Клинико-генетическая характеристика преэклампсии
Пикаускайте Дейвиде Освальдовна
«Клинико-генетическая характеристика преэклампсии»
03.00.15 - Генетика; 14.00.01 – Акушерство и гинекология
медицинские науки (на соискание уч. степени кандидата наук)
Д 001.016.01
ГУ Медико-генетический научный центр РАМН
Москва 115478, ул.Москворечье, д.1
Тел.111-85-80
E-mail: [email protected]
Предполагаемая дата защиты диссертации – 05 февраля 2007 года
На правах рукописи
Пикаускайте Дейвиде Освальдовна
Клинико-генетическая характеристика преэклампсии
03.00.15 - Генетика
14.00.01- Акушерство и гинекология
Автореферат диссертации на соискание
ученой степени
кандидата медицинских наук
МОСКВА, 2006
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава на кафедрах медицинской генетики и акушерства и гинекологии.
Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор
Светлана Ивановна Козлова
доктор медицинских наук, профессор
Лариса Викторовна Захарова
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук
Зинченко Рена Абульфазовна
доктор медицинских наук, профессор, Саркисов Сергей Эдуардович.
Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московская медицинская академия им. Сеченова, кафедра медицинской генетики.
Защита состоится "___" __________ 2007 г. в ______ часов на заседании Диссертационного совета Д 001.016.01 при ГУ МГНЦ РАМН по адресу: 115478, ул. Москворечье, д.1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российской медицинской академии последипломного образования.
Автореферат разослан "__" ___________ 2007 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор биологических наук, профессор Л. Ф. Курило.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Преэклампсия – это осложнение беременности, возникающее во второй ее половине и характеризующееся появлением отеков, протеинурии и артериальной гипертензии. Частота преэклампсии по данным литературы составляет от 7 до 16%. Преэклампсия развивается у 6 – 12% здоровых беременных и у 20 – 40% беременных, имеющих экстрагенитальную патологию [Савельева Г. М. 1991, Сидорова И. С. 1996, Куликов А. В. 2001, Argrimsson R. 2002]. По данным ВОЗ в структуре материнской смертности преэклампсия занимает одно из первых мест, являясь причиной наступления преждевременных родов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, развития фетоплацентарной недостаточности, задержки внутриутробного развития плода, рождения детей с малой массой тела.
К критическим формам преэклампсии относятся: эклампсия (острый отек мозга, высокая внутричерепная гипертензия, нарушение мозгового кровообращения, ишемические и геморрагические повреждения структур мозга) и постэкламптическая кома; тяжелые повреждения печени (HELLP – синдром, острый жировой гепатоз, острая почечно-печеночная недостаточность, разрыв капсулы печени); преждевременная отслойка плаценты, развившаяся на фоне преэклампсии, осложнения тяжелой гипертензии со стороны глаз (кровоизлияние, отслойка сетчатки).
По данным отечественных авторов [Айламазян Э. К., 2002, Мурашко Л. Е. 2003, Шифман Е. М. 2003], преэклампсия как причина перинатальной смертности, занимает 1 – 2 места. Перинатальные потери при преэклампсии в 4 раза превышают таковые в группе здоровых женщин. Среди детей, родившихся живыми от матерей, страдавших преэклампсией, каждый четвертый ребенок отстает в физическом развитии [Кулаков В. И.1998, Савельева Г. М. 1996, Мурашко Л. Е. 1999].
Несмотря на многочисленные исследования, посвященные проблеме преэклампсии, многие вопросы этиологии и патогенеза данного осложнения беременности остаются противоречивыми. Ни одна из гипотез возникновения преэклампсии не дает ответа на все связанные с этим осложнением беременности вопросы. Отсутствует единая терминология заболевания.
