WWW.DISUS.RU

БЕСПЛАТНАЯ НАУЧНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

 

Дитиофосфорильные производные циклических монотерпенов

На правах рукописи

Софронов Артём Владимирович

Дитиофосфорильные производные

циклических монотерпенов

02.00.08 - химия элементо­орга­нических соедине­ний

А в т о р е ф е р а т

диссертации на соискание учёной степени

кандидата химических наук

Казань - 2010

Работа выполнена на кафедре вы­сокомолекулярных и элементоорганических соединений Хими­ческого ин­ститута им. А.М. Бут­лерова федерального государственного автономного об­разовательного учреж­дения выс­шего профессионального образования «Ка­зан­ский (При­вол­жский) феде­ра­льный университет».

Научный руководитель: доктор химических наук Низамов Ильяс Саидович
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Газизов Мукаттис Бариевич
доктор химических наук, профессор Гареев Роберт Давлетшиевич
Ведущая организация: Санкт-Петербургский технологи­ческий институт (технический университет)

Защита состоится 16 декабря 2010 г. в 1430 ч на заседании диссертационного совета Д 212.081.03 по защите диссертаций на соискание учёной степени доктора и кандидата наук в ФГАОУВПО «Казанский (Приволжский) феде­ра­льный университет» по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлёвская, 18, КГУ, Бутлеровская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. Н.И. Лобачевского ФГАОУВПО «Казанский (Приволжский) феде­ра­льный университет».

Электронный вариант автореферата размещен на сайте ФГАОУВПО «Казанский (Приволжский) феде­ра­льный университет» www.ksu.ru

Отзывы на автореферат, заверенные печатью, просим направлять по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлёвская, 18, ФГАОУВПО «Казанский (Приволжский) феде­ра­льный университет», научная часть.

Автореферат разослан 13 ноября 2010 г.

Учёный секретарь диссертационного

совета, кандидат химических наук, доцент Казымова М.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Тиокис­лоты четырёх­коор­дини­рованного атома фосфора и их производные при­влекают вни­мание исследователей своим фундаментальным значением в син­тезе различных фос­форор­га­ни­ческих со­е­ди­нений, обладающих полезными свой­ствами (при­са­дки к сма­зо­ч­ным мас­лам и топ­ливам, экстрагенты, ком­плек­соны, пес­ти­циды, ле­­ка­р­ст­венные пре­па­ра­­ты, регуляторы вулканиза­ции каучуков и т.п.) и в развитии ряда теоретич­еских проблем химии фосфора (таутомерии, реак­ци­онной спо­соб­ности, комп­лексо­об­­­­ра­­зо­ва­ния, стерео­хи­мии, кон­фор­­ма­цион­ного ана­ли­за и т.п.). Среди тиокис­лот четырёх­коор­дини­рованного атома фосфора и их про­изводных особый интерес представляют соединения с хиральными цен­тра­ми в качестве потенциальных биологически активных веществ. Источником хиральности при получении этих соединений могут служить такие доступные природные соединения, как терпены. Терпеноиды яв­ляются биорегуляторами, играющими важную роль в ферментативном синтезе биополи­меров. На основе фосфорсодержащих производ­ных терпенои­дов могут быть получены практически полезные вещества для лесохи­мической, нефтехи­мичес­кой, фармацев­тической и парфюмерной про­мыш­лености. Субстратами могут служить терпенолы и непре­де­льные терпеновые углево­дороды, в том числе оптически активные. В качестве тио­фос­­фори­ли­рую­щих агентов в диссертационной работе использованы тет­ра­фосфордека­сульфид, 1,3,2,4-дитиа­ди­фос­фе­тан-2,4-ди­суль­­фи­д и дитиофосфорные кислоты.

Целью работы является синтез тиофосфорилированных производных монотерпенов и изучение их биологической и антикоррозионной актив­ности.

Научная новизна работы. Впервые систематически изучены реакции тет­ра­фосфордека­сульфида и 1,3,2,4-дитиа­ди­фос­фе­тан-2,4-ди­суль­­фи­дов с ци­кли­чес­кими монотерпенолами, в результате которых синтезированы новые О-тер­пениловые дитиофосфорные и арил­дитио­фос­фоновые кислоты, в том числе оптически активные. Реакции тетрафос­фордека­су­ль­фида с L-(-)- и и D-(+)-формами ментола приводят к образованию новых опти­чес­ки деятельных О,О-дитерпениловых дитиофос­форных кислот, из которых получены соответ­ст­вующие аммо­ни­евые соли. Реакции 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-ди­су­льфидов с энан­тиочистыми формами ментола открывают путь к новым опти­чески активным О-тер­пениловым арилдитиофос­фоновым кис­ло­там. Установлено, что рацеми­зации в реакциях

L-(-)-ментола или D-(+)-мен­то­ла с тет­ра­фосфордека­суль­фидом и 1,3,2,4-дитиа­ди­фос­фе­тан-2,4-ди­суль­­фи­да­ми не про­ис­хо­дит.

Впервые установлено, что при тиофосфорилировании энантиочистых бициклических монотерпенолов, таких как (-)-борнеол, (1R)-эндо-(+)-фенхиловый спирт, (1S,2S,3S,5R)-(+)-изопинокамфеол и (1R)-(-)-нопол под действием тет­ра­фосфордека­сульфида и 1,3,2,4-дитиа­ди­фос­фе­тан-2,4-ди­суль­­фи­дов, перегруппировки Вагнера-Меервейна не происходит. В ходе этих превращений оптическая активность сохраняется. Впервые проведено тиофосфорилирование тимола в качестве ароматического монотерпенола с образованием дитиофосфорных и дитиофосфоновых кислот с фармако­форными О-арильными заместителями.



Полученные дитиофосфорные и дитиофосфоновые кислоты с О-тер­пениловыми заместителями превращены в соответствующие аммониевые соли, которые в реакциях с бензоилхлоридом, монохлорметилацетатом и эпихлоргидрином привели к образованию новых дитиофосфатов и дитио­фосфонатов с фармакофорными группами в S-органическом заместителе. Полу­ченные эфиры являются терпеновыми аналогами важнейших пести­цидных препаратов. В процессе этерификации потери оптической активности не происходит.

