Особенности клинического течения сахарного диабета 2 типа у больных с неалкогольным стеатогепатитом
На правах рукописи
Бращенкова Анна Викторовна
ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА У БОЛЬНЫХ С НЕАЛКОГОЛЬНЫМ СТЕАТОГЕПАТИТОМ
14.00.03 – эндокринология
14.00.05 – внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург
2008
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования “Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию”
Научные руководители:
доктор медицинских наук профессор Ворохобина Наталья Владимировна
доктор медицинских наук профессор Гриневич Владимир Борисович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор Красильникова Елена Ивановна
доктор медицинских наук профессор Радченко Валерий Григорьевич
Ведущая организация
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Защита состоится «____» _________________2008 г. в __________часов
на заседании диссертационного совета Д 208.089.01 в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования “Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию” (191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., д. 41).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования “Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию” (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., д. 1/82).
Автореферат разослан «____» ___________________ 2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук профессор А. М. Лила
Общая характеристика работы
Актуальность
В 1980 г. Ludwig J., наблюдая характер изменений печени у больных сахарным диабетом и ожирением без указаний на прием алкоголя в токсичных дозах, впервые сформулировал понятие неалкогольный стеатогепатит. В настоящее время неалкогольный стеатогепатит рассматривается как самостоятельная нозологическая единица, для которой характерны отсутствие употребления алкоголя в гепатотоксичных дозах, повышение биохимической активности печеночных ферментов в крови и морфологические изменения в печени, подобные изменениям при алкогольном гепатите (Sanyal A.J., 2002). Распространенность неалкогольного стеатогепатита в общей популяции составляет 2-4% (Angulo P., 2002; Adams L.A. et al., 2005; Targher G., 2007). Однако максимальный риск развития неалкогольного стеатогепатита отмечен в группе лиц с метаболическим синдромом – это пациенты с сахарным диабетом 2 типа, ожирением, гипертриглицеридемией (Ludwig J. et al., 1980; Matteoni C.A. et al., 1999; Adams L.A. et al., 2005; Targher G., 2007).
Ранее принято было считать, что неалкогольный стеатогепатит обычно протекает доброкачественно, однако проводимые исследования позволяют предположить, что именно неалкогольный стеатогепатит лежит в основе развития 60-80% криптогенных циррозов печени (Caldwell S.H. et al., 1999; Poonawala A. et al., 2000). При этом сочетание сахарного диабета 2 типа и неалкогольного стеатогепатита в 2-2,5 раза увеличивает риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (El-Serag H.B. et al., 2004; Younossi Z.M. et al., 2004; Bugianesi E. et al., 2007). Кроме того, выявление неалкогольного стеатогепатита у пациентов с сахарным диабетом 2 типа связано с ранним прогрессированием атеросклероза и более высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, чем в группе больных сахарным диабетом 2 типа, сравнимых по возрасту и полу, но без клинико-морфологических признаков неалкогольного стеатогепатита (Targher G. et al., 2006).
Однако, несмотря на эти данные, в алгоритм обследования пациентов с сахарным диабетом не входят методы диагностики, позволяющие выявлять поражения печени у данной категории больных. Не проводилось также изучение предикторов, связанных с прогрессированием неалкогольного стеатогепатита в группе больных сахарным диабетом 2 типа. Кроме того, до сих пор не существует стандартизированных подходов по диагностике и лечению неалкогольного стеатогепатита. Это дает основания считать развитие неалкогольного стеатогепатита у пациентов с сахарным диабетом 2 типа важной междисциплинарной медицинской проблемой, многие аспекты которой изучены недостаточно.
Цель исследования
Изучить особенности клинического течения сахарного диабета 2 типа у больных с неалкогольным стеатогепатитом.
Задачи исследования
- Исследовать показатели углеводного обмена (индекс инсулинорезистентности, гликозилированный гемоглобин, уровень глюкозы, концентрации инсулина и С-пептида) в сыворотке крови натощак у больных сахарным диабетом 2 типа с неалкогольным стеатогепатитом.
- Произвести сравнительную оценку особенностей клинических проявлений неалкогольного стеатогепатита и жирового гепатоза у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
- Определить факторы риска развития неалкогольного стеатогепатита у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
- Выявить клинико-лабораторные показатели, свидетельствующие о прогрессировании фиброзных изменений печени у больных сахарным диабетом 2 типа с неалкогольным стеатогепатитом.
- Оценить влияние -липоевой кислоты на клинико-лабораторные и морфологические показатели у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольным стеатогепатитом.
Положения, выносимые на защиту
- Наличие у пациентов с сахарным диабетом 2 типа морфологических изменений печени, характерных для неалкогольного стеатогепатита, коррелирует с более высокими значениями индекса инсулинорезистентности, уровня иммунореактивного инсулина, С-пептида, гликозилированного гемоглобина и показателя гликемии натощак.
- При прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени от жирового гепатоза до неалкогольного стеатогепатита у больных сахарным диабетом 2 типа отмечается рост частоты и выраженности проявлений клинических и биохимических синдромов поражения печени, сочетающихся с выраженными изменениями липидного обмена в виде комбинированной гиперлипидемии.
- Применение -липоевой кислоты у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольным стеатогепатитом способствует улучшению показателей углеводного и липидного обменов, уменьшению клинико-лабораторных, ультразвуковых и морфологических признаков неалкогольного стеатогепатита.
Научная новизна
Сравнительная оценка клинико-лабораторных показателей выявила особенности течения сахарного диабета 2 типа у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом, а также позволила провести дифференциальную диагностику между клиническими, биохимическими и морфологическими признаками жирового гепатоза и неалкогольного стеатогепатита у больных сахарным диабетом 2 типа.
