Исследование эффективности длительного курса лечения низкими дозами кларитромицина при полипозном риносинусите
На правах рукописи
ВАРВЯНСКАЯ АНАСТАСИЯ ВЛАДИМИРОВНА
ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ДЛИТЕЛЬНОГО КУРСА ЛЕЧЕНИЯ НИЗКИМИ ДОЗАМИ КЛАРИТРОМИЦИНА ПРИ ПОЛИПОЗНОМ РИНОСИНУСИТЕ
14.01.03.- болезни уха, горла и носа
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2011
Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Лопатин Андрей Станиславович
доктор медицинских наук, профессор Зыков Кирилл Алексеевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Косяков Сергей Яковлевич
доктор медицинских наук, профессор Козлов Владимир Сергеевич
Ведущая организация: Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи
Защита диссертации состоится «20» июня 2011 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.14 при ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр. 2.
С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М.Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49.
Автореферат разослан «_____» мая 2011 года
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор Платонова Валентина Вениаминовна
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Полипозный риносинусит (ПРС) – широко распространенное хроническое воспалительное заболевание слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух (ОНП), характеризующееся образованием и рецидивирующим ростом полипов. В общепопуляционном исследовании установлено, что ПРС встречается у 4% населения (J.Hedman et al., 1999). У пациентов с бронхиальной астмой (БА) ПРС развивается чаще - в 7-13% случаев (G.Settipane et al., 1997). При непереносимости нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в сочетании с БА данное заболевание отмечается у 36-96% пациентов (S.Ogino et al., 1986).
Основные проявления ПРС - затруднение носового дыхания, выделения из носа, боль или давление в области проекции ОНП, головная боль, нарушение обоняния, ухудшение общего самочувствия приводят к значительному снижению качества жизни (КЖ) пациентов.
Лечение ПРС является актуальной медицинской проблемой. Этиология и патогенез этого заболевания до сих пор не до конца изучены. Известно, что ключевую роль в патогенезе ПРС играют эозинофилы, доказанной также можно считать роль инфекционного фактора, однако разовьется ли заболевание у конкретного индивида, зависит от реактивности организма, наличия БА, аллергии и врожденных особенностей иммунной системы (W.Fokkens et al., 2007).
Существуют две основные теории патогенеза ПРС – грибковая и бактериальная. Согласно первой теории Т-лимфоциты больных ПРС активируют эозинофилы и заставляют их мигрировать в слизь, содержащуюся в ОНП, где присутствуют грибы, попадающие в пазухи в процессе нормального воздухообмена. Активированные эозинофилы инфильтрируют ткань и пытаются уничтожить грибковые антигены путем выработки большого количества токсических белков, таких как эозинофильный катионный протеин (ЭКП) и главный белок со свойствами основания. В результате в просвете ОНП образуется густой муцин, содержащий большое количество этих токсичных белков, оказывающих повреждающее действие на слизистую оболочку, вызывая в ней хронический воспалительный процесс и рост полипов (J.U.Ponikau et al., 1999; 2005). Помимо этого, эозинофилы продуцируют множество цитокинов, хемокинов и факторов роста: интерлейкин-5 (ИЛ-5), гранулоцито-макрофаго-колониестимулирующий фактор, хемокин RANTES и др. Тем самым эозинофилы аутокринным образом продлевают собственную жизнь и способствуют привлечению в слизистую оболочку ОНП новых лейкоцитов (эозинофилов, лимфоцитов и нейтрофилов). Эти клетки, в свою очередь, тоже синтезируют медиаторы воспаления, и происходит формирование порочного круга – воспаление становится хроническим, патологичным. Согласно бактериальной теории роль провоцирующего гипериммунную реакцию и способствующего росту полипов суперантигена (бактериальный белок, способный активировать до 20% всех Т-клеток и вызывать чрезмерное высвобождение цитокинов) играет энтеротоксин золотистого стафилококка (С.Bachert et al., 2008).