Впервые установлена структура первичных продуктов присоединения дитиофосфорных кислот к непредельным терпеновым олефинам, таким как камфен и R-(+)-ли­монен. В реакциях дитиофосфорных кислот с рацемическим камфеном и R-(+)-ли­моненом определена региохимия присоединения по двойным связям. Реакции протекают в соответствии с правилом Марков­никова в присутствии кислот Льюиса – хлоридов цинка, никеля, меди и железа(III). Присоединение дитиофосфорных кислот к кам­фе­ну сопро­вож­дается пе­регруп­пировкой Вагнера-Меервейна кам­фановой структуры в борна­но­вую. В случае R-(+)-ли­монена присоединение происходит регио­специи­фи­чески с участием экзоциклической двойной связи.

Практическая значимость работы. Полученные дитиофосфорные и дитио­фосфоновые кислоты, их аммониевые соли и эфиры испытаны в качестве биологически активных веществ. Ана­лиз компьютерных прогнозов биологической активности по прог­рамме PASS показал, что О,О-диментилдитио­фос­фор­ные кислоты и им подобные О,О-дитерпенилдитиофосфорные кислоты могут проявлять потенциальную активность в качестве соединений для укреп­ле­ния стенок кровеносных сосудов и ингибировать действие ряда ферментов. Экспериментальными исследованиями установлено, что дитиофосфаты, синтезированные на основе камфена и R-(+)-ли­монена, мутагенной ак­тив­нос­тью не обла­дают и яв­ляются генетически безопас­ными. Дитио­фос­фор­ные и арил­дитио­фос­фоновые кислоты с О-терпе­ни­ло­вы­ми заместителями прояв­ляют анти­мик­роб­ную активность.

Дитиофосфаты, полученные на основе монотерпенолов, содержат ди­тио­фосфорильную группу, способную к координации с активными центрами поверхности железа. Эта способность дитиофосфатов монотерпенов исполь­зована при изучении их антикоррозионной активности по отношению к изделиям из мягкой стали. Установлено, что эти соединения эффективно ингибируют коррозию мягкой стали с ингибирующей активностью до 91-93 %. Дитиофос­форные кислоты на основе тер­пенолов поз­во­ляют получать дли­те­льный защитный эффект при инги­бировании угле­кис­лотной коррозии желе­за в меньшей кон­центрации препаратов (10 мг/л) по сравнению с концен­тра­циями 20-40 мг/л товарных ингибиторов (Lubrizol, Corexit, Азимут, Danox, Рекорд 608).

Апробация работы. Основные результаты работы до­к­ла­дывались и обсуж­дались на итоговой научной конференции ФГАОУВПО «Казанский (Приволжский) феде­ра­льный университет» (2009 гг.); VI-ой и VII-ой научных кон­фе­ренциях молодых учёных, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского университета «Материалы и технологии XXI века» (2007 г., 2008 г.); 17-ой международной конференции по химии фосфора (г. Ксиамен, КНР, 2007 г.); региона­льной научно-практической конференции «Cинтез и перспективы ис­по­льзования новых биологически активных соеди­нений» (г. Ка­зань, 2007 г.); XV-ой международной конференции по химии соединений фосфора (г. Санкт-Петербург, 2008 г.), первом кластере конфе­ренций Chem­WasteChem. (г. С.-Петербург, 2010 г.) и 18-ой международной конференции по химии соединений фосфора (г. Вроцлав, Польша, 2010 г.).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 13 пу­б­­ли­ка­циях, в том числе в 5 статьях, и тезисах 8 докладов международных и всероссийских конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, трёх глав, списка литературы и приложения; включает 9 таблиц, 72 ри­сунка и би­б­лиографию из 161 литературных ссылок. В первой главе при­ведён лите­ратурный обзор, по­свя­щённый синтезу фосфорсероорганических соединений на основе сульфидов фосфора и тиокислот фосфора. Во второй главе обсуждаются ре­зультаты иссле­дования автора. В третьей главе приводится описание экспе­ри­мен­тов.

Диссертационная работа под­дер­жана грантом совместной программы CRDF (REC-007) и министерства образования и науки РФ "Фундаментальные исследования и высшее образование". Автор приносит благодарность научному руководителю доктору хими­ческих наук Низамову И.С. за помощь в работе и доктору химических наук профессору Черка­сову Р.А., принимавшему участие в обсуж­дении от­дельных результатов работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Тиофосфорилирование различных форм ментола

Ранее тетра­фос­фордека­су­ль­фид исполь­зо­вали для определения энантиомерного и диастерео­мер­ного из­быт­ка спиртов, со­держащих хи­ральные центры, с помощью метода ЯМР 31Р (Feringa B.L., 1987; Альфонсов В.А. с сотр., 1998). До нашей работы изучена реакция L-ментола с тетрафос­фордека­су­ль­фидом ме­то­дом спектроскопии ЯМР 31Р. Нами установлено, что О,О-ди-(-)-1R,2S,5R-2-изо-пропил-5-метилциклогекс-1-ил­дитиофос­фор­ная кис­ло­­та образуется с выходом 88 % (т. пл. 152 оС) при нагревании смеси L-(-)-ментола с тетрафос­фордека­су­ль­фидом в молярном соотно­шении 8:1 в хло­роформе при 50 оС в течение 2 ч (реакция 1). Кис­ло­­та проявляет опти­ческую активность ([]22D –64.7o (c 1.0, C6H6), что согласуется со знаком угла опти­ческого вращения L-(-)-ментола ([]23D –48o, c 10, EtOH). В спектре ЯМР 31Р в бензоле кис­ло­­ты имеется син­глетный сигнал при Р 81.9 м.д. В ИК спектре продукта валентные ко­лебания связи S-H проявляются в виде слабой широ­кой полосы поглощения при 2406 см-1. По данным спектров ЯМР 1Н кис­ло­­ты в CDCl3 установлено смещение в слабое поле сигнала протона фрагмента РОС1H при 4.46 м.д. в виде дублета дублетов триплетов (3JНН 6.6 Гц, 3JРH 11.0 Гц) по сравнению с аналогичным протоном фрагмента ОС1H в спектре ЯМР 1Н L-(-)-ментола ( 3.43 м.д.). В масс-спектре химической ионизации соединения присутствует массо­вый пик m/z 407.2 его молекулярного иона [M + H]+ (вычислено M 406.6).