Исследование показателей индекса инсулинорезистентности, уровня инсулина, С-пептида, глюкозы натощак и гликозилированного гемоглобина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольным стеатогепатитом позволило оценить взаимосвязь морфологических изменений печени и углеводного обмена у данной категории больных.
В работе была проведена комплексная оценка влияния -липоевой кислоты на показатели углеводного и липидного обменов, клинико-лабораторные, ультразвуковые и морфологические признаки неалкогольного стеатогепатита у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Практическая значимость работы
У всех пациентов с сахарным диабетом 2 типа целесообразно проводить исследования, направленные на выявление неалкогольного стеатогепатита и других форм неалкогольной жировой болезни печени. Своевременная диагностика неалкогольного стеатогепатита может способствовать улучшению метаболического контроля и прогноза течения заболевания у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счет адекватного подбора как сахароснижающей терапии, так и назначения -липоевой кислоты, оказывающей положительное влияние на течение неалкогольного стеатогепатита.
Выполнение пункционной биопсии является методом выбора для установления степени повреждения печени и прогноза дальнейшего течения заболевания у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при подозрении на неалкогольный стеатогепатит.
Определены показания для применения -липоевой кислоты у больных сахарным диабетом 2 типа и неалкогольным стеатогепатитом.
Личный вклад автора
Автором непосредственно проведены отбор пациентов для исследования, клиническое обследование больных, первичная оценка полученного материала, его систематизация, статистическая обработка, анализ полученных данных.
Внедрение результатов исследования
Результаты проведенного исследования внедрены в практическую деятельность эндокринологического отделения СПб ГУЗ «Городской консультативно-диагностичекий центр № 1, Территориальный диабетологический центр», гастроэнтерологического отделения СПб ГУЗ «Городская Больница Святой Преподобномученицы Елизаветы».
Положения диссертации внедрены в педагогический и научно-исследовательский процессы кафедры эндокринологии им. В.Г. Баранова ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава».
Апробация работы
Результаты работы доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры эндокринологии им. В.Г. Баранова ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава» и 2-ой кафедры терапии усовершенствования врачей ГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова», 5-ом Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2006).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 1 статья в журнале «Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии», рекомендованном ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 181 странице машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций. Список литературы содержит 264 литературных источника, из них 15 отечественных и 249 зарубежных работ. Диссертация иллюстрирована 15 рисунками и содержит 57 таблиц.
Материалы и методы исследования
В результате целенаправленного обследования в состав анализируемой выборки было привлечено 77 пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа в возрасте от 40 до 65 лет (средний возраст – 55,4±0,5 года). Для обеспечения генетической однородности наблюдаемой группы в исследование включались только европеоиды. Длительность СД составила 5,4±0,3 года. На момент включения в исследование у всех пациентов была достигнута субкомпенсация углеводного обмена (гликозилированный гемоглобин (HbA1c) менее 7,0%). Все пациенты до начала проведения исследования находились на комбинированной терапии глибенкламидом и метформином не менее одного года. В исследовании не принимали участие пациенты с тяжелыми формами поздних осложнений СД (препролиферативная и пролиферативная ретинопатия, диабетическая нефропатия: стадии протеинурии и хронической почечной недостаточности; автономная полинейропатия, макроангиопатии: постинфарктный кардиосклероз, сердечная недостаточность, состояние после инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения, окклюзионое поражение артерий нижних конечностей).
Допустимым для включения в исследование считалась доза этанола не более 20 грамм в сутки для женщин и не более 40 – для мужчин (Ludwig J. et al., 1980; Angulo P., 2002; Sanyal A.J., 2002). Из исследования на основании анамнестических, клинико-лабораторных, инструментальных данных были исключены пациенты с вирусными гепатитами, гемохроматозом, болезнью Вильсона, аутоиммунными гепатитами.
Диагноз неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) устанавливался после изучения жалоб пациентов, анамнеза заболевания и жизни, объективных и лабораторно-инструментальных данных. При характеристике больных использовалась классификация неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), выделяющая три ее основные формы: жировой гепатоз (ЖГ), НАСГ, цирроз (Ludwig J. et al., 1980; Angulo P., 2002; Sanyal A.J., 2002; Younossi Z.M. et al., 2004).
При объективном обследовании больных учитывались антропометрические данные (рост, вес, индекс массы тела (ИМТ)). В сыворотке крови определяли активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), -глутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ), уровень общего билирубина, общего холестерина, триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП). Оценивали значения показателей глюкозы плазмы натощак (ГПН) и HbA1c. Исследование уровня иммунореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида производилось методом радиоиммунонного анализа (РИА). Для оценки степени инсулинорезистентности (ИР) рассчитывали показатель HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) (Matthews D.R. et al., 1985), значение которого у здоровых лиц составляет менее 2, у пациентов с нарушениями углеводного обмена более 4 (Romero-Gomez M., 2006).
У всех обследованных пациентов с СД 2 типа проводилась оценка частоты осложнений СД (диабетической нейропатии, ретинопатии, нефропатии).
Проводили ультразвуковое исследование гепатобилиарной системы с оценкой степени стеатоза печени по классификации С. С. Бацкова (1995).
Пункционная биопсия печени с последующей гистологической оценкой биоптатов выполнена у 77 больных. Для оценки степени стеатогепатита и стадии фиброза использовали классификацию Brunt E. (2001).
Контрольную группу составили 25 здоровых лиц (18 женщин и 7 мужчин в возрасте от 40 до 65 лет, средний возраст – 55,2±0,8 года) без клинических и лабораторных признаков СД и патологии печени, с неотягощенной наследственностью по данным заболеваниям и без признаков метаболического синдрома.