Единственный метод лечения ПРС с доказанной эффективностью - кортикостероидная терапия, - обладает рядом побочных эффектов и далеко не всегда предотвращает рецидивы заболевания (M.Y.Desrosiers et al., 2008). Пациенты с часто рецидивирующим ПРС вынуждены многократно подвергаться хирургическим вмешательствам по удалению носовых полипов, что еще больше снижает их КЖ. Поэтому поиск альтернативных методов лечения остается актуальным. Особого внимания заслуживает метод лечения ПРС, заключающийся в длительном (3-6 и более месяцев) использовании макролидных антибиотиков в низкой дозе. Успешное применение макролидов при ПРС обусловлено тем, что 14-членные (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин) и 15-членные (азитромицин) представители этого семейства помимо прямого противомикробного действия обладают иммунотропными и противовоспалительными свойствами, а также усиливают защитные свойства слизистой оболочки респираторного тракта (S.Kudoh et al., 1984; 1998; А.Сervin et al., 2007; 2009). Во многих исследованиях было подтверждено, что макролиды оказывают иммуномодулирующее действие путем подавления хемотаксиса воспалительных клеток, снижения выработки провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-5, гранулоцито-макрофаго-колониестимулирующего фактора, трансформирующего фактора роста, ИЛ-6, фактора некроза опухоли ), увеличения синтеза противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-6 и ИЛ-1) (В.Wallwork et al., 2004; 2006; M.T.Labro et al., 2004). Существуют доказательства того, что макролиды индуцируют апоптоз нейтрофилов, ингибируют экспрессию молекул адгезии и продукцию свободных радикалов, подавляют эозинофильное воспаление, угнетают пролиферацию Т-лимфоцитов (N.Keicho et al., 1993; E.Sato et al., 2001). Кроме того, макролиды ослабляют вирулентность бактерий и нарушают формирование биопленок (D.J.Wozniak et al., 2004). Иммунотропные свойства макролидов достигают максимума при их длительном приеме (не менее 12 недель) в низких дозах (Z.M.Soler et al., 2009). Эффективность метода считается доказанной при диффузном панбронхиолите, муковисцидозе, хронической обструктивной болезни легких, хроническом риносинусите; эффективность при ПРС изучена мало и не доказана (W.Fokkens et al., 2007).
Цель исследования:
Совершенствование методов противорецидивного лечения полипозного риносинусита.
Задачи исследования:
- Провести комплексную оценку эффективности длительных курсов лечения низкими дозами кларитромицина у пациентов с полипозным риносинуситом в плане предотвращения раннего рецидива полипоза после хирургического лечения.
- Сравнить клиническую эффективность различных по продолжительности (3 и 6 месяцев) курсов длительной терапии низкими дозами кларитромицина.
- Исследовать динамику содержания эозинофильного катионного протеина в назальном секрете на фоне длительного лечения низкими дозами кларитромицина и изучить ее корреляцию с клиническими данными.
- Изучить риск формирования антибиотикорезистентных штаммов вегетирующих в полости носа бактерий на фоне длительной терапии низкими дозами кларитромицина.
- Изучить частоту развития нежелательных побочных эффектов исследуемого метода лекарственной терапии.
Научная новизна:
- Впервые для оценки эффективности и безопасности длительной терапии низкими дозами кларитромицина у пациентов с полипозным риносинуситом использовано детальное комплексное обследование, включающее 5 субъективных и 9 объективных методов исследования.
- На основании данных компьютерной томографии (КТ) изучено состояние слизистой оболочки ОНП у больных ПРС после хирургического лечения на фоне длительной терапии низкими дозами кларитромицина.
- Впервые проведено исследование динамики содержания ЭКП в назальном секрете у пациентов с ПРС на фоне длительного лечения низкими дозами кларитромицина и изучена ее корреляция с клиническими данными.
- Исследованы изменения микробного пейзажа полости носа в послеоперационном периоде на фоне длительного лечения макролидами и количество антибиотикорезистентных штаммов вегетирующих в полости носа бактерий
- Исследована частота развития нежелательных побочных эффектов исследуемого метода лекарственной терапии у больных ПРС.
Практическая значимость работы:
Предложен метод профилактики раннего рецидивирования носовых полипов в послеоперационном периоде и доказана его эффективность.
Обоснована безопасность длительной терапии низкими дозами кларитромицина в сроки до 6 месяцев как в плане развития нежелательных побочных эффектов, так и в плане формирования антибиотикорезистентных штаммов бактерий на фоне такого курса лечения.
Основные положения, выносимые на защиту:
- Длительная терапия низкими дозами кларитромицина способствует предотвращению раннего рецидивирования носовых полипов в послеоперационном периоде.
- Длительная терапия низкими дозами кларитромицина снижает содержание главного маркера эозинофильного воспаления – эозинофильного катионного протеина в назальном секрете.
3. Эффективность шестимесячного курса лечения кларитромицином в низкой дозе превышает эффективность подобного трехмесячного курса лечения.
Внедрение в практику. Метод длительной терапии низкими дозами кларитромицина у больных ПРС внедрен в практику клиники болезней уха, горла и носа Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.