Генетическая предрасположенность к преэклампсии отмечалась многими исследователями. Так еще в 1888 г. К. Шредер в учебнике «Акушерство» описал наблюдение семьи с высокой частотой преэклампсии среди родственниц первой степени родства. Наследственную теорию преэклампсии впервые опубликовал L. Chesley в 1961г. Его исследования показали, что у сестер и дочерей женщин, беременность которых осложнялась преэклампсией, частота развития преэклампсии была в 2,5 раза выше по сравнению с ее частотой в популяции. Рядом исследователей выдвинуты предположения о том, что преэклампсия развивается в семьях, имеющих предрасположенность к эссенциальной гипертензии. Из возможных причин возникновения преэклампсии рассматривалась беременность мужским плодом, генетический дефект метаболизма ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, предрасположенность, обусловленная полиморфизм генов PLAT, PAI-1, eNOS, ACE, GSTP1 [Репина М. А. 2000]. Проводились попытки оценить вклад генотипа материнского организма и генотипа плода в развитие преэклампсии, выявить тип наследования заболевания. Однозначного ответа ни в одной работе получено не было. Существуют единичные исследования относительно влияния геномного импринтинга на возникновение преэклампсии. Предполагается, что возникновение преэклампсии является следствием материнской дисомии гена STOX1, что обусловливает «неправильное» развитие и функционирование плаценты и в дальнейшем является триггером в развитии патологических процессов, лежащих в основе преэклампсии [Marie van Dijk, Joyce Mulders 2005]. Однако исследований, касающихся изучения наследственной обусловленности преэклампсии мало, в отечественной литературе таких работ практически нет. Учитывая большую медико-социальную значимость данной патологии, в настоящей работе была поставлена цель - изучение роли генетических и средовых факторов в формировании преэклампсии.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:
- Определить популяционную частоту преэклампсии среди беременных г. Москвы.
- Провести клинико-генеалогический анализ изучаемого признака для оценки семейной частоты.
- Определить частоту повторных случаев преэклампсии в семьях для родственниц первой степени родства.
- Провести генетико-кореляционный анализ для оценки вклада материнского генотипа и генотипа плода в развитие преэклампсии в изучаемой выборке.
- Изучить влияние внешнесредовых факторов на формирование преэклампсии.
Научная новизна. Впервые определена популяционная и семейная частота преэклампсии в городе Москве. На основе клинико-генеалогического анализа в рамках мультифакториальной модели определена фенотипическая корреляция между родственницами первой степени родства. Рассчитана наследуемость преэклампсии. Полученные результаты свидетельствуют о существенном вкладе генетических факторов в преэклампсию. Генетическая детерминация преэклампсии примерно в равной степени обусловлена генотипами матери и плода. Представлены косвенные доказательства влияния геномного импринтинга на развитие преэклампсии.
Практическая значимость. Определено влияние некоторых соматических заболеваний на развитие преэклампсии, что позволяет выделять группы риска среди беременных. Полученные результаты можно использовать для оптимизации и своевременного оказания помощи беременным женщинам и их семьям.
Основные положения, выносимые на защиту диссертации
- Определена частота преэклампсии в московской популяции.
- Определена наследуемость преэклампсии у женщин при повторных беременностях и у родственниц первой степени родства.
- Семейная частота преэклампсии статистически значимо выше по сравнению с популяционной.
- Определен количественный вклад генетических факторов в этиологию преэклампсии. В развитии преэклампсии участвуют генотип матери и генотип плода.
- Выявлены особенности осложнений беременности, родов и состояния новорожденных при беременности, отягощенной преэклампсией.
Апробация работы состоялась на кафедре медицинской генетики ГОУ ДПО РМАПО, с участием сотрудников кафедры медицинской генетики и кафедры акушерства и гинекологии РМАПО 19 мая 2006 года.
По материалам диссертации опубликованы 3 научные работы.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 56 работ отечественных и 102 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 7 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Методы исследования и общая характеристика материала
Методы исследования. Исследование проводилось в два этапа. Первый этап состоял из ретроспективного анализа архивного материала родильных домов г. Москвы
№ 27, 72 за 2002-2003 гг. Всего было проанализировано 13 020 историй родов и сформированы две группы беременных. Первая группа состояла из 599 женщин, беременность которых осложнилась преэклампсией. Во вторую группу вошла 12 421беременная без преэклампсии.