Статистическая обработка результатов выполнена на IBM PC c помощью программной системы STATISTICA for Windows (версия 6.0). Использованы стандартные методы параметрической и непараметрической статистики (t-критерий Стьюдента, -критерий Фишера, 2, коэффициент Пирсона, ранговая корреляция Спирмена). Проведен регрессионный анализ с построением уравнений множественной линейной регрессии. Критерием статистической значимости получаемых выводов считали величину Р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
В работе был выполнен комплексный анализ особенностей клинического течения СД 2 типа у больных НАСГ и проведена сравнительная оценка клинико-лабораторных признаков НАСГ и ЖГ у пациентов с СД 2 типа.
В ходе обследования 77 пациентов с СД 2 типа у 46 из них был поставлен диагноз НАСГ (опытная группа), у 31 – ЖГ (группа сравнения). При этом было установлено, что возраст больных, а также длительность СД 2 типа были достоверно выше у пациентов с НАСГ и составили 57±0,6 лет против 53,1±0,9 года (р<0,001) и 6,8±0,3 года против 3,0±0,2 года (р<0,001) соответственно.
В нашем исследовании НАСГ достоверно чаще выявлялся у женщин, тогда как у мужчин преобладал ЖГ. Наибольший удельный вес больных СД 2 типа и НАСГ составили женщины в возрасте от 51 года до 60 лет – 81,1%, что подтверждало мнение многих исследователей, рассматривающих женский пол как фактор риска развития НАСГ (Ludwig J. et al., 1997; Angulo P., 2002).
У большинства пациентов с СД 2 типа и НАЖБП выявлялись ожирение или избыточная масса тела. При оценке ИМТ в обеих группах было установлено, что у 43 (93,3%) больных СД 2 типа и НАСГ и у 21 (67,7%) пациента с СД 2 типа и ЖГ имеется увеличение массы тела по сравнению с установленными нормами (ИМТ 25 кг/м2). При этом число больных с ИМТ более 25 кг/м2 было достоверно выше в опытной группе (р=0,004). Среднее значение ИМТ в обследуемой выборке составило 28,4±0,4 кг/м2, у пациентов в группе НАСГ средний показатель ИМТ был достоверно выше, чем у больных ЖГ – 29,7±0,5 и 26,4±0,4 кг/м2 соответственно (р<0,001). При этом степень НАСГ была тесно связана с ИМТ (r=0,84, p<0,001). Кроме этого, были установлены взаимосвязи между ИМТ и уровнем ИРИ в крови (r=0,71, p<0,001), индексом HOMA-IR (r=0,76, p<0,001), уровнем ГПН (r=0,46, p<0,001), показателем HbA1c (r=0,64, p<0,001). Эти данные подтверждают роль ожирения в развитии и СД 2 типа, и НАСГ (Marchesini G. et al., 1999; Hegazi R.A. et al., 2003; Дедов И.И., 2003).
Сочетание СД 2 типа и НАСГ характеризовалось более высокой встречаемостью осложнений СД. В опытной группе достоверно выше было число лиц с диабетической полинейропатией нижних конечностей – 60,9 против 35,5% (р=0,032) и диабетической нефропатией (стадия микроальбуминурии) – в группе сравнения пациенты с этим осложнением отсутствовали, а в опытной группе составили 13% (р=0,04). Полученные результаты были связаны с большей длительностью СД 2 типа в группе НАСГ, однако нельзя исключить и возможность влияния НАСГ на развитие поздних осложнений СД через усиление окислительного стресса, играющего роль в их патогенезе.
Достоверных различий в симптомах СД 2 типа, за исключением астеновегетативного синдрома (слабость и утомляемость), получено не было. Преобладание жалоб на слабость и утомляемость было связано и с клиническими проявлениями НАСГ, для которого астеновегетативный синдром является характерным признаком и обнаруживается у большей половины пациентов (Ludwig J. et al., 1980; Angulo P., 2002; Sanyal A.J., 2002; Younossi Z.M. et al., 2004; Targher G., 2007). В нашей работе жалобы на слабость и утомляемость предъявляли 28 (60,9%) и 36 (78,3 %) человек с НАСГ соответственно. Другие клинические особенности НАСГ характеризовались закономерностями болевого абдоминального синдрома в виде более частого его выявления у больных НАСГ – 52,2 против 25,8% в группе ЖГ (р=0,026). В опытной группе достоверно выше было число больных, предъявляющих жалобы на боль в правом подреберье (39,1 против 16,1%, р=0,034), в эпигастральной области (26,1 против 6,5%, р=0,038), «голодные» боли (19,6 против 3,2%, р=0,034).
Для диспепсического синдрома было характерно преобладание у больных НАСГ, по сравнению с пациентами с ЖГ, чувства тяжести в правом подреберье – 67,3 против 41,9% (р=0,027), метеоризма – 26 против 6,5% (р=0,033), запоров – 45,6 против 22,6% (р=0,044). Следует отметить, что ни в одной из групп не было выявлено клинических симптомов холестатического синдрома (кожный зуд, субиктеричность склер и кожи, потемнение мочи), более характерного для тяжелых степеней НАСГ и НАЖБП (Bacon B.R. et al., 1994; Younossi Z.M. et al., 2004; Adams L.A. et al., 2005).
