Клинико-лабораторные варианты хронического аспергиллеза легких
На правах рукописи
БОРЗОВА
Юлия Владимировна
КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ВАРИАНТЫ
ХРОНИЧЕСКОГО АСПЕРГИЛЛЕЗА ЛЕГКИХ
03.02.12 – микология
14.01.04 – внутренние болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург
2010
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научные руководители:
доктор биологических наук Васильева Наталья Всеволодовна
доктор медицинских наук профессор Климко Николай Николаевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук
старший научный сотрудник Пронина Елена Владимировна
доктор медицинских наук профессор Арьев Александр Леонидович
Ведущая организация:
Федеральное государственное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова».
Защита диссертации состоится « »__________2011 г. в _____часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.04 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., д. 41.
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО СПб МАПО (195196, Санкт-Петербург, Заневский проспект, 1/82).
Автореферат разослан «____»_____________2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук М.А. Шевяков
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
В последние годы увеличилась частота инвазивного аспергиллеза. Это связано с увеличением контингента иммуноскомпроментированных больных, например, получающих иммуносупрессивную терапию [de Pauw B.D et al., 2008]. Развитие инвазивного аспергиллеза сопровождается тяжелыми клиническими проявлениями, высокой летальностью, а также увеличением продолжительности лечения и его стоимости. Затраты на лечение одного больного инвазивным аспергиллезом в России составляют от 900 тыс. до 1,5 млн рублей в зависимости от выбора антимикотического препарата, в США — от 26 до 100 тыс. долларов [Колбин А.С., 2006, Kim A. et al., 2010].
Длительность инвазивного аспергиллеза варьирует от нескольких недель до нескольких лет. Острый инвазивный аспергиллез характеризуется продолжительностью заболевания до 3 месяцев, хронический — более 3 месяцев [Denning D.W. et al., 2003]. Соотношение больных острым и хроническим инвазивным аспергиллезом не установлено.
Частота развития острого инвазивного аспергиллеза у различных категорий больных варьирует в широких пределах и составляет от 4 до 49%, в зависимости от фоновых заболеваний [Singh N. et al., 2005, Meersseman W. et al., 2007, Patterson T.F. et al., 2009]. Сведения о распространенности хронического инвазивного аспергиллеза отсутствуют.
Установлены факторы риска развития острого инвазивного аспергиллеза у гематологических больных и реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток [de Pauw B.D. et al., 2008]. Вместе с тем, исследования факторов риска хронического течения инвазивного аспергиллеза у различных категорий больных представлены единичными сообщениями [Sambatakou H. et al., 2006].
Известно, что основными возбудителями острого инвазивного аспергиллеза являются Aspergillus fumigatus, A. niger и A. flavus [Latge J.P. et al.,
2009], в тоже время возбудители хронического инвазивного аспергиллеза изучены недостаточно.
В литературе подробно описаны клинические проявления острого инвазивного аспергиллеза [Marr K.A. et al., 2002]. Информация о клинических проявлениях хронического инвазивного аспергиллеза ограничена описанием отдельных пациентов.
В результате многоцентровых исследований оценена эффективность различных вариантов антимикотической терапии острого инвазивного аспергиллеза [Segal B.H. et al., 2008]. Встречающиеся в зарубежной литературе сведения об эффективности лечения хронического инвазивного аспергиллеза, его длительности и отдаленных результатах представлены в единичных работах [Sambatakou H. et al., 2006]. Наряду с этим, данных о факторах, влияющих на общую и атрибутивную летальность больных хроническим инвазивным аспергиллезом, очень мало.
Цель исследования. Изучить клинико-лабораторные варианты хронического инвазивного аспергиллеза легких.
Задачи исследования
- Определить частоту развития хронического инвазивного аспергиллеза легких у больных в Санкт-Петербурге.
- Проанализировать фоновые заболевания и факторы риска развития хронического и острого инвазивного аспергиллеза легких.
- Изучить спектр возбудителей хронического инвазивного аспергиллеза легких.
- Определить клинические проявления хронического инвазивного аспергиллеза легких.
- Оценить результаты лечения больных хроническим инвазивным аспергиллезом легких при различных вариантах антимикотической терапии.
Научная новизна
- Впервые установлено, что хроническое течение заболевания развивается у 40% больных инвазивным аспергиллезом легких.
- Изучена этиология хронического инвазивного аспергиллеза легких.
- Определено, что хроническое течение инвазивного аспергиллеза легких достоверно чаще развивается у больных хроническими заболеваниями легких, вследствие продолжительного применения цитостатиков и глюкокортикостероидов и на фоне длительной лимфоцитопении.
