А.Г.Чучалин
Хронические обструктивные болезни легких
Москва
ЗАО «Издательство БИНОМ» 2000
Ч81 Чучалин А. Г.
Хронические обструктивные болезни легких — М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 1999. — 512 с., ил.
Книга посвящена одной из наиболее актуальных проблем легочной патологии и отражает современные научные взгляды. В монографии приводится глубокий исторический анализ того, как возникла концепция хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и почему она не нашла поддержки в отечественной медицине, как поначалу отличались и постепенно сближались взгляды различных школ на одну и ту же проблему. В издании рассмотрены определение и понятия ХОБЛ, диагностика и дифференциальная диагностика на базе современных методов; клиника, лечение и прогноз заболевания.
Для терапевтов, пульмонологов, анестезиологов-реаниматоров, врачей общей практики.
Содержание
Авторы............................................... 6
Предисловие.......................................... 9
Глава 1. Хронические обструктивные болезни легких
А. Г. Чучалин.......................................... 11
Глава 2. Эмфизема
А Г. Чучалин.......................................... 26
Глава 3. Хронический обструктивный бронхит
Е. И. Шмелев.......................................... 39
Глава 4. Хронический обструктивный бронхит при туберкулезе легких Е. И. Шмелев, В. Н. Кувшинчикова........................ 57
Глава 5. Эпидемиология, факторы риска, профилактика
Н. С. Антонов, О. Ю. Стулова, О. Ю. Зайцева............. 66
Глава 6. Патогенез воспаления при хронических обструктивных болезнях легких Е. И. Шмелев.......................................... 82
Глава 7. Оксидантные и антиоксидантные системы легких при хронических обструктивных заболеваниях С. К. Соодаева......................................... 92
Глава 8. Определение и классификация хронического бронхита А. Н. Кокосов......................................... Ill
Глава 9. Хронический простой (необструктивный) бронхит
А Н. Кокосов......................................... 117
Глава 10. Функциональный диагноз у больных хронической обструктивной болезнью легких А. Г. Чучалин, 3. Р. Айсанов, Е. Н. Калманова............. 130
Глава 11. Рентгеновские методы в диагностике хронической обструктивной болезни легких В. П. Харченко, П. М. Котляров......................... 145
Глава 12. Селективные р2-агонисты адренергических рецепторов в лечении хронической обструктивной болезни легких
А. С. Соколов, С. С. Якушин,
Л. В. Кисляк, И. Д. Апулъцина........................... 160
Глава 13. Качество жизни при хронической обструктивной болезни легких Я Ю. Сенкевич....................................... 171
Глава 14. Хроническое легочное сердце
Т. А. Федорова........................................ 192
Глава 15. Нарушения дыхания во время сна у пациентов ХОБЛ С. Л. Бабак, Р. А Григорьянц, А. Г. Чучалин.............. 216
Глава 16. Антихолинергические средства в лечении больных хронической обструктивной болезнью легких
Г. Я. Шварц, А Н. Цой................................ 234
Глава 17. Дыхательная недостаточность при хронической обструктивной болезни легких С. Я Авдеев. А Г.Чучалин.............................. 249
Глава 18. Муколитическая терапия при хроническом обструктивном бронхите А. И. Синопальников, И. Л. Клячкина..................... 275
Глава 19. Реабилитационные программы при хронической обструктивной болезни легких Л. М. Клячкин........................................ 291
Глава 20. Наследственность и хронические обструктивные болезни легких Я А. Дидковский, А Г. Чучалин........................ 309
Глава 21. Антибактериальная терапия при обострении хронического обструктивного бронхита А Я Цой, А. И. Сипопалышков, В. В. Архипов............. 321
Глава 22. Болезни легких курящего человека
А Г.Чучалин, Г. М.Сахарова............................ 338
Глава 23. Патологическая анатомия хронических обструктивных заболеваний легких А Л. Черняев, М. В. Самсонова......................... 366
Глава 24. Поражение легких при муковисцидозе
Е. Л. Амелина, М. В. Самсонова, А Л. Черняев............ 401
Глава 25. Бронхоэктазии
А Я Кокосов......................................... 415
Глава 26. Эндоскопическая диагностика и терапия хронического обструктивного бронхита А А Овчинников....................•..••••••••••••••• 423
Глава 27. Теофиллин в лечении хронических обструктивных болезней легких А Г. Чучалин, Е. Н. Калманова.......................... 436
Глава 28. Применение глюкокортикостероидов в лечении хронической обструктивной болезни легких А Я Цой............................................ 445
Глава 29. Современные представления об облитерирующем бронхиолите О. Е. Авдеева. С. Н. Авдеев, А Г. Чучалин................. 462
Глава 30. Хроническая обструктивная патология легких как проблема пульмонологии детского возраста
С. Ю. Каганов, Н. Н. Розинова, М. Е. Дрожжев, Н. А. Геппе........................... 479
Глава 31. Экономические аспекты в пульмонологии
Б. Л. Медников.........................•...•••••••••• 501
Авторы
Авдеев С. Н.
Научный сотрудник НИИ пульмонологии МЗ РФ.
Авдеева О. Е.
Научный сотрудник НИИ пульмонологии МЗ РФ.
Айсанов 3. Р.
Доктор медицинских наук, главный научный сотрудник НИИ пульмонологии МЗРФ.
Амелина Е. Л.
Научный сотрудник НИИ пульмонологии МЗ РФ.
Антонов Н. С.
Кандидат медицинских наук, зам. директора НИИ пульмонологии МЗ РФ.
Апульцина И. Д.
Кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник НИИ пульмонологии МЗРФ.
Архипов В. В.
Клинический ординатор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова.
Бабак С. Л.
Кандидат медицинских наук, научный сотрудник НИИ пульмонологии МЗ РФ.
Григорянц Р. А.
Доктор медицинских наук, профессор, зав. отделом НИИ пульмонологии МЗ РФ.
Геппе Н. А.
Доктор медицинских наук, профессор кафедры детских болезней Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова.
Дрожжев М. Е.
Кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела пульмонологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии.
Зайцева О. Ю.
Кандидат медицинских наук, научный сотрудник НИИ пульмонологии МЗ РФ.
Калманова Е. Н.
Кандидат медицинских наук, асистент кафедры госпитальной терапии РГМУ, зав. отделением функциональной диагностики городской клинической больницы № 57 г. Москвы.
Кисляк Л. В.
Кандидат медицинских наук, научный сотрудник НИИ пульмонологии МЗ РФ.
Кувшинчикова В. Н.
Кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела гранулематозных болезней легких ЦНИИ туберкулеза РАМН
Кокосов А. Н.
Доктор медицинских наук, профессор Государственного научного центра пульмонологии (г. Санкт-Петербург).
Клячкин Л. М.
Доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки, профессор кафедры медицинской реабилитации Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.
Клячкина И. Л.
Кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.
Котляров П. М.
Руководитель диагностического отдела Московского НИИ диагностики и хирургии МЗ РФ, зав. кафедрой рентгеновской и ультразвуковой диагностики Института повышения квалификации Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем Минздрава РФ.
Каганов С. Ю.
Доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, руководитель отдела пульмонологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии.
Медников Б. Л.
Доктор медицинских наук, директор Регионального центра респираторной медицины (г. Самара).
Овчинников А. А.
Доктор медицинских наук, профессор кафедры хирургических болезней 2-го лечебного факультета Московской медицинской академии им. И- М. Сеченова.
Розинова Н. Н.
Доктор медицинских наук, главный научный сотрудник НИИ пульмонологии педиатрии и детской хирургии.
Синопальников А. И.
Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ, главный пульмонолог МО РФ.
Самсонова М. В.
Кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник НИИ пульмонологии МЗРФ.
Сахарова Г. М.
Кандидат медицинских наук, зав. лабораторией НИИ пульмонологии МЗ РФ.
Сенкевич Н. Ю.
Научный сотрудник НИИ пульмонологии МЗ РФ.
Соколова А. С.
Кандидат медицинских наук, зав. лабораторией НИИ пульмонологии МЗ РФ.
Соодаева С. К.
Доктор медицинских наук, зав. лабораторией НИИ пульмонологии МЗ РФ.
Стулова О.Ю.
Ведущий научный сотрудник НИИ пульмонологии МЗ РФ.
Федорова Т. А.
Доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой терапии постдипломного профессионального образования Московской медицинской академии им. И М. Сеченова.
Харченко В. П.
Член-корреспондент РАМН, профессор, директор Московского НИИ диагностики и хирургии МЗ РФ, зав. кафедрой онкологии Росийского центра дружбы народов.
Цой А. Н.
Доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии им. И М Сеченова.
Черняева А. Л.
Доктор медицинских наук, зав. отделом НИИ пульмонологии МЗ РФ.
Чучалин А. Г.
Академик РАМН, профессор, директор НИИ пульмонологии МЗ РФ.
Шмелев Е. И.
Доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела гранулематозных болезней легких ЦНИИ туберкулеза РАМН.
Шварц Г. Я.
Доктор медицинских наук, профессор.
Якушин С. С.
Доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии Рязанского государственного медицинского университета им. И. П. Павлова.