Исследование показателей объективного статуса продемонстрировало достоверное увеличение у больных НАСГ по сравнению с пациентами, страдающими ЖГ, пальмарной эритемы (26,1 и 6,5%, р=0,032) и болезненности в правом подреберье (41,3 и 19,4%, р=0,048). Кроме этого, в опытной группе достоверно выше было число больных с гепатомегалией – 89,1 против 51,6% (р=0,0004). По данным других исследований выявляемость гепатомегалии у пациентов с НАСГ составляет 50-75% (Schaffner F., 1986; Wanless I.R. et al., 1990; Targher G., 2007). Степень выступания печени из-под края правой реберной дуги была достоверно выше в группе пациентов с НАСГ – 2,4±1,0 против 1,8±0,8 см (р=0,04), что в целом отражало большую выраженность воспалительных изменений у больных стеатогепатитом.
Были также получены данные, указывающие на более высокие уровни систолического артериального давления (АД) у пациентов с НАСГ – 141,2±1,8 против 133,6±2,1 мм.рт.ст. (р=0,007). Кроме этого, между уровнем систолического АД, степенью активности гепатита и стадией фиброза у больных НАСГ была установлена достоверная корреляционная зависимость (r=0,6 и r=0,57 соответственно, p<0,001), что, вероятно, подтверждает роль ангиотензина II не только в развитии артериальной гипертензии, но и в формировании НАСГ с фиброзом печени (Dixon J.B. et al., 2001; Bataller R. et al., 2001, 2005).
Однако, в целом, данные клинического обследования пациентов с НАСГ были аналогичны результатам других работ, подтверждающих его частое бессимптомное течение, что в свою очередь может затруднять своевременную диагностику заболевания (Sanyal A.J., 2002; Younossi Z.M. et al., 2004; Adams L.A. et al., 2005).
Анализ результатов лабораторных исследований. Анализ особенностей лабораторных данных у пациентов наблюдаемых групп показал, что повышение активности АЛТ и АСТ в группе НАСГ было отмечено у достоверно большего числа больных (58,7 против 25,8% (р=0,006) и 58,7 против 22,6% (р=0,003) соответственно). При этом активность трансаминаз у больных НАСГ (АСТ – 58,5±5,2 Е/л, АЛТ – 74,8±6,1 Е/л) была достоверно выше, чем у пациентов с ЖГ (АСТ – 30,2±2,0 Е/л, АЛТ – 32,8±2,4 Е/л) (p<0,001). Активность АЛТ превышала активность АСТ при НАСГ в 1,3 раза, что не противоречило литературным данным (Itoh S. et al., 1987; Pinto H. et al., 1996; Angulo P., 2002). Среднее соотношение АСТ/АЛТ в обеих группах не превышало 1 и составило в опытной группе 0,78 против 0,96 в группе сравнения (p<0,001).
У пациентов опытной группы активность ЩФ и ГГТП была достоверно выше, чем в группе сравнения – ЩФ 153,5±10,5 и 78,5±5,9 Е/л (p<0,001); ГГТП 80,2±6,3 и 51,0±3,5 Е/л (р=0,002), соответственно. У больных НАСГ также было отмечено достоверное увеличение показателей общего билирубина и его прямой фракции. В опытной группе средние показатели общего и прямого билирубина составили 21,2±1,1 и 9,0±0,6 мкмоль/л против 16,1±0,9 и 5,6±0,5 мкмоль/л в группе сравнения соответственно (р=0,001 и р=0,0001). При этом в группе НАСГ достоверно выше было число больных с повышенной активностью ЩФ (52,2 против 19,4%, р=0,005), ГГТП (56,5 против 22,6%, р=0,004) и увеличенным уровнем общего билирубина (32,6 против 9,7%, р=0,023).
Содержание общего белка, альбуминов, фибриногена, показатели тимоловой и сулемовой проб, протромбинового индекса и клинического анализа крови не отличались от нормы в обеих группах. Изменение этих показателей связано, как правило, с далеко зашедшими стадиями НАЖБП (Powell E.E. et al., 1990).
Изменение в содержании липидов в виде преимущественного повышения уровня ТГ (у 73,9% больных НАСГ и 35,5% пациентов с ЖГ) соответствовало данным литературы (Younossi Z.M. et al., 2004; Adams L.A. et al., 2005). При этом в группе НАСГ число пациентов с гипертриглицеридемией было достоверно выше (р=0,001). Уровень ТГ в опытной группе составил 2,9±0,1 против 2,1±0,08 ммоль/л в группе сравнения (p<0,001).
Средние значения ИРИ у пациентов групп НАСГ и ЖГ составили 25,0±0,8 мкМЕ/мл и 19,3±1,5 мкМЕ/мл соответственно и достоверно превышали аналогичный показатель у здоровых – 11,1±1,2 мкМЕ/мл (p<0,001). У больных НАСГ показатели уровня ИРИ были также достоверно выше по сравнению с показателями в группе ЖГ (p=0,001).
Уровень ГПН был достоверно выше в группах НАСГ и ЖГ по сравнению с результатами, полученными у здоровых людей, и составил 6,2±0,06 и 5,7±0,4 ммоль/л соответственно против 4,5±0,6 ммоль/л (p<0,001). У пациентов с СД 2 типа в опытной группе уровень ГПН был достоверно выше, чем у пациентов в группе сравнения (p<0,001).
Средние значения HbA1c в группах НАСГ, ЖГ и в контрольной группе составили 6,4±0,1%, 6,0±0,07% и 4,9±0,09% соответственно. В группах НАСГ и ЖГ у пациентов с СД 2 типа полученные данные свидетельствовали о компенсации углеводного обмена, так как уровень HbA1c был менее 6,5%. В то же время в обеих группах средние показатели HbA1c превышали значение, полученное для здоровых людей (p=0,0005). Между показателями HbA1c в группах НАСГ и ЖГ также было выявлено достоверное различие: у пациентов, страдающих СД 2 типа и НАСГ, показатели HbA1c были достоверно выше (p=0,005).