При анализе обменных карт наблюдения за беременными в женской консультации и историй родов мы изучали данные акушерско-гинекологического и соматического анамнеза. Обращалось внимание на возраст, генеративную функцию пациенток, течение и исходы предыдущих беременностей, сопутствующие заболевания, особенности течения настоящей беременности, осложнения в родах. Проводилось ретроспективное исследование историй новорожденных. Оценивалось распределение новорожденных по полу, оценка новорожденных по шкале Апгар, количество плодов с гипотрофией и новорожденных с низким весом, врожденными пороками развития, уровень перинатальной смертности.
Объективными источниками для получения необходимой информации явились следующие медицинские документы: обменные карты наблюдения за беременными женской консультации (форма № 113/У), истории родов (форма № 096/У), и истории развития новорожденных (форма № 097/У).
Критерием отбора медицинской документации для формирования выборки явилось наличие преэклампсии. Нами отбирались истории родов женщин при наличии таких клинических признаков как: отеки, протеинурия (при количестве белка в моче более чем 0,033‰ в однократной пробе и более чем 0,1 г/л в суточном количестве.) и гипертензия – артериальное давление выше 135/85 мм рт. ст., при гипотонии – увеличение систолического давления более 30 мм рт. ст., а диастолического – более 15 мм рт. ст. Диагноз ставился при наличии двух признаков из трех. При формировании выборки нами были установлены жесткие рамки отбора. В выборку не вошли женщины, имеющие в анамнезе (до беременности) такие заболевания как гипертония или вегето-сосудистая дистония по гипертензивному типу.
На каждую беременную заполняли разработанную нами карту фенотипа. Она включала паспортные данные беременной, подробные сведения о генеративной функции (количество беременностей, родов, прерываний беременности), наличие преэклампсии в предыдущих беременностях у повторнородящих женщин, сопутствующие соматические и гинекологические заболевания, течение данной беременности. Обращалось внимание на срок беременности, при котором выявлялось повышение артериального давления, появлялись отеки и/или протеинурия. Фиксировались исходное артериальное давление до беременности, исходный вес, прибавка веса, наличие патологической прибавки веса (более 12 кг за беременность).
Второй этап работы состоял из анкетирования женщин группы с преэклампсией. По разработанной нами анкете было проведен опрос женщин, беременность которых осложнилась преэклампсией. Было разослано 599 анкет и получено 268 ответов (44,7%).
При анкетировании женщин выяснялось наличие преэклампсии у рожавших сестер, наличие преэклампсии у матери при рождении анкетируемой женщины и ее сибсов. Выяснялось наличие сопутствующих заболеваний у сибсов и матери анкетируемой, развитие новорожденного, беременность которым протекала с преэклампсией и его сибсов.
Нами также было проведено анкетирование 69 рожавших сестер мужа женщин с преэклампсией для выявления у них беременностей с преэклампсией. Данный опрос был проведен с целью косвенной оценки значения геномного импринтинга при преэклампсии.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием общепринятых методик статистики и компьютерного анализа в программе Biostat.
Для генетического анализа преэклампсии был применен корреляционный анализ взаимосвязи по двум вариантам: 1)между сибсами - детьми одной и той же женщины; 2) между женщиной, чья беременность отяготилась преэклампсией и родственницами первой степени. Расчеты проводились по методике Браунли.
Общая характеристика выборки. При ретроспективном изучении 13 020 историй родов нами была сформирована выборка, состоящая из 599 беременных с преэклампсией и группа беременных без преэклампсии, состоящая из 12 421 женщины. Возраст беременных в обеих группах колебался от 16 до 45 лет, средний возраст составил 25±1,8 года. Наиболее часто преэклампсия встречалась у женщин, в возрасте c 19 до 25 лет и у беременных старшей возрастной категории – после 30 лет. Достоверных статистически значимых отличий по возрасту беременных в сравниваемых группах не выявилось (p›0,05).
При исследовании генеративной функции беременных (порядковый номер данной беременности, количество беременностей и родов) были получены следующие данные: в группе беременных с преэклампсией, преэклампсия чаще наблюдалась у повторнобеременных первородящих женщин. Однако при проведении статистического анализа достоверно значимых различий между первой (группа с преэклампсией) и второй группами (беременные без преэклампсии) по данным показателям не наблюдалось (p›0,05).