Образование изомерной О,О-ди-(+)-1S,2R,5S-2-изо-пропил-5-метилцик­ло­­­гекс-1-ил­дитио­фос­фор­ной кис­ло­­ты происходит при нагре­вании смеси D-(+)-ментола с тетрафосфордекасульфидом в хло­ро­форме при 50 °С в течение 1 ч с выходом 88 % (реакция 2). И в случае кис­ло­­ты сохраняется соответствующий знак угла оптического вращения ([]22D +65.8°, с 1.0, С6Н6) относительно данных D-(+)-ментола ([]23D +48o, c 10, EtOH). Параметры ИК и ЯМР 1Н спектров кис­ло­­ты идентичны данным L-(-)-изо­мера .

Кис­ло­­та введена в реакцию с таким хира­льным пер­вичным амином, как L-(–)--фенил­(этил)­амин с экзо­терми­чес­ким эф­фек­том с образованием соответствующей L--фе­нил­­(эти­л)­аммониевой соли с выходом 70 % (ре­ак­ция 3). Соль сохраняет опти­чес­кую активность ([]22D – 60.0o, c 1.0, C6H6). В спектре ЯМР 31Р соли в бензоле имеется синглетный сигнал при Р 106.6 м.д. ИК спектр соединения содержит две широкие по­лосы поглощения при 3345 и 3273 см-1 валентных колебаний группы NH3+. Моле­куляр­ный ион [М]+. продукта определяется в виде массового пика m/z 527.3 в масс-спектре электронного удара (вычислено М 527.8).

При замене тетрафос­фордека­су­ль­фида на 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиа­ди­­фосфе­тан-2,4-ди­­суль­­фи­ды 5а,б в реакции с

L-(-)-ментолом при 50 оС в течение 1 ч в хлороформе или бензоле получены О-(-)-1R,2S,5R-2-изо-пропил-5-метилциклогекс-1-ил(арил)дитио­фос­фо­но­вые кислоты 6а,б с выходами 87-94 % (реакция 4).

В дитиофосфоновых кислотах 6а,б оптическая активность обусловлена хи­ральностью О-ментильного заместителя (для кислоты []22D –33.2o, c 1.0, C6H6, для соединения []22D –35.0o, c 1.0, C6H6). В спектрах ЯМР 31Р кислот и в бензоле имеются по одному синглетному сигналу при р 86.1 и 83.7 м.д. В масс-спектрах химической ионизации соединений и имеются массовые пики m/z 457.3 и 421.1, соответственно, их молекулярных ионов [М + Н]+ (вычислено М 456.7 и 420.6, соответственно).

Уста­нов­лено, что О-(+)-1S,2R,5S-2-изо-пропил-5-метилцикло­гекс-1-ил-3,5-ди-трет-бу­тил-4-гидроксифенилдитиофосфоновая кислота и О-(+)-1S,2R,5S-2-изо-пропил-5-метилцикло­гекс-1-ил-4-феноксифенил­дитио­фос­фо­но­вая кислота образуются с выходами 94-97 % при нагревании D-(+)-ментола с 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиа­ди­­фосфе­тан-2,4-ди­­суль­­фи­ды 5а,б в хлороформе при 50 °С в течение 1 ч (реакция 5). Продукт : []22D +32.4°, с 1,0, С6Н6; кислота : +33.5° (с 1.0, С6Н6). Данные ИК, ЯМР 31Р и31Р 1Н спектров D-(+)-изомеров 7а,б идентичны данным L-(-)-изомеров 6а,б.

L--фе­нил­­(эти­л)­аммо­ни­е­вая соль О-(-)-1R,2S,5R-2-изо-пропил-5-метил­ци­к­логекс-1-ил-3,5-ди-трет-бу­тил-4-гидроксифенилдитиофосфоновой кислоты 8 (Р 103.0 м.д., []22D -39.2о, c 1.0, С6Н6) полу­чена при обработке L-(–)--фенил­(этил)­амином бензольного раствора кислоты при 20 оС (реакция 6). Кислоты и превращены в соответствующие аммониевые соли 9a,б в результате барботажа аммиака через их бензольные растворы при 20 °С (реакция 7). Соль имеет температуру плавления 86-88 оС. В спектрах ЯМР 31Р в бензоле или хлорофоре солей 9a,б содержатся по одному синглетному сигналу при Р 104.0 и 100.4 м.д., соответственно.

Таким образом, в реакциях 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-ди­су­льфидов с энантиочистыми ментолами рацемизации образующихся арил­дитио­фос­фоновых кислот и их аммониевых солей не про­ис­хо­дит.

2. Тиофосфорилирование (-)-борнеола

Круг опти­чес­ки де­ятельных терпен­со­держащих дитиофосфорных и дитиофос­фо­но­вых кислот расширен путем вовлечения хиральных бициклических монотерпенолов в реакции тиофосфорилирования. Особенностью бициклических терпеновых спиртов является их способность к скелетным перегруппировкам. Установлено, что реакция (-)-борнеола 10 с тетра­фос­фор­дека­суль­фи­дом протекает в бензоле при 50 oC в те­че­ние 1 ч с образова­нием О,О-ди{эндо-(1S)-три­ме­тилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-(-)-дитиофосфор­ной кис­ло­ты 11 (выход 77 %, очищен колоночной хрома­то­графией, реакция 8). Знак угла оптического вра­щения кислоты 11 ([]22D -13.2o, c 1.0, C6H6) согласуется со знаком угла []23D (-)-борнеола 10 (–35.6o, c 5, EtOH). Продукт 11: Р 86.9 м.д. в C6H6.

Аммониевая соль О,О-ди{эндо-(1S)-три­ме­тилбицик­ло[2.2.1]гепт-2-ил}-(-)-дитиофосфорной кис­ло­ты 12 (т. пл. 182-183 °С; []22D -14.1o, c 1.0, C6H6; Р 112.1 м.д. в С6Н6) образуется при барботаже ам­ми­ака через бензольный раствор кислоты 11 в течение 1 ч при 20 oC (реакция 9).