У всех пациентов в группе НАСГ индекс HOMA-IR был выше 4,0. В группе ЖГ у 4 (12,9%) больных индекс ИР оставался в норме (менее 2,0), у 6 (19,4%) имел пограничные значения от 2,0 до 4,0, у 21 (67,7%) человека индекс ИР превысил 4,0. Среднее значение индекса в группе НАСГ составило 6,9±0,3, в группе ЖГ – 4,9±0,4. Индекс HOMA-IR был достоверно выше у пациентов с СД 2 типа в опытной группе (p<0,001). Число больных СД 2 типа с показателем ИР более 4,0 в группе НАСГ было также достоверно выше, чем в группе ЖГ (p<0,05).
Анализ данных ультразвукового исследования печени. Из всех показателей ультразвукового обследования у больных НАСГ достоверно чаще выявлялась гепатомегалия – 93,5 против 74,2% (р=0,012) и дистальное затухание эхосигнала в печени – 80,4 против 45,2 % (р=0,001). При анализе степени стеатоза (по С. С. Бацкову, 1995) у пациентов с НАСГ по сравнению с больными ЖГ отмечалось снижение числа лиц с более легкой степенью стеатоза. Так стеатоз 1 степени выявлялся у 6,5% пациентов с НАСГ и у 25,8% больных ЖГ (p=0,02).
Анализ данных морфологического исследования печени. С целью оценки степени стеатоза печени, активности НАСГ и стадии фиброза паренхимы печени у больных СД 2 типа в работе использовалась классификация, предложенная Brunt Е., которая наиболее точно соответствует гистологическим критериям НАЖБП, описанным различными исследователями (Brunt Е. et al., 2001).
Полученные с помощью морфологического исследования результаты не отличались от других имеющихся сообщений: сочетание НАСГ и СД 2 типа встречается у 10-75% пациентов с НАСГ (Powell E.E. et al., 1990; Pinto H. et al., 1996; Angulo P., 2002; Sanyal A.J., 2002; Younossi Z.M. et al., 2004; Adams L.A. et al., 2005). По нашим данным сочетание НАСГ и СД 2 типа наблюдалось у 59,7% обследованных лиц.
По результатам проведенной биопсии печени было установлено, что у больных НАСГ в сравнении с пациентами с ЖГ преобладала 3 степень стеатоза (52,2 против 25,8%, p=0,04).
У 30,4% пациентов с НАСГ был выявлен стеатогепатит 1 степени (мягкий НАСГ), у 43,5% больных – стеатогепатит 2 степени (умеренный НАСГ) и у 26,1% пациентов наблюдался стеатогепатит 3 степени (тяжелый НАСГ).
Кроме основных морфологических критериев НАСГ, у больных этой группы достоверно чаще выявлялись баллонная дистрофия гепатоцитов (р=0,002), некроз гепатоцитов (р=0,004), липогранулемы (р=0,015), жировые кисты (р=0,046), отложение железа в гепатоцитах 1 зоны (р=0,04), тельца Маллори в 3 зоне ацинуса (р=0,048).
Фиброз печени был выявлен у 84,8% пациентов с НАСГ и у 64,5% больных ЖГ. Полученные результаты не отличались от общеизвестных, так как слабый или умеренный фиброз обнаруживается у 47-100% больных с НАСГ (Diehl A.M. et al., 1988; Lee R.G. et al., 1989; Pinto H. et al., 1996; Angulo P., 2002). Анализ выраженности фиброзных изменений показал, что в группе НАСГ достоверно ниже было число пациентов с отсутствием фиброза (15,2 против 35,5%, р=0,043), и преобладали больные с 1 и 2 стадией фиброзных изменений (61,3 против 34,8% (р=0,04) и 39,1 против 3,2% (р=0,001) соответственно). Очаговый или распространенный мостовидный фиброз (3 стадия) был обнаружен у 10,9% больных НАСГ. Ни у одного из обследованных пациентов не была выявлена 4 стадия фиброза (цирроз) печени.
Анализ факторов, влияющих на формирование НАСГ и фиброза печени у пациентов с СД 2 типа. С целью изучения факторов, обуславливающих зависимость между развитием стеатогепатита и особенностями клинических, лабораторных и инструментальных данных у больных СД 2 типа и НАЖБП был использован линейный регрессионный анализ.
Линейное уравнение регрессии для показателя «стеатогепатит» у больных СД 2 типа имело следующий вид:
I. Y=2,5+0,04Х1+0,14Х2+0,001Х3–0,96Х4–0,32Х5–0,11Х6–0,19Х7, (F=38,7, p=0,000000001, R2=0,80):
где Y – стеатогепатит (<1,5 – нет, 1,5 – есть),
Х1 – длительность СД 2 типа (лет),
Х2 – уровень общего холестерина (ммоль/л),
Х3 – активность ЩФ (Е/л),
Х4 – уровень ХС ЛПВП (ммоль/л),
Х5 – индекс АСТ/АЛТ,
Х6 – коэффициент атерогенности,
Х7 – пол (1 – женский, 2 – мужской).