- Оценена эффективность лечения больных хроническим и острым инвазивным аспергиллезом легких: в течение 12 месяцев выжило 67% больных хроническим и 30% больных острым инвазивным аспергиллезом легких.
Практическая значимость работы
Определены факторы риска развития хронического инвазивного аспергиллеза легких. В клинической практике необходимо учитывать, что хроническое течение возникает преимущественно мужчин среднего возраста с заболеваниями системы крови или хроническими болезнями легких, редко развивается у детей.
Оценены клинические и лабораторные характеристики заболевания. Установлено, что для хронического инвазивного аспергиллеза легких характерно двустороннее поражение легких и симптом «полумесяца» по данным компьютерной томографии органов грудной полости. Показана диагностическая значимость серологического метода выявления галактоманнана в сыворотке крови; выявлена низкая диагностическая ценность стандартных микологических обследований у больных хроническим и острым инвазивным аспергиллезом легких.
Определено, что возбудители инвазивного аспергиллеза легких чувствительны in vitro к вориконазолу, итраконазолу и позаконазолу.
Обоснована необходимость комплексного подхода в лечении. Показано, что больным хроническим инвазивным аспергиллезом легких необходима длительная (в среднем, 130 дней) антимикотическая терапия вори-коназолом в сочетании с эффективным лечением фоновых заболеваний, а также отменой или снижением дозы глюкокортикостероидной и цитостатической терапии.
Основные положения, выносимые на защиту
- Хроническое течение установлено у 40% больных инвазивным аспергиллезом легких.
- Основными возбудителями хронического инвазивного аспергиллеза легких являются A. fumigatus (43%), A. niger (32%) и A. flavus (13%); у больных острым инвазивным аспергиллезом легких A. fumigatus выделяли достоверно реже (27%).
- Инвазивный аспергиллез легких протекает хронически у пациентов с заболеваниями нижних отделов дыхательных путей (туберкулез легких, хроническая обструктивная болезнь легких, саркоидоз, альвеолярный протеиноз, муковисцидоз и гистиоцитоз Х). У гематологических больных основными факторами риска развития хронического инвазивного аспергиллеза легких являются продолжительная терапия цитостатиками и глюкокортикостероидами, а также длительная лимфоцитопения.
- При лечении общая выживаемость в течение 12 мес у больных хроническим инвазивным аспергиллезом легких достоверно выше, чем острым (67% против 30%). Неблагоприятные прогностические факторы: лимфоцитопения, нейтропения более 30 дней, сочетанная бактериальная инфекция, благоприятный — симптом «полумесяца» по данным компьютерной томографии органов грудной полости.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Автор самостоятельно проводила обследование и лечение больных инвазивным аспергиллезом в микологической клинике СПбМАПО, сбор данных о больных инвазивным аспергиллезом в стационарах Санкт-Петербурга, статистический анализ данных, аналитический обзор литературы по изучаемой проблеме, сформулировала выводы и практические рекомендации.
Апробация диссертационного материала
Результаты работы представлены на ХII, ХIII научно-практических конференциях по медицинской микологии (Санкт-Петербург, 2009, 2010 гг.), конференции молодых ученых «Умник-2010» (Санкт-Петербург), X научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2010 г.), международной конференции “Fourth Advances Against Aspergillosis” (Рим, Италия, 2010 г.).
По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ, из них три статьи в рекомендованных ВАК журналах.
Внедрение результатов исследования
Результаты научной работы внедрены в практическую работу микологической клиники НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина СПбМАПО, Института детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Ленинградской областной клинической больницы, Городской многопрофильной больницы № 2 и включены в учебный процесс кафедр клинической микологии, аллергологии и иммунологии и лабораторной микологии и патоморфологии микозов СПбМАПО.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 127 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, содержащего 13 отечественных и 173 иностранных источников. Текст диссертации иллюстрирован 14 таблицами и 12 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования. Исследование, ретроспективное и проспективное по времени сбора данных и формированию выборки, динамическое по временным параметрам, обсервационное по отсутствию или наличию вмешательства выполняли в течение трех лет (с 1 января 2007 по 30 января 2010 г.).
В исследование включено 262 больных инвазивным аспергиллезом легких (ИАЛ), зарегистрированных в период с 1998 по 2010 год в 19 многопрофильных стационарах Санкт-Петербурга. Возраст больных варьировал от 2,5 до 76 лет, медиана — 38,04±1,18 лет.