При об­ра­ботке раствора (-)-борнеола 10 в бензоле 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами 5а,б при 50 °С в течение 1 ч происхо­дит образование О-{эндо-(1S)-три­ме­тилбицик­ло­[2.2.1]гепт-2-ил}-(-)-арил­ди­тио­­фос­фоновых кис­ло­т 13а,б с выходами 73-93 % (реакция 10). Кислота 13а: []22D -8.9o (c 1.0, C6H6); Р 86.4 м.д. в С6Н6. Продукт 13б: Р 84.6 м.д. в С6Н6. По данным спектров ЯМР 1Н установлено, что в процессе образования дитиофосфорных и дитиофос­фо­но­вых кислот на основе (-)-борнеола ске­лет­ных перегруппировок терпенового фрагмента в мягких условиях не происходит.

Аммониевая соль О-{эндо-(1S)-три­ме­тилбицик­ло­[2.2.1]гепт-2-ил}-(-)-4-феноксифенилди­тио­фосфоновой ки­с­­ло­ты образуется с выхолом 84 % в реакции ки­с­­ло­ты 13б с аммиаком при 20 oC (реакция 11). Соль 13б: []22D -10.0o, c 1.0, C6H6: Р 106.7 м.д.

В цепи превращений: энантиочистый (-)-борнеол – тиокислота четырёх­коор­динированного атома фосфора – её аммониевая соль – рацемизации не происходит.

3. Тиофосфорилирование (1R)-эндо-(+)-фенхилового спирта

При проведении реакции тетрафос­фордека­су­ль­фида с (1R)-эндо-(+)-фен­хи­ловым спиртом 15 в бензоле при 50 °С в течение 2 ч синтезирована О,О-ди-(1R)-эндо-(+)-1,3,3-триметил­би­цик­ло[2.2.1]гепт-2-ил­ди­тио­фосфорная кислота 16 с выходом 98 % ([]22D +30.0o, c 1.0, C6H6; Р 87.6 м.д. в С6Н6; реакция 12). Отметим низкопольное смещение сигнала ( 3.98 м.д.) мети­но­во­го протона (фраг­мент P-OC2H, 3JРН 15.9 Гц) в спектре ЯМР 1Н кислоты 16 в CDCl3 относительно сиг­нала ( 3.37 м.д.) ана­логичного протона (1R)-эндо-(+)-фен­хи­ло­вого спирта 15 (фрагмент С-OC2H).

Оптически активная аммони­е­вая соль О,О-ди-(1R)-эндо-(+)-1,3,3-три­ме­тил­би­цик­ло[2.2.1]гепт-2-илди­тио­фосфорной кислоты 17 (т. пл. 120-121 °С; []22D +16.0o, c 1.0, C6H6; р 112.1 м.д. в С6Н6) получена в реакции 16 с аммиком (20 °С, 1 ч, бензол, реакция 13).

Установлено, что 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисуль­фи­ды 5а,б реаги­ру­ют с (1R)-эндо-(+)-фенхиловым спиртом 15 при 50 °С в течение 1 ч с об­ра­зованием О-(1R)-эндо-(+)-1,3,3-триметил­би­цик­ло[2.2.1]гепт-2-ил-арилди­тио­фос­фоновых кислот 18а,б с выходами 87-98 % (реакция 14). Продукты 18а,б очищены колоночной хроматографией. Кислота 18б: []22D +19.5o, 1.0, C6H6; Р 85.3 м.д. в С6Н6).

Аммониевая соль О-(1R)-эндо-(+)-1,3,3-триметил­би­цик­ло[2.2.1]гепт-2-ил-4-феноксифенилди­тио­фос­фо­новой кис­ло­­ты 19 (Р 104.1 м.д. в С6Н6) получена с выходом 82 % при барботаже аммиака через бензольный раствор кислоты 18б при 20 oC (реакция 15).

Спектральные данные указывают на сохранение опти­чес­кой активности, знака угла оптического вращения и отсутствие вторичных превращений в реакциях тиофосфорилироваия (1R)-эндо-(+)-фенхилового спирта.

4. Тиофосфорилирование (1S,2S,3S,5R)-(+)-изопинокамфеола

При обработке (1S,2S,3S,5R)-(+)-изо­пи­нокамфеола 20 тетрафос­фор­де­ка­су­ль­фидом при 50 °С в течение 2 ч в бензоле синтезирована О,О-ди(1S,2S,3S,5R)-(+)-триметил­бицик­ло[3.1.1]­гепт-3-илдитиофосфорная кислота 21 с выходом 77 % (реакция 16). Кислота 21 очищена хроматографированием на колонке ([]22D +35.0o, c 1.0, C6H6; Р 85.1 м.д. в С6Н6; ИК спектр: 2583 и 2403 см-1 - вален­тные колебания связи S-H).

Из кислоты 21 при 20 oC в бензоле получена соот­вет­ствующая аммо­ни­евая соль 22 (т. пл. 154-155 °С; []22D +21.1o, c 1.0, C6H6; Р 110.5 м.д. в С6Н6, реакция 17).

Реакция 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифос­фе­тан-2,4-ди­су­льфидов 5а,б с (1S,2S,3S,5R)-(+)-изопинокамфеолом 20 в бензоле при 50 °С в течение 1 ч приводит к образованию О-(1S,2S,3S,5R)-(+)-три­метилбицик­ло[3.1.1]­гепт-3-ил-арилдитиофосфоновых кислот 23а,б (выходы до 99 %), для очи­с­тки которых использовали коло­ноч­­­ную хроматографию (реак­ция 18). Величина []22D кислоты 23б (+50.7o, c 1.0, C6H6) существенно выше значения []22D (1S,2S,3S,5R)-(+)-изопинокамфеола 20 (+35.1o, c 20, EtOH). В спектрах­­­ ЯМР 31Р в бен­зо­ле соединения 23а сигнал находится при Р 86.0 м.д., а кислоты 23б – при Р 83.4 м.д.

Кислота 23а превращена (20 оС, 1 ч, бензол) в со­от­ветст­вующую аммониевую соль 24 (реакция 19).