Как следует из уравнения I, развитие стеатогепатита у обследованных больных ассоциировалось с длительностью СД, что было обусловлено более продолжительным воздействием хронической гипергликемии и ИР на печеночную ткань. Кроме этого, риск развития стеатогепатита зависел от нарушений липидного обмена (повышение общего холестерина, уменьшение ХС ЛПВП). Дополнительными предикторами развития стеатогепатита явились повышение активности ЩФ более 78,5±5,9 Е/л, свидетельствующее о повреждении холангиоцитов и дольковом нарушении желчеоттока, и значение индекса АСТ/АЛТ менее 0,96. Взаимосвязь низких значений коэффициента Де Ритиса и риска развития НАСГ определялась более выраженным повышением активности именно АЛТ у больных НАСГ (Dixon J.B. et al., 2001; Angulo P., 2002). Также было подтверждено влияние женского пола на более частое, чем у мужчин, формирование НАСГ у пациентов с СД 2 типа (2=7,1, р=0,007). Полученные результаты совпадали с данными литературы о более высокой частоте НАСГ у женщин (Ludwig J. et al., 1997; Angulo P., 2002).
Средние значения показателей, составляющих I уравнение, которые позволяли предположить наличие стеатогепатита у пациента, были следующими: длительность СД более 3,0±0,2 года, уровень общего холестерина более 6,1±0,07 ммоль/л, коэффициент атерогенности более 5,1±0,1, активность ЩФ более 78,5±5,9 Е/л, индекс АСТ/АЛТ менее 0,96, уровень ХС ЛПВП менее 1,4±0,04 ммоль/л, женский пол.
Модель множественной линейной регрессии для показателя «фиброз» у пациентов с СД 2 типа и НАСГ имела следующий вид:
II. Y= – 4,5+0,13Х1–0,15Х2+0,1Х3+0,02Х4+0,1Х5+0,03Х6,
(F=20,6, p=0,00000001, R2=0,76):
где Y – фиброз (<2,0 – нет, 2,0 – есть),
Х1 – значения ИМТ (кг/м2),
Х2 – уровень ТГ (ммоль/л),
Х3 – длительность СД 2 типа (лет),
Х4 – уровень ИРИ (мкМЕ/мл),
Х5 – уровень общего холестерина (ммоль/л),
Х6 – возраст (лет).
Как следует из уравнения II, наибольшее влияние на развитие фиброзных изменений в печени имели ИМТ пациентов и выраженность дислипопротеидемии в виде сочетания гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии. Так увеличение ИМТ более 26,4±0,4 кг/м2 явилось одним из важнейших факторов, связанных с прогрессированием НАСГ, что не противоречило литературным данным (Ratziu V. et al., 2000). Ratziu V. (2000) в своей работе отметил также более высокий риск развития фиброза печени у больных НАСГ, имеющих уровень ТГ более 1,7 ммоль/л. В нашем исследовании значимым для развития фиброза стал уровень ТГ более 2,1±0,08 ммоль/л. Кроме этого, полученные данные определяли наличие взаимосвязи между фиброзом и возрастом пациентов, что соответствовало результатам других исследований (Angulo P. et al., 1999; Ratziu V., 2000).
Новым, ранее не описанным показателем, явилась длительность существования СД, которая оказалась значимо связанной с риском развития и прогрессирования фиброза у пациентов с НАСГ и отражала влияние ИР и выраженности декомпенсации углеводного обмена на течение НАЖБП. Данная зависимость подтверждалась высоким уровнем ИРИ, поскольку с одной стороны гиперинсулинемия являлась маркером ИР, а с другой инсулин в высоких концентрациях обладает способностью влиять на пролиферацию звездчатых клеток печени и активировать процессы фиброгенеза (Cusi K. et al., 2000; Dixon J.B. et al., 2001).
Риск развития фиброза у обследованных больных был связан со следующими значениями показателей, составляющих II уравнение: ИМТ более 25,6±кг/м2, длительность СД более 4,8±0,6 года, возраст больного более 54,0±0,7 лет, уровень ТГ более 2,4±0,2 ммоль/л, уровень общего холестерина более 6,8±0,3 ммоль/л, концентрация ИРИ более 19,5±0,6 мкМЕ/мл.
Результаты лечения пациентов с СД 2 типа и НАСГ. Пациенты из группы с СД 2 типа и НАСГ путем создания простой случайной выборки были разделены на две сравнимые по всем показателям подгруппы.
Со всеми пациентами в обеих подгруппах была проведена беседа с целью коррекции образа жизни (физические нагрузки, отказ от вредных привычек, диета). Пациентам с избыточной массой тела и ожирением была рекомендована гипокалорийная диета – не менее 1200 ккал для женщин и не менее 1500 ккал для мужчин. Кроме этого, диета была основана на ограничении в рационе насыщенных жирных кислот до 7-10% и увеличении потребления полиненасыщенных жирных кислот до 10-15% от общей калорийности.
В I подгруппу было включено 29 больных (24 (82,8%) женщины и 5 (17,2%) мужчин), которым был проведен курс лечения -липоевой кислотой (АЛК) по следующей схеме: 600 мг АЛК внутривенно капельно ежедневно в течение 14 дней, в дальнейшем пероральный прием поддерживающей дозы препарата 600 мг однократно в сутки в течение 6 месяцев. II (контрольную) подгруппу составили 17 больных (13 (76,4%) женщин и 4 (23,%) мужчин). Период наблюдения за пациентами с СД 2 типа и НАСГ составил 6 месяцев с последующим проведением контрольных клинико-лабораторных и инструментальных исследований.
На фоне лечения АЛК в I подгруппе была достигнута значительная регрессия таких симптомов, как боль в правом подреберье и болезненность при пальпации. Различие показателей между I и II подгруппами было статистически достоверным: 3,4 против 23,5% (р=0,032) и 3,4 против 29,4% (р=0,013) соответственно. Отмечалась тенденция к уменьшению выявления гепатомегалии у пациентов в I подгруппе: к концу исследования гепатомегалия выявлялась у 24,1% больных в I подгруппе и у 64,7% – во II (р=0,009).