Научно-практические положения диссертации используются в лекционном курсе, практических и семинарских занятиях со студентами, врачами-интернами и клиническими ординаторами на кафедре болезней уха, горла и носа Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научной конференции кафедры болезней уха, горла и носа Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (8 апреля 2011, протокол №13), на VIII конгрессе Российского общества ринологов в г. Оренбурге (июнь 2009), в Клинике болезней уха, горла и носа университета Иоганна Гутенберга в г. Майнц, Германия (октябрь 2010), на заседании Московского общества оториноларингологов (январь 2011), на Итоговой Всероссийской научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (январь 2011), на научно-практической конференции «Фармакотерапия болезней уха, горла и носа с позиций доказательной медицины» (30 марта 2011), на XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (11 апреля 2011), на заседании Московского отделения Российского респираторного общества (21 апреля 2011).
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 в журналах, рекомендуемых перечнем ВАК.
Структура и объём работы. Текст диссертации изложен на 135 страницах машинописного текста; состоит из введения, четырёх глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и библиографии, включающей 166 источников, в том числе 22 - отечественных авторов. Работа иллюстрирована 39 рисунками, 18 таблицами, 5 приложениями.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы
В исследовании приняли участие 66 пациентов (32 женщины и 34 мужчины) в возрасте от 18 до 77 лет (средний возраст – 48 лет) с клиническим диагнозом «двусторонний ПРС», подтвержденным при риноскопии и КТ ОНП, в период с 2008 по 2010 гг находившихся на стационарном лечении в клинике болезней уха, горла и носа Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, являющейся базой кафедры. В исследование не включали пациентов с односторонним ПРС, с непереносимостью макролидов, а также постоянно получающих системные глюкокортикостероиды. Кроме того, критериями исключения были беременность и лактация, тяжелые соматические заболевания (сахарный диабет, туберкулез, заболевания почек и печени, новообразования), психические расстройства, муковисцидоз, болезнь Картагенера, Янга. Всем пациентам выполнялась двусторонняя эндоскопическая полисинусотомия, после чего они были рандомизированы на 3 группы (по 22 пациента в каждую). Одиннадцать участников выбыли из исследования по различным причинам, количество пациентов, закончивших исследование, составило 55. К моменту последнего визита в первой группе было 22 пациента, во второй - 14, а в третьей - 19. У 19 пациентов отмечалась аспириновая триада (ПРС + БА + непереносимость НПВС), у 7 - БА, у 3 – только непереносимость НПВС. Кроме того, у 15 пациентов была выявлена атопия, подтвержденная кожными тестами с аллергенами.
Все участники исследования в послеоперационном периоде получали базисную терапию мометазона фуроатом (МФ) в суточной дозе 400 мкг в течение шести месяцев. Пациенты I и II групп в дополнение к базисной терапии получали кларитромицин в дозе 250 мг/сут в течение шести и трех месяцев соответственно. Обследование пациентов проводили перед операцией и на контрольных визитах через 6 недель после операции, через 12 недель и затем через 24 недели (рис.1).
Рис.1. Дизайн исследования
Обследование включало следующие методики:
- Субъективные: Опросник Sinonasal Outcome Test-20 (SNOT-20), визуальную аналоговую шкалу (ВАШ), субъективную оценку выраженности симптомов, исследование обоняния (sniffing’ sticks test), исследование транспортной функции мерцательного эпителия методом сахаринового теста;
- Объективные: эндоскопическое исследование полости носа, КТ ОНП, переднюю активную риноманометрию (ПАРМ), акустическую ринометрию (АР), определение содержания ЭКП в назальном секрете, бактериологическое исследование отделяемого из среднего носового хода на флору, определение чувствительности к антибиотикам, гистологическое исследование слизистой оболочки ОНП, цитологическое исследование назального секрета, общеклиническое обследование: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови.
Опросник SNOT-20 – субъективный метод исследования оценки КЖ пациентов с риносинуситом, состоящий из 20 пунктов. Больному предлагали оценить в баллах (0-5) выраженность отдельных симптомов риносинусита, а также показатель КЖ. Более высокий балл свидетельствовал о большей субъективной выраженности симптомов риносинусита и более выраженном снижении КЖ пациента.
Визуально-аналоговая шкала. Тяжесть заболевания определяли по субъективным ощущениям пациента, которые он отмечал на 10-сантиметровой ВАШ. Один см шкалы соответствовал 1 баллу ощущений пациента, 0-3 балла соответствовали легкой степени заболевания, 3-7 баллов – средней, 7-10 баллов – тяжелому заболеванию.