­

Аммониевая соль О-(1S,2S,3S,5R)-(+)-триметилбицик­ло[3.1.1]­гепт-3-ил-3,5-ди-трет-бу­тил-4-гидроксифенилдитиофосфоновой кислоты 24 оптически активна (т. пл. 110-111 °С; []22D +18.0o, c 1.0, C6H6; Р 105.7 м.д. в C6H6). В реакциях тиофосфорилирования (1S,2S,3S,5R)-(+)-изопинокамфеола происхо­дит сохранение знака угла оптического вращения.

5. Тиофосфорилирование (1R)-(-)-нопола

В рассмотренных выше реакциях использованы монотерпенолы, со­дер­жащие 10 атомов углерода. В то же время, химическое поведение терпеновых спиртов, имеющих в своих молекулах 11 углеродных атомов, в реакциях тиофосфорилирования оставалось неизвестным. Среди них отметим (1R)-(-)-нопол 25 с двойной связью. Найдено, что взаимодействие (1R)-(-)-нопола 25 с 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-ди­су­льфидами 5а,б в бензоле происхо­дит при 50 °С в течение 1 ч с образованием О-{(1R)-(-)-6,6-диметилбицикло­[3.1.1]гепт-2-ен}-2-этил-арилдитиофосфоновых кислот 26а,б с выходами до 98 % (реакция 20). Очистку кислот 26а,б проводили хроматографированием на колонке. Кислота 26а имеет величину []22D -13.0o (c 1.0, C6H6). Спектр­­­ы ЯМР 31Р (С6Н6) продукта 26а содержит синглетный сигнал при Р 87.1 м.д., а кислоты 26б при Р 84.3 м.д. В ИК спектре кислоты 26а при 1635 см-1 находится полоса поглощения валентных колебаний двойной связи. В спектре ЯМР 1Н соединения в CDCl3 протон при двойной связи С=С3Н проявляется в виде двух мультиплетов при 5.30 и 5.36 м.д.

Эти данные свидетельствуют о сохранении структуры нопола как непредельного терпенового спирта в продуктах 26а,б.

6. Тиофосфорилирование тимола

Среди ароматических монотерпениловых спиртов одним из самых доступных является тимол, который ранее в реакции тиофосфорилирования не вводился. Между тем развитие этого направления может открыть путь к новым биологически активным со­еди­нениям, содержащим фармакофорные ароматические группы. Нами впервые установлено, что реакция тетрафос­фордека­су­ль­фида с тимолом 27 при 50 °С в течение 2 ч приводит к образованию О,О-ди(2-изо-пропил)-5-метилфен-1-илдитиофосфорной кислоты 28 с выходом 79 % (реакция 21).

Химический сдвиг кислоты 28 в спектре­­­ ЯМР 31Р (Р 76.5 м.д. в C6H6) смещен в сторону высокого поля по сравнению с алифатическим аналогом – кислотой (Р 81.9 м.д.). Спектр ЯМР 1Н соединения 28 в CDCl3 содержит интенсивный дублет при 1.26 м.д протонов двух геминальных метильных групп мостикового фраг­мента (СН3)2СН (3JНН 7.0 Гц). Три протона метильного заместителя дают синглет при 2.29 м.д. Септет при 3.18 м.д. относится метиновому протону изо-пропильного заместителя (СН3)2СН (3JНН 7.0 Гц).

Аммониевая соль О,О-ди(2-изо-пропил)-5-метилфен-1-илдитиофос­фор­ной кислоты 29 получена в реакции (22) (т. пл. 50-51 °С; Р 105.8 м.д. в C6H6).

Установ­ле­но, что 2,4-бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3,2,4-ди­­тиа­дифос­фе­тан-2,4-дисульфид тиофосфорилирует тимол 27 при 50 °С (1 ч) с образованием О-(2-изо-пропил)-5-метилфен-1-ил-3,5-ди-трет-бутил-4-ги­д­рокси­фе­ни­л­­дитио­фос­фо­новой кислоты 30 с выходом 72 % (Р 86.0 м.д. в C6H6). Спектр ЯМР 1Н продукта 30 в CDCl3 содер­жит дублет при 7.83 м.д. от двух орто-протонов 3,5-ди-трет-бу­тил-4-гидрокси­фе­ни­льного заместителя (фрагмент 2,6-С6Н2Р, 3JРН 15.7 Гц).

Барботаж аммиака через раствор кислоты 30 в бен­золе при 20 °С привел к образованию соответствующей аммониевой соли 31 с выходом 72 % (Р 109.1 м.д. (Р 109.1 м.д. (реакция 24). Полученные аммониевые соли 29 и 31 могут быть использованы для дальнейших превращений, например, в реакциях заме­щения с целью ввода фармакофрных групп.

7. Реакции аммониевых солей терпениловых дитиофосфорных и дитиофосфосфоновых кислот с бензоилхлоридом

Тради­ционный подход к синтезу дитиофосфатных пестицидов включает вве­дение фармакофорной группы в S-органический заместитель. В отличие от этого в диссертационной работе предлагается новый подход к физиологически активным соединениям путем введения фармакофорных терпениловых фра­г­ментов в О,О-диорганические заместители у дитиофосфорильного син­тона. При этом S-органический заместитель в дитиофосфатах может содер­жать фармакофорную группу, как и другие обычные дитиофосфатные пес­ти­циды. В связи с этим оптически активные дитиофосфорные кислоты 12, 17 и 22, полученные в реакциях (-)-борнеола 10, (1R)-эндо-(+)-фенхилового спирта 15 и (1S,2S,3S,5R)-(+)-изопинокамфеола 20 с тетрафос­фордека­су­ль­фидом, в виде их аммониевых солей вве­дены в реакции с органическими соединениями, содержащими лабильные связи C-Cl. Впервые установлено, что аммониевые соли О,О-ди{эндо-(1S)-три­ме­тилбицик­ло[2.2.1]гепт-2-ил}-(-)-дитиофосфорной кис­ло­ты 12, О,О-ди-(1R)-эндо-(+)-1,3,3-триметил­би­цик­ло[2.2.1]гепт-2-илди­тио­фо­с­­фор­ной кислоты 17 и О,О-ди(1S,2S,3S,5R)-(+)-триметилбицик­ло[3.1.1]­гепт-3-илдитиофосфорной кислоты 22 реагируют с бензоилхлоридом в бензоле с образованием О,О-ди­терпенил-S-фенилкарбонилдитио­фос­фа­тов 32а-в, очищенных колоночной хроматографией (выходы 77-92 %, реакция 25).