После окончания курса лечения в обеих подгруппах было зарегистрировано улучшение показателей синдрома цитолиза и холестаза (табл. 1).
Таблица 1
Динамика показателей цитолитического и холестатического синдромов у пациентов с НАСГ на фоне лечения, М±m
| Показатель | I подгруппа (n=29) | II подгруппа (n=17) | ||
| 1 день | 180 день | 1 день | 180 день | |
| АЛТ, Е/л | 73,9±8,4 | 39,1±3,9* | 76,1±8,5 | 66,0±6,8 |
| АСТ, Е/л | 57,5±7,1 | 34,7±3,5* | 60,2±7,4 | 53,9±6,0 |
| ГГТП, Е/л | 78,4±8,4 | 48,9±3,8* | 81,5±10,1 | 72,1±7,3 |
| ЩФ, Е/л | 155,6±14,4 | 99,4±9,6* | 159,6±14,3 | 146,0±12,3 |
* – различия в подгруппах I и II статистически достоверны (р<0,05).
Снижение активности АЛТ, АСТ, ГГТП и ЩФ в I подгруппе было более значимым, при этом средние значения этих показателей были достоверно ниже в группе, получавшей АЛК, и достигли к 180 дню наблюдения референтных значений.
После 6-месячной терапии АЛК у больных СД 2 типа и НАСГ было зарегистрировано достоверное улучшение показателей углеводного обмена (табл. 2).
Таблица 2
Динамика показателей углеводного обмена у пациентов с НАСГ на фоне лечения, М±m
| Показатель | I подгруппа (n=29) | II подгруппа (n=17) | ||
| 1 день | 180 день | 1 день | 180 день | |
| ГПН, ммоль/л | 6,1±0,1 | 5,5±0,06* | 6,3±0,06 | 5,9±0,07 |
| ИРИ, мкМЕ/мл | 25,1±1,2 | 18,1±0,7* | 24,6±1,0 | 21,3±1,1 |
| НОМА-IR | 6,9±0,4 | 4,5±0,2* | 6,9±0,3 | 5,6±0,3 |
| HbA1c | 6,4±0,1 | 5,6±0,07* | 6,4±0,1 | 6,2±0,1 |
* – различия в подгруппах I и II статистически достоверны (р<0,05)
Применение АЛК оказало положительное влияние на профиль липидов в сыворотке крови. На фоне проводимого лечения отмечалось статистически достоверное увеличение содержания ХС ЛПВП от исходного уровня в I подгруппе: с 1,0±0,04 до 1,44±0,03 ммоль/л (р<0,001). Были также получены статистически значимые различия между содержанием ХС ЛПВП в крови в I и во II подгруппах – 1,44±0,03 против 1,32±0,05 ммоль/л (р<0,001). Снижение уровня ТГ в I подгруппе произошло в среднем в 1,5 раза по сравнению с исходными данными: с 2,8±0,1 до 1,9±0,06 ммоль/л, (р<0,001). При этом показатели ТГ в подгруппе лечения были достоверно ниже значений в контрольной подгруппе на 180 день исследования – 1,9±0,06 против 2,5±0,2 ммоль/л (р<0,001). Уровень общего холестерина снизился в обеих подгруппах: во II с 7,0±0,3 до 6,6±0,2 ммоль/л (р<0,001), в I – с 7,4±0,2 до 5,7±0,1 ммоль/л (р<0,001). Однако значение, на которое в среднем произошло снижение уровня общего холестерина к концу периода наблюдения, было достоверно больше в подгруппе пациентов, получавших АЛК, – 1,6±0,1 против 0,4±0,07 ммоль/л (р<0,001).
Была проведена оценка динамики морфологической картины печени по результатам анализа биопсийного материала, взятого на 180 день исследования у 21 больного НАСГ в I подгруппе и 13 пациентов в контрольной подгруппе. На 180 день наблюдения в I подгруппе было отмечено достоверное увеличение числа пациентов с 1 степенью стеатоза (с 23,8 до 76,2%, р=0,002) и уменьшение больных с 3 (с 42,9 до 14,3 %, р=0,046) по сравнению с исходными данными. В I подгруппе, получавшей дополнительно АЛК, число пациентов с 1 степенью стеатоза на 180 день исследования было также достоверно выше, чем в контрольной подгруппе – 76,2 против 38,4% (р=0,036).
У больных НАСГ, получавших АЛК, в сравнении с пациентами II подгруппы на 180 день исследования достоверно чаще выявлялась 1 степень НАСГ – 61,9 против 23,1% (р=0,034), число лиц с 3 степенью было достоверно ниже – 4,8 против 30,8% (р=0,046). Аналогичная динамика была зарегистрирована в I подгруппе в сравнении с исходными данными – отмечалось достоверное увеличение числа больных с 1 степенью (52,4 и 19,1%, р=0,03) и уменьшение числа больных с 3 степенью НАСГ (4,8 и 28,5%, р=0,046).
В I подгруппе на фоне лечения отсутствовало прогрессирование фиброза. Во II подгруппе уменьшилось число пациентов без фиброза, наметилась тенденция к формированию более тяжелых стадий фиброза.
Выводы
- У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольным стеатогепатитом по сравнению с больными сахарным диабетом 2 типа и жировым гепатозом отмечается большая частота болевого абдоминального, диспепсического, астеновегетативного синдромов, а также преобладание цитолитического и холестатического синдромов в сочетании с комбинированной дислипопротеидемией.