Исследование обоняния. Обонятельную функцию исследовали при помощи набора "Sniffin’ Sticks" (Burghart Messtechnik GmbH). Применялся расширенный тест на идентификацию запахов с использованием 16 пахучих пробирок. Обоняние считали сниженным при верной идентификации пациентом менее 12 запахов.
Скорость транспорта сахарина исследовали по стандартной методике, т.е. измеряли промежуток времени, за который крупинка сахарина проходила путь от переднего конца нижней носовой раковины до носоглотки.
Эндоскопическое исследование полости носа проводилось по стандартной методике при помощи жесткого торцевого эндоскопа фирмы «Karl Storz», диаметром 2,7 мм. Оценка результатов эндоскопического исследования проводилась с использованием эндоскопической визуальной шкалы (ЭВШ). В баллах (0-3) оценивали размеры полипов в полости носа, выраженность отека слизистой оболочки, наличие и характер отделяемого, а также корок и геморрагических сгустков в послеоперационном периоде.
Так как противорецидивная терапия ПРС направлена, прежде всего, на предотвращение роста полипов, то объективная оценка ее эффективности проводилась на основании выраженности полипозного процесса в полости носа. Для этого мы использовали еще одну схему, оценивающую итоговый результат лечения. Через 24 недели после операции результат оценивали как отличный при полном отсутствии полипозной ткани в полости носа и во вскрытых ОНП при стандартном осмотре полости носа торцевым эндоскопом. Если отмечались небольшие участки полипозно-измененной слизистой оболочки или мелкие полипы заметные только при эндоскопическом исследовании, результат оценивали как хороший. Если имелись более крупные полипы в области средних и/или верхних носовых ходов, видимые при передней риноскопии, результат лечения оценивали как удовлетворительный. При наличии полипов в общих носовых ходах результат лечения считали неудовлетворительным. О рецидиве заболевания говорили, когда отмечался неудовлетворительный результат лечения.
Передняя активная риноманометрия и акустическая ринометрия проводились при помощи прибора SRE 2000 компании “Rhinometrics”, сочетающем в себе возможность обоих исследований. ПАРМ позволяет объективно оценить дыхательную функцию полости носа. АР предназначена для исследования геометрических соотношений в полости носа.
Компьютерная томография ОНП проводилась до операции и спустя 6 месяцев. Выполняли срезы толщиной 0,5 см в аксиальной и коронарной проекциях. Оценка данных проводилась по шкале Lund-Mackay. В баллах (0-3) оценивали степень снижения пневматизации всех ОНП и состояние остиомеатального комплекса (0-интактный, 2-окклюзированный).
Определение содержания ЭКП в назальном секрете проводилось в Лаборатории иммунопатологии сердечно-сосудистых заболеваний Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова, РКНПК. Забор назального секрета выполняли абсорбционным методом. Стерильную поролоновую губку размером 2х2х0,5 см. вставляли в область среднего носового хода на 20 мин. Затем губку помещали в пластиковую пробирку и центрифугировали в течение 3 минут со скоростью 4000 оборотов в минуту. Центрифугат при помощи пипетки переносили в 4 криопробирки, которые помещали в криоштатив и замораживали при температуре -700С. Содержание ЭКП определяли с помощью автоматического хемилюминесцентного анализатора IMMULITE® 1000 компании Siemens Healthcare Diagnostics Inc с использованием соответствующих наборов. Чувствительность исследования составила 0,2 нг/мл.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием стандартного пакета прикладных компьютерных программ Microsoft Excel и SPSS. Использовались методы вариационной статистики, графоаналитические и вероятностные методы (были применены расчеты относительных показателей с ошибками их репрезентативности, расчет коэффициента корреляции, определение достоверности исследования с помощью расчета оценки достоверности разности результатов исследования с помощью критерия Стьюдента, а так же с применением непараметрических методов, в частности критерия Вилкоксона).
Результаты исследования
У пациентов, получавших кларитромицин, результаты всех исследований были достоверно лучше, чем у пациентов контрольной группы (p<0.05). Исключение составили показатели ВАШ и АР, не продемонстрировавшие достоверной разницы между группами.