У 300 беременных (50%) группы с преэклампсией и у 8 695 беременных (70%) второй группы (беременные без преэклампсии) при обследовании и сборе анамнеза были выявлены те или иные сопутствующие экстрагенитальные заболевания. Структура и характер сопутствующей патологии представлены в табл. 1.
Таблица 1. Сопутствующие экстрагенитальные заболевания
| Заболевания | Преэклампсия I группа | Беременные без преэклампсии II группа | ||
| Количество (абс. цифры) | Процентное соотношение n=599 | Количество (абс. цифры) | Процентное соотношение n=12421 | |
| Всего беременных с сопутствующими заболеваниями | 300 | 50 | 8694 | 70 |
| Нарушение жирового обмена | 140 | 23,3 | 3354 | 27 |
| Заболевания сердечно-сосудистой системы* | 126 | 21 | 1813 | 14,6 |
| Заболевания мочевыводящей системы | 58 | 9,6 | 981 | 7,9 |
| Беременные с высоким инфекционным индексом | 53 | 8,8 | 1167 | 9,4 |
| Заболевания желудочно-кишечного тракта* | 52 | 8,6 | 2359 | 19 |
| Эндокринологические заболевания | 39 | 1,5 | 4720 | 3,8 |
* - статистически значимые различия (р<0,05)
Как видно из табл. 1, в структуре сопутствующей патологии, как в первой, так и во второй группе чаще остальных заболеваний встречалось нарушение жирового обмена – I группа 140 (23,3%), II группа 3354 беременных, что составило 27%. Заболевания сердечно-сосудистой системы статистически значимо чаще встречались в группе беременных с преэклампсией (1813 беременных, что составило 14,6%). В группе беременных без преэклампсии сердечно-сосудистая патология выявлена у 1813 (14,6%) беременных (р<0,05). Заболеваниями мочевыводящей системы страдали 58 беременных (9,6%) в группе с преэклампсией и 981 (7,9%) беременных в группе контроля (беременные без преэклампсии). Частые респираторные инфекции отмечались у 53 (8,8%) беременных с преэклампсией и 1167 (9,4%) беременных группы контроля. Заболевания желудочно-кишечного тракта у 52 (8,6%) в первой группе и 2359 (19%) беременных во второй группе соответственно (р<0,05); эндокринологические заболевания отмечались у 39 беременных, что составило 1,5% и у 4720 беременных (3,8%) в группе контроля.
Таким образом, заболевания сердечно-сосудистой системы в группе беременных с преэклампсией встречались статистически значимо чаще, чем в группе контроля.
При исследовании частоты встречаемости гинекологических заболеваний статистически значимые различия при сравнении двух групп выявились при таких заболеваниях, как эндометриоз и дисфункция яичников, причем дисфункция яичников чаще отмечалась в первой группе беременных (беременные с преэклампсией) – 55 беременных (9,2%) в группе с преэклампсией и 422 беременные (3,4%) в группе без преэклампсии (р<0,05).
Из 190 повторнородящих женщин преэклампсия в предыдущих беременностях отмечалась у 50, что составляет 21,5% с учетом всех беременностей.
В течение настоящей беременности у женщин наблюдались следующие осложнения: у обследуемой группы беременных с преэклампсией наиболее часто отмечалась патологическая прибавка массы тела – 286 беременные (47,8%), что является статистически значимым различием (p<0,05) по сравнению с группой контроля – 2422 беременные (19,5%); Фетоплацентарная недостаточность отмечалась у 52 беременных (8,7%) в группе с преэклампсией и у 422 беременных (3,4%) в группе контроля (p<0,05), задержка внутриутробного развития плода была выявлена у 23 беременных, что составило 3,8% и у 161 беременной в группе контроля (1,3%) (р>0,05). По таким признакам как анемия, токсикоз, гестационный пиелонефрит, патология околоплодной среды и угроза прерывания беременности статистически значимых различий при сравнении двух групп не выявлено (р>0,05). Данные о течение беременности в обследуемых группах женщин представлены в табл. 2.