Предисловие
Монография посвящена хроническим обструктивным болезням легких (ХОБЛ). Для врачей России она имеет принципиальное значение. Несколько поколений врачей, получая образование в высшей медицинской школе, осваивали или концепцию неспецифической легочной чахотки, или хронической пневмонии. В монографии рассматривается история возникновения понятий ХОБЛ и хронической пневмонии, с которой читатель сможет более детально ознакомиться. Авторы были далеки от критики воззрений, которые принимались и развивались при определенном уровне понимания проблемы и доступности диагностических и лечебных программ. В мировой медицинской практике концепция ХОБЛ оказалась достаточно продуктивной. Так, с ней связывают обобщающие эпидемиологические исследования, позволившие гораздо глубже представить болезнь и факторы, способствующие ее возникновению. Большим событием 60-ых годов явилось открытие гена a i-антитрипсина, и по сегодняшний день продолжается активный поиск новых генов, которые могут влиять на возникновение основных болезней, объединенных понятием ХОБЛ. Современные тенденции в трактовке этой группы заболеваний направлены на исследование взаимоотношения генетической предрасположенности к возникновению ХОБЛ и роли факторов внешней среды. Исследования в этом направлении позволили выделить наиболее агрессивные поллютанты: диоксиды серы, азота, озон, черный смог. Одной из наиболее эффективных превентивных программ по предупреждению хронического обструктивного бронхита, эмфиземы и бронхиальной астмы явилась программа по борьбе с курением. Читатели смогут познакомиться с главой, которая посвящена болезням легких курящего человека.
Концепция ХОБЛ оказала большое влияние на развитие медикаментозной терапии этой формы легочной патологии. Так, в течение трех десятилетий созданы лекарственные препараты, отвечающие строгим требованиям безопасности. Таким требованиям отвечают современное поколение симпатомиметиков, холинолитиков, ксантиновых дериватов, ингаляционных кортикостероидов и средств, регулирующих образование бронхиального секрета; следует также сказать о значительном прогрессе в области антибиотикотерапии.
Существует двойное толкование термина ХОБЛ. В первом случае речь идет о группе заболеваний: бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит, эмфизема легких, облитерирующий бронхиолит, бронхоэктатическая болезнь и муковисцидоз. Второе понятие связывают с синдромом хронической дыхательной недостаточности и хронического легочного сердца в стадии декомпенсации, которые появляются у больных при далеко зашедшей легочной патологии. В этом плане концепция ХОБЛ позволила внедрить метод длительной терапии кислородом в домашних условиях.
Читатель сможет в предлагаемой его вниманию монографии познакомиться с разделами, которые мало описаны в русскоязычной литературе. К таким темам относятся облитерирующий бронхолит, методы неинвазивной вентиляции легких.
Интересна тема, раскрывающая многообразие факторов генетической предрасположенности к возникновению различных форм ХОБЛ. Возможно, читатель обратит свое внимание на чисто теоретические вопросы воспаления дыхательных путей при различных клинических проявлениях ХОБЛ.
Кому предназначена эта монография? Авторы стремились написать этот труд, преследуя определенные цели: помочь современному врачу России глубже понять проблему ХОБЛ, более уверенно себя чувствовать в постановке диагноза и в лечении, которое он назначит своему пациенту. Этих целей удается достичь в том случае, когда профессорско-преподавательский состав медицинских университетов примет монографию в качестве учебного пособия для преподавания студентам и молодым врачам.
Коллектив авторов монографии, посвященной хроническим обструктивным болезням легких, выражает благодарность компании Boehringer Ingelheim, оказавшей финансовую помощь при подготовке издания. Авторы выражают свою признательность менеджеру компании Наталии Георгиевне Хмельковой за сотрудничество в написании данного труда.
Академик РАМН, профессор А Г. Чучалин
1 А. Г. Чучалин
Хронические обструктивные болезни легких
Медицинская, социальная и экономическая значимость, исторический очерк, определение и биологические маркеры
Хронические обструктивные болезни легких (ХОБЛ) включают гетерогенную по своей природе группу легочных заболеваний (бронхиальная астма, эмфизема, хронический обструктивный бронхит и др.), которые объединяет расстройство функции внешнего дыхания легких по обструктивному типу. Медицинское значение ХОБЛ чрезвычайно высоко, в первую очередь, из-за своей высокой распространенности; в структуре заболеваемости они входят в число лидирующих причин по числу дней нетрудоспособности, причинам инвалидности и занимают четвертое-пятое место среди прочих причин смерти.
Статистический анализ ХОБЛ затруднен, так как само понятие сформировалось около тридцати лет тому назад, чему в значительной степени способствовал теперь уже исторический симпозиум Ciba (1959) и последующая развернувшаяся дискуссия среди специалистов во многих странах мира (США, Англия, Франция, СССР и др.).
Большой вклад в разработку этой проблемы внес Национальный институт здоровья США (С. Lenfant), специалисты из американского торакального и европейского респираторного обществ.
В США регистрируется свыше 10 миллионов человек, страдающих различными формами ХОБЛ; они занимают четвертое-пятое место в структуре заболеваемости и пятое место как причина смерти. Американские врачи считают, что эта группа легочных заболеваний имеет большое социально-экономическое значение для страны, чем и диктуется такое пристальное внимание к проблеме ХОБЛ.
Анализ европейских данных также свидетельствует о большом значении ХОБЛ в структуре заболеваемости и причин смерти. Так, по данным европейского респираторного общества, пневмония и ХОБЛ занимают третью строчку среди причин смерти в Европе. В литературе бытует выражение — британская болезнь. Во второй половине текущего столетия в Великобритании было обращено внимание на рост числа больных с симптомами хронического бронхита. Эта болезнь чаще регистрировалась среди мужчин, проживающих в индустриальных городах; подчеркивалась связь болезни и индустриальных поллютантов.
В настоящее время ХОБЛ является группой болезней, которые интересуют -врачей самых разнообразных специальностей. Пульмонологи и врачи общей практики, конечно, чаще встречаются с этой категорией больных; в последние годы, в связи с эпидемией туберкулеза, данная клиническая проблема актуальна для фтизиатров; большую роль играют в ведении больных ХОБЛ врачи-ринологи, так как в высоком проценте регистрируется хроническая патология верхних дыхательных путей; возрастающая роль принадлежит психоневрологам и реабилитологам. Эффективные программы ведения больных достигаются при хорошо налаженной социальной системе ухода за больными, поэтому ХОБЛ сегодня охватывает не только область научных исследований, но и организацию лечебного процесса и оказание социальной поддержки, что особенно важно на этапах болезни, когда формируется хроническая дыхательная недостаточность.
Т. Petty, описывая этапы становления болезни на примере курящего человека, подчеркивает длительный период табакокурения, приблизительно около 20 лет, и малосимптомное проявление бронхита, при этом к возрасту в 50 лет развиваются выраженные симптомы обструктивного бронхита. В последующие десять лет болезнь прогрессирует, и в возрасте 60 лет человек, страдающий ХОБЛ, будет нуждаться в проведении длительной терапии кислородом; ожидаемая продолжительность жизни сокращается на 10-15 лет. Таким образом, длительный этап заболевания протекает при минимальных клинических проявлениях, болезнь, как правило, диагностируется на стадиях осложнений, когда стоимость медико-социальных программ значительно возрастает. Стратегия диагностики направлена на раннее выявления болезни и проведение более эффективных и менее дорогостоящих программ лечения больных ХОБЛ.
Научные исследования, проведенные в последнее десятилетие, значительно расширили представление о болезнях, в течении которых возникают обструктивные расстройства функции легких; позволили сформировать более эффективные лечебные программы и оказание помощи больным на этапе развития хронической дыхательной недостаточности; высоких результатов удалось достичь при ведении больных, когда сочетались социальные и образовательные программы. Принципиальное положение в этой проблеме занимают профилактические программы, направленные на снижение уровня внешних и внутренних поллютантов. Однако сегодня необходимо констатировать факт дальнейшего распространения ХОБЛ и возрастающей значимости этой проблемы как с медицинской, так и с социально-экономической стороны.
Исторический период научного познания болезней, которые рубрифицированы под названием ХОБЛ, охватывает более двух столетий. За это время было выполнено столь много исследований, что сегодня уже не представляется возможным их объединить, и мы можем говорить об определенных закономерностях в становлении этой проблемы, выделив наиболее значимые этапы. Общей чертой в изучении ХОБЛ явился дискуссионный характер в принятии каждого из положений этой патологии, и всегда создавалось впечатление, что достичь истины в трактовке этой группы заболеваний так и не удается. Это положение справедливо и на сегодняшний период. Так, прослеживаются две тенденции в интерпретации ХОБЛ: одно из них связано с выделением определенной группы заболеваний нижнего отдела дыхательных путей; другое направляет врача на выделение той стадии обструктивных легочных заболеваний, когда появляются признаки дыхательной недостаточности, и обструкция носит необратимый характер.
Laennec — с именем этого ученого связано внедрение в практику врача метода аускультации и описание клинической аускультативной картины бронхита, пневмонии и эмфиземы. В период с 1819 по 1826 год он описывает не только клинические формы легочной патологии, но и морфологические изменения при эмфиземе, бронхите; в случаях эмфиземы выделяется та часть изменений, которая указывает на снижение эластической тяги легких; при бронхите выделены воспалительно-склеротические изменения стенки бронхов.