Прежде всего, нас интересовало КЖ пациентов, которое оценивали при помощи опросника SNOT-20, и объективное подтверждение рецидива полипоза в группах, определяемое при эндоскопическом исследовании полости носа. После операции у всех участников исследования прослеживалось улучшение КЖ и снижение выраженности симптомов риносинусита. Однако, на втором и третьем визитах пациенты, получавшие кларитромицин в течение шести месяцев, а также пациенты, получавшие кларитромицин в течение трех месяцев, на четвертом визите, оценивали свои проблемы со здоровьем как менее серьезные по сравнению с пациентами группы контроля (p<0,05). У пациентов, не получавших кларитромицин, КЖ было более низким на всех контрольных визитах (рис.2).
* p < 0,05
Рис.2. Динамика показателей SNOT-20 (по оси ординат – результаты анкетирования в баллах).
До начала лечения у всех участников исследования отмечалось выраженное сниженное обоняния. На втором визите обоняние достоверно улучшилось у пациентов всех групп, хотя и не достигло нормальных значений. Обращает внимание достоверная разница по среднему числу правильных ответов между группой шестимесячного приема кларитромицина (9,05±1,3) и контрольной группой на втором визите (4,37±1,54) (p<0,05).
Полученные данные также свидетельствуют о положительном влиянии кларитромицина на транспортную функцию мерцательного эпителия слизистой оболочки полости носа, так как на третьем визите отмечено достоверное уменьшение времени транспорта сахарина у больных, принимавших кларитромицин в течение 6 месяцев (13,6±3,0 мин), по сравнению с контрольной группой (21,0±4,1 мин) (p<0,05).
Динамика данных КТ ОНП. До начала лечения средние значения по шкале Lund-Mackay в первой, второй и третьей группах больных достоверно не отличались и составили 21,68±1,20, 21,84±1,66 и 21,2±1,57 баллов соответственно. Через 6 месяцев после операции было отмечено достоверное улучшение состояния ОНП у пациентов всех групп. Обращает на себя внимание достоверная разница между группой шестимесячного приема кларитромицина, где средний балл составил 9,71±2,21 и группой контроля (16,66±2,32) (p<0,05). В группе трехмесячного приема кларитромицина средний балл составлял 12,62±4,15 и достоверно не отличался от показателя контрольной группы (рис.3).
* p < 0,05
Рис.3. Динамика данных КТ ОНП (по оси ординат – сумма баллов по шкале Lund-Mackay).
Динамика данных эндоскопического исследования полости носа. До начала лечения средние значения по ЭВШ в первой, второй и третьей группах больных достоверно не отличались и соответственно составили 12,09±0,96, 12,78±0,92 и 11,42±1,09 баллов. На втором визите во всех группах было отмечено достоверное улучшение по сравнению с исходными данными, сохранившееся до конца исследования. Также была отмечена статистически достоверная разница между показателями ЭВШ у пациентов, получавших кларитромицин (показатели первой группы составили 2,05±0,73, второй - 2,00±1,06 балла) и группой контроля (5,00±1,27) (p<0,05). На третьем визите статистически достоверные различия выявлены между результатами у пациентов первой (1,61±0,62) и третьей (4,92±1,66) групп (p<0,05). На четвертом визите было отмечено улучшение по ЭВШ у пациентов первой и второй групп (1,52±0,87 и 2,42±1,61 соответственно) по сравнению с третьей группой (6,35±1,58) (p<0,05). Пациенты, получавшие в послеоперационном периоде кларитромицин, демонстрировали достоверно лучшие показатели по ЭВШ на всех контрольных визитах, по сравнению с пациентами, не получавшими антибиотик (рис.4).
Рис.4. Динамика данных эндоскопического исследования полости носа (по оси ординат – сумма баллов по ЭВШ).
Данные ПАРМ. У пациентов, получавших кларитромицин, на четвертом визите были отмечены достоверно меньшие показатели суммарного сопротивления (СС) по сравнению с группой контроля (p<0,05). В первой группе этот показатель составил 0,23±0,02 Па/см3/с, а во второй - 0,19±0,02 Па/см3/с, у пациентов контрольной группы - 1,94±1,5 Па/см3/с (рис.5). Показатели суммарного объемного потока (СОП) на четвертом визите были достоверно выше у пациентов второй группы по сравнению с контрольной и соответственно составили 834,15±101,05 см3/с и 589,87±121,08 см3/с (p<0,05). В первой группе среднее значение СОП составляло 720,1±112,29 см3/с (рис.6).
а б
Рис.5. Динамика данных передней активной риноманометрии: а – суммарного сопротивления; б – суммарного объемного потока.