Таблица 2. Особенности течения настоящей беременности.
| Вид осложнений | Преэклампсия I группа | Беременные без преэклампсии II группа | ||
| Количество (абс. Цифры) | Процентное соотношение n=599 | Количество (абс. цифры) | Процентное соотношение n=12421 | |
| Патологи- ческая прибавка массы тела* | 286 | 47,8 | 2422 | 19,5 |
| Анемия | 152 | 25,4 | 3329 | 26,8 |
| Токсикоз | 149 | 24,9 | 4248 | 34,2 |
| Гестационный пиелонефрит | 56 | 9,4 | 1515 | 12,2 |
| Угроза прерывания | 33 | 5,5 | 1081 | 8,7 |
| Многоводие | 42 | 7 | 646 | 5,2 |
| Маловодие | 13 | 2,1 | 584 | 4,7 |
| Фето-плацентарная недоста-точность* | 52 | 8,7 | 422 | 3,4 |
| Задержка внутриутробного развития плода | 23 | 3,8 | 161 | 1,3 |
Примечание: * - статистически значимые различия (p<0,05)
Наиболее частыми осложнениями в родах среди рожениц обеих групп явились несвоевременное излитие околоплодных вод – 239 (39,8%) и 3602 (29%) беременных в первой и второй группе соответственно, что явилось статистически значимым различием (р<0,05). Оперативное родоразрешение путем операции кесарево сечение было произведено у 117 беременных (19,5 %) среди женщин с преэклампсией и у 2844 (22.9%) беременных второй группы (беременные без преэклампсии) (р>0,05). Наиболее частым показанием к оперативному родоразрешению в первой (беременные с преэклампсией) и второй (беременные без преэклампсии) группах явился рубец на матке – 25 (21,3%) и 662 (23,3%) беременных соответственно (р>0,05).
Преждевременные роды отмечались у 32 беременных (5,3%) в группе беременных с преэклампсией и у 832 беременных (6,7%) во второй группе (p›0,05). В первой группе преждевременное родоразрешение в связи с тяжелой степенью преэклампсии было у 11 беременных (1,8%).
Характеристика новорожденных
Преэклампсия является одной из причин развития фетоплацентарной недостаточности, и как следствие этого, рождения детей с гипотрофией, малой массой тела. Среди причин перинатальной смертности критические формы преэклампсии занимают одно из ведущих мест.
При проведении исследования для оценки состояния новорожденных нами был произведен ретроспективный анализ 453 историй новорожденных, беременность которыми протекала с преэклампсией и 9394 новорожденных группы популяционного контроля. Источником информации служили истории развития новорожденных (форма №097/У). Данные заносились в разработанную нами карту фенотипа. Данные о состоянии новорожденных представлены в табл 3.
Таблица 3. Характеристика новорожденных.
| Новорожденные | Количество (абс. цифры) | Процентное соотношение n=453 | Количество (абс. цифры) | Процентное соотношение n=9394 |
| Женский пол | 216 | 47,6 | 4509 | 48 |
| Мужской пол | 237 | 52,3 | 4885 | 51,6 |
| Пренатальная смертность | 2' | 0,4 | 65 | 0,7 |
| Двойни (пар) | 12 | 2,6 | 169 | 1,8 |
| Вес < 2800 г* | 96 | 21,2 | 921 | 9,8 |
| Вес = 2800 – 4000 г. | 315 | 69,5 | 7327 | 78 |
| Вес > 4000 г. | 42 | 9,3 | 1146 | 12,2 |
| Гипотрофия** плода | 30 | 6,6 | 394 | 4,2 |
| Врожденные пороки развития | 5'' | 1,1 | 173 | 1,84 |
Примечания: '- острая асфиксия плода по поводу преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. ''- Расщелина губы и неба – 1, порок развития почек – 1, порок развития сердца – 2, сочетанные пороки развития сердца и почек – 1.