На этапе клинического обследования проводили анализ анамнеза жизни и заболевания (фоновые заболевания, факторы риска и симптомы заболевания), объективный осмотр пациентов. У всех больных оценивали общий клинический анализ крови. Нейтропенией считали количество нейтрофилов менее 0,5109/л, лимфоцитопенией — количество лимфоцитов менее 1,0109/л. Всем больным также выполняли биохимическое исследование крови (билирубин, аланинаминотрансфераза, аспартиламинотрансфераза, креатинин).
Для выявления поражения легких всем больным проводили компьютерную томографию (КТ) или рентгенографию органов грудной полости, при подозрении на ИА иной локализации выполняли КТ придаточных пазух носа, магнитно-резонансную томографию головного мозга. Также выполняли бронхоскопию с микологическим исследованием промывной жидкости из бронхов.
Микологическое обследование включало прямую микроскопию и посев респираторных биосубстратов (бронхоальвеолярный лаваж, промывную жидкость из бронхов, мокроту) на наличие микромицетов. Из образцов респираторных биосубстратов готовили препараты в просветляющей жидкости (10% КОН в 10% водном растворе глицерина) с добавлением флюоресцирующего маркера (калькофлюор белый) и просматривали их в люминесцентном микроскопе при увеличении 100 и 400. Посев исследуемого материала выполняли на чашки Петри с агаризованной средой Сабуро, содержащей левомицетин (40 мг/л), и инкубировали при 35 0С и 28 0С до 10 суток. Идентификацию чистых культур Aspergillus spp. проводили по морфологическим и физиологическим свойствам в соответствии с определителем грибов [de Hoog G.S. et al., 2009]. Чувствительность культур Aspergillus spp., полученных в период с 01.01.2009 по 01.07.2010 г., к азоловым антимикотикам (вориконазол, итраконазол и позаконазол) изучали согласно протоколу международного исследования SCARE-Study [van der Linden J., 2009].
Биопсийный или секционный материал после фиксации 10% формалином обезвоживали и заливали в парафиновые блоки, из которых изготавливали срезы толщиной 4 мкм, окрашивали гематоксилин-эозином, азур-эозином, проводили PAS-реакцию и импрегнацию солями серебра по Гомори — Грокотту.
Для определения галактоманнана в сыворотке крови и промывной жидкости из бронхов использовали тест-систему “Platelia Aspergillus EIA” (Bio-Rad). Диагностически значимым считали индекс выше 0,5 в сыворотке крови и спинномозговой жидкости, и выше 1,0 — в промывной жидкости из бронхов.
Микологическое исследование биосубстратов выполняли в НИЛ микологического мониторинга и биологии грибов (зав. к.б.н. Т.С. Богомолова) и клинико-диагностической лаборатории микологической клиники (зав. О.А. Шурпицкая), патоморфологическое исследование проводили в лаборатории патоморфологии (зав. д.м.н. профессор В.А. Цинзерлинг) и лаборатории морфологии и биологии грибов (д.м.н. профессор Р.А. Аравийский), иммунологическое исследование — в НИЛ молекулярно-генетической микологии (зав. к.б.н. С.М. Игнатьева) НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина СПбМАПО.
Диагноз ИАЛ устанавливали согласно критериям диагностики инвазивных микозов Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC/MSG Consensus Group) [de Pauw B.D et al., 2008]. Диагноз хронического инвазивного аспергиллеза легких (ХИАЛ) устанавливали в случае заболевания длительностью более 3 месяцев или рецидива в течение 6
месяцев от его начала [Denning D.W., 2003]. Эффективность антимикотической терапии оценивали по критериям EORTC/MSG Consensus Group [Segal B.H. et al., 2008].
Для обработки клинических данных использовали систему STATISTICA for Windows (версия 5.5, лиц. №AXXR402C29502 3FA). В ходе исследования применяли следующие методы статистического анализа: критерий Колмогорова — Смирнова, метод 2 Пирсона, 2 Пирсона с поправкой Йетса (для малых групп), двусторонний точный тест Фишера, критерий Манна — Уитни, медианный 2 и модуль ANOVA. Выживаемость анализировали методом Каплана — Мейера. Различие величин считали достоверным при уровне значимости p<0,05.
Результаты собственных исследований. Хронический инвазивный аспергиллез легких выявлен у 104 (40%) больных, острый инвазивный аспергиллез легких (ОИАЛ) — у 158 (60%).
Средний возраст больных ХИАЛ составил 39,8±1,6 лет, мужчин было 62, женщин — 42. Старше 18 лет было 98 человек (94%) и 6 (6%) — детей.
В группе сравнения (больные ОИАЛ) средний возраст составил 36,8±1,6 лет; мужчин было 89, женщин — 69, взрослых — 125 (73%), детей до 18 лет — 33 (27%). В группе больных ХИАЛ детей было достоверно меньше, чем в группе ОИАЛ (6% и 27%, соответственно, р < 0,05).