Динамика содержания ЭКП в назальном секрете. До начала лечения средние значения содержания ЭКП в назальном секрете пациентов первой, второй и третьей групп достоверно не отличались и составляли 412,2±123,1, 279,4±85,9 и 330,8±104,5 нг/мл соответственно. Через 6 недель после операции уровень ЭКП в назальном секрете достоверно возрос у всех участников исследования и составил соответственно 553,2±115,5, 604,0±173,2 и 660,0±171,6 нг/мл в первой, второй и третьей группах. Через 12 недель после операции было отмечено достоверное снижение содержания ЭКП в назальном секрете пациентов, получавших кларитромицин, по сравнению со вторым визитом: 153,6±98,8 нг/мл в группе шестимесячного (p=0,03) и 290,4±77,2 нг/мл в группе трехмесячного курса лечения (p=0,04). В назальном секрете пациентов контрольной группы уровень ЭКП достоверно не изменился и составил 654,0±184,9 нг/мл (p=0,25). Через 24 недели после операции только у пациентов, получавших кларитромицин в течение шести месяцев, уровень ЭКП продолжал оставаться на том же низком уровне и составил 154,8±89,8 нг/мл; у пациентов, получавших кларитромицин в течение трех месяцев, отмечалось некоторое повышение данного показателя (338,1±83,1 нг/мл), однако эти различия не достигали статистической достоверности (p=0,08). У участников контрольной группы было отмечено достоверное повышение среднего уровня ЭКП в назальном секрете до 1000,0±222,7 нг/мл (p=0,04) (рис.6).
Рис.6. Динамика содержания ЭКП в назальном секрете.
Данные микробиологического исследования. При длительной терапии кларитромицином в низкой дозе характер резистентности выделенных штаммов микроорганизмов не изменялся у подавляющего большинства больных (74%). В одинаковом числе случаев (13%) произошло формирование резистентности к макролидам и противоположное явление, когда изначально резистентные штаммы бактерий заместились чувствительными к макролидам штаммами в процессе лечения. Таким образом, общее число резистентных к макролидным антибиотикам микроорганизмов в процессе лечения не изменилось.
Побочные эффекты были редкими (зарегистрированы в 9% случаев) и потребовали отмены антибактериальной терапии лишь в трех случаях. У одной пациентки через 3 месяца приема кларитромицина возникло обострение эрозивного дуоденита. Однако, по нашему мнению, причинно-следственная связь с приемом кларитромицина в данном случае маловероятна. Тяжесть и неприятные ощущения в эпигастральной области в течение двух недель на фоне приема кларитромицина у пациента второй группы определенно можно связать с приемом препарата, как и возникновение тягостных сновидений через 3 дня приема препарата у пациента второй группы. У этих участников исследования данные симптомы прекратились после отмены кларитромицина и не возобновлялись. Кроме того, у одной пациентки на фоне шестимесячного приема кларитромицина в анализе мочи однократно была выявлена Сandida albicans. Клинические проявления кандидоза при этом отсутствовали. Следует отметить, что значимых изменений лабораторных данных, включая печеночные ферменты (АСТ, АЛТ, ЩФ) не отмечалось ни у одного из пациентов, закончивших исследование.
Обсуждение результатов
Повышение содержания ЭКП на 6 неделе наблюдения, по-видимому, можно объяснить спровоцированным хирургическим вмешательством обострением воспалительного процесса и реактивными воспалительными изменениями в слизистой оболочке полости носа и оперированных ОНП. Последующее снижение содержания ЭКП в назальном секрете пациентов с ПРС на фоне длительного лечения кларитромицином позволяет сделать вывод о том, что этот метод терапии уменьшает выраженность эозинофильного воспаления, то есть оказывает влияние на ключевое звено патогенеза ПРС. Это подтверждается еще и тем фактом, что в контрольной группе, получавшей только базисную терапию, уровень ЭКП вновь повышался, что свидетельствует о прогрессировании основного заболевания.
При оценке выраженности клинических симптомов была отмечена связь между тяжестью заболевания и наличием атопии (коэффициент корреляции по Спирмену составил 0,332; p=0,01), что в свою очередь коррелировало с концентрацией общего IgE сыворотки (0,897; p=0,03), а также с содержанием ЭКП в назальном секрете (0,834; p=0,01). То есть клиническая выраженность симптомов была напрямую связана с выраженностью эозинофильного воспаления. В данном исследовании на контрольных визитах клинические данные пациентов, получавших кларитромицин, были достоверно лучше, чем у пациентов контрольной группы. Эти данные полностью соответствуют динамике концентрации ЭКП в назальном секрете, а также подтверждают результаты других исследователей, отметивших снижение ЭКП в лаважной жидкости у пациентов с ХРС на фоне длительной терапии кларитромицином.