Дитиофосфаты 32а-в оптической активности не теряют (соединение 32а: []22D -9.3o, c 1.0, C6H6; эфир 32б: []22D +37.3o, c 1.0, C6H6). В спектрах ЯМР 31Р соединений 32а-в в бензоле содержатся по одному сигналу в области Р 78-84 м.д. ИК спектр дитиофосфата 32а содержит сильную характеристическую полосу поглощения при 1687 см-1 валентных колебаний связи С=О у фенильного заместителя. Масс-спектр электронного удара соединения 32а содержит массовый ион m/z 506 (вычислено M 506.7).

Аммо­ни­е­вые соли О-{эндо-(1S)-три­ме­тилбицик­ло­[2.2.1]гепт-2-ил}-(-)-4-фенокси­фе­нил­ди­тио­фосфоновой ки­с­­ло­ты 14, О-(1R)-эндо-(+)-1,3,3-триметил­би­цик­ло[2.2.1]гепт-2-ил-4-феноксифенилди­тио­фос­фо­новой кис­ло­­ты 19 и О,О-ди(1S,2S,3S,5R)-(+)-триметилбицик­ло[3.1.1]­гепт-3-илдитио­фос­фор­ной кислоты 24 реагируют с бензолилхлоридом при 20 °С (1 ч), давая О-терпенил-S-фе­нил­карбонил(фенил)дитиофосфонаты 33а-в с выходами 89-96 % (реакция 26).

Продукты 33а-в очищены путем хромато­графирования на колонке. Они оптически деятель­ны­ми (соединение 32а: []22D -9.3o; 33б: []22D +23.0o; 33в: +15.2o, для всех случаев c 1.0, C6H6). Масс-спектр элек­трон­ного удара соединения 33б со­держит массовый пик m/z 522.95 его молекулярного иона М+. (вычислено М 522.7). В реакциях аммониевых солей О-терпениларил­дитиофос­фоновых кислот с бензоилхлоридом происходит образование продуктов этерификации в виде смеси диастереомеров.

8. Реакции аммониевых солей терпениловых дитиофосфорных

и дитиофосфосфоновых кислот с метиловым эфиром

монохлоруксусной кислоты

Установлено, что аммониевые соли О,О-ди{эндо-(1S)-три­ме­тилбицик­ло[2.2.1]гепт-2-ил}-(-)-дитиофосфорной кис­ло­ты 12, О,О-ди-(1R)-эндо-(+)-1,3,3-триметил­би­цик­ло[2.2.1]гепт-2-илди­тио­фос­фор­ной кислоты 17 и О,О-ди(1S,2S,3S,5R)-(+)-триметилбицик­ло[3.1.1]­гепт-3-илдитиофосфорной кис­ло­ты 22 вступают во взаимодействие с метиловым эфиром монохлор­ук­сусной кис­лоты в бензоле при 20-60 °С в течение 1-2 ч, приводя к образованию соответствующих О,О-ди­терпенил-S-(ме­то­кси­кар­бонилметил)дитиофосфатов 34а-б с выходами 53-91 % (реакция 27). В спектрах­­­ ЯМР 31Р дитиофосфатов 34а-в в бензоле при­сутствуют по одному сигналу в области Р 92-99 м.д. Спектр ЯМР 1Н продукта 34а в CDCl3 содержит дублет при 3.70 м.д. метиленовых протонов (фрагмент PSCH2C(O), 3JPН 10.5 Гц). Протоны метокси-группы ОСН3 дают синг­летный сигнал при 3.76 м.д.

При введении метилового эфира моно­хлор­уксусной кислоты во взаимодействие с аммо­ни­е­выми солями О-{эндо-(1S)-три­ме­тилбицик­ло­[2.2.1]гепт-2-ил}-(-)-4-фенокси­фе­нил­ди­тио­фо­сфоновой ки­с­­ло­ты 14, О-(1R)-эндо-(+)-1,3,3-триметил­би­цик­ло[2.2.1]гепт-2-ил-4-феноксифенилди­тио­фос­фо­новой кис­ло­­ты 19 и О-(1S,2S,3S,5R)-(+)-триметилбицик­ло[3.1.1]­гепт-3-ил-3,5-ди-трет-бу­тил-4-гидроксифенилдитиофосфоновой кислоты 24 в бензоле при 20 °С образуются соответствующие О-терпенил-ил-S-(ме­то­к­си­карбонил­ме­ти­л)­арил­ди­тио­фос­фо­наты 35а-в с выходами 51-95 % (реакция 28). Продукты 35а-в очищены колоночной хроматографией (35а: []22D +22.2o; 35б: []22D +12.0o; 35в: []22D +21.8o, для всех случаев c 1.0, C6H6). Два сигнала при Р 96.8 и 95.7 м.д. (1:1) при­сут­ствуют в спектре ЯМР 31Р ди­ти­о­­фосфоната 35в в виде смеси диастереомеров. Масс-спектр электронного удара соединения 35б содержит массовый пик m/z 489.8 его молекулярного иона М+..

9. Реакции аммониевых солей терпениловых дитиофосфорных

и дитиофосфосфоновых кислот с эпихлоргидрином

Установлено, что реак­ции рацемического эпихлоргидрина с аммониевыми солями О,О-дитерпенилдитио­фос­фор­ных кислот 12 и 22 протекают в бензоле с образованием О,О-ди­терпенил-S-(2,3-окси­ран-мет-1-ил)ди­ти­о­фосфатов 36а,б с выходами 69-92 % (реакция 29). Продукты 36а,б очищены ко­ло­ноч­ной хроматографией. В спектрах ЯМР 31Р ди­ти­о­фосфатов 36а,б в бен­зо­ле сигналы находятся в области Р 97-95 м.д.

