Трехкомпонентная конденсация гетероциклических аминов с карбонильными соединениями и кислотой мельдрума
 | УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН (ИОХ РАН) |
На правах рукописи
Комогорцев Андрей Николаевич
ТРЕХКОМПОНЕНТНАЯ КОНДЕНСАЦИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ АМИНОВ С КАРБОНИЛЬНЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ И КИСЛОТОЙ МЕЛЬДРУМА
02.00.03 – Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата химических наук
Москва 2009
Работа выполнена в лаборатории гетероциклических соединений №3
Учреждения Российской Академии Наук
Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН)
| НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: | доктор химических наук, профессор Краюшкин Михаил Михайлович |
| ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: | доктор химических наук, профессор Граник Владимир Григорьевич доктор химических наук, профессор Травень Валерий Федорович |
| ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: | Учреждение Российской Академии Наук Институт элементоорганических соединений имени А. Н. Несмеянова РАН |
Защита диссертации состоится « 17 » ноября 2009 г. в 10-00 часов на заседании Диссертационного совета Д 002.222.01 в Учреждении Российской Академии Наук Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу: 119991 Москва, Ленинский проспект, 47.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН
Автореферат разослан « 14 » октября 2009 г.
Ученый секретарь
Диссертационного совета Д 002.222.01
доктор химических наук Л.А. Родиновская
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Дигидропиридины – традиционный объект исследования органиков-синтетиков, поскольку многие представители этого класса соединений обладают биологической активностью. Конденсированные дигидропиридины изучены в меньшей степени. Вместе с тем, прогнозирование с использованием программы PASS для различных классов конденсированных гетероциклов, содержащих, в частности, дигидропиридин-2-оновый фрагмент, показало наличие у этих веществ потенциальной психотропной, антиневротической, ноотропной, антипсихотической и других видов активностей. В этой связи нам представлялось актуальным разработать общие региоселективные методы получения таких соединений.
В качестве исходных веществ мы предложили использовать пятичленные гетероциклические амины, незамещенные по -атому углерода енаминного фрагмента. Уникальные химические свойства соединений этого типа в значительной степени связаны с наличием в молекуле енаминной системы. В отличие от более ароматичных анилинов, для подобных структур характерны реакции с участием атома углерода енаминового фрагмента. При этом аминогетероциклы с незамещенным -углеродным атомом являются 1,3-N,C-динуклеофилами и могут вступать во взаимодействие не только по атому углерода, но и по атому азота аминогруппы, что обусловливает возможность их эффективного использования в синтезе различных конденсированных гетероциклических систем, в частности, содержащих дигидропиридин-2-оновый фрагмент. Однако, из литературы было известно, что большинство производных подобных аминогетероциклов являются нестойкими соединениями, что делало актуальной также проблему генерирования и использования их in situ.
Цель работы. Задачами диссертационного исследования являлись:
- Разработка общего метода синтеза конденсированных гетероциклических систем, содержащих дигидропиридин-2-оновый фрагмент, на основе трехкомпонентной конденсации лабильных гетероциклических аминов с карбонильными соединениями и кислотой Мельдрума.
- Исследование способов генерации нестабильных гетероциклических аминов в реакционной смеси.
Научная новизна. Разработан общий метод синтеза неизвестных ранее замещенных конденсированных дигидропиридин-2-оновых систем, основанный на конденсации лабильных гетероциклических аминов, кислоты Мельдрума и карбонильных соединений.
Исследованы способы генерации лабильных аминов и показано, что в качестве источников свободных аминов могут выступать вицинальные аминокарбоновые кислоты или гидрохлориды аминов.
Установлено, что исследуемая конденсация более эффективно протекает в трехкомпонентном варианте, без выделения арилметиленового производного кислоты Мельдрума, генерируемого непосредственно в реакционной смеси из альдегида и кислоты Мельдрума.
Впервые синтезированы конденсированные спиросистемы, содержащие индолоновый фрагмент, на основе трехкомпонентной конденсации производных 5-аминопиразола или 3-аминотиофена с изатинами и кислотой Мельдрума.
Изучены особенности протекания трехкомпонентной конденсации гетероциклических аминов с альдегидами и кислотой Мельдрума и показано, что обратимая реакция образования побочных продуктов не оказывает существенного влияния на выход и чистоту целевых соединений.
Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза конденсированных гетероциклических систем, содержащих дигидропиридин-2-оновый фрагмент. Расчеты по программе PASS показали, что синтезированные соединения могут обладать психотропной, антиневротической, ноотропной, антипсихотической активностями, а также могут быть эффективны для лечения когнитивных расстройств.