Необходимо отметить и приоритет русских клиницистов в изучении этой проблемы. Г. И Сокольский (1838) в своем известном труде «О грудных болезнях» писал о том, что воспалительный процесс с бронхов может распространяться на межуточную ткань и приводить к развитию пневмосклероза, и он же указал на гипертрофию правых отделов сердца. Впервые на связь заболеваний сердца и легких указал R. Laennec; на аутопсии женщины, умершей от туберкулеза и эмфиземы, были найдены изменения со стороны правых отделов сердца: гипертрофия и дилатация правого желудочка. Эти изменения со стороны сердца были связаны с заболеваниями легких. Свой вклад в развитие этой патологии внес С. П. Боткин, который рассматривал переход крупозной пневмонии в хронический воспалительный процесс и вовлечение правых отделов сердца. Следует признать, что из российских ученых прошлого столетия наибольший вклад в разработку проблемы легкие-сердце внес Э. Изаксон; его докторская диссертация была посвящена патологическим изменениям сосудов легких при эмфиземе, и он установил уменьшение числа легочных сосудов и описал гипертрофию правых отделов сердца. Поражают прозорливость выводов, которые сделал в своей докторской диссертации Э. Изаксон (1870), и обширность клинического материала, основанного на 100 аутопсиях. Врачи в своей общей клинической практике редко выделяли эту категорию легочных заболеваний, так как доминировал туберкулез. Свидетельством этому может служить и наблюдение Г. Ф. Ланга, сделанное им в начале этого столетия над больным хронической пневмонией.
С открытием роли микроорганизмов в воспалительных процессах легких и с приходом рентгенологических методов существенно изменились представления о всех формах легочной патологии: пневмония, туберкулез, плеврит, рак легкого, профессиональные и другие заболевания. Однако сохранялись трудности в диагностике бронхиальной астмы, бронхита, эмфиземы, и врачи испытывали сложности в трактовке больных с хронической одышкой, нарастающей в своей интенсивности и являющейся непосредственной причиной смерти больного с хронической легочной патологией.
Brauer (1924) предложил классификацию хронического бронхита, построенную на клинико-патологических сопоставлениях, и длительное время эта классификация доминировала в практической медицине. Автор выделил катаральный бронхит, инфильтративный бронхиолит, перибронхит (бронхопневмония), язвенный бронхит и деформирующий бронхит. Основная концепция, взятая за основу этой классификации, исходила из воспалительной природы заболевания, прогрессирование которого приводило к формированию хронического заболевания. Следует указать, что в классификации был выделен инфильтративный бронхиолит, что в современной трактовке относится к болезням мелких бронхов — одному из наиболее важных компонентов патологического процесса при развитии ХОБЛ.
Конкурирующей теорией этого периода явилась концепция Comgan, которая исходила из того факта, что воспалительный процесс из межуточной склерозированной ткани переходит на бронхи. В последующем большинство авторов искало не столько противоречия в сопоставлении этих теоретических обобщений, сколько возможность рассмотреть этапность в развитии воспалительного процесса с локализацией его в различных легочных структурах. Отголоски этой дискуссии продолжаются и в настоящее время, о чем речь пойдет ниже.
Важным этапом в развитии проблемы хронических обструктивных заболеваний органов дыхания явилось описание S. McGinn and P. White (1935) «легочного сердца»; в качестве синдрома он встречается при большой группе заболеваний, но ведущей причиной в его возникновении является патология легких, приводящая к обструкции дыхательных путей. Cor pulmonale как научная тема особенно интенсивно разрабатывалась в период после второй мировой войны, когда число больных с патологией органов дыхания значительно возросло; определенный вклад внесли и ученые из бывшего СССР.
Д. Д. Плетнев был одним из ведущих клиницистов середины 30-ых годов. В своей научной деятельности он уделил большое внимание кардио-респираторным заболеваниям. Летом 1936 года ему пришлось наблюдать и принимать активное участие в лечении А. М- Горького. Писатель в молодые годы перенес фиброзно-кавернозный туберкулез легких, был склонен к простудным заболеваниям, которые приводили к обострению хронического бронхо-легочного воспалительного процесса. Врачи, наблюдая писателя в период обострения легочного заболевания, каждый раз ставили перед собой задачу исключать обострение туберкулеза; с профилактической целью писателю рекомендовалось в летние месяцы выезжать на Капри, и в последние два года его жизни — в Крым. Летние поездки оказывали благотворное влияние на самочувствие Горького, однако, как об этом можно судить по истории болезни, нарастала одышка, он продолжал худеть, что свидетельствовало о прогрессировании дыхательной недостаточности, и как уже указывалось, А. М. Горький был особенно восприимчив к простудным заболеваниям. В середине лета 1936 года он вернулся домой, в семье в это время были больные гриппом, вскоре заболел и писатель. Болезнь с самого начала приобрела исключительно тяжелый характер: выраженная интоксикация, высокая температура, кровохарканье, увеличилось количество отделяемой мокроты; в последние три дня жизни неоднократно повторялись обморочные состояния, которым предшествовали эпизоды нарастающей одышки и мерцательной аритмии. Д. Д Плетнев рассматривал своего пациента как человека, перенесшего туберкулез, и состояние, приведшее к смерти А. М. Горького, было связано с гриппом и геморрагической пневмонией. Острое вирусное заболевание и его осложнение привели к острой дыхательной недостаточности, легочному сердцу и гипоксической коме. Этими терминами врачи тогда еще не пользовались, и все перечисленные состояния нашли отражение в дневниковых записях истории болезни. В этом убеждают и сделанные назначения: кислород, часто вводилось камфорное масло, один-два раза в день — строфантин.
Д. Д Плетнев своим клиническим опытом опередил клиническую мысль на 10-15 лет. Приходится горестно признать, что великий врач стал жертвой политических амбиций, чему способствовали и некоторые его коллеги, и бывшие ученики. Трудная задача стояла перед патологоанатомом, в роли которого выступил другой известный ученый врач И. В. Давыдовский; сказывался политический прессинг, и ожидалось, что в заключении будет указана врачебная ошибка Д. Д. Плетнева. В протоколе патологоанатомов указывалось на формирование нескольких каверн, что, естественно, свидетельствовало о перенесенном туберкулезе, гемморрагической пневмонии, бронхоэктазах, адгезивном плеврите, выраженном пневмосклерозе, увеличении правых отделов сердца; совокупность описываемых изменений позволила И. В. Давыдовскому выдвинуть свою теорию о неспецифической легочной чахотке. Ученый к этой теме в своей жизни возвращался неоднократно и активно искал пути ее развития.
Два больших ученых были поставлены в условия, когда научному знанию были противопоставлены политические амбиции жестокого времени.
Д. Д. Плетнев и И В. Давыдовский внесли большой вклад в разработку проблемы, которая в современной медицине обозначена как хроническая обструктивная болезнь легких. Можно предположить, что взгляд И В. Давыдовского о неспецифической легочной чахотке становится актуальным в связи с ростом числа больных активными формами туберкулеза, возникающим на фоне хронических заболеваний органов дыхания; другая проблема — это пневмонии больных с синдромом приобретенного иммунодефицита. Для всех этих больных характерны клинические проявления, которые вкладываются в понятие чахотка.
В период второй мировой войны и вскоре после ее окончания все очевидней становится патология органов дыхания, которая заканчивается смертью вследствие дыхательной недостаточности: понять этиологию, патогенез, клинические особенности и разработать эффективные лечебные программы стало интернациональной врачебной задачей.
Большую роль сыграл симпозиум, организованный фармакологической компанией Ciba (1959 г.), так как на нем впервые была сделана попытка унифицировать подходы на международном врачебном уровне к интерпретации обструктивных заболеваний органов дыхания. В последующие годы эта проблема становится одной из главных, которые выносились на национальные и международные пульмонологические конгрессы. Продуктивными оказались симпозиумы, проведенные в голландском городе Геттингене в течение 60-х и начале 70-х годов. Результаты этих симпозиумов были продуктивными вошли в медицинскую литературу как голландская теория.
На первом симпозиуме была обозначена актуальность проблемы и поиски наиболее агрессивных факторов риска в возникновении группы обструктивных заболеваний органов дыхания; внимание было сосредоточено на роли микроорганизмов в возникновении хронического воспалительного процесса слизистой дыхательных путей и терапевтических программах. Важным разделом в работе симпозиума явилось обсуждение методологии эпидемиологических исследований и последующего мониторирования распространения обструктивных болезней органов дыхания.
Второй симпозиум состоялся через три года (1965), и центральными темами были эпидемиология ХОБЛ, функциональные методы в пульмонологии, скрининговые программы для эпидемиологических исследований, лечение и реабилитация больных. Обобщенные эпидемиологические данные выявили высокую распространенность бронхита. Объективная трудность, которая препятствовала получению более полной информации о группе обструктивных легочных заболеваний, состояла еще и в том, что не были унифицированы термины в обозначении ряда легочных заболеваний. Наиболее распространенными терминами, которые обсуждались в этот период, были бронхит, эмфизема, хроническая пневмония. В Западной Европе чаще пользовались термином — бронхит, которого придерживались, в первую Очередь, английские врачи; в США предпочтение отдавалось термину эмфизема, и в странах Восточной Европы и в СССР доминировало понятие хронической пневмонии.
Появление самого понятия хронической обструктивной болезни легких произошло при сближении всех трех терминов, и в последующих публикациях и обозначенных темах для симпозиумов и конгрессов уже употреблялся термин ХОБЛ — русская аббревиатура от английского — chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
Выработка единых подходов в трактовке ХОБЛ позволила существенно продвинуться в понимании механизмов болезни и разработать более эффективные программы лечения; в этой связи следует указать на появление в этот период такого метода лечения как длительная терапия кислородом в домашних условиях. Стали развиваться и другие прогрессивные методы лечения, к которым следует отнести аэрозольную терапию, муколитики, иммуномодуляторы.
Третий симпозиум в г. Геттингене прошел в 1972 г. и был посвящен анализу факторов риска в возникновении ХОБЛ К этому времени был описан ген ос i-антитрипсина и обсуждалась тема о генетической предрасположенности возникновения ХОБЛ и организации эпидемиологических исследований для установления уровня генетической предрасположенности. Большое внимание было уделено таким факторам риска как курение и индустриальные поллютанты. Эти направления в последующие годы очень активно разрабатывались и трансформировались в самостоятельные научные программы.
Голландская теория ХОБЛ оказалась продуктивной, так как удалось сформировать концепцию обструктивных легочных заболеваний; выделить наиболее важные факторы риска возникновения болезни и подчеркнуть, что воспалительный процесс может индуцироваться не только микроорганизмами. Промышленные поллютанты и табакокурение следует рассматривать как одни из наиболее агрессивных факторов риска возникновения болезни. Под влиянием голландской теории развились современные лечебные программы больных ХОБЛ
Английские врачи всегда уделяли большое внимание проблемам, связанным с патологией легких. Рост числа больных бронхитом был отмечен в начале 50-х годов, и при этом было обращено внимание, что болезнь преимущественно поражает мужчин, проживающих в индустриальных городах. Британская теория ХОБЛ предполагает участие в возникновении болезни таких факторов, как промышленные выбросы в атмосферу, некоторые профессии, связанные с загазованностью, респираторная инфекция.
Американское общество торакальных врачей в 1962 г. приняло свою первую резолюцию по обструктивным заболеваниям легких, и в определение этой группы заболеваний был положен такой функциональный признак как снижение скорости выдоха.
В бывшем СССР период 60-х годов характеризовался прогрессивным развитием здравоохранения и всего комплекса медико-биологических наук. В структуре заболеваемости большой удельный вес приходился на болезни органов дыхания, что стало предметом специального обсуждения на 15-м съезде терапевтов (1962 г.). Примечательно, что в одно и то же время в разных странах мира врачи так остро поставили проблему о хронических легочных заболеваниях: симпозиум в г. Геттингене (1962 г.), конгресс американского торакального общества (1962 г.) и 15-й Всесоюзный съезд терапевтов СССР (1962 г.).
С программным докладом на съезде по вопросам болезней органов дыхания выступил академик АМН СССР Н. С. Молчанов. В его докладе было привлечено внимание к значительному росту числа больных, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями легких. Автор исходил, в первую очередь, из того факта, что больные острой пневмонией и другими острыми респираторными заболеваниями часто получают недостаточно адекватное лечение. Данное положение сохраняет свою актуальность и по сегодняшний день. Так, одной из наиболее тревожных проблем сегодняшнего дня остается пневмония, ее исходы и достаточно высокий уровень летальности (более 10%) — данные европейского респираторного конгресса в г. Берлине (1997 г.). В начале 60-ых годов стало очевидно, что необходимо развивать специализированную службу в стране, которая бы позволила качественно улучшить помощь больным с заболеваниями органов дыхания нетуберкулезной этиологии.
Два симпозиума— один в г. Москве (1962 г.) и другой в г. Минске (1964 г.) — сыграли большую роль в формировании концепции хронической пневмонии. Решения этих симпозиумов уже с исторических позиций следует признать как прогрессивные. К началу 60-ых годов в отечественной литературе существовало более 50 терминов, близких по своему смысловому значению, некоторые из них следует перечислить, так как они продолжают употребляться в диагнозах и встречаться в отечественных публикациях: цирроз легкого (Г. Р. Рубинштейн), пневмосклероз (В. А. Чуканов, Э. М. Гельштейн, А. Л. Мясников, Е. М. Тареев и другие), хроническая неспецифическая пневмония (А.Т. Хазанов, М. Д. Тушинский, К. Г. Никулин), бронхоэктатическая болезнь (А. Я. Цигельник, В. Н. Виноградов), неспецифическая легочная чахотка (И. В. Давыдовский, И. К. Есипова), хроническая межуточная пневмония (Е. М. Тареев), деформирующий бронхит (Ю. Н. Соколов, Л. С. Розенштраух), хронический неспецифический воспалительно-склеротический процесс (А. И. Борохов), хроническая пневмония (Н. С. Молчанов, Д. М. Злыдников). Это неполный список терминов, которые были в обиходе у врачей в этот период времени. Большая заслуга указанных симпозиумов состояла в унификации терминов и принятия термина хроническая пневмония. Уже тогда было обращено внимание на то, что западные специалисты суживают понятие хронической пневмонии, отдавая предпочтение хроническому обструктивному бронхиту или же более общему термину — хронические обструктивные болезни легких (ХОБЛ). Несколько причин, которые можно бы было рассмотреть, лежали в расхождении трактовки близких по своей сущности заболеваний. Советские специалисты исходили из приоритета инфекционного начала болезни и продолжения ее и трансформации в хроническую форму также под воздействием инфекционного начала, и этот смысл вкладывался в понятие хронической пневмонии. Западные специалисты исходили из принципов нарушения вентиляционной функции легких и вовлечения в воспалительный процесс проксимального отдела дыхательных путей, что имеет неблагоприятный прогноз, свидетельствующий о быстром развитии симптомов дыхательной недостаточности. Другие причины состояли в том, что западным специалистам были более доступны инструментальные и бактериологические методы исследования. Так, после указанных симпозиумов на Западе бурно стала развиваться медицинская техника по исследованию функции дыхания, бронхоскопическая волокнистая оптика, экспресс-диагностикумы и т. д. Особое значение сыграли портативные приборы в исследовании функции дыхания. Эти изменения уловил видный ученый — клиницист Б. Е. Вотчал — и предложил портативный прибор для измерения скорости вдоха и выдоха. Необходимо подчеркнуть, что оба обсуждаемых направления сыграли положительную роль в разработке проблемы ХОБЛ. В СССР была создана уникальная система по курортному лечению больных ХОБЛ, в различных регионах появились профилактории, специализирующиеся на превентивных программах обострений инфекции дыхательных путей. Однако следует признать, что дальнейшее развитие эта концепция не получила или, по крайней мере, стала отставать от уровня мировых исследований. Так, за истекшие 35-37 лет были достигнуты большие успехи в понимании механизмов защиты и повреждения дыхательных путей, генетике целого ряда заболеваний: муковисцидоз, эссенциальная эмфизема, бронхиальная астма, — и этот процесс только набирает силу. Особого внимания заслуживают исследования по факторам окружающей среды и их влиянию на возникновение аллергических, инфекционных и онкологических заболеваний дыхательных путей. Специальный раздел медицины составили болезни легких курящего человека; табакокурение рассматривается как наиболее агрессивный фактор риска возникновения и прогрессирования ХОБЛ и других болезней легких.
Одно из наиболее важных требований медицинской концепции состоит в том, чтобы стимулировать сложившиеся научные направления и формировать новые. Если с этих позиций подойти к хронической пневмонии и хроническим обструктивным болезням легких, то последняя оказывается более прогрессивна, хотя и она не лишена целого ряда недостатков, к которым следует отнести и сужение клинического многообразия форм патологии легких у человека.
В монографии Д. М. Злыдникова «Хроническая пневмония» приводится несколько клинических примеров больных. Так, на странице 136 дается краткая выписка из истории болезни женщины 43 лет, которая наблюдалась по поводу хронической пневмонии и бронхиальной астмы; сообщается, что длительное время болела бронхитом, в последующем присоединились приступы бронхиальной астмы. Поступила в клинику с высокой температурой, усилением кашля и отхождением слизисто-гнойной мокроты. При аускультации в легких выслушиваются сухие рассеянные хрипы и шум трения плевры в нижних отделах справа, рентгенологически выявляется усиление легочного рисунка в нижней доле справа. Терапевтический эффект был достигнут назначением пенициллина.
Возникает вопрос о современной в интерпретации подобных клинических наблюдений. Как правильно назвать такую болезнь — обострение хронического бронхита, бронхиальная астма, тем более что наросла частота приступов удушья, достигавшая 4-5 за сутки, — что по современным критериям относится к тяжелой стадии бронхиальной астмы, — или же рассматривать, как это сделал автор в 1969 г., обострение хронической пневмонии? Естественно, что в настоящее время проще делать выводы, чем это было возможно тридцать лет тому назад. Современная трактовка таких состояний больных позволяет отнести их к группе ХОБЛ с указанием на то, что у больной были две формы хронической легочной патологии, приведших к обструктивному легочному процессу: хронический бронхит и бронхиальная астма. В клинику больная поступает в связи с острым заболеванием — правосторонняя нижнедолевая пневмония. Прогностически такое решение выглядит более оправданным, так как оно позволяет формировать лечебную программу, сдерживающую нарастание обструктивных легочных процессов. Инфекция дыхательных путей относится к одному из наиболее важных факторов, ухудшающих течение заболевания. Современные рекомендации по антибактериальной терапии ориентируют врача на достижение эрадикации патогенов, персистирующих в дыхательных путях человека.
Рассмотрим второе клиническое наблюдение, которое приводит Д. М. Злыдников. Речь идет о мужчине 40 лет, который поступил в клинику по поводу обострения хронической пневмонии, бронхиальной астмы, эмфиземы легких, легочно-сердечной недостаточности; при описании истории болезни обращается внимание на частые инфекционные заболевания дыхательных путей и рано появившиеся приступы удушья. Как следует из приведенного диагноза, у больного и в период ремиссии сохранялась одышка, что было расценено как проявление легочно-сердечной недостаточности. Современная трактовка такого легочного процесса на первое место выдвигает ХОБЛ с формированием синдрома дыхательной недостаточности. Необходимо подчеркнуть, что в возрасте 40 лет мужчина уже имел столь далеко зашедший легочный процесс, что появились выраженные признаки дыхательной недостаточности.
В двух приведенных историях болезни обращает на себя внимание отсутствие анамнестических данных, которые необходимы в трактовке такой категории больных: анамнез табакокурения с указанием индекса курящего человека, что особенно важно для второго клинического наблюдения (мужчина 40 лет с признаками дыхательной недостаточности); данные функции внешнего дыхания и, наконец, аллергологический и профессиональный анамнезы. В концепции хронической пневмонии решающая роль принадлежит инфекционным легочным процессам, которые доминируют над морфологической перестройкой легочных структур в процессе прогрессирования заболевания, что бесспорно сказывается на функциях легких. Существующие международные рекомендации по ведению больных ХОБЛ ориентированы на стадии дыхательной недостаточности и период обострения заболевания, при которой борьба с инфекционным процессом занимает одно из мест в цельной программе лечения этой категории больных.
Период 70-х и 80-х годов был периодом накопления новой научной информации, оценки различных новых методов лечения и профилактики. Дискуссия возобновилась вновь в 90-е годы. Большую роль играет европейское респираторное общество, по инициативе которого была создана рабочая группа для разработки консенсуса по ХОБЛ (1995 г.). Профессор Siafakas возглавил рабочую группу, которая рекомендовала следующее определение ХОБЛ: хронические обструктивные болезни легких характеризуются снижением скорости максимального выдоха и медленным, но отрицательным нарушением газообменной функции легких; эти изменения носят более или менее устойчивый характер На протяжении нескольких месяцев. Необходимо привести оригинальное определение, так как трудно передать смысловые оттенки, которые нуждаются в интерпретации: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a disorder characterized by reduced maximum expiratory flow and slow forced emptying of the lungs; features which do not change markedly over several months. Ключевыми положениями данного определения являются снижение максимальной скорости выдоха, медленное прогрессирование изменений функции внешнего дыхания, когда необходим определенный период времени, чтобы убедиться в необратимости этих изменений. Таким образом, патофизиологические параметры — максимальная скорость выдоха или же иногда используют такой показатель как пиковая скорость выдоха — взяты как основные критерии ХОБЛ. Эти показатели отражают сопротивление дыхательных путей вследствие их обструкции из-за воспалительных или склеротических изменений. В данном подходе опускается нозологическая принадлежность той или иной болезни, механизмы, лежащие в основе развития обструкции, ведущую роль отводят нарушению функции внешнего дыхания легких по обструктивному типу, отмечается медленный и прогрессирующий характер ухудшения функциональных расстройств. В целом подход интегрально отражает возможные изменения, которые могут произойти в дыхательных путях: острое воспаление, его хронизация с исходом в необратимый склеротический процесс, гипертрофия гладких мышц бронхов и особенно бронхиол. Таким образом, этим определением можно отразить все те изменения, о которых речь шла выше, и оно интегрально отражает многообразие других терминов.
Выше уже обсуждался вопрос о том, что дать определение, которое отвечало бы всем условиям, чрезвычайно трудно, поэтому вновь возобновилось обсуждение о консенсусе по ХОБЛ. Так, на съезде британского общества торакальных врачей (1997 г.) было принято новое руководство по ХОБЛ; в определительной части подчеркивается, что термин ХОБЛ носит собирательный характер и объединяет группу заболеваний: хронический бронхит, эмфизема, хронические обструктивные заболевания дыхательных путей, некоторые случаи хронической астмы и трудное для интерпретации понятие — хроническая лимитация воздушному потоку (chronic airflow limitation). В основу такого классификационного подхода были взяты следующие принципы: подозрение на тяжелое течение ХОБЛ, развитие легочного сердца, показания к длительной терапии кислородом, показания к терапии небулайзером, показания к терапии кортикостероидами, буллезная болезнь легких, табакокурение — 10 сигарет в день, быстрое снижение максимальной скорости выдоха, возраст больных менее 40 лет, частые инфекционные заболевания дыхательных путей. Анализ такого подхода указывает на чисто прагматический подход как к диагностике, так выбору методов лечения. Определяющим критерием в оценке ХОБЛ является степень дыхательной недостаточности и ее темпы развития, в связи с чем важен выбор методов лечения, способных приостановить дальнейшее прогрессивное развитие болезни. Терапия кислородом, введение бронхорасширяющих средств и секретолитиков посредством небулайзера, назначение кортикостероидов относятся к методам лечения, которые способны оказать качественное влияние на течение болезни. Обращает на себя внимание снижение индекса курящего человека, который рассчитывается из количества выкуренных сигарет в день, и это число следует умножить на 12 (число месяцев в году); ранее исходили из числа 200, в указанном руководстве английских пульмонологов этот индекс снижен до 10, подчеркивая тем самым, какое большое значение придается в развитии ХОБЛ табакокурению. В развитии ХОБЛ большое значение придается больным с частыми респираторными инфекционными заболеваниями. Так, сегодня можно утверждать, что две концепции в развитии ХОБЛ находят свое место.
Одним из критериев включения в группу ХОБЛ являются определенные формы бронхиальной астмы, которые характеризуются тяжелым течением и быстро приводят к появлению стойких симптомов дыхательной недостаточности, иногда такое течение бронхиальной астмы обозначают как «злокачественное», и считается, что около 10 % из всех существующих вариантов течения бронхиальной астмы приходится на «злокачественное» течение болезни.
Руководство по ХОБЛ, принятое английскими врачами в 1997 г., отразило две тенденции, существующие в трактовке этой группы заболеваний: ХОБЛ рассматривается как термин, объединяющий группу заболеваний, в другом случае ХОБЛ — синдромокомплекс, свидетельствующий о вовлечении в патологический процесс терминального отдела дыхательных путей и появлении в клинической картине признаков нарастающей дыхательной недостаточности. Складывается в целом впечатление, что предстоящая дискуссия на очередных конгрессах и симпозиумах вынесет новые рекомендации и поправки, но в настоящее время наиболее популярной является определение, принятое рабочей группой европейского респираторного общества.
Необходимо остановиться на дискуссиях, которые в последние годы проводились в России. При пульмонологическом обществе была создана рабочая группа (1996 г.), которую возглавил профессор Е. И. Шмелев, результаты работы докладывались на 5-м и 6-м конгрессах русскоговорящего общества пульмонологов (Москва 1995 г., Новосибирск 1996 г.). Для российских врачей это особенно сложная тема, так как уже сложился стереотип по хронической пневмонии, и принятие концепции ХОБЛ поэтому затруднено. Другая группа причин связана с тем, что в клинической практике врачи еще недостаточно пользуются функциональными методами, поэтому поздно выявляются больные с нарушением вентиляционной функции легких; серьезной проблемой остается проведение своевременной эффективной антибактериальной терапии, в связи с чем и возникает большое количество больных ХОБЛ с инфекционным воспалительным процессом дыхательных путей и, наконец, уровень ошибок в общей врачебной практике при диагностике наиболее распространенных легочных заболеваний превышает 25-30%. Необходимо отметить и имеющиеся объективные трудности в дифференциальной диагностике таких заболеваний, входящих в группу ХОБЛ, как хронический обструктивный бронхит и бронхиальная астма. Особенно это касается тех больных, у которых болезнь протекает особенно тяжело.
Консенсус российских специалистов в определении ХОБЛ был достигнут по аналогии с определением бронхиальной астмы, которое дано в глобальной инициативе по борьбе с бронхиальной астмой (1995 г.).
Эксперты исходили из того, что на современном уровне знаний дать исчерпывающее определение не представляется возможным. Определение включило в себя основные положения, которые могли бы быть рассмотрены как биомаркеры ХОБЛ.
ХОБЛ вне зависимости от степени тяжести является хроническим воспалительным процессом с поражением преимущественно проксимального отдела дыхательных путей.
Биомаркерами хронического воспалительного процесса являются участие нейтрофилов с повышенной активностью миелопероксидазы, нейтрофильной эластазы, появление металлопротеиназ; дисбаланс в системах протеолиз-антипротеолиз и оксиданты-антиоксиданты.
Для больных ХОБЛ характерно снижение максимальной скорости выдоха и медленное и постепенное ухудшение газообменной функции легких, что отражает необратимый характер обструкции дыхательных путей.
Основными клиническими проявлениями ХОБЛ являются различной степени выраженности кашель, отхождение мокроты и одышка.
ХОБЛ относится к группе мультигенетических заболеваний; патогенетическое значение имеют гены 1-антитрипсина и химотрипсина, экстрацеллюлярной супероксиддисмутазы, витамин D связывающий протеин и некоторые другие.
Предрасполагающими факторами в возникновении ХОБЛ и их обострений являются вирусно-бактериальные заболевания дыхательных путей, табакокурение, внешние и внутренние поллютанты.
Итак, ХОБЛ следует рассматривать как хронический воспалительный процесс, который персистирует вне зависимости от степени тяжести и преимущественно поражает проксимальный отдел дыхательных путей. Подобная трактовка ХОБЛ соответствует тем подходам в концепции хронической пневмонии, которые рассматривались на московском (1962 г.) и минском (1964 г.) симпозиумах, которые приоритетно выделили роль хронического воспалительного процесса в бронхо-легочной системе.
В определении указывается на роль нейтрофилов в воспалительном процессе и приводятся наиболее важные изменения в функции последних. Необходимо сделать разъяснения, которые касаются включения бронхиальной астмы в рубрику ХОБЛ. Бронхиальная астма рассматривается как самостоятельная нозологическая форма легочной патологии, и при ее характеристике указывают на различные варианты обструкции дыхательных путей. В свете обсуждаемой проблемы необходимо выделить те формы и стадии бронхиальной астмы, для которых характерна необратимая обструкция дыхательных путей, т. е. больные не отвечают на терапию бронхорасширяющими препаратами и кортикостероидами. Эти клинические варианты встречаются или при длительном течении болезни с частыми периодами обострения и присоединением бронхита, или же при вовлечении в воспалительный процесс на ранних этапах бронхов менее 2 мм, что называют болезнью мелких бронхов (small airway disease) Таким образом, в ХОБЛ входит бронхиальная астма тяжелого течения, часто приводящая к инвалидности, и для нее характерна резистентность к противоастматическим препаратам, включая и кортикостероиды.
ХОБЛ характеризуют большие расстройства со стороны функции внешнего дыхания, но ведущими изменениями являются снижение максимальной скорости выдоха и пиковой скорости выдоха; в дифференциально-диагностическом отношение хронического обструктивного бронхита и бронхиальной астмы подчеркивается, что обратимость не характерна для больных ХОБЛ. Если уточнять последние данные по этому вопросу, то следует исходить из частичной обратимости обструкции дыхательных путей и с минимальным бронхорасширяющим эффектом на ингаляции симпатомиметиков. Обструкция дыхательных путей медленно, но нарастает и приводит к более тяжелым расстройствам газообменной функции легких, формируется хроническая дыхательная недостаточность.
Большой прогресс намечен в генетике легочных заболеваний, чему существенно способствовала генная терапия муковисцидоза. Каждый год приносит новую информацию о генах, играющих важную роль в возникновении ХОБЛ. В настоящее время внимание приковывает к себе генетический контроль над репаративными процессами, активация которых происходит при повреждении легочных структур. Приводится следующий факт: из 10 курящих субъектов ХОБЛ развивается у 2, при этом исключены люди, у которых имеется дефицит 1-антитрипсина.
В определение ХОБЛ внесены факторы риска, среди которых решающее значение имеет инфекция дыхательных путей и табакокурение. Рекомендуется непременно собирать анамнез курящего человека и, как это делают английские врачи, снизить индекс курящего человека с 200 до 120, т. е. прогнозировать возникновение ХОБЛ при 10 сигаретах в день.
Большого понимания удалось достичь среди пульмонологов по включению заболеваний в группу ХОБЛ. Наибольшей популярностью пользуется классификация американского торакального общества, согласно которой включают следующие заболевания:
• Хронический бронхит
• Бронхиальная астма
• Эмфизема
• Облитерирующий бронхиолит, болезнь мелких бронхов
• Муковисцидоз (cystic fibrosis)
• Бронхоэктатическая болезнь
Таким образом, ХОБЛ следует рассматривать как термин, который объединяет группу заболеваний; за основу взят признак нарастающей обструкции дыхательных путей, которая медленно прогрессирует, приводя к развитию дыхательной недостаточности. Особое место занимают состояния с резким нарушением функции внешнего дыхания, при которых прогноз неблагоприятен: FVC < 2,5 L, FEV sec < 1,0 L/sec, MVV < 40 L/min, PО2 < 60, PCO2 > 46, пульс превышает 100 ударов в минуту, имеются снижение общего веса и появление периферических отеков на ногах. Вышеперечисленные признаки свидетельствуют о терминальной недостаточности дыхания и прогностически относятся к неблагоприятным (Т. Petty). Выше уже обсуждалась тема о том, что ХОБЛ имеет две интерпретации: выделение группы заболеваний и выделение синдромокомплекса, который позволяет говорить о неблагоприятном течении болезни, особенно это характерно при вовлечении в патологический процесс терминального отдела дыхательных путей.
Большие надежды в дальнейшем изучении проблемы ХОБЛ связывают с биомаркерами. Эта тема стала активно обсуждаться в 90-е годы при самых разнообразных заболеваниях и патологических процессах. Потребовалось проведение специального симпозиума по уточнению смысловой части термина биомаркер. В национальную медицинскую библиотеку США (1996 г.) было внесено следующее определение: биомаркер — количественно определяемый биологический параметр, который может быть использован для характеристики здоровья, физиологических процессов, факторов риска болезни, диагностических критериев болезни, метаболических процессов с целью проведения эпидемиологических исследований и т. д.
Трудно распространить концепцию биомаркеров на всю группу болезней, входящих в группу ХОБЛ, но дифференциальная диагностика хронического обструктивного бронхита и бронхиальной астмы выявляет следующие закономерности. Эпидемиологические биомаркеры выявляют распространение бронхиальной астмы более чем в 5 % и хронического обструктивного бронхита до 10%, т. е. соотношение 1:2. Если эти закономерности перенести на Россию, то следует ожидать около 6-7 миллионов больных бронхиальной астмой и около 11 миллионов больных хроническим обструктивным бронхитом. Однако в официальной медицинской статистике числится менее одного миллиона больных бронхиальной астмой и в два раза меньше больных хроническим обструктивным бронхитом. На этом примере видно, насколько важны эпидемиологические биомаркеры, которые так чувствительно реагируют на организационную систему здравоохранения и позволяют адаптировать к современным знаниям ее стратегию.
Бронхиальная астма и хронический обструктивный бронхит рассматриваются как хронические воспалительные процессы дыхательных путей. Биомаркерами бронхиальной астмы являются эозинофилы и другие клетки воспаления; дегрануляция эозинофилов сопровождается выходом целого ряда пептидов (эозинофильный катионный белок и другие). Организация воспалительного процесса в значительной степени связана с повышением активности интерлейкинов 4 и 5, что не характерно для обструктивного бронхита. Воспалительная реакция при бронхите связана с нейтрофильной инфильтрацией; для нейтрофилов в очаге воспаления характерна повышенная активность миелопероксидазы и нейтрофильной эластазы, которая оказывает влияние на формирование дисбаланса в системе протеолиз-антипротеолиз. Таким образом, организация воспалительной реакции при бронхите связана с миграцией нейтрофилов с повышенной активностью миелопероксидазы и эластазы; этому процессу способствуют повышенная активность интерлейкина 8 и тумор некротического фактора- При бронхиальной астме ведущая роль принадлежит эозинофилам, пептидам, которые эти клетки секретируют, и системе интерлейкинов 4 и 5, и повышенной продукции IgE. При этих двух заболеваниях, входящих в группу ХОБЛ, базисная противовоспалительная терапия будут отличаться, и принципы мониторирования эффективности лечения также строятся дифференцировано.
Изменения в функции внешнего дыхания свидетельствуют об обратимости обструктивных изменений при астме и нарастающей необратимой обструкции дыхательных путей при бронхите. В последнее время пристальное внимание привлек к себе N0, концентрация которого значительно повышена в альвеолярной порции выдыхаемого воздуха больных бронхиальной астмой; его предлагается рассматривать в качестве биомаркера, так как он не повышен у больных обструктивным бронхитом. В развитии ХОБЛ придается значение оксидантному стрессу, и установлено повышение перекиси водорода в выдыхаемом воздухе больных обструктивным бронхитом. Изменения со стороны оксида азота и активных форм кислорода сегодня являются мощным стимулом к новым исследованиям патогенетических механизмов различных форм ХОБЛ.
Два заболевания характеризуются мультигенетической предрасположенностью, однако спектр генов существенно различен; частично этим можно объяснить и различие в факторах причинных и провоцирующих обострение этих болезней.