Изменения содержания ЭКП, характеризующие выраженность эозинофильного воспаления в слизистой оболочке, полностью коррелировали с динамикой клинических параметров, в частности данных опросника SNOT-20 и распространенности полипозного процесса по данным КТ, а также итоговой оценкой эффективности лечения по данным эндоскопического исследования полости носа через 24 недели после операции (рис.7). В отношении объективного подтверждения рецидива полипоза у пациентов, получавших кларитромицин, отмечались достоверно лучшие итоговые результаты лечения по сравнению с группой контроля (p<0,05).
Рис.7. Результаты лечения пациентов в группах по данным эндоскопического исследования полости носа через 24 недели после операции: отлично – отсутствие полипов; хорошо – полипы видны только при эндоскопии;.удовлетворительно – полипы в среднем и/или верхнем носовом ходе; плохо – полипы в общем носовом ходе.
Согласно полученным данным, длительная терапия низкими дозами кларитромицина способствует предотвращению раннего рецидива ПРС после хирургического лечения. В сроки до 6 месяцев у пациентов, получавших только базисную терапию МФ, рецидив был отмечен в 26,3% случаев, в то время как у получавших адъювантное лечение кларитромицином в низкой дозе случаев рецидива в те же сроки зарегистрировано не было (рис.8). Таким образом, отмечено статистически достоверно больше рецидивов в группе больных, не получавших антибиотикотерапию (p=0,02).
Рис.8. Частота возникновения рецидивов ПРС в группах по данным эндоскопического исследования полости носа к концу периода наблюдения.
Безусловно, актуален вопрос, насколько длительная терапия низкими дозами кларитромицина является безопасной в плане формирования антибиотикорезистентных штаммов вегетирующих в полости носа бактерий. В литературе есть данные об отсутствии формирования антибиотикорезистентной флоры даже через год терапии низкими дозами эритромицина (А.Cervin et al., 2002). Наряду с этим существуют данные о формировании носительства резистентных к макролидам штаммов стрептококков на фоне длительной терапии азитромицином и кларитромицином у добровольцев (S.Malhotra-Kumar et al., 2007). Таким образом, хотя результаты нашего исследования свидетельствуют об отсутствии значимых изменений микробного пейзажа полости носа и ОНП, однозначного ответа на этот вопрос пока не существует. Возможность формирования антибиотикорезистентных штаммов бактерий на фоне длительной терапии макролидами нельзя полностью исключать, и нужны более обширные исследования, чтобы окончательно ответить на этот вопрос.
Полученные данные свидетельствуют об эффективности и безопасности длительной терапии низкими дозами кларитромицина при ПРС. По нашему мнению, данный метод лечения может быть использован при часто рецидивирующих, рефрактерных к стандартной терапии формах ПРС, когда пациент вынужден многократно подвергаться хирургическим вмешательствами. В таких случаях в послеоперационном периоде дополнительно к базисной терапии топическими кортикостероидами может быть назначен кларитромицин в cуточной дозе 250 мг сроком на 6 месяцев при отсутствии противопоказаний.
Будущие работы могут быть направлены на изучение роли соотношения эозинофильного и нейтрофильного компонентов воспалительного процесса и прогнозирование эффективности данного метода лечения при различных фенотипах ПРС. Интерес представляет изучение долгосрочных результатов лечения, а также эффективности и безопасности более длительных и повторных курсов терапии.
ВЫВОДЫ
1. Длительная терапия низкими дозами кларитромицина способствует предотвращению раннего рецидива ПРС после хирургического лечения. В сроки до шести месяцев у пациентов, получавших только базисную терапию МФ, рецидив был отмечен в 26,3% случаев, в то время как у получавших адъювантное лечение кларитромицином в низкой дозе случаев рецидива в те же сроки зарегистрировано не было.
2. Клиническая эффективность шестимесячного курса лечения низкими дозами кларитромицина превышает эффективность трехмесячного. Об этом свидетельствует достоверное улучшение состояния ОНП по данным КТ у пациентов первой группы (средний балл по шкале Lund-Mackay 9,71±2,21) по сравнению с группой контроля, где средний балл составил 16,66± 2,32. У пациентов второй группы достоверной разницы по этому показателю с контрольной группой отмечено не было.