Апробация работы. Результаты работы докладывались на международных конференциях “5th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry” (Кувейт, 2008) и “23nd International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur” (Москва, 2008), а также на III Молодежной Конференции ИОХ РАН (Москва, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 статей и 3 тезиса докладов на конференциях.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы из 267 наименований. Работа изложена на 156 страницах.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Расчеты различных классов конденсированных гетероциклических соединений с использованием программы PASS, представленные в диссертации[1], показали, что системы, содержащие дигидропиридин-2-оновый фрагмент, могут обладать психотропной, антиневротической, ноотропной и антипсихотической активностями. В то же время, в литературе отсутствовали систематические подходы к синтезу систем этого типа, что актуализировало разработку общего региоселективного метода получения конденсированных гетероциклических продуктов, содержащих дигидропиридин-2-оновый фрагмент. Анализ литературных данных показал, что синтез целевых аннелированных пиридин-2-онов может быть основан на применении гетероциклических енаминов. Однако большинство исходных соединений этого класса нестабильно, а в литературе не описано использование лабильных аминов этого типа для получения конденсированных систем 1. Диссертационное исследование посвящено разработке методов генерации лабильных гетероциклических аминов 2 в реакционной смеси и их дальнейшему использованию в реакциях с карбонильными соединениями 3 и кислотой Мельдрума 4. В качестве прекурсоров лабильных аминов мы предложили вицинальные аминокарбоновые кислоты 5, полученные щелочным гидролизом соответствующих эфиров, либо стабильные гидрохлориды 6, нейтрализующиеся ацетатом натрия. Синтез предшественников исходных аминов 5 и 6, в ряде случаев далеко не тривиальный, подробно описывается в диссертации.
Схема 1
В работе предлагается общий подход к синтезу конденсированных систем, содержащих частично гидрированный пиридин-2-оновый фрагмент, обладающих потенциальной биологической активностью, а также являющихся объектами дальнейших модификаций для создания лекарственных препаратов.
1. Синтез тетрагидропиразоло[3,4-b]пиридин-6-онов.
Конденсация стабильных 5-аминопиразолов с арилметиленовыми производными кислоты Мельдрума была использована нами в качестве модельной реакции. Отметим, что литературный метод синтеза продуктов 7 имеет ряд существенных недостатков: реакцию проводят в кипящем нитробензоле, что усложняет процесс выделения и очистки целевых продуктов, а в качестве исходных соединений используются только арилметиленовые производные с сильными электроноакцепторными заместителями. Мы исследовали особенности протекания этой реакции и оптимизировали условия проведения процесса: было показано, что реакция может быть проведена в более мягких условиях при комнатной температуре с использованием уксусной кислоты в качестве растворителя, в результате чего на основе производных 5-амино-3-метилпиразолов 8 был получен ряд целевых соединений 7 с хорошими выходами. Нагревание в уксусной кислоте не приводит к снижению выхода целевых продуктов, естественно уменьшая время реакции.
Схема 2
Продемонстрирована также возможность использования альдегидов 9 и кислоты Мельдрума 4 для генерации арилметиленовых производных 10 in situ, что сокращает число стадий процесса и увеличивает выходы целевых продуктов.
Схема 3
Предлагаемые условия проведения конденсации являются общими и позволяют синтезировать тетрагидропиразоло[3,4-b]пиридин-6-оны 7 на основе разнообразных ароматических и гетероциклических альдегидов, содержащих как донорные, так и акцепторные заместители.
Конденсация аминопиразолов 8 с гидратами арилглиоксалей 11 и кислотой Мельдрума 4 привела к ранее неизвестным продуктам 12. В этом случае взаимодействие проводили в этаноле, так как использование уксусной кислоты приводило к сильному осмолению реакционной смеси, что, по-видимому, связано с высокой реакционной способности арилглиоксалей.
Схема 4
Для изучения подходов к генерации нестабильных аминов мы использовали 5-амино-4-карбэтоксипиразолы 13 (в литературе описано получение свободных 5-аминопиразолов декарбоксилированием вицинальных аминокарбоновых кислот). В данном случае в качестве прекурсоров свободных 5-аминопиразолов выступали образующиеся в результате щелочного гидролиза натриевые соли 5-амино-4-пиразолкарбоновых кислот 14, а проведение реакции в уксусной кислоте приводило к их нейтрализации, декарбоксилированию и генерации in situ 5-аминопиразолов. В случае аминопиразолов 13 конденсация с ароматическими альдегидами и кислотой Мельдрума была проведена в сравнительно мягких условиях, в результате чего был получен ряд целевых соединений 15.
Схема 5
Вовлечение в реакцию полуацеталя трифторуксусного альдегида 16 позволило впервые получить конденсированные пиразолопиридиноны 17 с трифторметильной группой в пиридиноновом кольце.