- Сочетание сахарного диабета 2 типа с неалкогольным стеатогепатитом характеризуется более выраженными, чем для изолированного течения сахарного диабета, нарушениями углеводного обмена в виде увеличения значений иммунореактивного инсулина, С-пептида, уровня глюкозы натощак, индекса инсулинорезистентности НОМА-IR и гликозилированного гемоглобина.
- Развитие неалкогольного стеатогепатита у пациентов с сахарным диабетом 2 типа зависит от длительности сахарного диабета и принадлежности к женскому полу. При этом дополнительными факторами риска являются снижение индекса АСТ/АЛТ, повышение активности щелочной фосфатазы, снижение уровня липопротеидов высокой плотности, повышение уровня общего холестерина и коэффициента атерогенности.
- Прогрессирование фиброзных изменений в печени у больных сахарным диабетом 2 типа и неалкогольным стеатогепатитом связано с возрастом пациента, длительностью сахарного диабета, индексом массы тела, уровнем иммунореактивного инсулина, общего холестерина и триглицеридов.
- Включение -липоевой кислоты в комплексную терапию сахарного диабета 2 типа и неалкогольного стеатогепатита способствовало регрессии болевого абдоминального, диспепсического и астеновегетативного синдромов, нормализации биохимических показателей синдромов цитолиза и холестаза, явлений дислипопротеидемии, уменьшению степени стеатоза, гепатита и стадии фиброзных изменений в печени на фоне улучшения показателей компенсации сахарного диабета в виде снижения уровня глюкозы натощак, индекса НОМА-IR и гликозилированного гемоглобина.
Практические рекомендации
- Для определения неблагоприятного прогноза клинического течения и оценки риска развития осложнений все пациенты с сахарным диабетом 2 типа нуждаются в обследовании, включающем клинические, лабораторные и инструментальные методы диагностики неалкогольной жировой болезни печени.
- Для подтверждения диагноза неалкогольного стеатогепатита, выбора тактики лечения и оценки прогноза заболевания у больных сахарным диабетом 2 типа с цитолитическим синдромом неясной этиологии и наличием других компонентов метаболического синдрома целесообразным является проведение пункционной биопсии печени.
- Лечение больных неалкогольным стеатогепатитом и сахарным диабетом 2 типа должно дополнительно включать назначение -липоевой кислоты по 600 мг внутривенно капельно в течение 14 дней, далее по 600 мг внутрь однократно в сутки в течение 3-6 месяцев.
- В случае продолжительности сахарного диабета 2 типа более 3 лет, принадлежности к женскому полу, снижения индекса АСТ/АЛТ менее 0,96, нарастания активности щелочной фосфатазы более 78,5 Ед/л, дислипопротеидемии в виде гиперхолестеринемии более 6,1 ммоль/л и снижения уровня липопротеидов высокой плотности менее 1,4 ммоль/л у пациентов можно прогнозировать развитие неалкогольного стеатогепатита.
5. При наличии у больных сахарным диабетом 2 типа и неалкогольным стеатогепатитом возраста более 54 лет, длительности сахарного диабета более 5 лет, индекса массы тела более 26 кг/м2, уровня иммунореактивного инсулина более 20 мкМЕ/мл, уровня общего холестерина более 7 ммоль/л, значения триглицеридов более 2,4 ммоль/л можно прогнозировать неблагоприятное течение заболевания с быстрым прогрессированием фиброзных изменений в печени.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
- Бращенкова А.В. Клинико-лабораторные и морфологические изменения печени у больных сахарным диабетом 2 типа / А.В. Бращенкова, Н.В. Ворохобина, В.Б. Гриневич, С.Н. Мехтиев // Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов. – М., 2006. – С.82.
- Бращенкова А.В. Динамика клинико-лабораторных показателей у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом на фоне лечения -липоевой кислотой / А.В. Бращенкова // Материалы итоговой конференции военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. – СПб., 2007. – С.14-15.
- Бращенкова А.В. Динамика морфологических изменений печени у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени на фоне лечения метформином / А.В. Бращенкова // Материалы итоговой конференции военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. – СПб., 2007. – С. 15.
- Мехтиев С.Н. Современные подходы к лечению неалкогольного стеатогепатита: формирование стандарта терапии / С.Н. Мехтиев, В.Б. Гриневич, Ю.А. Кравчук, А.В. Бращенкова // Consilium-medicum. Эндокринология. – М., 2007. – Т. 9, № 9. – С. 79-83.
- Мехтиев С.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени: клинико-эпидемиологические особенности, принципы диагностики и лечения / С.Н. Мехтиев, В.Б. Гриневич, Ю.А. Кравчук, А.В. Бращенкова // Проблемы женского здоровья. – М., 2007. – Т. 2, № 4. – С.71-82.
- Бращенкова А.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: факторы прогрессирования и критерии выбора терапии больных сахарным диабетом 2 типа / А.В. Бращенкова, С.Н. Мехтиев, В.Б. Гриневич, Ю.А. Кравчук // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2008. – № 1. – С. 3-10.
Список сокращений
АД – артериальное давление
АЛК – -липоевая кислота
АЛТ – аланинаминотрансфераза
АСТ – аспартатаминотрансфераза
ГГТП – -глутамилтранспептидаза
ГПН – глюкоза плазмы натощак
ЖГ – жировой гепатоз
ИМТ – индекс массы тела
ИР – инсулинорезистентность
ИРИ – иммунореактивный инсулин
НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени
НАСГ – неалкогольный стеатогепатит
РИА – радиоиммунный анализ
СД – сахарный диабет
ТГ – триглицериды
ХС ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности
ХС ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности
ЩФ – щелочная фосфатаза
HbA1c – гликозилированный гемоглобин
HOMA-IR – Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance
