На правах рукописи НЕМЕРОВСКАЯ Анна Марковна
Вакцинация против гепатита В у пациентов, получающих заместительную почечную терапию программным гемодиализом
14.00.10. - инфекционные болезни
А в т о р е ф е р а т
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2005
Работа выполнена в негосударственном учреждении «ООО «Компания Фесфарм», Государственном учреждении инфекционной клинической больнице №1 Комитета здравоохранения Москвы и в Государственном учреждении Научно-исследовательском институте вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Блохина Наталия Петровна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Никифоров Владимир Владимирович
доктор медицинских наук, профессор Михайлов Михаил Иванович
Ведущая организация:
Государственное учреждение Российская Медицинская Академия Последипломного Образования
Защита диссертации состоится " " 2006 г в часов на заседании Диссертационного совета Д. 001.020.01 в НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН (г. Москва, 123098, ул. Гамалеи, дом 16)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ вирусологии
им. Д.И. Ивановского РАМН
Автореферат разослан: " " 2006 года
Ученый секретарь Диссертационного совета
доктор медицинских наук Косякова Наталия Павловна
Актуальность проблемы
Гепатит В (ГВ) - одна из самых распространенных в мире инфекций, остается актуальной проблемой отечественного здравоохранения. Значительный прогресс в профилактике этой инфекции связан с появлением в начале 80-х годов XX века вакцин против гепатита В и внедрения их в практику. В настоящее время широкая вакцинация против вирусного гепатита В становится основой большинства программ борьбы с этой инфекцией во многих странах мира. Благодаря использованию вакцин против гепатита В в странах Западной Европы, в США, в ряде стран Азии значительно уменьшились показатели заболеваемости (до 1-4 на 100 тысяч населения), снизились уровни носительства НВ-вируса в популяции (в 8-10 раз), а также частота формирования хронических форм и летальных исходов от НВV- инфекции (Kane M., Van Damme P., Mexeus A.,1997г.). В России и Москве в последние годы появилась тенденция к снижению заболеваемостью острым ГВ (2001г – 30,27 на 100 тысяч, 2002г – 18,36; 2003г – 11,5 и 2004г – 9,13). При этом следует отметить, что показатели заболеваемости хроническими формами ГВ увеличились и составили в 2001г – 6,07 на 100 тысяч, 2002г – 5,2; 2003г – 5,51 и в 2004г – 7,5 (Шулакова Н.И., 2005).
В группу риска по инфицированию ГВ традиционно входят пациенты, получающие лечение гемодиализом (ГД). По данным регистра Российского диализного общества. в 2003 г. в Москве 9,8 % пациентов ГД были инфицированы вирусом ГВ, что в несколько раз превышает уровень заражения в общей популяции (Бикбов Б.Т., Томилина Н.А, 2005). Такое широкое распространение этой инфекции в условиях гемодиализа делает проблему эффективной вакцинации пациентов значимой не только для них самих, но и для медицинского персонала. При этом, отмечено снижение инфицированностью вирусом ГВ в диализной популяции за период с 1998г по 2003 с 22,4% до указанных выше 9,8%. Изменения показателей инфицированности вирусными гепатитами, в том числе и ГВ, связаны с увеличением доли отделений, проводящих вакцинацию против ГВ, выделение залов и аппаратов «искусственная почка», для пациентов, имеющих в крови маркеры вирусных гепатитов. Косвенным подтверждением этого является тот факт, что доля впервые инфицированных ВГВ в отделениях, проводящих 100 % вакцинацию против ГВ, составляет 1,6% (Бикбов Б.Т., Томилина Н.А,2005). Сохранение значительной доли инфицированных больных ГД создает предпосылки для персистирования источника заражения в центрах ГД. Присоединение ГВ к уже имеющемуся хроническому гепатиту С (ХГС) может повлечь за собой ряд неблагоприятных последствий, присущих микст-гепатитам и усугубить состояние больного с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН). В связи с этим проведение плановой вакцинации против ГВ у пациентов ГД и, в частности, страдающих ХГС является актуальным.
Научные разработки, проведенные за рубежом и в нашей стране убедительно показали безопасность применения вакцин против ГВ среди этой категории больных, однако ее эффективность у этой категории оставляет желать лучшего (Шахгильдян И.В., 2003,Зубкин М.Л., 2003; Савин Е.А., 1992; Сhin A., 2003). Вместе с тем в России к началу наших исследований (2002г.) вопросы, касающиеся специфической профилактики ГВ пациентов ГД, были изучены недостаточно: отсутствуют четкие рекомендации по проведению мониторинга поствакцинального иммунитета, возможности и необходимости применения иммуностимулирующих препаратов для повышения эффективности вакцинации, не существует алгоритма бустерной вакцинации. Кроме того, нет однозначных данных по результатам вакцинации против ГВ лиц с хронической НСV-инфекцией. Результаты, полученные различными авторами после вакцинации больных с НСV-инфекцией неоднозначны (Chlabiez S.,2005; Leroy V.,2002; Mattos A.,2005; Lee SD,1999). Оставалась неизученной возможность и эффективность вакцинации против ГВ у пациентов ГД, проведенная по ускоренной схеме, что особенно актуально в условиях отсутствия массовой плановой подготовки пациентов для начала лечения ГД. Решению этих вопросов и посвящена настоящая диссертация.
Цель исследования :
Целью настоящей диссертационной работы явилась клинико-эпидемиологическая оценка эффективности вакцинации против гепатита В пациентов, находящихся на амбулаторном лечении гемодиализом, и определение критериев к проведению бустерной иммунизации лиц на амбулаторном ГД.
Задачи исследования :
1. Провести четырехкратную вакцинацию против гепатита В (по схеме 0-1-2-6 мес.) пациентам, находящимся на лечении амбулаторным гемодиализом, оценить ее иммунологическую эффективность, определить безопасность и реактогенность вакцины.
2. Проанализировать влияние заболевания, приведшего к развитию терминальной почечной недостаточности на эффективность вакцинации против гепатита В.
3. Изучить влияние возраста на эффективность вакцинации у этой группы больных.
4. Исследовать возможность вакцинации против гепатита В и ее эффективность у пациентов, находящихся на ГД и страдающих хроническим гепатитом С.
5. Провести сравнительный анализ эффективности вакцинации против гепатита В пациентов с ХГС и без него.
6. Изучить влияние на эффективность вакцинации сроков проведения заместительной почечной терапии.
7. Провести мониторинг напряженности иммунитета против гепатита В у пациентов на ГД.
8. Разработать алгоритм мониторинга поствакцинальных антител и схем бустерной вакцинации у пациентов ГД.
Положения, выносимые на защиту
- Установлена высокая эффективность вакцинации против гепатита В по стандартной схеме в течение длительного времени наблюдения у пациентов, получающих лечение амбулаторным гемодиализом. Спустя 1 месяц после первичного курса вакцинации у 93,2% больных обнаружены специфические антитела в протективных концентрациях. По прошествии 1,2 и 3-х лет ПС составили: 84,5%, 93,2%, 89,3%, соответственно.
- Продемонстрировано, что возраст больных влияет на результаты вакцинации. Наиболее существенно это проявляется через месяц после завершения курса вакцинации. Эффективность вакцинации и поствакцинальный мониторинг у лиц в возрасте до 45 лет сопоставимы с данными в общей популяции в течение всего времени наблюдения. Пациенты от 45 до 55 лет демонстрируют хороший ответ на вакцинацию. При этом достоверное снижение у части этих больных уровней специфических антител спустя 1 год после курса вакцинации эффективно корригируется бустерной ревакцинацией. Результаты вакцинации у пациентов старше 55 лет ниже, чем в остальных возрастных категориях, при этом проведение бустерной ревакцинации у них малоэффективно.
- Показано, что сроки нахождения больных на ЗПТ и заболевание, ставшее причиной развития ТХПН не оказывают значимого влияния на результаты вакцинации в течение 3-х летнего наблюдения. При проведении сравнительной оценки иммунологической эффективности в группах больных с сопутствующей НСV-инфекцией и без этой патологии установлено, что показатели сероконверсии в указанных группах за период наблюдения (3 года) сопоставимы: 96,4-89,3-96,4-92,9 % у анти-НCV позитивных лиц и 91,9-82,4-91,9-89,4% у анти-НCV негативных лиц.
- При сравнении результатов вакцинации против гепатита В у пациентов, находящихся на лечении амбулаторным ГД, проведенной по стандартной и ускоренной схеме 1-7-21 день преимуществ последней не выявлено. Образование анти-НВs в протективных титрах через месяц после окончания первичного курса определялось у 93,2% больных при стандартной схеме и в 46,8% случаях при ускоренной.
Научная новизна работы
Получены новые данные о результатах вакцинации против ГВ у пациентов, находящихся на лечении амбулаторным ГД.
Впервые в России проведен длительный мониторинг напряженности поствакцинального иммунитета у пациентов, получающих лечение амбулаторным гемодиализом с последующей оценкой эффективности вакцинации против ГВ и разработки критериев бустерной вакцинации.
Впервые в России проведен анализ результатов вакцинации против ГВ у больных ГД с сопутствующей НСV-инфекцией.
Получены новые данные о необходимости и сроках проведения бустерной ревакцинации у больных, находящихся на лечении гемодиализом.
Впервые выполнена вакцинация по ускоренной схеме пациентов, находящихся на лечении гемодиализом.
Практическая значимость работы
Проведенные исследования позволили определить ПС после вакцинации против ГВ у пациентов, получающих лечение амбулаторным ГД. Установлено, что вакцинация против гепатита В у лиц моложе 45 лет и находящихся на лечении амбулаторным ГД так же эффективна, как и в общей популяции. Показано что, проведение бустерной иммунизации в случае исчезновения специфических антител особенно эффективно у лиц в возрасте от 45 до 55 лет. Получены данные о результатах вакцинации против гепатита В у лиц, с сопутствующей НСV-инфекцией: в условиях лечения ГД этот контингент больных демонстрирует ПС сопоставимые с популяцией диализных больных без НСV-инфекции.
Выявлена группа риска по низкой эффективности вакцинации против ГВ – это пациенты старше 55 лет. Разработан алгоритм мониторинга для проведения бустерной иммунизации пациентов, находящихся на гемодиализе.
В Москве на базе инфекционной клинической больницы № 1 в консультативном специализированном гепатологическом отделе и амбулаторных диализных центрах Фесфарм 1 и 2 (общая численность больных - 480 человек) организована 100% вакцинация пациентов ГД с последующим индивидуальным мониторингом поствакцинальных событий и проведением бустерных введений вакцины при показаниях.
Реализация полученных результатов
Материалы диссертации нашли отражение при подготовке приказа Департамента Здравоохранения г. Москвы «Диагностика и профилактика парентеральных вирусноых гепатитов».
Разработанная тактика ведения поствакцинального мониторинга и бустерной ревакцинации гемодиализных больных внедрена в практику работы консультативного специализированного гепатологического отдела на базе инфекционной клинической больницы № 1 и амбулаторных диализных центров Фесфарм – 1 и Фесфарм – 2.
А П Р О Б А Ц И Я РА Б О Т Ы.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании клинического отдела НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы, состоящего из 61 отечественных и 126 работ зарубежных авторов. Диссертация изложена на 101 странице печатного текста, включает 12 таблиц и 12 рисунков, документирована 5 выписками из амбулаторных карт.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Работу выполняли в Центре экстрокорпоральной терапии «Фесфарм» (главный врач к.м.н. А.И.Мордик), инфекционной клинической больнице №1 Комитета здравоохранения Москвы (главный врач - профессор, д.м.н. Н.А. Малышев) и Научно-исследовательском институте вирусологии имени Д.И.Ивановского (директор - академик РАМН, профессор Д.К. Львов) в течение 2001-2005г.г.
В соответствии с санитарными - эпидемиологическими правилами, утвержденными Главным санитарным врачом РФ в 2000г и разработанными в соответствии с федеральными законами «О санитарно- эпидемиологическом благополучии населения» (№52 от30.03.99) и «Об иммунопрофилактике инфекционных заболеваний» (№157 от 17.09.98) больные, получающие лечение гемодиализом обследовались на наличие маркеров вирусных гепатитов.
Состав гемодиализных больных
По направлению Комитета Здравоохранения города Москвы для проведения заместительной почечной терапии (ЗПТ) в Центр экстракорпоральной терапии «Фесфарм» за период с июня 2001г по март 2005г были приняты 529 чел. Среди пациентов, получавших лечение в Центре за период наблюдения, преобладали мужчины - 302 человек, что составило 57,5 % от общего количества больных. Удельный вес женщин составил 42,5% - 227 человек. Возраст больных находился в диапазоне от 18 до 82 лет (М-49 ±13). Около трети больных были моложе 45 лет (35%). Половина всех больных (51%) находилась в возрастном диапазоне от 45 до 65 лет. Удельный вес пожилых (старше 65 лет) составил 14%.
В структуре причин терминальной хронической почечной недостаточности (ТХПН) доминировал хронический гломерулонефрит – 31%, различные варианты пиелонефрита - 18% случаев, сахарный диабет - 13%, поликистоз почек – 13%, гипертонический нефроангиосклероз - 8 %, аномалия развития мочевой системы -7%, системные заболевания - 4%, интерстициальный нефрит, амилоидоз, нефропатия неясной этиологии занимали незначительную часть в структуре ТХПН и были объединены нами в группу «другие», что составило 6%.
Средний срок ЗПТ колебался от 0 до 13 лет, среднее значение составило 2,04 ± 2,35 лет. При этом 41,6 % пациентов на момент поступления в Центр получали лечение ЗПТ менее 6 месяцев, а 30,7 % больных начали лечение ЗПТ в нашем учреждении.
Среди пациентов Центра маркеры гепатитов были выявлены: НВs Ag – 3,5 %, анти-НСV – 11,8 %, НВs Ag и анти-НСV 1,1 %. После проведения скринингового обследования на маркеры гепатитов вакцинация была начата 462 чел, не имеющим в крови НВS Ag и/или анти-НВs. В течение 3-х летнего наблюдения: 26 пациентам произведена трансплантация почки, 50 человек были переведены в другие лечебные учреждения, 23 – умерли. У 9 больных в процессе вакцинации был выявлен НВS Ag и вакцинация у них была прервана. Таким образом, группу пациентов закончивших вакцинацию составило 354 человека. У 103 пациентов проведен трехлетний мониторинг напряженности поствакцинального иммунитета. Группа из 43 пациентов прививалась по ускоренной схеме. Методы леченияВсе пациенты Центра получали амбулаторный гемодиализ по стандартной программе 3 раза в неделю по 4-5 часов на аппаратах «искусственная почка» фирмы «Hospal» (Integra, Innova, COBE Centrysystem) c использованием бикарбонатного диализирующего раствора. Процедура осуществлялась на индивидуально подобранных половолоконных диализаторах с полусинтетической мембраной (коммерческое название – Гемофан: 400-HG, 500-HG, 600-HG (фирма Соbе),метод стерилизации – -лучи. Лабораторные методы исследования Клинический анализ крови проводился ежемесячно с помощью гематологического анализатора “CELL-DYN” фирмы Abbott.
С целью оценки адекватности диализной программы у каждого пациента 1 раз в месяц определялось содержание в сыворотке крови креатинина и уровня мочевины до и после гемодиализа на автоматическом биохимическом анализаторе “AEROSET” фирмы Abbott. Оценка белково-синтетического статуса и обмена аминокислот пациентов проводилась на автоматическом биохимическом анализаторе “AEROSET” фирмы Abbott. Определялись: содержание общего белка, количества альбумина, активности аланин-аминотрансферазы (АЛТ) и аспартан-аминотрансферазы (АЛТ). Концентрации калия, натрия, ионизированного кальция и уровня pН крови исследовались на ионоселективном анализаторе Easy Lyte Calcium. Серологические исследования крови были выполнены в лаборатории вирусных гепатитов ИКБ №1. Определение маркеров вирусных гепатитов В, С, Д; HBsAg, анти-HB corе IgM, anti-HB core суммарный, anti-HBs количественный, anti-HCV выполняли иммуноферментным методом на автоматическом анализаторе COBAS CORE фирмы Hoffmann La Roche с использованием тест-систем этой же фирмы.
Техника вакцинации и поствакцинальный мониторинг.
Пациентов гемодиализа прививали против гепатита В по двум схема. В первом случае вакцинация проводилась вакциной «Комбиотех» четырехкратно по схеме «группы риска» - 0-1-2-6 месяцев двойными дозами внутримышечно в соответствии с Приказом Министерства здравоохранения РФ и Государственного Комитета санитарно-эпидемиологического надзора РФ от 03.06.96/21.05.96. №226/79 «О введении профилактических прививок против гепатита В» (Группа А). Во втором (Группа В), вакциной Engerix B фирмы SmithKline Beecham по ускоренной схеме 0-7-21 дней двойными дозами внутримышечно (схема рекомендована фирмой - производителем). Перед проведением вакцинации пациентов осматривал врач центра, проводили термометрию. Все данные о вакцинации, в том числе информацию о вакцине (дата, доза, серия, контрольный номер и срок годности) вносили в амбулаторную карту пациента. Напряженность поствакцинального иммунитета определяли количественным методом, в случае стандартной вакцинации - четырехкратно: через один месяц (АТ) после вакцинации, спустя один (АТ1), два (АТ2) и три года (АТ3). Для пациентов вакцинируемых по нестандартной схеме мониторинг уровней антител проводился через один месяц после вакцинации. Уровень анти-НВs -более 10МЕ/л считали показателем положительного ответа на вакцинацию, ниже 10МЕ/л - свидетельствовал об отсутствии ответа.
Результаты исследований поствакцинальных анти-НВs оценивали по основным критериям иммунологической эффективности: показателю сероконверсий и количественному уровню специфических антител. Данные критерии разработаны Государственным НИИ стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им.Л.А.Тарасевича (2001г.) и рекомендованы для иммунологической оценки эффективности вакцин, в том числе рекомбинантных против гепатита В. Показатель сероконверсий (ПС) вычисляли в процентах по соотношению числа сывороток привитых пациентов с защитными титрами и выше, полученными после вакцинации, к общему числу сывороток привитых пациентов.% ПС = [(число сывороток с защитными и выше титрами) / (общее число сывороток)] х 100 Статистическая обработка данных произведена на компьютере IBM 586/SX 33 с использованием программы Microsoft Excel и пакета прикладных программ Statistica 6.0. Данные представлены как среднее арифметическое и ошибка среднего арифметическое (М±м), в случае возраста и диализного стажа как среднее арифметическое и стандартное отклонение (М±SD). Значимость различий для количественных переменных между группами оценивалась по t- критерию. Для анализа связи между признаками применялся метод ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимыми считались различия при p<0,05.
Оценка эффективности вакцинации против гепатита В и напряженности поствакцинального иммунитета в динамике у пациентов гемодиализа.
1. Результаты оценки эффективности вакцинации против гепатита В, проведенной по стандартной схеме у пациентов гемодиализа.
1.1.Оценка эффективности вакцинации в общей группе больных.
Через месяц после проведения курса вакцинации средний уровень анти-НВs составил 655,7 ± 40,9 (МЕ/л). Спустя год он снизился, но все же оставался на достаточно высоком уровне и составил 327,4 ± 36,3 (МЕ/л). При проведении исследований через 2 года средний уровень анти-НВs практически не изменился и его значение составило 332,5 ± 36,3 (МЕ/л). Спустя 3 года после курса первичной вакцинации среднее значение уровня поствакцинальных антител было равно 338,4 ± 39,4 (МЕ/л). Полученные результаты проиллюстрированы на рисунке 1.
Рисунок 1. Средние значения уровней поствакцинальных антител в общей группе больных в динамике (М ± м).
Уровни анти-НВs (Ме/л)
Сроки исследования
На рисунке 1 видно, что после первоначального снижения уровней анти-НВs через 1 год, график принимает вид «плато», что соответствует стабилизации уровня поствакцинальных антител в течение дальнейшего времени наблюдения.
Результаты нашли подтверждение при статистической обработке данных. Так, при сравнении средних уровней анти-НВs первого и второго года исследований при помощи Т-теста р <0,0001,что указывает на высокую степень достоверности. При сравнении средних уровней анти-НВs второго и третьего года при помощи Т-теста р >0,05, что свидетельствует о статистически незначимом снижении уровня антител в течение второго года и косвенно подтверждается сравнением уровней антител первого и третьего годов, где получены данные очень близкие к результатам сравнения первого и второго годов ( р <0,05).
Полученные нами данные свидетельствуют, что сразу же вакцинация оказалась неэффективной только у 7/103 человек (6,8%), однако через год количество пациентов с неопределяемыми уровнями специфических антител, увеличилось до 16/103 (15,8%). В это число вошли все 7 человек, с изначально неэффективной вакцинацией и 9 человек, у которых спустя год не определялись поствакцинальные анти-НВs.
Показано, что средний уровень анти-НВs год назад у этих 9 больных был невысоким и составлял 108,3 ± 28,2 (10,9 - 234) МЕ/л. По прошествии двух лет доля незащищенных пациентов уменьшилась и стала равна 6,8%. При проведении индивидуального анализа выяснилось, что это первоначальные 7 пациентов с неудачной вакцинацией в дебюте.
Рисунок 2. Уровни поствакцинальных антител в общей группе больных в динамике (%).
Через 3 года количество лиц с уровнем анти-НВs менее 10 МЕ/л вновь выросло до 11 человек. По данным рисунка 2 можно наглядно видеть, что наиболее лабильны показатели анти – НВs через 1 год после завершения курса вакцинации, а затем в течение последующего срока наблюдений они остаются практически стабильными во всех группах больных. При этом следует отметить, что большинство пациентов после вакцинации (более 82%) имеют уровень антител больше 100 МЕ/л, что является прогностически благоприятным. Через год их доля уменьшается, однако более половины всех больных (59%) по – прежнему, надежно защищены. И, как видно, из рисунка 2 через 2 года уже 64% пациентов находятся в зонах диаграммы соответствующих уровням поствакцинальных антител более 100 МЕ/л. Доля таких пациентов спустя 3 года составляет 58%.
ПС (%) за указанный период составили: 93,2; 84,5; 93,2; 89,3 %, что свидетельствует о достаточной частоте сероконверсий для этой группы больных. Таким образом, нами показано, что защитного уровня поствакцинальных антител удается достичь у большинства пациентов ГД. Наиболее существенное снижение ПС происходит в течение первого года после завершения курса вакцинации против ГВ. В дальнейшем уровни анти-НВs остаются на стабильном уровне.
Полученные нами результаты вакцинации и трехлетнего поствакцинального мониторинга несколько отличны от данных большинства работ на эту тему. Разброс значений ПС через 1 месяц после завершения курса вакцинации у большинства авторов варьировал в диапазоне 72% - 86% (Зубкин М.Л., 2003; Buti M.,1992; Burbick RA.,2003;Chin A.,2003;Charest AF.,2003;).
1.2. Оценка влияния возрастного фактора на эффективность вакцинации в динамике.
Для оценки влияние возраста на эффективность вакцинации пациенты с учетом особенностей контингента были разделены нами на 3 группы: молодые лица - младше 45 лет (n=31), среднего возраста - от 45 до 55 лет (n=32) и пожилые пациенты - старше 55 лет (n=40). Средние значения анти-НВs в указанных группах в динамике представлены в таблице 1.
При анализе полученных данных установлено, что у лиц молодого возраста на протяжении всего времени наблюдения средние уровни специфических антител значительно выше, чем в группах старшего возраста. При статистической обработке получено подтверждение указанным фактам (р<0,05). Наглядно это продемонстрировано на рисунке 3, где представлены кривые средних уровней специфических антител в трех указанных группах в течение всего времени наблюдений.
Таблица 1. Средние значения (М±м)титра анти-НВs по возрастным группам в динамике (МЕ/л).
| Возрастные группы | <45 (n=31) | 45-55 (n=32) | > 55 (n=40) |
| Сроки исследования | |||
| 1 мес | 792,4 ± 65,8 | 633,8 ± 71,7 | 586,2 ± 65,6 |
| 1 год | 458,3 ± 72,5 | 258,3 ± 57,9 | 271,3 ± 51,4 |
| 2 года | 403,7 ± 73,3 | 332,5 ± 63,3 | 266,2 ± 49,7 |
| 3 года | 426,1 ± 85,03 | 321,4 ± 65,6 | 275,5 ± 54,7 |
Видно, что кривые, соответствующие средним в группе лиц от 45 до 55 лет и старше 55 лет (черные непрерывные линии на графике ) лежат в другом диапазоне в отличие от штриховой линии, соответствующей группе молодых пациентов. Таким образом, средние уровни анти-НВs у лиц моложе 45 лет были зафиксированы на статистически более высоком уровне, чем у пациентов старше 45 лет в течение всех измерений. Достоверным является то, что все кривые имеют схожую форму и она близка к кривой общей группы.
Рисунок 3. Динамика средних уровней анти-НВs в разных возрастных группах (МЕ/л).
При статистической обработке данных выявлена корреляционная зависимость средних уровней анти-НВs от возраста как через месяц после курса вакцинации, так спустя 1 и 2 года. При этом коэффициент корреляции прогрессивно снижается с каждым последующим годом и через 3 года корреляция становиться статистически не выраженной. Графически наиболее выраженная корреляция по истечению месяца после курса вакцинации изображена на рисунке 4, из которого видно, что с увеличением возраста среднее значение титра поствакцинальных антител неуклонно снижается.
Рисунок 4. Корреляционная зависимость величины анти-НВs от возраста пациентов спустя 1 месяц после курса вакцинации.
Показатели сероконверсии в указанных возрастных группах в динамике представлены в таблице 2. Как видно из данных таблицы группа молодых больных демонстрирует ПС сопоставимые с таковыми в общей популяции. В группе пациентов среднего возраста спустя 1 год после первичного курса вакцинации отмечается «провал» ПС, т.е. снижение с 96,7% до 80 %. Примечательно, что после проведения бустерной ревакцинации лицам, утратившим протективные титры, ПС в этой группе восстанавливается на уровне близком к первоначальному (93,4%).
У пожилых больных зафиксированы самые низкие показатели сероконверсии, при этом они варьировали в течение наблюдения. При введении бустерной дозы вакцины пациентам из этой группы ответ был получен в единичных случаях.
Таблица 2. Показатель сероконверсии в возрастных группах пациентов ГД в динамике (%).
| Возрастные группы | N | ПС (%) | |||
| 1 мес | 1 год | 2 года | 3 года | ||
| До 45 лет | 31 | 99,9 | 93,2 | 99,9 | 99,9 |
| 45 – 55 | 32 | 96,7 | 80 | 93,4 | 94,1 |
| После 55 лет | 40 | 82,4 | 73,5 | 85,3 | 80 |
Как видно из данных таблицы группа молодых больных демонстрирует ПС сопоставимые с таковыми в общей популяции. В группе пациентов среднего возраста спустя 1 год после первичного курса вакцинации отмечается «провал» ПС, т.е. снижение с 96,7% до 80 %. Примечательно, что после проведения бустерной ревакцинации лицам, утратившим протективные титры, ПС в этой группе восстанавливается на уровне близком к первоначальному (93,4%). У пожилых больных зафиксированы самые низкие ПС, при этом они варьировали в течение наблюдения несильно. Т.е. при введении бустерной дозы вакцины пациентам из этой группы ответ был получен в единичных случаях. Наиболее низкие ПС на протяжении всего указанного срока наблюдений зафиксированы у лиц старше 55 лет. Что касается группы пациентов от 45 до 55, то у них при первом обследовании ПС близок к 100 % молодых. Уже через год разница между этими группами становится более отчетливой и составляет более 13%. Затем, ПС увеличивается, достигает значения 93,4% и держится на стабильном уровне в течение всего дальнейшего времени наблюдения. Группа молодых больных демонстрирует ПС такие же, как в общей популяции – 93% - 99,9%.
Связь возраста и эффективность вакцинации затронута в большом количестве работ (Jadoul,2002;Fabrizi,2004;Buti,1992;Chin,2002). В мета-анализе, проведенном по результатам 17 клинических исследований и включавшем результаты вакцинации 1800 пациентов достоверно показана ассоциация возраста и повышенного риска низкой эффективности вакцинации против ГВ у пациентов с ТХПН (Fabrizi,2004). Мы так же выявили отрицательную корреляционную связь возраста и уровня поствакцинальных антител. Однако, хочется обратить внимание на то, что группы больных моложе 45 лет и в возрасте от 45 до 55 лет демонстрируют результаты сопоставимые с общепопуляционными и их удельная доля составляет более 60%. В частности, в работе Шахгильдяна и соавторов показатель сероконверсий у лиц, не страдающих почечной патологией, составлял 92,3 – 95,7% и 79 – 90% после курса первичной вакцинации и спустя 1 год.
В нашем исследовании ПС в указанные сроки составил - 100% и 93,2 % у лиц до 45 лет и 96,7% и 80% у больных в возрасте 45 – 55 лет. Примечательно, что пациенты 45 – 55 лет, утратившие поствакцинальные антитела спустя 1 год после первичной вакцинации, быстро и на продолжительное время восстанавливают протективный уровень антител после однократного бустерного введения вакцины. При этом все эти больные имели относительно невысокие уровни специфических антител после первичного курса. И, наконец, даже в самой неблагополучной возрастной группе (старше 55 лет) доля «неответивших» на вакцинацию или утративших протективные титры была от 15 до 27%. При этом в подавляющем числе этих случаев имеет место «резистентность» к бустерным введениям вакцины. Те пациенты, у которых после первичной вакцинации не выявили поствакцинальные антитела, при проведении в дальнейшем ежегодной бустерной ревакцинации в 6 из 7 случаях не дали никакого результата.
Таким образом, получены обнадеживающие результаты проведения вакцинации против ГВ и длительности поствакцинального иммунитета у лиц молодого и среднего возраста. Возможно, что именно для категории пациентов старшего возраста необходимо использование иммуномодуляторов или других вакцин.
1.3. Оценка влияния заболевания, приведшего к развитию ТХПН на эффективность вакцинации в динамике.
Часть работы была посвящена анализу влияния заболевания, приведшего к развитию ТХПН, на эффективность вакцинации. В дальнейшем эту патологию будем называть основным заболеванием. Результаты вакцинации у разных нозологических групп пациентов представлены в таблице 3. Поскольку, влияние возрастного фактора значимо, то при дальнейшем анализе для каждой нозологической группы указан средний возраст.
Таблица 3. Сравнительная динамика средних значений уровня анти-НВs (МЕ/л) у разных нозологических групп пациентов в течение 3-х лет. (M±м)
| Заболевание, приведшее к ХПН | N | возраст (М±SD) | 1 мес | 1 год | 2 года | 3 года |
| Хр.гломерулонефрит | 32 | 50,4 ±9,7 | 654,7± 76,3 | 382,7± 72,4 | 334, ± 68,5 | 365,6± 78,5 |
| Хр.пиелонефрит | 19 | 57,7 ±13,7 | 639,7± 98,2 | 281± 73,8 | 315± 79,3 | 245,8± 61,1 |
| поликистоз | 14 | 59,4 ±5,6 | 528,2±111,9 | 258,6± 88,3 | 291,3±94,6 | 344,3± 108,5 |
| Гипертонический нефроангиосклероз | 8 | 58,7 ± 9,2 | 554,9± 171,7 | 349,4±146,7 | 326,4± 48,9 | 311,4±152,3 |
| Сахарный диабет | 13 | 50,8 ±12,5 | 626,5± 114,5 | 250±102,5 | 256,4±99,8 | 276,4± 122,7 |
| Аномалия развития мочевой системы | 7 | 30,6± 8,5 | 846± 125,7 | 476± 143,1 | 413,5± 154,3 | 484,5±162,7 |
| другие | 10 | 46,6 ± 7,4 | 837,2± 108,4 | 340,7± 129,1 | 489,1± 29,6 | 364,8 ± 36,1 |
| Всего (общая группа) | 103 | 49,4 ±13,2 | 655,7± 40,9 | 327,4± 36,3 | 332,5 ± 36,3 | 338,4± 39,4 |
Из таблицы 3 видно, что средние уровни анти-НВs после окончания вакцинации в выделенных нозологических группах колебались незначительно (в пределах 528,2±111,9 - 846±125,7 МЕ/л). Спустя год после вакцинации прослеживается тенденция к снижению средних значений, когда титр анти- НВs колебался в пределах 250±102,5 - 476±143,1 МЕ/л. Через два года разброс значений составил: 256,4±99,8 – 489,1±129,6 МЕ/л, а спустя три года - 245,8±61,1 - 484,5±162,7МЕ/л, соответственно. При этом обращает на себя внимание более высокие значения анти-НВs во время всего наблюдения (по сравнению с общей группой) в группах больных с аномалией развития мочевой системы и группой «других» заболеваний. С другой стороны, через один и два года после первого контроля в группах больных с сахарным диабетом, поликистозом и хроническим пиелонефритом отмечаются более низкие значения титров антител. При статистической обработке данных достоверность ни одного из этих фактов не нашла подтверждения (р>0,05).
Доли пациентов неответивших на вакцинацию в выделенных нами нозологических группах колебались от 0 до 25% после курса вакцинации и так же через год. Спустя два года разброс значений составил 0 – 12,5 %, а через 3 года – 0 – 21%. Стабильно худшие результаты получены в группах больных СД, ГНАС и поликистозом, причем эти отличия в указанных нозологических группах нашли статистически достоверные подтверждения. Однако, мы склонны считать, что данные отличия в ответе на вакцинацию этих нозологических групп связаны не с основным заболеванием, а с возрастом, соответствующему этим группам.
Таким образом, показано, что заболевание, приведшее к развитию ТХПН, не влияет на результаты вакцинации и поствакцинальные события. Имеющиеся отличия в результатах вакцинации между некоторыми нозологическими группами, по-видимому, связаны с влиянием возрастного фактора.
Полученные нами данные об отсутствии влияния основного заболевания на вакцинацию так же нашли подтверждение в ряде работ (Buti,1992;Chin,2002). В тоже время ряд исследователей сообщает об ухудшении результатов вакцинации у лиц, страдающих сахарным диабетом (Douvin,1997;Halota,2002). В нашей работе через один и два года после первого контроля в группе больных с сахарным диабетом кажущиеся более низкие значения титров антител статистически не подтвердились. Что касается пациентов с аномалией развития мочевой системы, хроническим пиелонефритом и поликистозом, то более высокие значения анти-НВs во время всего срока наблюдения (по сравнению с общей группой) в этих группах больных, очевидно, связаны с возрастной разницей.
1.4. Оценка влияния продолжительности проведения ЗПТ на эффективность вакцинации в динамике.
Нами было выделено 2 группы пациентов: получающие ЗПТ более 5 лет (16,4%) и меньше этого срока (81,6%). В первый год после вакцинации средний уровень анти-НВs в группе больных, получающих ЗПТ менее 5 лет был 641,8 ± 45,4 МЕ/л и 735,6 ±91,0 МЕ/л в другой. На втором году цифры составили 318,9 ± 40,1 МЕ/л и 400,8 ±89,7 МЕ/л, а на третьем 343,9 ± 40,7 МЕ/л и 278,1± 79,6 МЕ/л соответственно. Спустя 3 года показатели были: 348,4± 43,9 МЕ/л и 285,5± 86,9 МЕ/л. Средние значения уровней анти-НВs в группе, получающих ЗТП более 5 лет в первый год оказались несколько выше, чем в общей группе, где эти показатели были 655,7 ± 40,9 МЕ/л. С каждым последующим годом наблюдений разница становилась менее заметной, и к концу третьего года значения в группе с ЗПТ более 5 лет оказались даже выше группы с ЗПТ менее 5 лет (348,4± 43,9 и 285,5± 86,9) соответственно. Однако, статистически достоверной разницы результатов между этими группами не выявлено (р >0,05). В группе пациентов получающих ЗПТ менее 5 лет средние титры оказались практически такими же, как и в общей группе (р<0,05).
Рисунок 5. Число пациентов с неэффективной вакцинацией в группах с разной продолжительностью проведения ЗПТ. 
Только у 5,3% пациентов из группы, получающих лечение ЗТП более 5 лет уровень анти-НВs за двухгодичный период снизился и был менее 10 МЕ/л, тогда как в группе получающих лечение до 5 лет этот показатель составил 17,9% и 7,1 % соответственно (рисунок 5). И хотя этот факт не нашел статистического подтверждения, возможно такие отличия связаны с перенесенной в прошлом скрытой НВV – инфекцией, когда вакцинация против ВГВ в диализной популяции не проводилась и серодиагностика не была на столь высоком уровне. Косвенным подтверждением этого может быть факта обнаружения у части этих больных анти – НВсоre.
Таким образом, показано, что продолжительность проведения заместительной почечной терапии на результаты вакцинации против ГВ и поствакцинальные события не повлияла.
1.5. Результаты оценки эффективности вакцинации против гепатита В у НСV-позитивных пациентов гемодиализа.
Для проведения анализа результатов оценки эффективности вакцинации против гепатита В пациенты были разделены на 2 группы: 28 человек с НСV - инфекцией (группа 1) и 75 человек без НСV - инфекции вошли в группу сравнения (группа 2). Группы 1 и 2 статистически не отличались по возрасту, что позволило в дальнейшем избежать влияния возрастного фактора на полученные результаты и их оценку.
Рисунок 6. Динамика средних уровней (М ±м) поствакцинальных антител в группах 1 и 2 (МЕ/л).
Динамика средних уровней поствакцинальных анти-НВs в группе 1 выглядела следующим образом: 622,5± 480,7 (МЕ/л) при первом определении, спустя 1 год после завершения вакцинации 364,9± 77,5(МЕ/л), через 2 года уровни анти-НВs составили 232,8± 67,9(МЕ/л) и 270,2±83,5 (МЕ/л) спустя 3 года. В группе 2 эти показатели соответственно равнялись: 679,5± 49,2 (МЕ/л), 331,1± 45,8 (МЕ/л), 373,7 ± 49,1 (МЕ/л) и 373,9±49,1 (МЕ/л). На рисунке 6 видно, что кривые, отражающие средние уровни титров поствакцинальных антител в этих двух группах лежат в одном диапазоне значений, дважды пересекаясь в точках, соответствующей годовому интервалу.
Надо отметить, что сразу после окончания курса на вакцинацию ответило большинство из наблюдаемых пациентов в обеих группах, через 1 год и 2 года количество ”ответивших” пациентов оставалось преобладающим, однако их число несколько снизилось по сравнению с первичными результатами. В 1 группе “неответивших” в первый год оказалось лишь – 3,6%, спустя 1 год - 10,7 %, через 2 года - 3,6%, и спустя 3 года – 7,1%, а во 2-ой группе – 8,1%, 17,6%, 8,1%,10,6% соответственно. Данные проиллюстрированы на рисунке 7, где видно, что высоты столбцов, соответствующих группе 1 даже несколько ниже, чем в группе 2. Это свидетельствует о меньшем количестве лиц с неэффективной вакцинацией в группе с сопутствующей НСV-инфекцией. При сравнении данных между этими группами пациентов статистически достоверных отличий не получено (р>0,05).
Рисунок 7. Соотношение доли "неответивших" на вакцинацию в группах пациентов с НСV -инфекцией и без нее в течение 2-х лет.
Сроки наблюдений
Ряд авторов (Chlabicz,2005;Lee,1999;Leroy,2002;Mattos,2005) отмечает достоверную разницу как в средних уровнях поствакцинальных антител в группах пациентов без почечной патологии с анти НСV(+) и без них, так и в соотношении ПС. Автор контролируемого исследования (Leroy, 2002) даже включил наличие анти- НСV в перечень предикторов низкой эффективности вакцинации. Однако, мы, так же как и некоторые авторы, сравнивающие результаты вакцинации у НСVпозитивных и НСV негативных пациентов в условиях ГД таких отличий не выявили (Cheng,1997; Chin,2003). Возможно, что факторы, которые, по мнению исследователей ухудшают результаты вакцинации у НСV позитивных пациентов утрачивают свою значимость в условиях ГД.
Таким образом, показано, что в условиях амбулаторного гемодиализа наличие сопутствующей НСV- инфекции не влияет на результаты вакцинации против ГВ и поствакцинальные события в течение всего времени наблюдения.
2. Результаты оценки эффективности вакцинации против гепатита В, проведенной по ускоренной схеме у пациентов гемодиализа.
В последнее время появились сообщения о проведении вакцинации против ГВ по ускоренной схеме 0-7-21 день, особенно успешной у кардиологических пациентов перед проведением обширных плановых оперативных вмешательств (Wilkinson,1996;Northdurft,2002). Безусловным преимуществом такой схемы является короткий срок первичной вакцинации, что особенно актуально для пациентов с ТХПН, начинающих лечение ГД. Результаты вакцинации, проводимой по такой схеме в общей популяции весьма обнадеживающие. Так, в открытом рандомизированном мультицентровом исследовании, включавшем в себя 524 человека без хронической почечной недостаточности сравнивался ПС в группах со стандартной и ускоренной схемами вакцинации. ПС составили: 89% - 76,4% через 1 месяц после окончания первичной вакцинации и 95,8% и 98,6% через 1 год (Bock,1995).
43 пациента (средний возраст группы составил 56,2 ±14,5) были привиты по ускоренной схеме. Через месяц после вакцинации были определены титры антител. Среднее значение уровня анти-НВs составило 133,6 ±42,7 МЕ/л, что значительно ниже, чем при стандартной схеме. Удельная доля лиц с уровнем анти-НВs меньше 10 МЕ/л оказалась больше половины и составила 53,2%, против 6,8% при стандартной вакцинации.
Рисунок 8. Титры поствакцинальных антител (Ме/л) спустя 1 мес после завершении курса вакцинации по стандартной (АТ) и ускоренной (АТ*) схемам.