Можно предположить, что концепция биомаркеров принесет в скором времени новые данные, и появится возможность уже с новых позиций пересмотреть хронические обструктивные болезни легких.
ЛИТЕРАТУРА
ЗлыдниковД. М. Хронические пневмонии. Медицина, 1969.
Сокольский Г. И. Учение о грудных болезнях. 1838.
Цигельник Ф. Я. Бронхоэктатическая болезнь. — Л., 1948.
Barm's P.. Buist A. The role of anticholinergics in chronic obstructive pulmonary disease. 1997.
Laennec. Traite de Г auscultation mediate. — Paris, 1819.
Lenfant. Chronic obstructive pulmonary disease. 1988. — v. 36, Dekker
Felly, Murray J. Treatment of COPD. 1996.
2
А. Г. Чучалин
Эмфизема
Эмфизема является хроническим прогрессирующим заболеванием, которое относительно часто приводит к инвалидности. Считается, что в общей популяции больные с симптомами эмфиземы встречаются более чем в 4%; по данным аутопсий она регистрируется у умерших мужчин в 60% и женщин в 30%. Данная форма легочной патологии нарастает с возрастом и после 60 лет является одной их ведущих клинических проблем.
Эмфизема относится к группе болезней человека, которые определены как хронические обструктивные легочные заболевания. В эту группу легочной патологии, помимо эмфиземы, включены бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит, муковисцидоз, бронхоэктатическая болезнь. В клинической практике часто возникают трудности в дифференциальной диагностике хронического обструктивного бронхита и эмфиземы, поэтому порой хроническая обструктивная болезнь легких трактуется или как вариант эмфизематозный, или как бронхитический. В противоположность клинико-функциональному определению бронхита, эмфизема, по рекомендациям Европейского Респираторного Общества, рассматривается с патологоанатомических позиций как деструктивный процесс эластического остова легочной ткани. Однако следует подчеркнуть, что подобный подход в определении эмфиземы не подменяет этиологических, клинических и рентгенологических особенностей этой легочной патологии.
Многие авторы подчеркивают несовершенство в подобном определении эмфиземы и всегда его сопровождают пояснениями, уточняющими смысл патологической деструкции эластических волокон легочной ткани. Известно, что воздухопроводящие пути делятся на две категории: бронхи и бронхиолы. Дистальный отдел дыхательных путей представлен терминальными бронхиолами, входящими в состав ацинуса, на поверхности альвеол которых происходит газообмен. Эмфизема определяется как абнормальное увеличение или всех составляющих частей ацинуса, или же определенной его анатомической части. Абнормальное увеличение ацинуса наступает вследствие деструкции респираторной ткани. Гипервоздушность дыхательных путей может появляться у человека при энергичном разговоре, интенсивной физической нагрузке, холодовом воздействие на дыхательные пути, однако увеличение воздушного пространства не рассматривается как эмфизема. Обратимый характер гипервоздушность носит и при приступе бронхиальной астмы, но она обратима и регрессирует вместе с исчезновением признаков обострения астмы. Клиницисты, описывая клиническую картину гипервоздушных легких, иногда пользуются термином викарная эмфизема.
Таким образом, для эмфиземы характерен деструктивный процесс эластических волокон легочной ткани и необратимость этих анатомических изменений.
В литературе обсуждается вопрос о роли возраста и пола в развитии эмфиземы. Действительно, в старших возрастных группах, особенно после 60 лет, эмфизема встречается значительно чаще, чем в более молодые годы. Однако следует указать, что наиболее агрессивными факторами риска в развитии эмфиземы являются стаж курения, профессиональные вредности и перенесенные человеком инфекционные заболевания дыхательных путей, длительный прием определенных лекарственных средств (стероидные гормональные препараты и другие). Если сопоставить и сравнить силу каждого из факторов риска в развитии эмфиземы у человека, то окажется, что возраст и пол занимают последние места. Выделяют определенную форму сенильной эмфиземы и связывают ее с очень преклонным возрастом и целым рядом сопутствующих заболеваний.
В течение последних трех десятилетий активно обсуждается проблема генетической предрасположенности к эмфиземе. В 1965 г. Eriksson описал дефицит а 1-антитрипсина, и этот генетический феномен стал предметом интенсивных исследований по установлению его роли в возникновении и течении эмфиземы легких. Современная молекулярно-биологическая концепция исходит из дисбаланса в системе протеолиз-антипротеолиз, 1-антитрипсин является основным ингибитором сериновых протеаз, к которым относятся трипсин, химотрипсин, нейтрофильная эластаза, тканевой калликрин, фактор Ха и плазминоген. Ген PI (proteinase inhibitor) расположен на длинном плече хромосомы 14 (14q31-32), продуктом данного гена и является гликопротеин 1-антитриприсин. В двух типах клеток экспрессируется ген PI — макрофагах и гепатоцитах, функцией последних связывают тканевую специфичность ингибитора. Природной биологической моделью ингибитора служит эластаза, что важно учитывать в патогенезе эмфиземы. Центральное место принадлежит миграции нейтрофилов в альвеолярное пространство, инфильтрации ими стенки бронха и высокой концентрации в жидкости брохоальвелярного лаважа нейтрофильной эластазы. L. W. Heck et al. (1985) установили, что 106 нейтрофильных клеток содержат около 1 -2 мкг эластазы и 2-4 мкг катепсина. Это свидетельствует о значительном возрастании протеолитической активности бронхиального секрета при воспалительных реакциях, и для ее регуляции требуется возрастающая активность ингибиторов протеаз.
Наибольшая концентрация 1 -антитрипсина обнаруживается в сыворотке крови, и около 10% от ее сывороточного уровня определяется на поверхности эпителиальных клеток дыхательных путей. Природа дефицита ингибитора связана или с напряженностью воспалительного процесса в дыхательных путях, или же имеет генетическую природу.
В настоящее время известно 75 аллелей гена PI. Они подразделены на четыре группы: нормальные, для них характерны физиологические уровни концентрации в сыворотке крови 1-антитрипсина; дефицитные—уровень концентрации ингибитора снижается минимум до 65% от нормы; «нулевые» — в сыворотке не определяются и, наконец, в сыворотке регистрируется нормальный уровень ингибитора, но его активность по отношению к эластазе снижена. Номенклатура PI-аллелей основана на электрофоретической подвижности гликопротеида —1-антитрипсина; вариант «А» ближе расположен к аноду, наиболее часто встречаемый вариант«М» и катодный — обозначен «Z». Основную долю генофонда (свыше 95%) составляют три подтипа нормального аллеля «М»: M1, M2, M3. Патология человека, ассоцированная с геном PI, приходится на дефицитный и нулевой аллели. Основными клиническим проявлениями дефицита 1-антитрипсина являются эмфизема и ювенильный цирроз печени. Очерченные генетические случаи эмфиземы, иногда ее обозначают как эссенциальная, приходится на молодой возраст; эта форма часто сочетается с циррозом печени.
Однако описаны случаи, когда в пожилом возрасте выявляется тип ZZ при умеренных проявлениях эмфиземы. Уточненные данные по эпидемиологическому исследованию генетической предрасположенности к эмфиземе свидетельствуют, что в группе больных хроническими обструктивными заболеваниями легких она составляет от 2 до 5%. Основной патогенетический механизм, который лежит в основе возникновения патологического процесса — низкая ингибирующая активность в легочных структурах нейтрофильной эластазы, что и приводит к протеолитической деструкции респираторной ткани, и в первую очередь, эластических волокон.
В литературе приводятся отдельные описания случаев сочетанной патологии эмфиземы, цирроза печени и аневризм аорты, сосудов головного мозга. В постановочном плане обсуждается тема: может ли диффузное генерализованное поражение эластических волокон при генетических дефектах приводить к столь разнообразным клиническим проявлениям?
В 90-е годы внимание привлек ген, кодирующий 1-антихимотрипсин (Самильчук Е. И., 1997). Этот ингибитор также входит в группу серинов, его ген расположен в 14-й хромосоме, в том же участке, как и родственный ему ген PI. Описано небольшое количество наблюдений с мутацией гена у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких, но следует признать, что исследования только начались. Внимание заслуживает тот факт, что генетические изменения обнаружены у лиц пожилого возраста. В литературе стали появляться описания мультигенетических легочных заболеваний. Так, Е. И. Самильчук и А. Г. Чучалин описали наблюдение над молодым человеком, носителем гена муковисцидоза и эссенциальной эмфиземы (1993). Генетические аспекты хронических обструктивных легочных заболеваний вновь стали предметом активных научных исследований; в фокусе находятся гены, кодирующие синтез белка, связывающего витамин D, экстрацеллюлярной супероксид дисмутазы, 2-макроглобулина, катепсина G, цитохром Р450А). Наибольшее внимание в связи с эмфиземой привлекает ген экстрацеллюлярной супероксиддисмутазы, его продуктом является гликопротеид, сосредоточенный преимущественно в интерстициальной ткани; мутация гена установлена при генерализованной эмфиземе (Sand-ford A. J. et al., 1997). С мутацией гена происходит нарушение связывающей способности гепарина, что оказывает влияние на репаративные процессы.
К началу 90-х годов сложилась патогенетическая схема эмфиземы легких. Деструкция эластических волокон легочной ткани наступала вследствие дисбаланса в системах протеолиз-антипротеолиз и оксиданты-антиоксиданты, что в конечном счете приводило к клиническим симптомам эмфиземы. Табачный дым курящего человека обладает выраженными оксидантными свойствами, поэтому и относится к одному из наиболее агрессивных факторов развития эмфиземы.
Однако необходимо ответить на вопрос, почему только лишь 10-15% курящих людей имеют признаки эмфиземы. W. Timens et al. (1997) выдвинули гипотезу о роли фибробластов и их дисфункции в развитии эмфиземы. Речь идет о взаимоотношении процесса повреждения и деструкции, с одной стороны, и с другой — процесса репарации. Таким образом, внимание сосредотачивается на функции фибробластов, играющих важную биологическую роль в процессе репарации легочной ткани. Для эмфиземы значение приобретает активность определенных молекул, входящих в состав матрикса; они синтезируются фибробластами и известны как протеогликаны.
Структуризация и реструктуризация легочной ткани осуществляется за счет интерстиция и ее двух главных компонентов: фибробласты и экстрацеллюлярный матрикс (ЭМ). ЭМ продуцируется фибробластами, его биологическая роль состоит в связывании бронхов, сосудов, нервов, альвеол, таким образом, структурируется легочная ткань. Фибробласты подразделяются на субпопуляции и обладают уникальным фенотипированием; их функциональная специализация имеет органную и тканевую принадлежность. Эти клетки вступают во взаимодействие с клетками иммунной системы и ЭМ, что достигается посредством синтеза цитокинов.
Основными компонентами ЭМ являются коллаген и эластин. Первый и третий тип коллагена выполняют функцию стабилизатора интерстициальной ткани, четвертый тип входит в состав базальной мембраны. Эластин играет определяющую роль в формировании эластических свойств легочной ткани. Уникальными свойствами обладают протеогликаны, обеспечивая связь между различными молекулами ЭМ. Так, структурная связь между коллагеном и эластином обеспечивается протеогликанами декорином и сульфатом дерматана (decorin and dermatan sulphate). В базальной мембране связь между 4-м типом коллагена и ламинином обеспечивается протеогликаном-heparansulphate. Роль протеогликанов также состоит в их влиянии на функциональную активность рецепторов на поверхности клеток, и они участвуют в регулировании процессов репарации. Ранняя фаза репарации при повреждении легочных структур связана с активацией пролиферации фибробластов; следующим этапом является миграция лейкоцитов в участок повреждения легочной ткани и деполяризация молекул ЭМ. В литературе продолжается дискуссия по вопросу миграции нейтрофилов и их активации в участке воспаления. Биологические механизмы этих двух процессов различаются спектром цитокинов. Они синтезируются в легких различными клетками: альвеолярными макрофагами, нейтрофилами, лимфоцитами, эпителиальными клетками и фибробластами. Основными цитокинами, вовлеченными в репаративный процесс, являются факторы роста тромбоцитов, фибробластов, колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов. Депо цитокинов формируется в ЭМ, и их высвобождение и участие в формировании биологического сигнала пролиферативной активности фибробластов происходит при повреждении легочных структур. Таким образом, структурные и функциональные особенности фибробластов и ЭМ обеспечивают тканевой гомеостаз (адекватный репаративный процесс).
Деструкции эластических волокон еще недостаточно, чтобы сформировалась эмфизема, по всей видимости, абнормальные репаративные процессы играют важную роль в ее развитии.
Выше уже указывалось,что наиболее агрессивными факторами риска в возникновении эмфиземы являются поллютанты окружающей среды, профессиональные вредности, курение и повторяющиеся респираторные инфекционные заболевания.
Эмфизема в определенной степени является болезнью экологически обусловленной. Накоплен большой материал, как экспериментальный, так и клинико-эпидемиологический, свидетельствующий о значительной роли поллютантов в повреждении легочных структур, в формировании хронического воспалительного процесса дыхательных путей и появлении дисбаланса в системе протеолиз-антипротеолиз. Среди поллютантов наибольшая роль отводится диоксидам серы и азота (SО2 и NО2), основными продуцентами которых являются тепловые станции и транспорт. Ингаляционный путь проникновения диоксидов серы и азота приводит к повреждению мембран апикальной части эпителиальных клеток. Биологические сигналы этого повреждения приводят к выходу воспалительных медиаторов, лейкотриенов, происходит нарушение в системе оксиданты-антиоксиданты. Истощение антиоксидантной системы играет также важную патогенетическую роль в продолжающемся воспалении слизистой дыхательных путей. Другими факторами окружающей среды, которые приводят к развитию эмфиземы, является черный дым и озон. Повышенные концентрации озона связывают с использованием в быту фреона (холодильники, бытовые аэрозоли, дозирующие аэрозольные лекарственные средства, парфюмерия). В период жаркой погоды в атмосфере происходит фотохимическая реакция диоксида азота (продукт сгорания транспортного топлива) с ультрафиолетовым потоком, образующийся озон провоцирует воспалительные реакции слизистых дыхательных путей. С повышением озона в городах с интенсивным транспортом связывают обострение легочных и сердечно-сосудистых заболеваний. Необходимо отметить, что пожилые люди более чувствительны к поллютантному воздействию и тяжелее переносят обострившиеся хронические заболевания. В литературе описаны эпидемии смертей, которые происходили вследствие высоких концентраций диоксидов в воздушном бассейне города. Такие эпидемии происходили в Англии (Лондон, 1948 и 1952 г.), когда в течение двух недель умерло свыше 4 000 человек; в Бельгии (1928 г.), в 50-е годы во многих странах Западной Европы наблюдались вспышки легочных заболеваний, наступавших вследствие высоких концентраций поллютантов в окружающей среде. При всех описанных экологически обусловленных легочных эпидемиях наиболее чувствительными оказались пожилые люди и маленькие дети.
Среди пожилых людей регистрировался высокий уровень смертельных исходов. Причины, которые могли бы объяснить такую высокую ранимость пожилых людей и их органов дыхания к экологическим факторам, следует искать в длительном их воздействии на протяжении жизни человека, истощение систем защиты от повреждающего действия поллютантов и фона приобретенных хронических легочных заболеваний.
Курение является, пожалуй, одним из наиболее агрессивных факторов в развитии хронического обструктивного заболевания легких. Развитие эмфиземы связано с тем, что табачный дым вызывает миграцию нейтрофилов, включая терминальный отдел дыхательных путей. Проведены прямые исследования, и с помощью бронхоальвеолярного лаважа был проведен подсчет количества нейтрофилов до курения и после курения. Количество нейтрофилов возрастает на несколько порядков, и вместе с ними повышается концентрация нейтрофильной эластазы. Другой повреждающий механизм при хроническом курении связан с накоплением в альвеолярных макрофагах элементов смолы табачного дыма. Альвеолярные макрофаги приобретают песочный цвет, который позволяет цитологам из большого многообразия патологических изменений у человека выделить макрофаги курящего человека. Выведение смолы из макрофагов затруднено, так как она не переваривается, не элиминируется и только персистирует от старого и гибнущего макрофага к молодой фагоцитирующей клетке.
Проведено большое количество эпидемиологических исследований, которые свидетельствуют — через 15-20 лет курения наступают легочные изменения как бронхитического, так и эмфизематозного характера. Введено понятие индекса курящего человека. Он выводится арифметическим подсчетом количества сигарет, которые выкуривает человек в день, умноженным на число двенадцать (число месяцев в году). Если индекс превышает число 200, т. е. число сигарет более 18 в сутки, то непременно появляются легочные симптомы у человека. Считается, что продолжительность жизни курящего человека в среднем на 10-15 лет меньше, чем у некурящего.
Курение в России является очень распространенным явлением. Проведены эпидемиологические исследования, которые выявили, что мужчины в возрасте 20-50 лет курят более чем в 70%, женщины в пределах 5-8%. Нужно отметить, что в сельских местностях курение еще больше распространено, особенно среди мужчин. Наибольший неблагоприятный эффект достигается при сочетании холодового и производственного факторов с курением. В одном из исследований Института пульмонологии, проведенного среди сталеваров московского автомобильного завода, были выявлены признаки эмфиземы и бронхита более чем у 30% работающих. Возраст мужчин не превышал 45 лет. Однако на момент обследования практически ни один из них не предъявлял жалоб на органы дыхания. В этом кроется одна из сложностей в ранней диагностике эмфиземы. Человек длительное время субъективно не ощущает своей эмфизематозной болезни. В поле зрения врачей эти больные начинают попадать, когда болезнь приобретает инвалидизирующее течение, и эмфизема сочетается с признаками хронической дыхательной недостаточности.
Среди других факторов риска указывается на роль алкоголя, большое значение имеют повторяющиеся эпизоды вирусной респираторной инфекции дыхательных путей.
У пожилых людей, у которых так часто выявляется эмфизема, сказывается кумулятивный эффект нескольких факторов риска на протяжении их жизни. Болезнь может приобретать стремительное развитие и проявиться прогрессирующей одышкой особенно при такой форме легочной патологии, как облитерирующий бронхиолит.