Схема 6
Состав и строение рассматриваемых пиразолопиридинонов были подтверждены данными элементного анализа и 1Н ЯМР спектроскопии. В спектрах 1Н ЯМР полученных продуктов наблюдаются характерные сигналы протонов метинового фрагмента в области 3.9-5.1 м.д. и неэквивалентных протонов метиленового звена в области 2.5-3.2 м.д., а также сигналов протонов NH-CO-фрагмента в области 9.9-11.1 м.д., что хорошо согласуется с литературными данными для аналогичных объектов с дигидропиридин-2-оновым фрагментом.
Можно было предположить стандартную последовательность реакций: первоначально происходит присоединение аминопиразола 18 по реакции Михаэля к арилметиленовому производному кислоты Мельдрума 10, затем внутримолекулярная циклизация, сопровождающаяся отщеплением молекул СO2 и ацетона.
Схема 7
Однако рассмотренная схема, на наш взгляд, не отражает всю полноту процессов, протекающих в реакционной смеси. По-видимому, рассматриваемая трехкомпонентная конденсация включает целую совокупность стадий (схема 8), большинство из которых являются обратимыми, что не сопровождаются выделением побочных продуктов, и в конечном итоге не сказывается на выходах пиразолотетрагидропиридинонов.
Схема 8
Отметим, что продукт 19 был выделен из реакционной смеси при непродолжительном времени проведения трехкомпонентной конденсации. Кроме того, мы осуществили целенаправленный синтез соединения 19, основанный на взаимодействии двух эквивалентов аминопиразола 18 с одним эквивалентом альдегида. Последующее введение соединения 19 в реакцию с двумя эквивалентами кислоты Мельдрума и одним эквивалентом альдегида приводило к целевым пиридинонам 20, что, по нашему мнению, свидетельствует об обратимости реакций образования продуктов 19.
Схема 9
Таким образом, предварительные исследования позволили изучить схему протекания реакции и сделать заключение о том, что наиболее эффективно исследуемая конденсация протекает с участием трех компонентов с использованием уксусной кислоты в качестве растворителя. Удобными прекурсорами аминогетероциклов могут быть натриевые соли вицинальных аминокарбоновых кислот.
Оптимизация способа получения пиразолопиридинонов позволила нам приступить к решению основной задачи диссертации – созданию методов синтеза конденсированных продуктов, содержащих дигидропиридин-2-оновый фрагмент, с использованием разнообразных лабильных аминогетероциклов.
2. Синтез дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-онов.
Нами разработан удобный общий метод синтеза замещенных 4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-b]пиридин-6-онов 21 на основе образующихся in situ 2-аминотиофенов 22, ароматических альдегидов 23 и кислоты Мельдрума 4. В качестве прекурсоров 2-аминотиофенов 22 в данном случае использовались вицинальные 2-амино-3-тиофенкарбоновые кислоты 24, которые, как известно, легко претерпевают декарбоксилирование.
Схема 10
Условия реакции и реагенты: I – EtOH, H2O, NaOH, ; II – AcOH,, III – AcOH, EtOH, ; IV – HCl.
22, 24, 25, 26: R’-R’’ = (CH2)4 (a); R’ = H, R’’ = Et (b); R’ = Me, R’’ = C6H5NHCO (c); R’ = Me, R’’ = Ac (d).
Ar = C6H5, 4-MeO-C6H4, 3,5-(MeO)2-4-HO-C6H2, тиофен-3-ил, 3,4-(MeO)2-C6H3, 4-Cl-C6H4, 2,3-(MeO)2-C6H3, пиридин-3-ил, 4-CF3-C6H4, 3-Cl-C6H4, 3-MeO-C6H4, 3,4,5-(MeO)3-C6H2, 3-CF3-C6H4, 3-MeO-4-HO-C6H3, 3,4-OCH2O-C6H3, 3-F-C6H4.
В результате нами были предложены различные подходы к синтезу целевых тиено[2,3-b]пиридинонов 21, отличающиеся методом генерации лабильных 2-аминотиофенов 22. При использовании эфиров 25a-с в результате щелочного гидролиза образовывались соответствующие натриевые соли 26a-с, которые в этом случае не превращали в кислоту 24, а непосредственно вводили в реакцию; при этом добавление к реакционной смеси уксусной кислоты приводило к нейтрализации, декарбоксилированию и генерации in situ 2-аминотиофенов 22a-с (способ A). Следует отметить, что для эфира 25a уксусную кислоту можно использовать и в качестве растворителя, однако это приводит к незначительному снижению выходов целевых соединений 21. В случае эфиров 25b,с именно уксусная кислота является оптимальным растворителем.
В диссертации отмечается, что получение продуктов на основе эфира 25d потребовало изменения условий реакции, так как применение солей 26d приводило к низким выходам конечных веществ, по-видимому, вследствие побочных реакций. В этом случае предварительно выделялись кислоты 24d, конденсация которых c альдегидом 23 и кислотой Мельдрума 4 в уксусной кислоте позволила синтезировать тиено[2,3-b]пиридиноны 21 (способ B).
3. Синтез дигидротиено[3,2-b]пиридин-5-онов.
Разработанный выше подход был распространен нами на производные 3-аминотиофена, которые по литературным данным являются более устойчивыми, чем 2-изомеры.
Необходимые для синтеза продуктов 27 кислоты 28 с различными заместителями в положениях 4 и 5 тиофенового кольца, которые легко претерпевают декарбоксилирование, были получены в виде натриевых солей 29 щелочным гидролизом легкодоступных соответствующих сложных эфиров 30.
Натриевые соли непосредственно вводили в трехкомпонентную конденсацию; при этом использование уксусной кислоты в качестве растворителя приводило к образованию кислот 28, их декарбоксилированию и генерации in situ 3-аминотиофенов 31. В случае диэфира 30a наблюдалось региоспецифичное декарбоксилирование карбоксильной функции, находящейся в -положении к аминогруппе. В результате проведенных исследований были впервые получены неизвестные ранее производные 6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-b]пиридин-5-онов 27 с хорошими выходами.
Схема 11
Разработанный нами подход является общим не только для различных типов ароматических альдегидов, но может быть применен, например, для трифторуксусного альдегида, используемого в виде полуацеталя 16. На основе солей 29a и 29b были синтезированы перспективные продукты 32 и 33 с трифторметильной группой в дигидропиридиноновом кольце.
Схема 12
Схема13
Таким образом, рассмотренный подход к синтезу конденсированных дигидропиридинонов является общим для 2- и 3-аминотиофенов, что позволило распространить его на синтез других гетероциклических систем.
4. Синтез 5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоновых кислот.
Примером использования разработанного нами приема является синтез конденсированных дигидропиридиноновых систем из производных 3-аминопиррола. Наряду с низкой стабильностью свободных аминопирролов дополнительной проблемой является их ацидофобность, поэтому трехкомпонентную конденсацию удалось провести только с 3-аминопирролами, содержащими электроноакцепторные заместители, например, карбоксильную группу. Процесс проводили по разработанному ранее методу в уксусной кислоте с использованием солей 34, полученных в результате щелочного гидролиза соответствующих сложных эфиров 35. В результате с хорошими выходами были синтезированы пирролопиридиноны 36.
Схема 14
Вовлечение в реакцию полуацеталя трифторуксусного альдегида 16 привело к получению пирролопиридинона 37 с трифторметильной группой в дигидропиридиноновом кольце.
Схема 15
В исследуемой трехкомпонентной конденсации наряду с N-арилзамещенными производными пирролов применялся диметиловый эфир 3-амино-1-метилпиррол-2,4-дикарбононовой кислоты 38. Последний превращали в дикалиевую соль 39 по методу, разработанному для 3-аминопирролов, содержащих арильный заместитель при атоме азота. Соль 39 вводили в конденсацию с альдегидом и кислотой Мельдрума, в результате чего образовывались пирролопиридиноны 40 с метильной группой при атоме азота пиррольного цикла.
Схема 16
При этом отметим, что отсутствие дополнительной стабилизации арильным заместителем приводит к высокой лабильности свободного 3-амино-1-метилпиррола и, как следствие, к резкому снижению выходов целевых продуктов за счет различных побочных реакций. Оптимальными условиями для синтеза целевых продуктов является кипячение в уксусной кислоте в течение 30 минут, тогда как увеличение времени реакции приводит к продуктам распада пирролопиридинонов 40.
В целом, можно констатировать, что разработанный нами подход был успешно использован для синтеза конденсированных систем на основе пятичленных гетероциклических енаминов, содержащих один гетероатом в кольце, что позволило приступить к исследованию реакции с аминогетероциклами, содержащими два и более гетероатомов в цикле.
5. Синтез дигидротиазоло[4,5-b]пиридин-5-онов и
дигидроселеназоло[4,5-b]пиридин-5-онов.
Удачным примером применения разработанного ранее метода явилось вовлечение в трехкомпонентную конденсацию производных 4-аминотиазолов и 4-аминоселеназолов. Известно, что наличие в гетероциклической системе электроноакцепторного атома азота оказывает существенное влияние на химические свойства аминогетероциклов этого класса и способствует предпочтительному существованию последних в имино-форме.
Схема 17
X = S, Se
Следствием рассмотренного таутомерного равновесия является повышение кислотности CH2-группы что, в свою очередь, приводит к изменению природы нуклеофильного агента в рассматриваемой реакции. В присутствии основания возможен легкий отрыв протона от метиленового звена с образованием аниона 41А, который и выступает в роли нуклеофила. В отличие от рассмотренных ранее аминогетероциклов в случае 4-аминотиазолов действующим нуклеофилом, по-видимому, является не енамин, а анион, генерация которого осуществляется под действием основания.
Схема 18
Действительно, для синтеза производных дигидротиазоло[4,5-b]пиридин-5-онов 42 нам пришлось изменить условия проведения реакции, разработанные ранее, так как использование уксусной кислоты в качестве растворителя приводило к сильному осмолению реакционной смеси, что, по-видимому, связано с лабильностью имино-формы.
Реакцию удалось осуществить при использовании более стабильных солей 2-амино-4-иминотиазолидиния 43 со свободным положением 5. Синтез их аналогов описан в литературе для тех случаев, когда заместителем в положении 2 является либо первичная, либо третичная аминогруппа. Конденсацию проводили в кипящем этаноле в присутствии небольшого избытка безводного ацетата натрия и каталитического количества N-метилморфолина. В результате трехкомпонентной конденсации лабильных 2,4-диаминотиазолов, генерируемых из стабильных хлоргидратов 2-амино-4-иминотиазолидиния 43 с ароматическими или алифатическими альдегидами 44 и кислотой Мельдрума 4 впервые были получены производные дигидротиазоло[4,5-b]пиридин-5-онов 42.
Схема 19
Строение соединений подтверждено подробно приведенными в диссертации данными экспериментов двумерных протон-углеродных корреляций на примере соединения 42 (R = NH2, R’ = 4-Cl-C6H4). Принадлежность сигналов протон-содержащих атомов углерода в спектрах ЯМР 13C и связанных с ними протонов в спектрах 1H ЯМР установлена методом HSQC. Принадлежность сигналов четвертичных атомов углерода установлена с помощью метода HMBC. На основании наблюдаемых корреляций идентифицированы сигналы всех протонов, а также всех атомов углерода, кроме C-NH2, поскольку у этого сигнала не обнаружено кросс-пиков.
Таким образом, трехкомпонентная конденсация гидрохлоридов 2-амино-4-иминотиазолидинов с ароматическими или алифатическими альдегидами и кислотой Мельдрума является удобным методом синтеза замещенных дигидротиазоло[4,5-b]пиридинонов, содержащих первичную или третичную аминогруппы в положении 2 кольца.
Предложенный подход удалось также распространить на синтез конденсированных продуктов с вторичной аминогруппой, находящейся в положении 2 тиазольного цикла. В результате был осуществлен синтез соединений 45, основанный на декарбоксилировании легкодоступных 2,4-диамино-5-тиазолкарбоновых кислот 46, полученных щелочным гидролизом соответствующих сложных эфиров 47. Выделенную натриевую соль 48, кислоту Мельдрума 4 и ароматический альдегид 49 вводили в трехкомпонентную конденсацию с использованием этанола в качестве растворителя. Добавление к реакционной смеси уксусной кислоты приводило к свободной кислоте 46 с последующим декарбоксилированием и образованием соответствующего нестабильного 2,4-диаминотиазола 50. Конденсацией последнего с арилметиленовыми производными, образующимися непосредственно в реакционной смеси из альдегидов 49 и кислоты Мельдрума 4, были получены целевые 6,7-дигидро-4H-тиазоло[4,5-b]пиридин-5-оны 45 с вторичной аминогруппой в положении 2 тиазольного цикла.
Схема 20
Аналогично производным 2,4-диаминотиазолов мы провели трехкомпонентную конденсацию с использованием гидрохлорида 4-имино-2-аминоселеназолидина 51. Подчеркнем, что применение 2,4-диаминоселеназола в свободном состоянии практически невозможно в силу его низкой стабильности. Кроме того, в растворе диамин находится в равновесии со своей таутомерной формой – 2-амино-4-иминоселеназолидином, причем доминирующей является имино-форма, которая, в свою очередь, легко гидролизуется.
Схема 21
Трехкомпонентную конденсацию соединения 51 с альдегидами 52 и кислотой Мельдрума 4 проводили в кипящем этаноле в присутствии небольшого избытка безводного ацетата натрия и каталитического количества N-метилморфолина, в результате были получены 2-амино-6,7-дигидро-4H-селеназоло[4,5-b]пиридин-5-оны 53.
В заключение раздела отметим, что конденсация диаминотиазолов и диаминоселеназолов с альдегидами и кислотой Мельдрума протекает в условиях, существенно отличающихся от реакции с другими аминогетероциклами. По-видимому, это связано с различной природой нуклеофильного агента: в случае аминотиофенов, аминопирролов и аминопиразолов атакующей частицей является гетероциклический енамин, тогда как при использовании аминотиазолов или аминоселеназолов в качестве нуклеофила выступает соответствующий анион.
6. Синтез дигидроизотиазоло[4,5-b]пиридин-5-онов.
Аналогично рассмотренным выше примерам для генерации свободных 4-аминоизотиазолов в реакционной среде могут быть использованы либо гидрохлориды 54, полученные в результате кислотного гидролиза сложных эфиров 4-амино-5-изотиазолкарбоновых кислот 55 с последующим декарбоксилированием кислот 56, либо калиевые соли 4-амино-5-изотиазолкарбоновых кислот 57, образующихся при щелочной обработке эфиров. Наши исследования показали, что для синтеза изотиазоло[4,5-b]пиридинонов 58 более предпочтительным является использование гидрохлоридов 4-аминоизотиазолов.
Схема 22
Мы синтезировали новые 6,7-дигидро-4H-изотиазоло[4,5-b]пиридин-5-оны 58, основываясь на трехкомпонентной конденсации производных 4-аминоизотиазолов, образующихся in situ из соответствующих гидрохлоридов 54, c ароматическими альдегидами 59 и кислотой Мельдрума 4.
Схема 23
Получение конденсированных пиридинонов 58 проводили в уксусной кислоте в присутствии безводного ацетата натрия, используемого в качестве основания для генерации свободного 4-аминоизотиазола. Отметим, что применение аминокислоты 54c потребовало двукратного избытка исходного гидрохлорида и ацетата натрия в связи с неустойчивостью аминокислоты.
Данные раздела свидетельствуют о том, что при получении конденсированных изотиазольных производных 58 более удобным является использование гидрохлоридов аминоизотиазолов 54, причем, поскольку 4-аминоизотиазолы являются достаточно стабильными соединениями, взаимодействие можно проводить в уксусной кислоте, а не в этаноле, который был использован для синтезов с участием диаминотиазолов и диаминоселеназолов. Исходя из того, что исследуемая реакция с хорошим выходом протекает в кислотной среде, можно сделать вывод о природе нуклеофильного агента. По-видимому, в рассматриваемом случае атакующей частицей является гетероциклический енамин, аналогичный рассмотренным выше при использовании аминотиофенов, аминопирролов и аминопиразолов.
7. Синтез тетрагидроимидазо[4,5-b]пиридин-5-онов.
В отличие от рассмотренных ранее гетероциклов 5-аминоимидазолы, по-видимому, крайне нестабильны в свободном виде и применение условий процесса, разработанных для других систем, в этом случае невозможно: в кипящей уксусной кислоте реакционная масса осмоляется с резким снижением выхода целевых соединений. Избежать деструкции свободного аминоимидазола позволило смягчение условий гетероциклизации: проведение реакции в уксусной кислоте при комнатной температуре в течение 24 часов приводит к неизвестным ранее имидазопиридинонам 60 с выходами 54-80%. Процесс проводили по стандартной методике с использованием натриевых солей 61 в качестве прекурсоров свободных аминов. Соли 61 были получены при щелочном гидролизе сложных эфиров 62.
Схема 24
Отдельной задачей диссертационного исследования явилось выделение и установление строения ключевых промежуточных продуктов конденсации. На примере 5-аминопиразолов нами ранее была показана обратимость реакций образования побочных продуктов, получающихся в ходе процесса. Для производных 5-аминоимидазолов мы воспользовались снижением скорости циклизации и предприняли попытку выделения нециклического интермедиата 63. В качестве альдегида в данном случае нами был выбран полуацеталь 16, поскольку наличие в структуре трифторметильной группы значительно упрощает доказательство строения соединения 63. Проведение трехкомпонентной конденсации соли 61, кислоты Мельдрума и полуацеталя трифторуксусного альдегида при комнатной температуре в уксусной кислоте в течение 3 часов позволило получить промежуточный продукт 63, который был выделен и полностью охарактеризован с использованием методов ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии и данных элементного анализа. Последующая циклизация соединения 63 при нагревании в спирте в присутствии избытка уксусной кислоты привела к целевому имидазопиридинону 64.
Схема 25
8. Синтез тетрагидротриазоло[4,5-b]пиридин-5-онов.
Интересная особенность была обнаружена нами при участии в конденсации производных 5-амино-1,2,3-триазола. В этом случае прекурсорами выступают доступные аминокарбоновые кислоты 65. 5-Амино-1,2,3-триазолы формально можно рассматривать в качестве аналогов как лабильных 5-аминоимидазолов, так и стабильных 5-аминопиразолов, что заставляло предполагать целесообразность использования кислотной среды для получения целевых триазолопиридинонов 66. Однако проведение реакции в уксусной кислоте в этом случае привело к сильному осмолению реакционной смеси. В литературе описано декарбоксилирование кислоты 65 при нагревании в пиридине, приводящее с умеренным выходом к образованию стабильного 5-амино-1,2,3-триазола, что побудило нас провести конденсацию в этом растворителе. Действительно, триазолопиридиноны 66 были впервые получены нами с умеренными выходами при взаимодействии аминокарбоновых кислот 65 с ароматическими альдегидами 67 и кислотой Мельдрума 4 в пиридине.