* – статистически значимые различия (р<0,01); ** – статистически значимые различия (р<0,05)
Распределение новорожденных по полу в обеих исследуемых группах не отличались от среднестатистических данных. Среди новорожденных из группы контроля (матери которых не страдали преэклампсией), при сравнении с первой группой (беременные с преэклампсией), оказалось достоверно меньше маловесных детей (рожденных весом до 2800г) р<0,01. Гипотрофия плодов I-III степеней отмечалась у 30 новорожденных (6,6%) группы с преэклампсией, чаще, чем у новорожденных из группы контроля - 394 новорожденных (4,2%) (р<0,05).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Генетический анализ преэклампсии. По архивным материалам родильных домов № 27 и 72 г. Москвы за 2002–2003 гг. было изучено 13 020 историй родов и сформирована выборка, состоящая из 599 беременных с преэклампсией. По этой выборке рассчитана популяционная частота преэклампсии в г. Москве, которая составила 6,4%.
Для оценки семейной частоты преэклампсии в обследованной выборке был проведен клинико-генеалогический анализ, данные для которого были получены путем анкетного опроса 599 женщин с преэклампсией, выявленных на популяционном этапе исследования. С этой целью нами была разработана специальная анкета, в которой содержались вопросы о течении и исходе предыдущих беременностей, о наличии преэклампсии в других беременностях этой женщины, а также о наличии преэклампсии у матерей анкетируемых женщин при любых беременностях и у рожавших сестер анкетируемых женщин. На 599 разосланных анкет было получено 268 ответов (44,7%).
Сложности генеалогического анализа преэклампсии, как и любого состояния, связанного с беременностью, обусловлены тем, что при классическом генетическом анализе используются такие критерии, как определение пробанда и его родственников. В отношении беременности, которая подразумевает сосуществование двух индивидов с разными (хотя и родственными) генотипами, понятие пробанда нельзя избирательно относить только к матери или только к плоду. Поэтому приходится проводить генетический анализ по двум вариантам. В первом случае пробандом считается плод, а в качестве сибсов для оценки семейной частоты преэклампсии учитываются его братья и сестры, т.е. другие дети той же матери (точнее говоря, ее другие беременности). Во втором случае пробандом считается беременная женщина, а для генеалогического анализа собираются данные по наличию преэклампсии у ее родственниц (матерей и рожавших сестер). В первом варианте учитывается число беременностей у одной и той же женщины, а во втором, общее число родственниц, у которых отмечена преэклампсия, независимо от числа беременностей.
В табл. 4 приведены данные генеалогического анализа по наличию преэклампсии у одной и той же женщины в разных беременностях. Всего у повторнородящих женщин было 118 беременностей помимо пробандовых.
Таблица 4. Частота повторных случаев преэклампсии среди сибсов ребенка, отягощенного преэклампсией (у матери).
| Сибсы | Пробанды с преэклампсией (n=268) | |
| Абсолютное число (n=118) | % | |
| Преэклампсия | 26 | 22,03±3,8 |
Как следует из таблицы, при анализе генеалогических данных по первому варианту у пробандов (в качестве пробанда учитывается плод от беременности, отягощенной преэклампсией), всего было 118 сибсов. Повторные случаи преэклампсии выявлены в 26 сибсовых беременностях из 118 (22,03%). Таким образом, обнаружено статистически значимое накопление преэклампсии при разных беременностях у одних и тех же женщин по сравнению с частотой преэклампсии в популяции (р<0,05).
Затем данные о популяционной и семейной частоте преэклампсии были использованы в генетико-корреляционном анализе для расчета фенотипической корреляции по этому признаку между разными беременностями у одной и той же женщины. Полученный в результате генетико-корреляционного анализа показатель фенотипической корреляции составил 0,413 ± 0,072, а, следовательно, наследуемость преэклампсии по разным беременностям у одной и той же женщины 0,826 ± 0,144. Эмпирический показатель накопления преэклампсии у женщин в разных беременностях (22,03%) означает высокий повторный риск для сибсов плода, родившегося от отягощенной беременности.
Во втором варианте анализа нами учитывались данные о наличии преэклампсии у родственниц (матерей и сестер) женщин, отягощенных этой патологией. В качестве пробанда учитывалась беременная женщина с преэклампсией. В качестве родственниц первой степени учитывались матери пробандов и их рожавшие сестры.