Реакции эпихлоргидрина с аммо­ни­е­выми солями О-{эндо-(1S)-три­ме­тилбицик­ло­[2.2.1]гепт-2-ил}-(-)-4-фенокси­фе­нил­ди­тио­фо­сфо­но­вой ки­с­­ло­ты 14, О-(1R)-эндо-(+)-1,3,3-триметил­би­цик­ло[2.2.1]гепт-2-ил-4-феноксифенилди­тио­фос­фо­новой кис­ло­­ты 19 и О-(1S,2S,3S,5R)-(+)-триметилбицик­ло[3.1.1]­гепт-3-ил-3,5-ди-трет-бу­тил-4-гидрокси­фенил­ди­тио­­фосфоновой кислоты 24 в бензоле при 20 °С дают О-терпенилил-S-(ме­то­к­си­карбонил­ме­ти­л)­арил­ди­тио­фос­фо­наты 37а-в (выходы 77-96 %), очищенные колоночной хроматографией (реакция 30). В спектре ЯМР 31Р дитиофосфоната 37б имеется два сигнала при Р 99.1 и 98.0 м.д. в соотношении 1:1 (смесь изомеров). В спектре ЯМР 1Н в CDCl3 соединения 37а при 3.12 и 3.19 м.д. имеются два дублета дублетов метиленовых протонов (фрагмент PSCH2СН, 3JНН 6.4 Гц, 3JРН 16.3 Гц и 3JНН 5.2 Гц, 3JРН 13.6 Гц, соответственно).

Таким образом, разработан новый подход к физиологически активным соединениям дитиофосфатного и дитио­фос­фо­нат­ного строения путем введения фармакофорных групп как в О-, так и S-органические заместители у дитиофосфорильного син­тона.

10. Реакции O,O-диалкилдитиофосфорных кислот

с непредельными монотерпенами

В патентах (Barlett J.H. et al. Пат. США 2611728, 1952; Augustine F.B. Пат. США 2665295, 1954) по­казано, что реакции дитио­фос­форных кислот с пи­не­нами и дипентеном при 100-200 оС приводят к обра­зованию смесей фосфор­содер­жащих про­дук­тов, структура которых установлена не была. В отличие от этого нами найдено, что О,О-диалкилдитиофосфорные кислоты 38а,б при­со­­еди­няют­ся по двойной связи рацемического камфена 39 в при­сутствии каталитических количеств без­вод­ного хлорида цинка при 50-60 oC в течение 2-3 ч с об­разованием О,О-диалкил-S-2-(1-метил-7-диметил­бицик­ло­[2.2.1]­геп­тил)­ди­тио­фос­фатов 40а,б (реакция 31).

В спектрах ЯМР 31Р ­дитио­фосфатов 40а,б сигналы находятся при Р 94.0 м.д. (соединение 40а) и 92.3 м.д. (продукт 40б). В масс-спектрах электрон­но­го удара соединений 40а и 40б имеются массовые пики m/z 322.7 и 350.2, соот­вет­ст­вен­но, их мо­ле­ку­лярных ионов [М]+. (вычислено М 322.2 и 350.2). В соответствии со спектрами ЯМР 1Н присо­единение О,О-диалкилдитиофосфорных кис­лот 38а,б по двойной связи кам­фе­на 39 протекает по правилу Марков­никова и сопровождается ске­летной пе­регруппировкой Вагнера-Меервейна кам­фановой структуры в борна­но­вую, приводя к смеси экзо- и эндо-изомеров. В спек­тре ЯМР 1Н протонам трех метильных групп ди­тио­­­фо­с­­фата 40б соответствуют синглеты при 0.84, 0.93 и 1.00 м.д.

Най­дено, что присоединение О,О-ди­алкил­ди­тиофосфорных кислот 38а,б к R-(+)-ли­монену 41 протекает в присутствии хлорида цинка при 20-60 °С в течение 2-3 ч с участием экзо-циклической двой­ной связи, при­водя к образованию О,О-диалкил-S-8-[(+)-1-метил-4-изо-пропил­цик­ло­гек-1-енил]дитио­фос­­фа­тов 42а,б (реакция 32).

Сигналы в спек­т­рах ЯМР 31Р аддуктов 42а,б расположенв в области Р 87.1-90.4 м.д. Массовый пик m/z 323.2, имеющийся в масс-спектре химической ионизации дитио­фос­фата 42а, соответствует его молеку­ляр­ному иону [M + H]+. В масс-спектр электронного удара соединения 42б содер­жится массовый пик m/z 350.2, соответствующий его молеку­ляр­ному иону [М]+.. Установлено, что электрофильное присоединение диттиофосфорных кислот 38а,б к камфену и лимонену уско­ряется в присутствии и других кислот Льюиса (NiCl2, CuCl, CuCl2, FeCl3) при 20 °С.

11. Практически полезные свойства тиокислот четырёхкоординированного атома фосфора и их производных с терпениловыми заместителями

11.1. Биологическая активность.

Проведенный нами ана­лиз ком­пью­терных прогнозов биологической активности по про­г­­рамме PASS показал, что О,О-диментилдитиофосфорные кислоты и им подобные О,О-дитерпенилдитиофосфорные кислоты могут проявлять потенциальную активность в качестве соединений для укреп­ле­ния стенок кровеносных сосудов и ингибировать действие ряда ферментов. Экспериментальными исследованиями установлено, что дитиофосфаты, синтезированные на основе камфена и R-(+)-ли­монена, мутагенной ак­тив­нос­тью не обла­дают и яв­ляются генетически безопас­ными. Дитио­фос­фор­ные и арил­дитио­фос­фоновые кислоты с О-терпе­ни­ло­вы­ми заместителями прояв­ляют анти­мик­роб­ную активность.

11.2. Антикоррозионная активность

дитиофос­форных кислот на основе терпенолов

Дитиофосфаты, полученные на основе монотерпенолов, содержат ди­тио­фосфорильную группу, способную к координации с активными центрами поверхности железа. Эта способность дитиофосфатов монотерпенов исполь­зована при изучении их антикоррозионной активности по отношению к изделиям из мягкой стали. Установлено, что эти соединения эффективно ингибируют коррозию мягкой стали с ингибирующей активностью до 91-93 % (рис. 1).

 Динамика изменения скорости коррозии стали под действием-32

Рис. 1. Динамика изменения скорости коррозии стали под действием О,О-ди-(1R)-эндо-(+)-1,3,3-триметил­би­цик­ло[2.2.1]гепт-2-илдитиофосфорной кислоты 16 в зависимости от концентрации ингибитора (для сравнения приведена кривая коррозии в отсутствие добавок).