Схема 26
Заметим, что, несмотря на указанное выше сходство, 5-амино-1,2,3-триазолы по своей реакционной способности и стабильности не являются аналогами 5-аминоимидазолов и 5-аминопиразолов. В свободном виде 5-амино-1,2,3-триазолы близки к 5-аминопиразолам, тогда как по лабильности в кислотной среде они сходны с 5-аминоимидазолами.
Строение триазолопиридинонов, а также других приведенных в работе конденсированных систем, содержащих пиридин-2-оновый фрагмент, однозначно доказано методами 1H ЯМР спектроскопии. Обращает на себя внимание наличие в спектрах подобных типов систем характерных сигналов протонов метинового фрагмента в области 3.0-5.0 м.д. и неэквивалентных протонов метиленового звена в области 2.2-3.3 м.д., а также сигналов протонов NH-CO-фрагмента в области 9.1-11.1 м.д., что хорошо согласуется с данными по пиразолопиридинонам, выбранных нами в качестве модельных соединений исследования, и аналогичным объектам, содержащим дигидропиридин-2-оновый фрагмент.
9. Синтез спироконденсированных систем на основе производных
5-аминопиразола и 3-аминотиофена.
При проведении трехкомпонентной конденсации во всех рассмотренных выше случаях использовались различные альдегиды. Вместе с тем, совершенно очевидно, что вовлечение в процесс активированных кетонов позволит существенно разнообразить строение продуктов этой реакции. Мы предположили, в частности, что использование изатинов приведет к конденсированным спиросистемам, содержащим индолоновый фрагмент, способный к дальнейшим модификациям.
Мы установили, что взаимодействие производных 5-аминопиразола с изатинами 68 и кислотой Мельдрума 4 с хорошими выходами приводит к образованию 1,7-дигидроспиро[пиразоло[3,4-b]пиридин-4,3’-индол]-2’,6(1’H,5H)-дионов 69. Необходимые для синтеза продуктов 69 кислоты 70, которые легко претерпевают декарбоксилирование, приводящее к образованию 5-аминопиразолов 71, получались в виде натриевых солей 14 в результате щелочного гидролиза сложных эфиров 13.
5-Аминопиразолы 70 – стабильные соединения, получающиеся в свободном виде из сложных эфиров 13 в результате двухстадийного синтеза. В нашем варианте эти амины генерировались in situ из предварительно полученных натриевых солей 14 – продуктов щелочного гидролиза эфиров 13 и вводились в трехкомпонентную конденсацию без дополнительной очистки.
Схема 27
Мы показали, также, что аналогичная трехкомпонентная конденсация производных 3-аминотиофена 30a, изатинов 68 и кислоты Мельдрума 4 с хорошими выходами приводит к образованию 2,5'-диоксо-3'-фенил-5',6'-дигидро-4'H-спиро[индолин-3,7'-тиено[3,2-b]пиридин]-2'-карбоновых кислот 72. Исходный 3-аминотиофен 73 – достаточно лабильное соединение, получавшееся in situ избирательным декарбоксилированием 3-аминотиофен-2-карбоновой кислоты 74, образующейся из сложного эфира 30a.
Схема 28
Рассмотрим возможные стадии исследуемой конденсации (схема 29). Мы предполагаем два наиболее вероятных пути. Первоначально может происходить присоединение изатина к гетероциклическому амину с образованием аддукта 75, который в дальнейшем взаимодействует с кислотой Мельдрума, образует нестойкое промежуточное соединение 76, трансформирующееся с отщеплением СO2 и ацетона (путь А) в целевой продукт 77. Альтернативная схема процесса включает в себя присоединение гетероциклического амина по реакции Михаэля к оксоиндолиденовому производному кислоты Мельдрума 78 и последующую внутримолекулярную циклизацию (путь B).
Отметим важную особенность исследуемой реакции: в отличие от описанных ранее методов синтеза с участием ароматических альдегидов при конденсации кислоты Мельдрума и изатина нам не удалось выделить в свободном виде устойчивое оксоиндолиденовое производное 78. По нашему мнению, это свидетельствует о том, что подходы, описанные ранее в литературе для случаев применения арилметиленовых производных кислоты Мельдрума и стабильных гетероциклических енаминов в рассматриваемом случае не могут быть использованы. Синтез целевых продуктов 77 удается осуществить только в условиях трехкомпонентной конденсации производных 5-аминопиразола или 3-аминотиофенов с изатинами и кислотой Мельдрума.
Схема 29
В целом, можно констатировать, что предложенный нами подход к синтезу новых спироконденсированных систем с индолоновым фрагментом, полученных в результате трехкомпонентной конденсации производных 5-аминопиразолов или 3-аминотиофенов с изатинами и кислотой Мельдрума, удобен и эффективен.
ВЫВОДЫ
- Разработан общий метод синтеза неизвестных ранее замещенных конденсированных дигидропиридин-2-онов, основанный на взаимодействии лабильных гетероциклических аминов, кислоты Мельдрума и карбонильных соединений.
- Исследованы способы генерации лабильных гетероциклических аминов и показано, что источником их могут выступать вицинальные аминокарбоновые кислоты или гидрохлориды аминов.
- Установлено, что исследуемая конденсация наиболее эффективно протекает в трехкомпонентном варианте, без выделения арилметиленового производного кислоты Мельдрума, генерация которого происходит непосредственно в реакционной смеси из альдегида и кислоты Мельдрума.
- Впервые синтезированы конденсированные спиросистемы с индолоновым фрагментом реакцией производных 5-аминопиразола или 3-аминотиофена с изатинами и кислотой Мельдрума.
- Изучены особенности протекания трехкомпонентной конденсации гетероциклических аминов с альдегидами и кислотой Мельдрума и показано, что обратимое образование побочных продуктов не оказывает существенного влияния на выход и чистоту целевых соединений.
Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:
Статьи
- А. А. Дудинов, Б. В. Личицкий, И. А. Антонов, А. Н. Комогорцев, П. А. Беляков, М. М. Краюшкин. Трехкомпонентная конденсация 2,4-диаминотиазолов с альдегидами и кислотой Мельдрума. Синтез 7-арил(алкил)-замещенных 6,7-дигидро-4H-тиазоло[4,5-b]пиридин-5-онов // Изв. АН, Сер. хим. – 2008. – № 8. – с. 1707-1710.
- Б. В. Личицкий, А. Н. Комогорцев, А. А. Дудинов, М. М. Краюшкин. Трехкомпонентная конденсация производных 2-аминотиофен-3-карбоновых кислот с альдегидами и кислотой Мельдрума // Изв. АН, Сер. хим. – 2008. – № 10. – с. 2133-2137.
- Б. В. Личицкий, Р. М. Белый, А. Н. Комогорцев, А. А. Дудинов, М. М. Краюшкин. Трехкомпонентная конденсация производных 3-аминотиофен-2-карбоновых кислот с альдегидами и кислотой Мельдрума. // Изв. АН. Сер. хим. – 2009. – № 2. – с. 382-386.
- A. A. Dudinov, B. V. Lichitsky, A. N. Komogortsev, M. M. Krayushkin. Three-component condensation of 2,4-diaminothizoles with aldehydes and Meldrum’s acid. Synthesis of 7-aryl(alkyl)-substituted 6,7-dihydro-4H-thiazolo[4,5-b]pyridin-5-ones // Mendeleev Commun. – 2009. – V. 19. – p. 87-88.
- Б. В. Личицкий, А. Н. Комогорцев, А. А. Дудинов, М. М. Краюшкин. Трехкомпонентная конденсация производных 5-аминопиразола с изатинами и кислотой Мельдрума. Синтез 1,7-дигидроспиро[пиразоло[3,4-b]пиридин-4,3’-индол]-2’,6(1’H,5H)-дионов // Изв. АН. Сер. хим. – 2009. – № 7. – с. 1460-1464.
- Б. В. Личицкий, А. Н. Комогорцев, Р. М. Белый, А. А. Дудинов, М. М. Краюшкин. Трехкомпонентная конденсация производных 4-аминоизотиазолов с альдегидами и кислотой Мельдрума. Синтез 6,7-дигидро-4H-изотиазоло[4,5-b]пиридин-5-онов // Изв. АН. Сер. хим. – 2009. – № 7. – с. 1493-1496.
Тезисы
- B. Lichitsky, A. Komogortsev, A. Dudinov, M. Krayushkin. Three-component condensation of heterocycles amines with aldehydes and Meldrum’s acid // 5th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry, Book of abstracts. – 2008. – Kuwait. – p. 124.
- B. Lichitsky, A. Komogortsev, A. Dudinov, M. Krayushkin. Three-component condensation of heterocycles amines with aldehydes and Meldrum’s acid // 23nd International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur, Abstracts. – 2008. – Moscow. – P100-102.
- Б. В. Личицкий, А. Н. Комогорцев, А. А. Дудинов, Р. М. Белый, М. М. Краюшкин. Трехкомпонентная конденсация гетероциклических аминов с альдегидами и кислотой Мельдрума // III Молодежная Конференция ИОХ РАН. – 2009. – Москва. – У4-15-17.
[1] Автор выражает искреннюю признательность профессору, д.б.н. В.В.Поройкову