Среди родственниц I степени беременность протекала следующим образом: из 105 рожавших сестер преэклампсия отмечалась у 19, что составляет 18,1%. У матерей анкетируемых женщин преэклампсия была зафиксирована в 44 случаях (16,4%). Из них при рождении анкетируемой в 34 беременностях (12,6%), при рождении сибсов анкетируемой в 7 беременностях (2,6%), при рождении, как сибсов, так и анкетируемой в 3 беременностях (1,1%).
Данные о наличии преэклампсии у родственниц первой степени родства представлены в табл. 5
Таблица 5. Наличие преэклампсии у родственниц I степени родства пробандов (беременных женщин с преэклампсией).
| Родственницы I степени | Всего | Отягощенные преэклампсией (независимо от числа беременностей) | % |
| Матери | 268 | 44 | 16,42±2,2 |
| Рожавшие сестры | 105 | 19 | 18,1±3,75 |
| Суммарно | 373 | 63 | 16,89±1,9 |
Как следует из таблицы, семейная частота преэклампсии у матерей и рожавших сестер женщин-пробандов статистически значимо превышает популяционную частоту этой патологии (P<0,05). В то же время в обеих категориях родственниц (матери и сестры) частота преэклампсии была примерно одинакова (P>0,05). Поэтому для генетико-корреляционного анализа (расчетов фенотипической корреляции и наследуемости преэклампсии) данные по всем родственницам женщин-пробандов первой степени были объединены. Всего из 373 родственниц первой степени преэклампсия отмечена у 63, что соответствует частоте 16,89±1,9%.
Генетико-корреляционный анализ дал следующие результаты. Фенотипическая корреляция по преэклампсии между женщинами и их родственницами первой степени составила 0,308±0,044, а наследуемость этой патологии (при анализе по женщинам) 0,616±0,088.
Сравнивая результаты, полученные по двум вариантам анализа (пробанд – плод и пробанд – мать) можно отметить, что оценки фенотипической корреляции по разным беременностям одной и той же женщины, т.е. наследуемости преэклампсии по детям и оценки по родственницам женщин не имеют статистически значимых различий, что позволяет сделать вывод о том, что генетическая детерминанта преэклампсии в равной степени обусловлена как генотипом матери, так и генотипом плода. Хотя внимание к семейному накоплению преэклампсии было привлечено еще в конце 19 столетия, серьезных генетических исследований до сих пор не проводилось, и причины этой патологии остаются не изученными. Количественная оценка вклада генетических факторов в происхождение этой патологии беременности в нашей работе получена практически впервые. Другое объяснение полученных результатов по семейной отягощенности может заключаться в частичном влиянии феномена импринтинга.
Влияние геномного импринтинга на возникновение преэклампсии. Геномный импринтинг занимает особое место среди специфических механизмов регуляции активности генов на ранних стадиях развития, приводя к различиям в экспрессии гомологичных материнских и отцовских аллелей. В последние годы во всем мире интенсивно изучается эффект геномного импринтинга в связи с различной патологией у человека. Примеров заболеваний, в основе этиологии которых лежит нарушение функции импринтированных участков генома, довольно много, поэтому можно говорить об особом классе заболеваний человека – «болезнях импринтинга», среди которых встречается преэклампсия. Однако значению геномного импринтинга в развитии преэклампсии посвящены немногочисленные исследования [Lesa M. D 2002, Arngrimsson R. 2002, Bernard N. 2003]. Тем не менее, в работах последних лет, все чаще предполагается наличие материнской дисомии определенных генов в качестве причины возникновения преэклампсии [Marie van Dijk 2005, Joyce Mulders 2005.].
Нами была предпринята попытка косвенно оценить влияние импринтинга на возникновение преэклампсии. Проведен опрос среди сестер мужей анкетируемых женщин. Всего было опрошено 69 сестер мужей беременных женщин с преэклампсией. Преэклампсия по данным опроса была выявлена у 6 сестер мужа. В табл. 6 сравниваются данные по беременностям, отягощенным преэклампсией среди рожавших сестер анкетируемых женщин и сестрами со стороны мужей анкетируемых.
