено снижение уровня сывороточных трансаминаз, достоверное уменьшение степени жировой инфильтрации печени, нормализация размеров печени и селезёнки (р<0,05), что свидетельствует об эффективности и безопасности гиполипидемической терапии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- При выявлении неблагоприятного GG-генотипа N291S ЛПЛ, необходимо решение вопроса о раннем начале комплексного лечения. Рекомендуется использование следующей схемы: диета в сочетании с комбинированной гиполипидемической терапией (УДХК в дозе 15мг/кг + симвастатин в дозе 40мг/сутки).
- Следует рассматривать НАЖБП как диагностический критерий МС. В качестве критериев оценки прогноза течения НАЖБП у больных с МС целесообразно использовать такие показатели, как степень ИР, степень жировой инфильтрации, коэффициент де Ритиса, индекс APRI.
- В случае выявления НАЖБП на стадии жировой дистрофии у больных с МС рекомендуется использование диеты в сочетании с приёмом одного из препаратов (УДХК в дозе 15мг/кг или симвастатин в дозе 40мг/сутки). У больных МС с НАСГ в случае более 2-х кратного повышения уровня сывороточных трансаминаз целесообразно назначение УДХК в дозе 15мг/кг. Через 3 месяца терапии рекомендуется добавление симвастатина в дозе 40мг/сутки.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Буеверова Е.Л., Драпкина О.М, Ивашкин В.Т. Атерогенная дислипидемия и печень // Российские медицинские вести. – 2008. – Т. XIII. - № 1. - С. 17-23.
- Драпкина О.М., Буеверова Е.Л., Ивашкин В.Т. Изолированная систолическая артериальная гипертензия у пожилых больных // Российские медицинские вести. – 2008. - № 1. - С. 3-10.
- Буеверова Е.Л., Драпкина О.М. Методы коррекции дислипидемии у больных с метаболическим синдромом // Российские медицинские вести. – 2008. – Т. XIII. - № 4. - С. 3-10.
- Драпкина О.М., Буеверова Е.Л. Особенности течения артериальной гипертензии у больных с метаболическим синдромом // Российские медицинские вести. – 2008. – Т. XIII. - № 3.– С. 11-16.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ артериальная гипертензия
АД артериальное давление
АЛТ аланиновая аминотрансфераза
АО абдоминальное ожирение
АСТ аспарагиновая аминотрансфераза
ГГТ гамма - глутамилтранспептидаза
ЗС ЛЖ задняя стенка левого желудочка
ИА индекс атерогенности
ИМТ индекс массы тела
ИР инсулинорезистентность
ИРИ иммунореактивный инсулин
ЛЖ левый желудочек
ЛП левое предсердие
ЛПВП липопротеиды высокой плотности
ЛПЛ липопротеидлипаза
ЛПНП липопротеиды низкой плотности
ЛПОНП липопротеиды очень низкой плотности
МЖП межжелудочковая перегородка
МС метаболический синдром
НАЖБП неалкогольная жировая болезнь печени
НАСГ неалкогольный стеатогепатит
ОБ объём бедер
ОТ окружность талии
ОХС общий холестерин
САД систолическое артериальное давление
ССЗ сердечно-сосудистые заболевания
ТГ триглицериды
УДХК урсодезоксихолевая кислота
р достоверность различий