Дитиофос­форные кислоты на основе тер­пенолов поз­во­ляют получать дли­те­льный защитный эффект при инги­бировании угле­кис­лотной коррозии желе­за в меньшей кон­центрации препаратов (10 мг/л) по сравнению с концен­тра­циями 20-40 мг/л товарных ингибиторов (Lubrizol, Corexit, Азимут, Danox, Рекорд 608).

выводы

1. Впервые установлено, что в процессе образования оптически активных дитиофосфорных и арилдитиофосфоновых кислот в реакциях тетрафосфордекасульфида и 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов с энантиочистыми циклическими монотерпенолами перегруппировки Вагнера-Меервейна не происходит.

2. В ходе превращения дитиофосфорных и арилдитиофосфоновых кислот, полученных на основе нерацемических циклических монотерпенолов, в соответствующие аммониевые соли с последующей этерификацией бензоилхлоридом, монохлорметилацетатом и эпихлоргидрином оптическая активности сохраняется.

3. Впервые осуществлено электрофильное присоединение дитиофосфорных кислот по двойной углерод-углеродной связи неактивированных олефинов в соответствии с правилом Марковникова на примере непредельных циклических монотерпенов с использованием кислот Льюиса. Присоединение дитиофосфорных кислот к камфену сопровождается перегруппировкой Вагнера-Меервейна камфановой структуры в борнановую.

4. Дитиофосфаты, полученные на основе камфена и лимонена, мутагенной активностью не обладают и являются генетически безопасными. Дитиофосфорные и арилдитиофосфоновые кислоты с О-терпениловыми заместителями проявляют антимикробную активность.

5. Дитиофосфорные кислоты на основе терпенолов ингибируют углекислотную коррозию мягкой стали в низких концентрациях.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ,

для размещения материалов кандидатских диссертаций:

1. Низамов И.С., Софронов А.В., Низамов И.Д., Черкасов Р.А., Никитина Л.Е. Реакция O,O-диизопропилдитиофосфорной кислоты с (+)-лимоненом // Журн. oрг. химии. 2007. Т. 43. № 4. С. 621-622.

2. Nizamov I.S., Sofronov A.V., Cherkasov R.A., Nikitina L.E. Dithio­phos­pho­rylation of cyclic monoterpenes // Phosphorus, Sulfur, Silicon, and the Related Elements. 2008. V. 183. N 2-3. P. 675-676.

3. Софронов А.В., Альметкина Л.А., Никитин Е.Н., Низамов И.С., Черкасов Р.А. Оптически активные арилдитиофосфоновые кислоты и их соли на основе L-(-)-ментола и D-(+)-ментола // Журн. oрг. хи­мии. 2010. Т. 46. № 2. С. 304-305.

4. Софронов А.В., Низамов И.С., Альметкина Л.А., Никитина Л.Е., Фатыхо­ва Д.Г., Зеленихин П.В., Ильинская О.Н., Черкасов Р.А. Дитиофосфаты монотерпеноидов. Синтез и биологическая активность // Журн. oбщ. хи­мии. 2010. Т. 80. № 7. С. 1101-1105.

5. Низамов И.С., Софронов А.В., Альметкина Л.А., Мусин Р.З., Черкасов Р.А. Синтез оптически активных О,О-ди-L-(-)- и О,О-ди-D-(+)-ментилди­тио­­фосфорных кислот и их аммониевых солей // Журн. oбщ. химии. 2010. Т. 80. № 8. С. 1401-1402.

Тезисы докладов

6. Софронов А.В., Низамов И.С., Мартьянов Е.М., Низамов И.Д., Черкасов Р.А. Ди­ти­о­фосфорные кислоты в реакциях с монотерпенами // VI Науч. конф. молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского госун-та “Мате­риалы и технологии XXI века”. Тез. докл. Казань, 2006. С. 104.

7. Софронов А.В., Шамилов Р.Р., Низамов И.С., Низамов И.Д., Никитина Л.Е., Черкасов Р.А. Тиофосфорилирование терпеноидов // VII Научн. конф. молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского госун-та "Материалы и технологии XXI века". Тез. докл. Казань, 2007. С. 118.

8. Nizamov I.S., Sofronov A.V., Cherkasov R.A., Nikitina L.E. Dithio­phos­phorylation of cyclic monoterpenes // 17th Intern. conf. on phosphorus che­mis­try. Abstract book. Xiamen. China, 2007. P. 115 (P-165).

9. Софронов А.В., Низамов И.С., Глушко Н.И., Лисовская С.А., Никитина Л.Е., Черкасов Р.А. Монотерпены в реакциях с дитиофосфорными кис­ло­тами // Все­российская науч­но-практ. конф. “Cинтез и перспективы ис­по­льзования новых биологически активных соеди­нений“. Тез. докл. Ка­зань, 2007. С. 18.

10. Nizamov I.S., Sofronov A.V., Nizamov I.D., Cherkasov R.A. Thio­phos­phorylation of chiral natural alcohols and diols // XV-th Intern. conf. on the chemistry of phosphorus compounds. Book of abstracts. Saint-Petersburg. Russia, 2008. P. 193. (P-99).

11. Nizamov I.S., Sofronov A.V., Gabdullina G.T., Martianov Ye.M., Al’metkina L.A., Che­r­kasov R.A. S-Esters and S-organoelement derivatives of mono­ter­pe­nyl dithiophos­phonic acids // Первый кластер конф. ChemWasteChem. Тез. докл. С.-Петербург, 14-18 июня 2010 г. С. 120.

12. Nizamov I.S., Bolshakova O.V., Almetkina L.A., Sofronov A.V., Gabdullina G.T., Mar­tianov Ye.M., Alfonsov V.A., Cherkasov R.A. Phosphorylated monotepenes and tartrates // Первый кластер конф. ChemWasteChem. Тез. докл. С.-Петербург, 14-18 июня 2010 г. С. 119.

13. Cherkasov R.A., Sofronov A.V., Martianov Ye.M., Nizamov I.S., Terenzhev D.A. Terpen analogues of dithiophospate pesticides // 18-th Intern. conf. on the chemistry of phosphorus compounds. Book of abstracts. Wroclaw. Po­land, July 11-150th 2010. P. 135. (P2.03.92).



 





<
 
2013 www.disus.ru - «Бесплатная научная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.