Таблица 6. Течение беременности у рожавших сестер.
| Беременные | Абсолютное число | Отягощенные преэклампсией (независимо от числа беременностей) | % |
| Рожавшие сестры пробанда | 105 | 19 | 18,1 |
| Рожавшие сестры мужа пробанда | 69 | 6 | 8,7 |
| Популяционная частота | 13020 | 599 | 6,4 |
При сравнении полученных данных преэклампсия статистически значимо чаще отмечалась у рожавших сестер пробанда (р<0,05). Частота преэклампсии среди рожавших сестер мужа пробанда не отличается от популяционной частоты преэклампсии (р>0,05). Таким образом, можно предположить, что преэклампсия может быть обусловлена феноменом импринтинга.
ВЫВОДЫ
- Анализ 13 020 историй родов в родильных домах г. Москвы за период 2002 – 2003 г.г., показал, что частота преэклампсии составляет 6,4%. Частота повторных случаев преэклампсии при разных беременностях у одной и той же женщины – 22,03%.
- По данным клинико-генеалогического анализа женщин – пробандов преэклампсия наблюдалась у 16,42% матерей и 18,1% сестер анкетируемых, что статистически значимо выше, по сравнению с общей частотой в популяции.
- Фенотипическая корреляция между сибсами (в данном случае разными детьми одной и той же женщины) составляет 0,413 ± 0,072. Оценка наследуемости преэклампсии по разным беременностям у одной и той же женщины равна 0,826 ± 0,144.
- Фенотипическая корреляция по преэклампсии между женщинами (пробанды) и их родственницами первой степени родства составили 0,308±0,044, наследуемость преэклампсии при таком подходе 0,616±0,088(р<0,05).
- Результаты генетико-корреляционного анализа, проведенного в двух вариантах (выбор в качестве пробанда или беременной с преэклампсией или ее плода) показали, что генетическая детерминация преэклампсии примерно в равной степени обусловлена генотипом матери и плода.
- Изучение особенностей течения беременности и родов у женщин с преэклампсией показало, что у них чаще отмечалась патологическая прибавка массы тела и фетоплацентарная недостаточность (р<0,05), что можно расценивать как проявления преэклампсии. В родах достоверно чаще отмечалось несвоевременное излитие околоплодных вод.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- С учетом факторов развития преэклампсии следует выявить беременных группы высокого риска по возникновению данной патологии. К беременным с высоким риском развития преэклампсии следует относить беременных с заболеваниями сердечно - сосудистой системы, беременных с нарушением жирового обмена и беременных, имеющих патологическую прибавку массы тела во время данной беременности.
- К наиболее частым осложнениям беременности относятся фетоплацентарная недостаточность и несвоевременное излитие околоплодных вод. Учитывая перечисленные данные необходимо формировать группы риска по данным осложнениям и проводить своевременную профилактику.
- Среднестатистическая частота преэклампсии среди беременных г. Москвы составляет 6,4%. Частота повторных случаев преэклампсии при разных беременностях у одной и той же женщины – 22,03%. Изучение течения беременности у родственниц первой степени родства показало, что преэклампсия наблюдалась у 16,42% матерей и 18,1% сестер анкетируемых, что статистически значимо выше, по сравнению с общей частотой в популяции. Учитывая высокий процент преэклампсии при повторных беременностях и тенденцию к семейному накоплению патологии, при сборе анамнеза следует подробнее выяснять течение предыдущих беременностей у повторнородящих женщин и семейный анамнез среди родственниц первой степени (матери и сестры), что позволит выделить беременных с высоким риском по развитию преэклампсии.
Работы, опубликованные по теме диссертации.
- Пикаускайте Д.О. Клинико-генетическая характеристика преэклампсии // Медицинская генетика -2005 - № 6 – с. 252
- Пикаускайте Д.О. Преэклампсия: этиология, патогенез, клиника, генетика // Медицинская генетика – 2006- № 7 – с. 9 – 20
- Пикаускайте Д.О., Прытков А.Н., Козлова С. И. Популяционный и клинико-генетический анализ преэклампсии // Медицинская генетика – 2006 - № 11 – с. 28-31
Отпечатано с оригинал – макета заказчика
Подписано в печать 20. 12. 2006. Формат А5
Тираж 100 экз. Заказ № 4597
Отпечатано в ООО «Копи - Центр»
123242, Москва, ул. Б. Грузинская, 22, стр. 1