При анализе фоновых заболеваний установлено, что хронический и острый инвазивный аспергиллезы легких наиболее часто развиваются у гематологических больных — 84% и 91,2%, соответственно (табл. 1).
При изучении структуры гематологических заболеваний выявлено, что хроническим инвазивным аспергиллезом легких достоверно чаще болеют пациенты с миелодиспластическим синдромом (5,7%, в сравнении с 0,6%, p<0,05), острым — пациенты с острым миелобластным (59,5% и 48%, соответственно) и хроническим лимфобластным (10,1% и 8,6%, соответственно) лейкозами и апластической анемией (1,9% и 0%, соответственно), (p<0,05).
Таблица 1.
Фоновые заболевания больных хроническим и острым
инвазивным аспергиллезом легких
| Заболевания | ХИАЛ | ОИАЛ | ||
| n | % | n | % | |
| Гематологические заболевания | 88 | 84 | 144 | 91,2 |
| о. миелобластный лейкоз | 50 | 48* | 94 | 59,5 |
| хр. лимфобластный лейкоз | 9 | 8,6* | 16 | 10,1 |
| лимфогранулематоз | 7 | 6,5 | 12 | 7,6 |
| неходжкинская лимфома | 13 | 12,5 | 14 | 8,9 |
| миелодиспластический синдром | 6 | 5,7* | 1 | 0,6 |
| множественная миелома | 3 | 2,7 | 4 | 2,6 |
| апластическая анемия | 0 | 0* | 3 | 1,9 |
| Хр. заболевания легких | 12 | 12* | 2 | 1,2 |
| Другие | 4 | 4 | 12 | 7,6 |
| Всего: | 104 | 100 | 158 | 100 |
* — р<0,05
ХИАЛ в сравнении с ОИАЛ достоверно чаще развивался у больных хроническими заболеваниями легких (12% и 1,2%, соответственно, р<0,01, табл. 2).
Таблица 2.
Хронические заболевания легких у больных хроническим и острым
инвазивным аспергиллезом легких
| Заболевания | ХИАЛ, n=104 | ОИАЛ, n=158 |
| Хронические заболевания легких: | 12 (12%)* | 2 (1,2%) |
| хроническая обструктивная болезнь легких | 4 (4%) | 0 |
| туберкулез | 4 (4%) | 1 (0,6%) |
| силикоз легких | 0 | 1 (0,6%) |
| гистиоцитоз Х | 1 (1%) | 0 |
| саркоидоз | 1 (1%) | 0 |
| альвеолярный протеиноз | 1 (1%) | 0 |
| муковисцидоз | 1 (1%) | 0 |
* — р<0,01
Основными факторами риска развития ХИАЛ и ОИАЛ были нейтропения (79% и 85%), лимфоцитопения (74% и 70%), применение иммуносупрессоров (83% и 89%), глюкокортикостероидов (ГКС) (63% и 60%) и трансплантация аллогенных трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток (27% и 28%).
Специфическими факторами риска развития ХИАЛ были продолжительная (медиана 48 дней) лимфоцитопения и длительная (медиана 46 дней) стероидная терапия. У больных ОИАЛ длительность лимфоцитопении (медиана 25 дней) и стероидной терапии (медиана 8 дней) была достоверно меньше (р=0,0028 и р=0,012, соответственно). Кроме того, установлено, что на вероятность длительного течения ИАЛ влияет продолжительность цитостатической терапии. Больным ХИАЛ было проведено по 6,1±0,5 курсов цитостатической терапии, в сравнении с больными ОИАЛ — по 4,5±0,5 курсов (р=0,002).
Основным возбудителем ХИАЛ являлся A. fumigatus, при ОИАЛ преобладал A. niger (табл. 3).
Таблица 3.
Возбудители хронического и острого инвазивного аспергиллеза легких
| Возбудители: | ХИАЛ | ОИАЛ | ||
| n | % | n | % | |
| A. fumigatus | 16 | 43* | 7 | 27 |
| A. niger | 12 | 32 | 9 | 35 |
| Aspergillus spp. | 1 | 3 | 5 | 19 |
| A. flavus | 5 | 13 | 3 | 11 |
| A. nidulans | 1 | 3 | 0 | 0 |
| A. ochraceus | 1 | 3 | 1 | 4 |
| A. versicolor | 1 | 3 | 1 | 4 |
| Всего: | 37 | 100 | 26 | 100 |
* — р<0,01
У больных ХИАЛ достоверно чаще выявлена инфекция, обусловленная двумя и более грибами рода Aspergillus (8, в сравнении с 3, p=0,0485). Возбудителями ХИАЛ были A. fumigatus в сочетании с A. flavus, A. ochraceus,
A. versicolor или A. nidulans, ОИАЛ — A. niger в сочетании с A. flavus,
A. ochraceus или A. versicolor. При определении in vitro чувствительности 25 возбудителей ИАЛ установлено, что все изоляты были чувствительны к вориконазолу, итраконазолу и позаконазолу.