3. Длительная терапия низкими дозами кларитромицина способствует купированию обострения эозинофильного воспаления после эндоназальной полисинусотомии по поводу ПРС. Показатели ЭКП – основного маркера эозинофильного воспаления – к концу третьего месяца терапии снизились с 553,2±115,5 до 153,6±98,8 нг/мл у пациентов первой группы и с 604,0±173,2 до 290,4±77,2 во второй группе и продолжали сохраняться на примерно том же уровне (154,8±89,8 и 338,1±83,1 нг/мл соответственно) к концу периода наблюдения. Снижение концентрации ЭКП было достоверно более выражено у получавших кларитромицин в течение шести месяцев (p=0,04). В отличие от этого в группе больных, где проводилась базисная терапия интраназальными глюкокортикостероидами, содержание ЭКП в назальном секрете к 12 неделе составило 654,0±184,9 и повысилось до 1000,0±222,7 нг/мл к концу 24 недели после операции (p=0,04).
4. Общее число резистентных к макролидным антибиотикам микроорганизмов среди вегетирующих в полости носа бактерий в процессе длительного лечения кларитромицином не изменялось и составило 13%.
5. Длительная терапия низкими дозами кларитромицина не вызывает серьезных побочных явлений. Побочные эффекты были зарегистрированы в 9% случаев и, как правило, не требовали отмены лечения. Изменений лабораторных показателей, в частности содержания печеночных ферментов в сыворотке, не отмечалось ни у одного из пациентов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Пациентам с часто рецидивирующим ПРС в послеоперационном периоде дополнительно к базисной терапии топическими ГКС следует рекомендовать прием кларитромицина в суточной дозе 250 мг сроком на 6 месяцев.
2. Первый контрольный визит для оценки эффективности проводимой терапии у пациентов с ПРС необходимо назначать не позднее чем через 6 месяцев после операции, так как все рецидивы заболевания в данном исследовании возникали в эти сроки.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:
- Варвянская А.В., Лопатин А.С., Кочетков П.А. Длительная терапия низкими дозами макролидов при хроническом риносинусите // Материалы VIII конгресса Российского общества ринологов. Тезисы. Российская ринология.-2009.-№2.- C.18-19.
- Варвянская А.В. Иммунотропные свойства макролидов и их использование в лечении хронического риносинусита // Российская ринология.-2009.-№4.- C.33-38.
- Варвянская А.В., Лопатин А.С. Динамика микробного пейзажа среднего носового хода у пациентов с полипозным риносинуситом после хирургичсекого лечения на фоне длительной терапии низкими дозами кларитромицина // Материалы IX конгресса Российского общества ринологов. Тезисы. Российская ринология.-2010.-№3 C.22.
- Лопатин А.С., Александрова И.А., Варвянская А.В., Гамов В.П., ДеточкаЯ.В. Рациональная фармакотерапия заболеваний уха, горла и носа - Руководство для врачей (Глава «Макролиды» C.48-64) // М., Литтерра, 2011, 816 с.
- Варвянская А.В., Лопатин А.С., Зыков К.А. Оценка частоты раннего рецидива полипозного риносинусита в послеопреационном периоде и динамика состояния околоносовых пазух по данным компьютерной томографии на фоне длительной терапии низкими дозами кларитромицина // Электронный сборник трудов Итоговой Всероссийской научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день». М., Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, 24–26 января 2011.
- Варвянская А.В., Лопатин А.С., Зыков К.А. Динамика содержания эозинофильного катионного протеина в назальном секрете при полипозном риносинусите на фоне длительной терапии низкими дозами кларитромицина // Российский аллергологический журнал.-2011.-№1.- C.50-56.
- Варвянская А.В., Лопатин А.С., Зыков К.А. Исследование эффективности длительного курса лечения низкими дозами кларитромицина при полипозном риносинусите // Российская ринология.-2011.-№.1.-C.30-34.
- Варвянская А.В., Лопатин А.С., Зыков К.А. Длительная терапия низкими дозами макролидов при хроническом риносинусите: зарубежный опыт и собственный взгляд // Сonsilium medicum.-2011.-№.3 (13)-C.70-74.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:
АР – акустическая ринометрия
БА – бронхиальная астма
ВАШ – визуальная аналоговая шкала
ИЛ – интерлейкин
КЖ – качество жизни
КТ – компьютерная томография
МФ – мометазона фуроат
НПВС – нестероидные противовоспалительные средства
ОНП – околоносовые пазухи
ПАРМ – передняя активная риноманометрия
ПРС – полипозный риносинусит
СОП – суммарный объемный поток
СС – суммарное сопротивление
ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких
ХРС – хронический риносинусит
ЭВШ – эндоскопическая визуальная шкала
ЭКП – эозинофильный катионный протеин