На рисунке 8 представлено распределение титров поствакцинальных антител при двух способах вакцинации через месяц после ее окончания. Видно, что левая часть диаграммы, соответствующая ускоренной схеме вакцинации является как бы зеркальным отражением правой (стандартная схема), что говорит об «обратном» ответе на вакцинацию. Доля пациентов при проведении ускоренной схемы вакцинации с уровнем анти-НВs более 100 МЕ/л составляет только 23%. Полученные нами результаты по применению ускоренной схемы вакцинации против ГВ в условиях амбулаторного ГД мы склонны объяснить и сугубо «диализными» обстоятельствами. В России обеспеченность диализной помощью остается недостаточной (Бикбов Б.Т., 2005), следствием этого является позднее начало ЗПТ. Абсолютное большинство пациентов начинают лечение диализом в стационарах по жизненным показаниям. Состояние таких больных объективно тяжелое, присутствует большое количество осложнений хронической уремии: анемия, дистрофия, диспепсия, диспротеинемия, гипоальбуминемия, артериальная гипертензия и др. Коррекция этих нарушений и процесс реабилитации при программном ГД занимает обычно около двух - трех месяцев. Возможно, что при проведении курса вакцинации за 3 недели большинство пациентов еще не реабилитированы в полной мере и это оказывает неблагоприятное влияние на результаты вакцинации. В условиях диспротеинемии на свойственный хронической уремии вторичный иммунодефицит наслаивается и сниженное антителообразование. Косвенно наши аргументы находят подтверждение в работе Сarreno. Авторами достоверно показана большая эффективность стандартной схемы применительно для больных с почечной патологией.
Таким образом, показано, что в условиях амбулаторного ГД вакцинация больных по ускоренной схеме не имеет преимуществ по сравнению со стандартной.
ВЫВОДЫ
- Вакцинация против ГВ по стандартной схеме позволяет достичь защитных уровней специфических антител у подавляющего большинства у пациентов амбулаторного ГД, не прибегая к дополнительным адъювантам. Показатели сероконверсии после завершения курса вакцинации против гепатита В по стандартной схеме составили: 93,2% через 1 месяц после вакцинации, 84,5 % спустя 1 год, 93,2% спустя 2 года и 89,9 % через 3 года.
- У лиц молодого и среднего возраста установлен более высокий поствакцинальный иммунологический ответ с выявлением корреляционной зависимости между возрастом пациентов и уровнем поствакцинальных антител. В течение всего времени наблюдения показатель сероконверсии после вакцинации против ГВ у лиц в возрасте до 45 лет сопоставимы с данными в общей популяции (ПС 99,9%-93,2%-99,9%-99,9%).
- Результаты вакцинации против ГВ у лиц в возрасте от 45 до 55 лет (ПС 96,7%-80%-93,4%-94%) незначительно отличались от данных пациентов до 45 лет. Снижение уровней поствакцинальных антител ниже протективных (<10 МЕ/л) спустя 1 год у этих больных корригируется с помощью ревакцинации. У пациентов старше 55 лет показатель сероконверсии после вакцинации против ГВ (ПС 82,4%-73,5%-85,3%,80%) значительно ниже, чем в остальных возрастных категориях и проведение бустерной ревакцинации у них малоэффективно.
- Срок 1 год является минимальным для проведения мониторинга напряженности поствакцинального иммунитета у больных ГД, привитых против ГВ для своевременного выявления лиц, утративших протективные уровни анти-НВs и решения вопроса о проведении ревакцинации.
- Заболевания, приведшие к развитию терминальной хронической почечной недостаточности и длительность проведения заместительной почечной терапии не влияют на напряженность поствакцинального иммунитета против ГВ.
- Наличие НСV - инфекции у больных амбулаторного ГД не влияет на эффективность вакцинации против гепатита В. Получены сопоставимые результаты вакцинации против ГВ у НСV позитивных (ПС 94,6 %- 89,3 %– 94,6%-92,9%,) и НСV негативных (ПС 91,9%- 82,4%- 91,9%- 89,4%) пациентов амбулаторного ГД.
- Вакцинация против ГВ по ускоренной схеме 0-7-21 день в условиях амбулаторного гемодиализа не имеет преимуществ перед стандартной схемой, сероконверсия после проведения вакцинации по указанной схеме наступила менее, чем у половины больных (ПС 46,8%).
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
- Результаты сравнительного анализа эффективности вакцинации против гепатита В, проведенной по стандартной и ускоренной схемам у пациентов, находящихся на лечении амбулаторным гемодиализом. Немеровская А.М., Базарова М.В., Блохина Н.П., Мордик А.И., Бискаева Н.Ю. 3-ая научно-практическая конференция «Инфекционные болезни и антимикробные средства», Сборник материалов, М,2005: 25-26.
- Анализ факторов, влияющих на эффективность вакцинации против гепатита В у пациентов, получающих лечение гемодиализом в амбулаторных условиях. А.М. Немеровская, Базарова М.В., Н.П. Блохина, А.И. Мордик, А.Г. Гуков. ХIII ежегодный Санкт-Петербургский нефрологический семинар «Белые ночи», Сборник трудов, СПб, 2005: 97.
- Возраст как фактор неблагоприятного влияния на эффективность вакцинации против гепатита В у пациентов, получающих лечение амбулаторным гемодиализом. Немеровская А.М., Базарова М.В., Н.П. Блохина, А.И. Мордик, А.Г. Гуков. 6-ая всероссийская научно-практическая конференция «Вирусные гепатиты – проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики», Сборник материалов, М,2005: 222.
- Результаты вакцинации против гепатита В пациентов различного возраста, получающих лечение амбулаторым гемодиализом. Немеровская А.М., Базарова М.В., Блохина Н.П., Мордик А.И., Гуков А.Г. журнал «Биопрепараты», 2005, № 4, с.19-21.
* * *
Считаю своим долгом выразить благодарность моему руководителю - доктору медицинских наук, профессору Н.П.Блохиной за внимание, всестороннюю помощь и полученные знания.
Выражаю свою признательность рецензентам к.м.н. Базаровой М.В. и к.м.н. Шкурко Т.В. за конструктивные предложения и советы, высказанные при подготовке диссертационной работы. Искренне благодарю руководителя биохимической лаборатории ИКБ №1 к.м.н. Брагинского Д.М. и врача-лаборанта клинико-диагностической лаборатории ИКБ №1 к.м.н. Кузину Л.Е. за помощь в проведении лабораторных исследований.
Выражаю благодарность главному врачу ЦЭТ «Фесфарм» к.м.н. Мордику А.И. за предоставленную возможность заниматься научной работой и помощь в организации научных исследований.
Глубокую признательность выражаю ученому секретарю НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, доктору медицинских наук Н.П. Косяковой за оказанную помощь и внимание при оформлении диссертации.