Выявлены особенности лабораторной диагностики ИАЛ. При микроскопии респираторных биосубстратов мицелий был выявлен у 25 (24%) больных ХИАЛ и у 16 (10%) больных ОИАЛ. При культуральном исследовании респираторных биосубстратов возбудитель был выявлен у 26 (25%) больных ХИАЛ и у 27 (17%) больных ОИАЛ.
Наиболее частыми клиническими проявлениями ИАЛ в обеих группах были резистентная к антибактериальным препаратам широкого спектра действия лихорадка выше 38 0C (91% и 93%), кашель (77% и 67%) и одышка (57% и 60%) (табл. 4).
Таблица 4.
Основные клинические проявления хронического и острого
инвазивного аспергиллеза легких
| Клинический признак | ХИАЛ | ОИАЛ | ||
| n | % | n | % | |
| температура тела 38 0C | 91 | 91 | 142 | 93 |
| кашель | 74 | 77 | 99 | 67 |
| одышка | 55 | 57 | 89 | 60 |
| кровохарканье | 18 | 18 | 15 | 10 |
| боли в грудной клетке | 16 | 17 | 32 | 22 |
| бронхообструктивный синдром | 16 | 16* | 9 | 6 |
* — p<0,05.
У больных ХИАЛ бронхообструктивный синдром выявляли чаще, чем у больных ОИАЛ (16% и 6%, p=0,018).
При сравнительном анализе результатов компьютерной томографии органов грудной полости показано, что для ХИАЛ характерно более распространенное и тяжелое поражение легких. При ХИАЛ мы чаще регистрировали двустороннее поражение легких — 85%, в сравнении с ОИАЛ — 66% (р=0,003). Кроме того, у больных ХИАЛ в два раза чаще выявляли симптом «полумесяца» — характерный признак инвазивного аспергиллеза (31% против 14%, р=0,005).
Результаты исследования подтвердили высокое диагностическое значение определения галактоманнана методом «Platelia Aspergillus EIA». У 95 (91%) больных ХИАЛ и у 120 (78%) больных ОИАЛ исследовали сыворотку крови на наличие галактоманнана. Положительный результат наблюдали практически одинаково часто — у 63 (63%) больных ХИАЛ и у 71 (62%) больного ОИАЛ.
Гистологическое подтверждение диагноза по данным биопсии получено у 12 больных ХИАЛ (12%) и у трех больных ОИАЛ (2%); по данным аутопсий — только в группе больных ОИАЛ — у шести пациентов (4%).
У больных ХИАЛ достоверно чаще диагноз устанавливали с помощью гистологических, культуральных и серологических методов исследования, поэтому ХИАЛ по классификации EORTC/MSG 2008 г. был верифицирован достоверно чаще как доказанный (12%, в сравнении с 6%, p<0,001), тогда как
ОИАЛ был достоверно чаще возможным (21% и 35%, соответственно, p<0,01).
В нашем исследовании антимикотическую терапию получали 104 больных ХИАЛ (100%) и 152 больных ОИАЛ (96%). Наиболее часто для лечения назначали амфотерицин В, вориконазол и итраконазол (табл. 5). Больные ХИАЛ достоверно чаще, чем больные ОИАЛ, получали вориконазол (p=0,0001), итраконазол (p=0,0027) и позаконазол (p=0,0352).
Установлено, что больные ХИАЛ получали достоверно более длительную антимикотическую терапию. Средняя длительность лечения больных ХИАЛ составила 128,8 ±13,7 дней, больных ОИАЛ — 40,5±3,5 дней (p<0,001). Два и более препарата получали 84% больных ХИАЛ и 59% больных ОИАЛ (p=0,0002). В результате исследования показано, что при лечении ХИАЛ полный или частичный эффект был достигнут у 83% больных, при ОИАЛ достоверно чаще лечение было неэффективным (р=0,001, табл. 6).
Таблица 5.
Антимикотические препараты, использованные в лечении больных
хроническим и острым инвазивным аспергиллезом легких
| Препарат | ХИАЛ | ОИАЛ | ||
| n | % | n | % | |
| Амфотерицин В | 65 | 63,7 | 91 | 58,3 |
| Итраконазол | 67 | 65,6* | 67 | 43 |
| Вориконазол | 53 | 51,9* | 40 | 25,6 |
| Каспофунгин | 19 | 7 | 33 | 21 |
| Позаконазол | 10 | 9,8* | 4 | 2,5 |
| Липидный комплекс амфотерицина В | 5 | 5 | 0 | 0 |
| Липосомальный амфотерицин В | 4 | 3,9 | 6 | 3,8 |
| Изавуконазол | 1 | 1 | 1 | 0,7 |
*р<0,05
Таблица 6.
Эффективность лечения больных хроническим и острым инвазивным
аспергиллезом легких
| Эффективность лечения | ХИАЛ | ОИАЛ | ||
| n | % | n | % | |
| Полный эффект | 36 | 36 | 61 | 46 |
| Частичный эффект | 47 | 47 | 22 | 16 |
| Терапия неэффективна | 17 | 17* | 51 | 38 |
*p<0,05
Выживаемость больных как ИА в целом, так и ХИАЛ в частности, остается низкой. По данным нашего исследования, общая выживаемость в течение 12 месяцев, рассчитанная методом Каплана — Мейера, составила 30% в группе больных ОИАЛ и 67% — в группе больных ХИАЛ (p = 0,000001, рис. 1).
.
Рис. 1. Общая выживаемость больных хроническим и острым инвазивным
аспергиллезом.
Нами проанализировано влияние выбора препарата первой линии на выживаемость больных инвазивным аспергиллезом легких. В качестве стартовой антимикотической терапии наиболее часто применяли амфотерицин В, вориконазол и итраконазол (табл. 7). В лечении как ХИАЛ, так и ОИАЛ преимущественно назначали амфотерицин В (54% и 60%), средняя продолжительность лечения составила 29,5 (1–98) и 18,5 (2–53) дней, соответственно. Вориконазол в качестве первой линии терапии назначали 25% больным ХИАЛ и 14% больным ОИАЛ, длительность лечения составила 77,6 дней (8–300) и 41 день (2–180), соответственно.
Установлено, что применение вориконазола в качестве первой линии терапии достоверно увеличивало продолжительность жизни больных инвазивным аспергиллезом легких (p=0,00357, рис. 2).
Таблица 7.
Антимикотические препараты, используемые в стартовой терапии
больных хроническим и острым инвазивным аспергиллезом легких
| Препарат | ХИАЛ | ОИАЛ | ||
| n | % | n | % | |
| Амфотерицин В | 53 | 54 | 84 | 60 |
| Вориконазол | 24 | 25 | 20 | 14 |
| Итраконазол | 9 | 9 | 15 | 10,8 |
| Каспофунгин | 5 | 5 | 13 | 9 |
| Позаконазол | 4 | 4 | 2 | 1,4 |
| Липидный комплекс амфотерицина В | 3 | 3 | 0 | 0 |
| Липосомальный амфотерицин В | 0 | 0 | 3 | 2 |
| Вориконазол + каспофунгин | 0 | 0 | 2 | 1,4 |
| Амфотерицин В + каспофунгин | 0 | 0 | 1 | 0,7 |
| Изавуконазол | 0 | 0 | 1 | 0,7 |
| Всего: | 98 | 100 | 141 | 100 |
Рис. 2. Общая выживаемость больных инвазивным аспергиллезом легких в зависимости от выбора стартовой антимикотической терапии.
Выявлено, что неблагоприятными прогностическими факторами у больных ХИАЛ являются лимфоцитопения (p=0,051), длительная (более 30 дней) нейтропения (p=0,00019) и наличие сочетанной бактериальной инфекции (p=0,039). Прогностически благоприятным фактором у больных ХИАЛ было наличие симптома «полумесяца» по данным КТ органов грудной полости (p=0,051).
ВЫВОДЫ:
- Хроническое течение заболевания выявлено у 40% больных инвазивным аспергиллезом легких.
- Хронический инвазивный аспергиллез легких возникает преимущественно у мужчин среднего возраста. У детей хроническое течение выявлено достоверно реже (6% в сравнении с 27%). Наиболее часто хронический аспергиллез легких развивается у гематологических больных (84%). Хроническое течение инвазивного аспергиллеза легких возникает чаще у пациентов с патологией легких (12%, в сравнении с 1,2%). Основные факторы риска развития хронического инвазивного аспергиллеза легких: длительная цитостатическая (> 6 курсов) и глюкокортикостероидная (> 45 дней) терапия, а также и длительная лимфоцитопения (>45 дней).
- Основными возбудителями хронического инвазивного аспергиллеза легких являются A. fumigatus (43%), A. niger (32%) и A. flavus (13%). У больных острым инвазивным аспергиллезом легких A. fumigatus выделяли достоверно реже (43% и 27%, соответственно, p<0,01). У больных хроническим инвазивным аспергиллезом легких, по сравнению с острым, чаще выделяли два и более возбудителя. Возбудители инвазивного аспергиллеза легких чувствительны in vitro к вориконазолу, итраконазолу и позаконазолу.
- Особенность клинической картины хронического инвазивного аспергиллеза легких — более частое выявление бронхообструктивного синдрома в сравнении с острым (16% и 6%, соответственно). По данным КТ органов грудной полости для ХИАЛ характерно двустороннее поражение легких (85%) и симптом «полумесяца» (31%).
- Общая выживаемость в течение 12 месяцев больных хроническим инвазивным аспергиллезом легких достоверно выше, чем острым (67% и 30%, p = 0,00001). Неблагоприятными прогностическими факторами являются лимфоцитопения, продолжительная (более 30 дней) нейтропения или сочетанная бактериальная инфекция, благоприятным — наличие симптома «полумесяца» по данным КТ органов грудной полости.
Практические рекомендации:
- Для ранней диагностики инвазивного аспергиллеза легких у больных с факторами риска необходимо определять галактоманнан в сыворотке крови методом «Platelia Aspergillus EIA» два раза в неделю.
- При выявлении положительного теста на галактоманнан или появлении клинических признаков показано проведение компьютерной томографии органов грудной полости в режиме высокого разрешения и фибробронхоскопии с микологическим исследованием промывной жидкости из бронхов (микроскопия с добавлением калькофлюора белого, посев, тест на галактомананн).
- При выявлении ИАЛ всем больным показана незамедлительная антимикотическая терапия. Препаратом выбора является вориконазол в дозе 6 мг/кг 2 раза в 1-е сутки, 4 мг/кг 2 раза в день в последующем.
- Вероятность хронического течения инвазивного аспергиллеза увеличивается у пациентов с хроническими заболеваниями легких, у гематологических больных с миелодиспластическим синдромом. Для предотвращения хронического течения инвазивного аспергиллеза показано лечение основного заболевания, отмена или модификация системной глюкокортикостероидной и иммуносупрессивной терапии.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
- Борзова Ю.В. Регистр больных инвазивным аспергиллезом легких в Санкт-Петербурге / Ю.В. Борзова, Е.А. Десятик, С.Н. Хостелиди, М.О. Попова, Р.М. Чернопятова, Т.С. Богомолова, С.М. Игнатьева, О.А. Шурпицкая, А.С. Колбин, И.С. Зюзгин, Н.И. Зубаровская, Н.В Медведева., А.В. Климович, Н.В. Васильева, Н.Н. Климко // Пробл. мед микологии.– 2009. – Т.11,№2. – С. 57–58.
- Борзова Ю.В. Хронический инвазивный аспергиллез легких у больных в Санкт-Петербурге / Ю.В. Борзова, Е.А. Десятик, С.Н. Хостелиди, М.О. Попова, Р.М. Чернопятова, Т.С. Богомолова, С.М. Игнатьева, О.А. Шурпицкая, А.С. Колбин, И.С. Зюзгин, Н.И. Зубаровская, А.В. Климович, Н.В. Васильева, Н.Н. Климко// Пробл. мед микологии.– 2009. – Т. 11, №2. – С. 20.
- Борзова Ю.В. Хронический инвазивный аспергиллез легких у больных в Санкт-Петербурге / Ю.В. Борзова, Е.А. Десятик, С.Н. Хостелиди, М.О. Попова, Р.М. Чернопятова, Т.С. Богомолова, С.М. Игнатьева, О.А. Шурпицкая, А.С. Колбин, И.С. Зюзгин, Н.И. Зубаровская, А.В. Климович, Н.В. Васильева, Н.Н. Климко// Пробл. мед микологии. – 2009. – Т. 11, №3. – С. 20–25.
- Козлова Я.И. Возможная этиологическая роль микромицетов-контаминантов жилых и производственных помещений в патогенезе инвазивного аспергиллеза. Описание двух клинических случаев / Я.И. Козлова, Ю.В. Борзова, Н.Н. Климко, Н.В. Васильева, Р.М. Чернопятова, М.В. Самохвалова, Г.А. Чилина, Р.А. Аравийский //. Пробл. мед микологии. – 2006. – Т.8, № 1. – С. 16–21.
- Десятик Е.А. Случай успешного лечения инвазивного аспергиллеза легких и пневмоцистной пневмонии у реципиента трансплантата кроветворных стволовых клеток (ТКСК) / Е.А. Десятик, Ю.В. Борзова, С.Н. Хостелиди, М.О. Попова, Р.М. Чернопятова, С.М. Игнатьева, Н.И. Зубаровская, Н.Н. Климко // Пробл. мед микологии. – 2009. – Т. 11, №2. – С. 68.
- Десятик Е.А. Микоз легких, обусловленный Aspergillus spp. и Pneumocystis jiroveci. / Е.А. Десятик, Ю.В. Борзова, С.Н. Хостелиди, М.О. Попова, Р.М. Чернопятова, С.М. Игнатьева, Н.И. Зубаровская, Н.Н. Климко // Сб. научн. трудов СПБМАПО (по материалам отчетной сессии 2009 года). – СПб.: СПбМАПО, 2009. – С.75–77.
- Хостелиди С.Н. Аспергиллез головного мозга: описание четырех клинических случаев / С.Н. Хостелиди, Е.А. Десятик, Ю.В. Борзова, С.М Игнатьева, Н.И. Зубаровская, А.С. Колбин, И.С. Зюзгин, Э.Г.Бойченко, Т.С. Богомолова, Н.В Васильева., Н.Н. Климко // Пробл. мед микологии.– 2009. – Т. 11, №3. – С. 16–19.
- Борзова Ю.В., Хронический инвазивный аспергиллез легких у гематологических больных в Санкт-Петербурге / Ю.В. Борзова, Е.А. Десятик, С.Н. Хостелиди, М.О. Попова, Р.М. Чернопятова, Т.С. Богомолова, С.М. Игнатьева, О.А. Шурпицкая, А.С. Колбин, И.С. Зюзгин, Н.И. Зубаровская, А.В. Климович, Н.В. Васильева, Н.Н. Климко // Пробл. мед микологии. – 2010. – Т. 12, №2. – С. 68.
- Борзова Ю.В. Сравнительная характеристика хронического и острого инвазивного аспергиллеза легких в Санкт-Петербурге. / Ю.В. Борзова, С.Н. Хостелиди, М.О. Попова // Материалы научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины». – СПб.: СПбМАПО., 2010. – С.201.
- Попова М.О. Факторы, влияющие на общую и 12-недельную выживаемость после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у взрослых больных с инвазивными микозами. / М.О. Попова, Н.И. Зубаровская, В.Н. Вавилов, А.Г. Волкова, М.Ю. Аверьянова, Ю.В. Борзова, С.Н. Хостелиди, Н.Н. Климко, Б.В. Афанасьев // Пробл. мед микологии. – 2010. – Т.12, № 2. – С.128
- Borzova Y.V. Invasive pulmonary aspergillosis at patients in Sant Petersburg / Y.V. Borzova, E.A. Desyatik, S.N. Khostelidi, M.O. Popova, R.M Chernopjatova., E.A. Desyatik, T.S.Bogomolova, S.M.Ignatyeva, O.A. Shchurpitskaja, A.S. Kolbin, I.S. Zjuzgin, N.I. Zubarovskaja, N.V. Vasilyeva, N.N. Klimko// Abstract Book of 4-th Advances Against Aspergillosis. Rome. Italy. 4–6 February. – 2010. – P. 80.
- Desyatik E.A. Invasive pulmonary aspergillosis and Pneumocystis jiroveci pneumonia in recipient of bone marrow transplantation. / E.A. Desyatik, Y.V. Borzova, S.N. Khostelidi, M.O. Popova, R.M Chernopjatova, BT.S.Bogomolova, S.M.Ignatyeva, O.A. Shchurpitskaja, A.S. Kolbin, I.S. Zjuzgin, N.I. Zubarovskaja, N.V. Vasilyeva, N.N. Klimko // Abstract Book of 4-th Advances Against Aspergillosis. Rome. Italy. 4–6 February. – 2010. – P 80.
- Popova M.O. Factors associated with overall survival after allogeneic and autologus hematopoietic stem cell transplantation in patients with concomitant invasive fungal infection / M.O. Popova, N.I. Zubarovskaya, N.V. Vavilov, A.G. Volcova, N.S. Shiriaev, J.V. Borzova, S.N. Hostelidi, N.N. Klimko, B.V. Afanasyev // Materials «4th Raisa Gorbacheva Memorial Meeting on Hematopoietic Stem cell Transplantation». – St. Petersburg. – Sep.18–20, 2010. – P.95.
Список сокращений
ИА — инвазивный аспергиллез
ИАЛ — инвазивный аспергиллез легких
ХИАЛ — хронический инвазивный аспергиллез легких
ОИАЛ — острый инвазивный аспергиллез легких
ГКС — глюкокортикостероиды
КТ — компьютерная томография
