Л.И. Привалова, Б.А. Кацнельсон, С.В. Кузьмин, Б.И. Никонов, В.Б. Гурвич, А.А. Кошелева,

О.Л. Малых, С.А. Воронин

ЭКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ:

ПРИНЦИПЫ, МЕТОДЫ, ПРИМЕНЕНИЕ

Екатеринбург

2003

Л.И. Привалова, Б.А. Кацнельсон, С.В. Кузьмин, Б.И. Никонов, В.Б. Гурвич, А.А. Кошелева,

О.Л. Малых, С.А. Воронин

ЭКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ:

ПРИНЦИПЫ, МЕТОДЫ, ПРИМЕНЕНИЕ

Екатеринбург

2003

АННОТАЦИЯ

Два основных инструмента социально-гигиенического мониторинга: экологическая эпидемиология (доказательное установление связи тех нарушений популяционного здоровья, которые уже имеют место, с действием конкретных вредных факторов или их комплекса) и методология оценки риска (прогнозирование вероятности таких нарушений), - рассматриваются в монографии как взаимосвязанные и взаимообусловленные, однако основное внимание уделено первому из них. На основании анализа и обобщения многочисленных литературных источников и собственного опыта авторов излагаются принципиальные методические особенности современной эпидемиологии неинфекционных заболеваний. Материалы собственных исследований, проведенных на основе этих методов, охватывают широкий круг проблем экологически обусловленных нарушений популяционного здоровья с особым вниманием к здоровью детского населения. Некоторые из этих исследований выполнялись при консультативной поддержке Школы общественного здоровья Гарвардского университета, США (Harvard School of Public Health) и Лондонской Школы гигиены и тропической медицины (London School of Hygiene and Tropical Medicine).

Авторы считают своим долгом выразить глубокую признательность тем признанным авторитетам в области экологической эпидемиологии (J.D. Spengler, T. Fletcher, M. Krzyzanowski, H. Ozkaynak, J. Jaakkola), совместная работа, интересные дискуссии и творческое общение с которыми в значительной степени способствовали написанию этой книги.

Монография предназначена для врачей-гигиенистов и эпидемиологов, работающих в системе Госсанэпиднадзора, преподавателей высших медицинских научных заведений и научных работников.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Предисловие

Введение

Глава 1. Обзор основных методических подходов к решению задач экологической эпидемиологии.

Глава 2. Эколого-эпидемиологический анализ индивидуальных и экологически обусловленных факторов риска развития хронической респираторной патологии у детей на основе специального вопросника.

Глава 3. Эпидемиологический анализ экологических и индивидуальных факторов риска, связанных с воздействием свинца на детское население городов Свердловской области.

Глава 4. Эколого-эпидемиологические исследования на основе анализа временных рядов по ранее накопленным данным.

Глава 5. Эколого-эпидемиологические исследования на основе анализа временных рядов по специально полученным данным.

Глава 6. Пример эколого-эпидемиологического анализа многофакторной обусловленности онкологических заболеваний.

Глава 7. Анализ некоторых неблагоприятных для здоровья населения последствий радиоактивного загрязнения среды обитания.

Глава 8. Проблема неопределённости эколого-эпидемиологических исследований

Глава 9. Роль биомониторинга в оценке экспозиции населения к загрязнителям среды обитания.

Глава 10. Принципы использования эколого-эпидемиологических данных в методологии оценки риска.

Заключение

Указатель литературы

Предисловие

Согласно «Положению о социально-гигиеническом мониторинге», утверждённому Постановлением Правительства РФ от 1 июня 2000 г. № 426, он представляет собой «государственную систему наблюдения, анализа, оценки и прогноза состояния здоровья населения и среды обитания человека, а также определения причинно-следственных связей между состоянием здоровья населения и воздействием факторов среды обитания человека».

Научный анализ зависимости здоровья населения от факторов среды обитания основывается на двух взаимосвязанных и взаимодополняющих подходах: (а) доказательном установлении этой зависимости для тех нарушений популяционного здоровья, которые уже имеют место и (б) прогнозировании вероятности развития таких нарушений, основывающемся на количественной оценке уровня воздействия этих факторов и понимании потенциальных эффектов их действия на человека. Первый подход принято называть эколого-эпидемиологическим исследованием, а второй – оценкой риска. Однако в обоих случаях этот анализ является не самоцелью, а предпосылкой к выбору эффективных сценариев управления популяционным здоровьем.

Экологическая эпидемиология занимает в системе социально-гигиенического мониторинга особое место. В общем виде, значимость результатов эколого-эпидемиологических исследований для этой системы состоит в том, что ими может быть обеспечено:

• Прямое доказательство реальных неблагоприятных последствий влияния среды обитания на здоровье населения конкретных территорий, обосновывающее необходимость управляющих мер и их приоритетность.
• Обоснование параметров для анализа зависимостей «экспозиция – ответ», которые могут быть использованы при оценке рисков для здоровья населения других территорий.
• Проверка надёжности действующих гигиенических нормативов допустимого загрязнения среды обитания или выявление необходимости их корректировки.
• Обоснование совершенствования и развития существующих систем мониторинга загрязнения среды обитания и здоровья населения и основных направлений деятельности Госсанэпиднадзора.

Однако необходимым условием успешного решения всех этих задач являются адекватные подходы к планированию, методическому (в том числе, математическому) обеспечению, реализации и интерпретации результатов эколого-эпидемиологических исследований, что, как показывает опыт, имеет место далеко не всегда. Коллектив авторов монографии, предлагаемой вниманию читателей, занимает в этом отношении одно из передовых мест в России. Благодаря этому книга представляет собой удачный результат синтеза материала, почерпнутого из впечатляюще большого числа современных научных публикаций западных специалистов в области экологической эпидемиологии, и данных собственных исследований, посвященных разным аспектам гигиенической науки и её практических приложений.

Появление этой книги стало возможным благодаря тесному сотрудничеству и координации усилий Екатеринбургского медицинского научного центра МЗ РФ, Центра Госсанэпиднадзора в Свердловской области и Уральского регионального центра экологической эпидемиологии, на базе которых в составе Средне-Уральского научного центра Российской Академии медицинских наук совместно с Правительством Свердловской области создана лаборатория «Научные основы социально-гигиенического мониторинга и оценки риска для здоровья населения».

Можно не сомневаться в том, что монография будет встречена с интересом и принесёт значительную пользу для расширения и углубления научных основ системы социально-гигиенического мониторинга.

Президент Уральского Отделения РАН,

Директор Средне-Уральского Научного Центр РАМН

Академик В.А. Черешнев

Введение

На современном этапе развития системы Госсанэпиднадзора в России одной из основных её функций является ведение социально-гигиенического мониторинга (СГМ) в целях обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия населения. Постановлением Правительства РФ от 1 июня 2000 г. № 426 утверждено «Положение о социально-гигиеническом мониторинге», которое определяет его как «государственную систему наблюдения, анализа, оценки и прогноза состояния здоровья населения и среды обитания человека, а также определения причинно-следственных связей между состоянием здоровья населения и воздействием факторов среды обитания человека».

Таким образом, основу СГМ составляет систематический анализ зависимости здоровья населения от факторов среды обитания с целью определения приоритетов управления санитарно-эпидемиологическим благополучием через разработку научно обоснованных целевых программ и отдельных мероприятий. Российская система СГМ не стоит особняком и не противоречит современным взглядам многих западных эпидемиологов. Например, по мнению одного из них (Weed, 2001), «практика эпидемиологии охватывает научные исследования, передачу информации об их результатах и участие (совместно со многими другими дисциплинами и институтами) в мерах, направленных на общественное здоровье, и в формировании политики».

Анализ зависимости здоровья населения от факторов среды обитания основывается на двух взаимодополняющих подходах, а именно на ретроспективном установлении связи тех нарушений популяционного здоровья, которые уже могут быть выявлены, с действием конкретных вредных факторов или их комплекса и на прогнозировании (качественном, полуколичественном или количественном) возможности таких нарушений, которое основывается на количественной оценке уровня воздействия этих факторов и понимании потенциальных эффектов их действия на человека. Первый подход принято называть эколого-эпидемиологическим исследованием (ЭЭИ), а второй – оценкой риска (ОР).

Анализ литературы и наш собственный опыт показывают, что необходима тесная связь между ОР и ЭЭИ, в особенности, в рамках системы соцгигмониторинга. Надо отметить, что исторически понимание этой необходимости сложилось не сразу, причём это относится не только к России, где методология ОР до недавнего времени вообще не применялась, но и к Западу, где учёные-эпидемиологи долгое время не проявляли серьёзного интереса к этой методологии (несмотря на то, что она с самого начала предполагала использование информации, основанной на результатах ЭЭИ). Об этом можно судить по практически полному отсутствию публикаций по ОР в специальных журналах, например, в “Epidemiology” – официальном журнале Международного общества экологической эпидемиологии (International Society for Environmental Epidemiology – ISEE). Положение это начинает изменяться. Специальная Рабочая Группа ВОЗ (WHO Working Group, 2000) подготовила методический документ (WHO, 2000), посвящённый мета-анализу публикуемых эпидемиологических материалов с целью обоснования оценок риска для здоровья населения в связи с загрязнением (главным образом, химическим) окружающей среды. Признаётся важное значение токсикологической и клинической информации, «однако эпидемиологические исследования играют уникальную роль. В отличие от лабораторных экспериментов, эпидемиология предоставляет доказательства, основанные на изучении человеческих популяций в условиях реального мира. Она в значительной степени избегает экстраполяции между видами и уровнями экспозиции, требуемой при использовании экспериментальных данных и вносящей значительные неопределённости».

В этой книге мы хотели бы изложить основные принципы экологической эпидемиологии, охарактеризовать наиболее часто применяемые методы ЭЭИ и рассмотреть собственные исследования, в которых некоторые из этих подходов удалось с успехом применить. Мы рассматриваем подготовку и издание настоящего труда как логическое развитие работы над монографией Б.А. Кацнельсона, Л.И. Приваловой, С.В. Кузьмина и др. «Оценка риска как инструмент социально-гигиенического мониторинга» (Екатеринбург: Издательство АМБ, 2001, - 244 с.)

Изучение зависимости здоровья человека от влияния окружающей среды является основным предметом науки, которая в России называется гигиеной. Например, Большая Медицинская Энциклопедия (1977) определяла последнюю как «науку, изучающую влияние разнообразных факторов окружающей среды и производственной деятельности на здоровье человека, его работоспособность, продолжительность жизни и разрабатывающую практические мероприятия, направленные на оздоровление условий жизни и труда человека». Поэтому в нашей стране гигиена всегда относилась к числу медицинских научных дисциплин, несмотря на её тесную связь с науками, исследующими свойства факторов окружающей среды (химия, физика, метеорология и др.) или способы воздействия на неё (технические науки).

Постепенная «технизация» гигиены как специальности в ряде западных стран, в особенности в США, привела к тому, что там в последние десятилетия распространилось новое понятие environmental health, что в приблизительном переводе означает «здоровье, зависящее от окружающей среды». Иногда в том же смысле употребляется термин environmental medicine (в русскоязычной литературе появилось близкое понятие «экологическая медицина»). Содержательная идентичность этих терминов и понятия «гигиена» не является полной, но они достаточно близки.

На Западе за последние два десятилетия сформировалось (как ветвь эпидемиологии неинфекционных заболеваний) особое научное направление, специально посвящённое выявлению, анализу и доказательству зависимости здоровья населения от состояния окружающей среды и названное environmental epidemiology. В России этот термин обычно переводится как «экологическая эпидемиология». Это направление постепенно обособляется от общей эпидемиологии на основе особенностей изучаемого предмета и специальных методических подходов. Международное научное общество экологической эпидемиологии (International Society of Environmental Epidemiology – ISEE) на протяжении уже 15 лет организует ежегодные конференции, программа которых включает сотни докладов; публикуются научные работы по экологической эпидемиологии; проводятся учебные курсы и семинары.

Существует принципиальная общность, которая характерна для всей эпидемиологии неинфекционных, или (как чаще всего она называется западными авторами) хронических заболеваний и отличает её от эпидемиологии инфекционных. Если парадигмой последней была прямая причинно-следственная связь между специфическим возбудителем и болезнью, то первая руководствуется парадигмой, которую Susser and Bressnahan (2001) образно называют «паутина причинности» (the web of causation). Имеется в виду, что «болезнь имеет много причин, каждая из которых может увеличить риск её возникновения, но не является ни необходимой, ни достаточной для того, чтобы эта болезнь случилась». По мнению названных авторов, для этого направления эпидемиологической науки наиболее подходящим было бы «эпидемиология факторов риска». Именно на выделение роли факторов риска, связанных со средой обитания, из всей этой сложной «паутины» (в которой переплетены многие индивидуальные, социальные и другие факторы риска) и направлены так называемые эколого-эпидемиологические исследования.

Однако в англоязычной литературе появляется специальный термин ecoepidemiology, отличный от термина environmental epidemiology. По мнению Susser & Bresnahan (2001), следует говорить даже о наступающей в развитии эпидемиологической науки эре экоэпидемиологии, приходящей на смену эре эпидемиологии факторов риска. Этот новый термин «означает рассмотрение всех уровней причинности и воздействия – от молекулярного микроуровня до уровня индивидуальных, а затем общественных феноменов и, в конце концов, до глобального уровня планетарной экологии». Подчёркивается, что для экоэпидемиологии характерен наиболее широкий системный подход (Weed, 2001).

В России принципы и методы эпидемиологического анализа связей «среда – здоровье» включаются в методические основы гигиенической науки, однако обозначение этого комплекса принципов и методов рабочим термином «экологическая эпидемиология» (пока в смысле, соответствующем англоязычному термину environmental epidemiology) является вполне оправданным, и он уже прочно вошёл в профессиональный язык отечественных гигиенистов.

Как хорошо известно, в СССР до конца 80-х гг. прошлого столетия сведения о показателях здоровья населения и, в особенности, о связи его нарушений с неблагоприятным влиянием среды обитания, как и фактические данные о состоянии последней публиковались в крайне ограниченном количестве и в завуалированном виде. Только за последние годы в отечественных гигиенических журналах и сборниках появились статьи, которые по содержанию могут быть отнесены к экологической эпидемиологии. Однако длительный отрыв от мирового сообщества эпидемиологов всё ещё сказывается на методическом уровне многих из этих исследований. В частности, для них характерно:

• использование ограниченного числа из многих существующих алгоритмов («дизайнов»), применяемых в ЭЭИ;
• недостаточное использование тех возможностей современного компьютеризованного анализа данных, которые за последние десятилетия произвели настоящую революцию в методологии ЭЭИ;
• недостаточное внимание к систематическим ошибкам и информационным помехам;
• абсолютизация получаемых результатов без должной оценки источников их неопределённости.

Наш собственный опыт значительно расширился в связи с участием в конце 90-х гг. в реализации компонента «Экологическая эпидемиология» Проекта управления окружающей средой в России, который финансировался Правительством РФ за счёт целевого кредита Всемирного Банка реконструкции и развития. Иностранные консультанты, участвовавшие в этой работе (J.W. Spengler, H. Ozkaynak, T. Fletcher, S. Pattenden, G. Leonardi, J. Jaakkola, M. Krzyzanowski и другие), являются высоко квалифицированными экспертами мирового уровня. Они внесли важный вклад в выполнение конкретных ЭЭИ и помогли решению важнейшей задачи Проекта: созданию в России таких групп специалистов, которые могли бы как продолжать и развивать ЭЭИ, так и способствовать распространению опыта и знаний в этой области.

Авторы с признательностью отмечают вклад, внесенный в выполнение описываемых в этой монографии исследований специалистами Центра Госсанэпиднадзора в Свердловской области, а также Центров Госсанэпиднадзора в тех городах, в которых эти исследования проводились.

Глава 1.

Методология эколого-эпидемических исследований по данным литературы

В России публикация фактических данных, которые были получены в исследованиях, направленных на выявление связи нарушений здоровья населения с загрязнением среды обитания, началась с конца 80-х гг. ХХ в. Целесообразно, прежде всего, рассмотреть хотя бы часть этих работ, которые представляют несомненный научный интерес, поскольку они дают представление о том, какие методы экологической эпидемиологии применялись отечественными исследователями. Хотя, как отмечали Б.А. Ревич и М.В. Королёва (1997), «в России используются преимущественно описательные … и недостаточно развиты аналитические эпидемиологические исследования», в данной главе будут рассмотрены те работы, которые можно отнести именно к аналитической эпидемиологии.

1.1. Российские эколого-эпидемиологические исследования 80-90-х годов

Такие исследования проводились преимущественно в наиболее индустриализованных регионах Российской Федерации: Урал, Сибирь, Среднее Поволжье, Центральная Россия.

Перечень факторов окружающей среды, с влиянием которых в этих работах делается попытка связать здоровье населения, довольно разнообразен, но в основном, речь идёт о загрязнителях атмосферного воздуха (пыль, СО, оксиды азота, сернистый ангидрид, формальдегид, сероуглерод, реже канцерогенные ПАУ, отдельные тяжёлые металлы: в отдельных работах – радиоактивное загрязнение) и редко – питьевой воды и особенно почвы.

Сведений, по которым можно было бы оценить надёжность данных мониторинга загрязнения среды, в опубликованных работах приводится, как правило, крайне недостаточно. Что же касается критериев оценки его влияния на здоровье, то чаще использовались доступные статистические показатели заболеваемости или смертности населения, но в последние годы появились и результаты специальных выборочных обследований с вниманием к сдвигам иммунного статуса и некоторым другим функциональным показателям.

Э.Г. Плотко и соавт. (1990) провели сравнительный анализ зарегистрированной заболеваемости населения в 7 промышленных городах и районах, в которых основными градообразующими производствами были алюминиевое (на двух территориях), алюминиевое и целлюлёзно бумажное (на одной), медеплавильное (на двух), свинцово-цинковое (на одной) и обработка цветных металлов (на одной), а также на одной территории с машиностроительным производством. За не уточняемый авторами период показатели заболеваемости детей в возрасте до 1 года на «металлургических» территориях в 1,6 – 3,5 раза выше, чем на «машиностроительной». С возрастом это различие снижается, но в целом для детей от 0 до 14 лет оно сохранилось с тем же знаком (в 1,3 – 1,9 раз). По заболеваемости взрослого населения это различие выше: в 2,2 – 2,4 раза (за счёт болезней органов дыхания, пищеварения и др.). На каждой территории имелись данные мониторинга загрязнения атмосферы, но по разному числу поллютантов (от 4 до 9). По этим данным авторы рассчитали комплексный показатель загрязнения атмосферного воздуха (Р) и установили, что с ним значимо коррелирует (r = 0,8) только заболеваемость детей в возрасте до 1 года бронхитами и пневмониями (y). Показана лог-линейная регрессионная зависимость вида:

y = 48 + 23lnP.

Сравнительная оценка изученных территорий по другим потенциальным факторам риска не даётся.

В.В. Рыжов и соавт. (1990) нашли, что загрязнение атмосферного воздуха выбросами свинцово-цинкового производства приводит к повышению заболеваемости детей (в особенности болезнями органов дыхания), частоты нарушений репродуктивной функции и врождённых пороков развития по сравнению с не идентифицированным в статье контрольным городом.

А.В. Штоль и Э.Г. Плотко (1995) провели анализ связи между загрязнением атмосферы в районе размещения глинозёмного производства и состоянием здоровья новорожденных. Выявлена связь между качеством атмосферного воздуха и частотой внутриутробной гипоксии и интранатальных повреждений нервной системы, причём вклад загрязнения атмосферы существеннее вклада родов в крайних возрастных группах, патологического течения беременности и прочих общепризнанных факторов риска.

В продольном эколого-эпидемиологическом исследовании С.В. Брезгиной и соавт. (1997) был проведен графический анализ связи между колебаниями суммарной загрязнённости атмосферы Нижнего Тагила, с одной стороны, и показателями обращаемости и госпитализации детей по поводу различных неспецифических заболеваний лёгких по месяцам 1979 г., по годам за период 1981 – 1995 гг., а также показателей заболеваемости по годам за период 1977 – 1995 гг., с другой стороны. По данным обращаемости такая связь подтверждена корреляционным анализом (r = 0,67 – 0,92 за разные периоды). С.Г. Домнин и соавт. (1997) выявили, тоже с использованием графического способа, зависимость острой респираторной заболеваемости детей в возрасте до 1 года от запылённости атмосферы в г. Асбест. В этой работе также была найдена значимая корреляция и построено уравнение лог-линейной регрессии.

В.Г. Куликов и соавт. (1997) в исследовании поперечного типа показали более высокие уровни заболеваемости и худшие показатели функции внешнего дыхания у подростков, проживающих в Заречном микрорайоне по сравнению с Юго-Западным (Верх-Исетский район г. Екатеринбурга). Второй микрорайон характеризуется менее высокими значениями комплексного показателя и индекса загрязнения атмосферы.

По данным С.П. Сайченко и соавт. (1995), в 1981 – 1990 гг. загрязнение атмосферы выбросами Уральского алюминиевого завода (УАЗ) в г. Каменск-Уральский создавало дополнительный риск развития злокачественных новообразований даже у тех, кто не проработал на этом заводе хотя бы в течение 5 лет. Этот вывод основан на сравнении показателей онкологической заболеваемости населения трёх районов города, различающихся как по величине комплексного показателя загрязнения атмосферы, так и по его составу. В отличие от этого, Ф.М. Коган и соавт. (1993) не нашли повышенной смертности от злокачественных новообразований за 1975 – 1987 гг. той части населения Асбеста, которая никогда не подвергалась производственной асбестовой экспозиции.

Чёткие данные о роли канцерогенных ПАУ, загрязняющих атмосферу в составе выбросов электролизных цехов алюминиевых заводов, как фактора онкологического риска для общего населения содержит работа В.Г. Константинова и М.П. Елецкой (1989). Средняя за 3 года концентрация бензо(а)пирена (далее – Б(а)П) в воздухе г. Краснотурьинска, в котором работает мощный Богословский алюминиевый завод на самоспекающихся анодах, была значительно выше, чем в г. Волхове, где алюминиевый завод использует предварительно обожжённые аноды. Расчётные аэрогенные дозы Б(а)П за 70 лет жизни равнялись соответственно, 4,9 мг и 0,27 мг. Практически такую же, как в Волхове, дозу за жизнь (0,3 мг) даёт расчёт, исходящий из принятой по экспериментальным данным ПДК Б(а)П для атмосферного воздуха, которая равна 0,1 мкг на 100 м3. Ретроспективный анализ онкологической смертности населения за вычетом рабочих алюминиевых заводов, осуществлённый в Краснотурьинске за 24 года и в Волхове – за 27 лет, показал, что только в первом из них наблюдавшиеся показатели статистически значимо превышали ожидаемые по ракам всех локализаций, вместе взятым (в 1,4 раза), и по раку органов дыхания отдельно (в 1,5 раза). В Волхове оба соответствующих индекса риска были равны 0,9. Авторы заключают, что ПДК достаточно надёжна.

Другая группа екатеринбургских исследователей (Е.В. Ползик и соавт. 1993, 1994, 1995; Katsnelson e.a., 1994) провела многофакторный анализ вклада генетической предрасположенности и комплекса индивидуальных и экологических факторов онкологической риска, используя модифицированную схему «случай – контроль» и математический аппарат распознавания образов (РО). Исследования были проведены в городах Каменск-Уральском, Первоуральске и Ревде в конце 80-х – начале 90-х годов и охватывали находящихся на учёте больных раком лёгких, раком желудка и раком молочной железы, живых на момент исследования. В каждом городе группы «контролей» формировались из жителей, проходивших обследование в лечебных учреждениях и не имевших злокачественных новообразований. Найдено, что во всех случаях влияние генетической предрасположенности (маркёром которой служил определённый дерматоглифический фенотип) весьма существенно даже на фоне не элиминированного влияния прочих факторов, хотя и недостаточно само по себе для возникновения случая рака. Промышленно-экологические и радиоэкологические факторы риска вошли в число необходимых, хотя сам по себе ни один из них также не достаточен.

Другой вариант использования математического аппарата РО предложен той же группой исследователей при проведении эколого-эпидемиологического исследования поперечного типа. В этом случае дискриминантный анализ был применён для различения статусов организма (в том числе, по признакам до-нозологического характера) в группах, сформированных в зависимости от условий вредной экспозиции (Л.И. Привалова и соавт., 1994, 1995, 1996; Privalova e.a., 1994; Е.В. Ползик и соавт., 1994). Этим методом оценивались последствия радиационной экспозиции, связанной с загрязнением территории части Свердловской области после Кыштымской аварии 1957 г. Данное исследование описывается нами в главе 7.

В.В. Рыжов и соавт. (1995) исследовали связь заболеваемости детского населения (0 – 7 лет) Верх-Исетского района г. Екатеринбурга и с содержанием некоторых токсикантов в моче детей с загрязнением атмосферного воздуха и питьевой воды. По данным авторов, концентрации диоксида серы, диоксида азота, алюминия, марганца в атмосферном воздухе зимой были в 2,0 – 2,6 раза выше соответствующих ПДК, свинца – в 10, Б(а)П – в 35 раз; летом концентрации диоксида серы превышали ПДК в 1,4 раза, а остальных перечисленных загрязнителей от 2,5 до 5,0 раз. Комплексный показатель загрязнения воздуха зимой был в разных микрорайонах от 32,5 до 52,5. Питьевая вода не соответствовала стандарту по цветности, содержанию железа и фтора, в 1,5 раза был превышен ОБУВ для хлороформа. Суммарный токсикологический показатель питьевой воды превышает допустимый до 3,5 раз. По сравнению с г. Сысерть Свердловской области, который оценивается авторами как «город с относительно благополучной экологической ситуацией», заболеваемость детей Верх-Исетского района в целом в 1,4 раза выше, по болезням нервной системы и органов чувств – в 2,1 раза выше, органов пищеварения – в 2,5 раза выше. Особенно повышена заболеваемость острыми респираторными инфекциями, фарингитами и ринитами. По классам болезней органов дыхания, нервной системы и органов чувств, сердечно-сосудистой системы между заболеваемостью и загрязнением атмосферы микрорайонов отдельными поллютантами (разными для разных классов) установлена статистически значимая положительная парная корреляция (r до 0,95). Содержание в моче меди, никеля, марганца, железа, лития и Б(а)П у детей Верх-Исетского района, по утверждению авторов, «достоверно выше», чем у детей Сысерти (при отсутствии разницы между группами по отдельным микрорайонам Верх-Исетского района), но фактические данные не приведены. (Наши собственные результаты биомониторинга, в целом подтверждающие более высокие концентрации металлов в моче детей Верх-Исетского района по сравнению с проживающими в Сысерти, рассматриваются в главе 9.)

Связь между качеством питьевой воды и здоровьем населения изучалась ещё в трёх работах екатеринбургских исследователей. В статье Е.А. Борзуновой и соавт. (1989) сопоставлены два района Уральского региона, население которых пользуется подземными водами, отличающимися по уровню содержания марганца: в районе № 1 от 0,2 до 1,1 мг/л, в районе № 2 от 0,9 до 2,6 мг/л, – и контрольный район с содержанием марганца в питьевой воде 0,01 – 0,1 мг/л. По другим характеристикам питьевые воды всех трёх районов расцениваются авторами как идентичные, однако фактические данные не приведены. Изученные районы, по сообщению авторов, сходны по социально-экономическим условиям, уровню развития промышленности, состоянию атмосферного воздуха, уровню медицинского обслуживания. Авторами была изучена смертность населения по материалам ЗАГСа за 10 предшествующих лет, заболеваемость по первичной обращаемости за 5 лет, данные родильных домов за 5 лет. Общая смертность населения, смертность от болезней органов дыхания, смертность от болезней мочеполовой системы, а также общая смертность детского населения обоего пола найдены статистически значимо более высокими в районе № 2. В этом же районе статистически значимо чаще регистрировались токсикозы первой и второй половин беременности, не значимо чаще – угроза выкидышей и преждевременные роды. Заболеваемость детского населения была значимо повышена по болезням мочеполовой системы, болезням кожи и подкожной клетчатки и болезням костно-мышечной системы только у мальчиков; заболеваемость взрослого населения по второму из перечисленных классов только у женщин, по третьему – у мужчин и у женщин; у женщин была значимо выше контрольной также общая заболеваемость. Авторы связывают эти различия с тем, что в районе № 2 содержание марганца в воде превышает ПДК до 30 раз.

В другом исследовании (С.П. Сайченко и соавт., 1996) по материалам 12 городов Свердловской области установлена тесная корреляционная связь (r=0,96) между смертностью населения от злокачественных новообразований всех локализаций, вместе взятых, и цветностью питьевой воды, рассматриваемой в качестве косвенного показателя содержания в ней хлорорганических соединений. Особо сопоставлялись показатели онкологической заболеваемости в городах Ивдель и Качканар, где суммарное содержание в воде хлороформа, четырёххлористого углерода, хлорфенолов и др. хлорорганических соединений найдено равным 0,042 и 0,011 мг/л, соответственно. При близких показателях общей онкологической заболеваемости, выявлены существенные и статистически значимые различия по показателям заболеваемости раком печени (на 100 тыс. чел.): у женщин 6,20 в Ивделе и 2,64 в Качканаре; у мужчин – 7,02 и 3,19, соответственно. Кроме того, статистически не значимое превышение показателей по Ивделю по сравнению с Качканаром обнаружено по раку мочевого пузыря у мужчин 30 – 49 лет и у женщин 50 – 69 лет, а также у женского населения в целом (2,48 и 1,54). В этих же двух городах С.П. Сайченко и соавт. (1997) нашли, что микроядерный тест на клетках соскобов со слизистой рта у детей выявляет мутагенную опасность побочных продуктов хлорирования воды, но главным образом, для групп «экогенетического риска», к которым отнесены дети с врождёнными микроаномалиями развития.

Пермские авторы Я.И. Вайсман и соавт. (1986) провели исследование на практически здоровых людях в возрасте 20 – 40 лет, проживающих в районе наблюдения не менее 5 лет, у которых они определяли ряд биохимических показателей. Состояние атмосферного воздуха характеризовалось обобщёнными за 3 года результатами анализов по 9 стационарным постам наблюдения на содержание 12 загрязнителей. При корреляционно-регрессионном анализе зависимости биохимических показателей от концентрации поллютантов из 156 парных вариантов найдены 20 статистически значимых зависимостей: содержания общего белка, 1 и 2-глобулинов – от сероводорода, -глобулинов – от фенола, -глобулинов – от сероуглерода, общих липидов – от пыли, от двуокиси азота и от хлора, фосфолипидов – от аммиака, холестерина – от сероуглерода, глюкозы – от сероуглерода, пирувата – от сероводорода, лактата – от сероуглерода, фруктозо-1,6-дифосфатальдолазы – от хлора, лактатдегидрогеназы – от хлористого водорода и от серной кислоты, сывороточной холинэстеразы – от сероводорода и от фенола.

Л.И. Мельчукова и соавт. (1993), а также Н.Б. Мерзлова и соавт. (1993) показали, что детская заболеваемость в относительно чистом Мотовилихинском районе Перми на 26,2% ниже, а в наиболее загрязнённых Индустриальном и Орджоникидзевском – значимо выше среднегородской. Особенно высоки в «грязных» районах уровни заболеваемости болезнями органов дыхания и кожи. В то же время, при обследовании 4290 детей в возрасте 0 – 16 различные респираторные и/или кожные аллергозы обнаружены в «грязных» районах у 61,5%, но и в Мотовилихинском не намного меньше – у 52,6%.

Т.П. Арбузова и соавт. (1993) провели медицинское обследование (с оценкой физического и полового развития и с особым вниманием к увеличению щитовидной железы) подростков 12 – 17 лет в 6 районах Западного и Среднего Урала, характеризующихся различной интенсивностью и разным составом техногенного загрязнения. Наибольшие отклонения в состоянии нейроэндокринной системы обнаружены в зонах с интенсивной многофакторной химической нагрузкой и там, где загрязнители среды обладают специфичным влиянием на щитовидную железу и гипофизарно-надпочечниково-герминативную систему (броморганические и фторорганические соединения).

В целом, для работ пермских авторов характерно особое внимание к проблематике экологически обусловленной патологии детского и подросткового возраста. Многие результаты собственных исследований, а также работ других российских авторов над этой проблемой были в 1997 г. обобщены монографией Н.В. Зайцевой и соавт. «Экология и здоровье ребёнка Пермского региона».

Эпидемиологическое исследование связи детской заболеваемости с неблагоприятной экологической ситуацией провёл в другой области Урала (Челябинской) А.Г. Уральшин (1990). Автор сравнил заболеваемость населения в городах А, Б (чёрная металлургия), В (медеплавильный завод), Г (никелевый завод) и контрольном городе К с суммарными показателями загрязнения атмосферы за 4 года, равными, соответственно, 10,8 – 11,9; 8,4 – 16,8; 146,3 – 355,3; 5,1 – 9,2 и 3,0. Показатели заболеваемости стандартизованы по возрастной структуре населения области, но приводятся не в явном виде, а в процентах по отношению к стандартизованной заболеваемости в городе К. Наиболее повышенными показателями для детского населения в городах А и Б найдены болезни эндокринной системы (соотв., 224,7% и 348,2%), нервной системы и органов чувств (218,6 и 248,6%), органов дыхания (128,6 и 113,9%) и пищеварения (136,8 и 121,1%); врождённые аномалии (186,3 и 245,1%), перинатальная заболеваемость (736,8 и 263,2%), а в городе А, кроме того, болезни кожи (125,7%), костно-мышечной системы (230%), в городе Б – психические расстройства (268,9%) и болезни крови (216,7%). В городе В были повышены показатели болезней эндокринной системы (163,9%), врождённые аномалии (205%), перинатальная заболеваемость (842,1%); в городе Г – болезни нервной системы и органов чувств (210,7%), кожи (170,8%), врождённые аномалии (156,9%), перинатальная заболеваемость (368,4%).

А.Г. Уральшин и А.П. Гаврилов (1991) изучили также состояние репродуктивной функции женщин в городах А, Б и В с развитой черной металлургией, Г – с никелевым, Д – медеплавильным заводом и в контрольном городе К, не имеющем металлургической промышленности. За 7 лет суммарный показатель загрязнения атмосферы в этих городах был, соответственно, 26,9 – 57,1; 32,6 – 77,0; 4,9 – 10,4; 4,6 – 12,9; 82,1 – 190,5; и 0,31. В «металлургических городах» по сравнению с К снижен на 22,7 – 40,4% общий коэффициент рождаемости, на 17,1 – 68,2 – коэффициент частоты нормальных родов (кроме города Д); повышены частота преждевременных родов (кроме города Г), частота осложнений беременности, родов и послеродового периода и т.п. В городах А и Б, кроме того, повышена на 53,3 и 11,0% ранняя неонатальная смертность; в городе Д – на 3,2% коэффициент мертворождаемости. Всего проанализированы 15 показателей репродуктивной функции, и по большинству из них ситуация в загрязнённых городах неблагоприятна по сравнению с К.

В работе оренбургских исследователей (И.М. Боев и соавт., 1993) обращено внимание на здоровье сельского детского населения, подвергающегося вредному воздействию загрязнения окружающей среды, главным образом, промышленными предприятиями недалеко расположенных городов. Исследования, проведенные в 1990 – 1992 гг., охватили 22 сельских населённых пункта Оренбургской области, географически ориентированных относительно городов Оренбурга, Кувандыка (криолитовое производство) и Медногорска (медносерное производство). По показателям суммарного загрязнения атмосферного воздуха, снегового покрова, питьевой воды и содержанию агрохимикатов в продуктах питания эти сёла классифицированы как экологически «относительно благоприятные» и «неблагоприятные». Наиболее высокие показатели загрязнения наблюдались там, где имела место 35 – 40%-ная повторяемость ветров, несущих загрязнения от города. Загрязнение питьевой воды коррелирует с загрязнением снегового покрова. В экологически неблагоприятных населённых пунктах отклонения в состоянии здоровья выявлены у 80 – 95% обследованных детей, в относительно благоприятных – у 38 – 40%.

Мы уделили особое внимание рассмотренным выше работам уральских исследователей в связи с тем, что наши собственные данные, на анализе которых построена монография, получены в Свердловской области, однако важные эколого-эпидемиологические исследования выполнялись в России и за пределами Уральского региона. Так, Д.Г. Заридзе и Г.М. Земляная (1990) провели корреляционный анализ связи загрязнения атмосферы 26 крупных городов с заболеваемостью населения раком лёгких в 1979 – 1983 гг. и нашли тесную зависимость её у мужчин от концентраций пыли, сернистого ангидрида и СО; у женщин эта связь выражена слабее. Показатели заболеваемости наиболее высоки в Норильске, что авторы связывают с канцерогенным действием никеля. Те же авторы (Г.М. Земляная и Д.Г. Заридзе, 1994) провели исследование по схеме «случай – контроль», в котором группу случаев составили 162 некурящие женщины с диагнозом «рак лёгких», а группу «контролей» – 285 некурящих женщин с раками не респираторных локализаций (Москва, 1991 – 1993 гг.). Найдено, что относительный риск (ОР) развития рака лёгких, связанный с проживанием в районах с высоким уровнем загрязнения, составил 2,95 (95%-ный доверительный интервал 1,20 – 5,85). Достоверным было также повышение риска при проживании вблизи предприятий химической и металлургической промышленности. Кроме того, на тех же группах женщин был показан высокий ОР (2,48 с доверительным интервалом 1,43 – 4,3) в связи с проживанием в квартирах, в которых концентрация радона была более 24,3 Бк/м3 по сравнению с теми, где она была менее 13,0 Бк/м3. Эти показатели стандартизовались по возрасту и пассивному курению (Д.Г. Заридзе и Г.М. Земляная, 1995).

Б.А. Калабушкин и соавт. (1986) показали, что частота врождённых пороков развития в более загрязнённых районах Москвы на 18% (Р<0,05) выше, чем в менее загрязнённых (материал, охватывающий почти 51 тыс. живорождённых детей, относится к 1981 г.).

Исследователи из Кемерово и Москвы Е.Б. Коськина и соавт. (1992) изучили течение беременности и родов, состояние новорожденных и плацент у 150 первобеременных в возрасте 18 – 25 лет, проживающих на трёх территориях с разными уровнями загрязнения атмосферы по 14 поллютантам (за 3 года). Из результатов такого поперечного исследования сделан вывод, что у женщин с нормально протекавшей беременностью под воздействием химического загрязнения атмосферы развиваются нарушения фетоплацентарного комплекса на организменном, органном, клеточно-тканевом и субклеточном уровнях, причём вывялена корреляция между этими изменениями и состоянием здоровья детей 1-го года жизни.

Л.Ф. Савельева (1991) из Смоленска привела результаты поперечного исследования, которые свидетельствуют о том, что у женщин, проживающих в пределах 600 м от крупного химического завода, выбрасывающего в атмосферу фенол, формальдегид, стирол и эпихлоргидрин, повышена (по сравнению с контрольным районом) частота нарушений репродуктивной функции, в особенности спонтанных выкидышей.

Влияние водного загрязнения на репродуктивную функцию женщин исследовано в работе Г.Н. Красовского и В.В. Торопкова (1991). В не названном городе были ретроспективно проанализированы состояние менструальной функции и истории родов практически здоровых женщин (первородящих в возрасте 20 – 30 лет без вредной профессиональной экспозиции) за 1980 – 1983 гг. (до пуска производства изопренового каучука) и за 1985 – 1987 гг. (после пуска этого производства, сбрасывающего в водоём свои сточные воды, подвергаемые биологической очистке). Во втором периоде по сравнению с первым участились нарушения менструальной функции, повысился показатель недоношенности новорожденных, увеличился процент женщин с ранней отслойкой плаценты и новорожденных в состоянии средней степени и тяжелой асфиксии. Нацеленность эпидемиологического анализа на оценку репродуктивной функции обусловлена не только её особой важностью, но и тем, что токсические вещества, связанные с производством изопренового каучука, обладают специфической эмбриотропностью.

В исследовании В.И. Немыри и соавт. (1994) сравнивался иммунный статус детей 3-летнего возраста, родившихся до и после пуска предприятия микробного синтеза, и показано большое число аллергозов у последних. Ранее В.И. Немыря и соавт. (1993) проследили в течение 7 лет заболеваемость двух когорт детей, проживающих в районах размещения предприятий микробного синтеза и родившихся до или после их пуска. Показано связанное с загрязнением среды выбросами этих предприятий увеличение суммарной и аллергической заболеваемости при расширении спектра аллергических заболеваний.

Как и на Урале, ряд эколого-эпидемиологических исследований, проведенных в других регионах России, относится к изучению связи между загрязнением среды (главным образом, атмосферного воздуха) и нарушениями здоровья детского населения. Наиболее часто изучается респираторная патология. Например, изучая зависимость между загрязнением воздуха разных районов Москвы и распространённостью бронхиальной астмы у детей, Б.А. Ревич и соавт. (1986) нашли с помощью нелинейного регрессионного анализа, что она наиболее чётко зависит от загрязнения снегового покрова металлами и расчётных концентраций в воздухе окислов азота, сернистого ангидрида и пыли. В этой работе имеются и элементы кластер-анализа: показано, что очаги высокой распространённости бронхиальной астмы у детей находятся вблизи предприятий металлообработки и машиностроения, химико-фармацевтической, парфюмерной и пищевой промышленности, автомагистралей, а также возле Зоопарка и ипподрома «Бега» (где возможно действие аллергенов животного происхождения).

Кемеровские исследователи Л.П. Почуева и соавт. (1990) изучили амбулаторные карты и провели собственное медицинское обследование групп детей (по 30 школьников 9 – 10 лет), подобранных методом копия-пара в 3-х районах промышленного центра углехимического профиля, находящегося на Кузбассе. Это поперечное исследование с использованием регрессионного анализа показало связь ухудшения функционального состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем с уровнем загрязнения атмосферного воздуха. Н.С. Михалюк (1994) показал с помощью регрессионного анализа связь между загрязнением атмосферного воздуха в г. Новомосковске (Тульская обл.), иммунным статусом и заболеваемостью детей в возрасте 4 – 5 и 10 – 11 лет за период 1981 – 1988 г. При этом оказалось, что в сопоставимых возрастных группах дети, родившиеся в 1987 – 1988 гг., более чувствительны к неблагоприятному воздействию загрязнённой окружающей среды, чем родившиеся в 1981 – 1982 гг.

А.В. Хамадуллина и Ф.Г. Мурзакаев (1989) изучили здоровье 4 тыс. детей в возрасте до 3-х лет (в т.ч. 300 прослеженных в течение 3 лет) в двух средних по численности населения городах, в одном из которых развита нефтеперерабатывающая, а в другом – автомобильная промышленность. При отсутствии различий по показателям физического и психомоторного развития, у детей в первом городе чаще обнаруживаются функциональные отклонения в системах кроветворения, иммунитета, внутриклеточных ферментов, повышена общая заболеваемость, снижена резистентность организма, меньше детей, отнесенных к 1-й группе здоровья.

А.А. Аболенская и соавт. (1993) оценили влияние проживания в зоне, загрязняемой атмосферными выбросами химического предприятия в г. Владимир, в сравнении с проживанием в относительно чистой зоне, на функциональную систему гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников и состояние здоровья у детей 4 – 11 лет (75 в первой и 68 во второй зоне). Авторы пришли к выводу, что механизмы долговременной адаптации указанной системы у детей «чистой» зоны характеризуются положительной перекрестной резистентностью с повышением общей сопротивляемости организма, а у детей «грязной» зоны – отрицательной перекрестной резистентностью с повышением заболеваемости. Л.Н. Альбертон и соавт. (1989) выявили статистически не значимое различие показателей гуморального иммунитета у детей, проживающих «в городе на юге Западной Сибири» в районах с разной степенью загрязнения атмосферного воздуха.

Исследователи из Новокузнецка С.М. Брызгалина и соавт. (1995) нашли, что общая распространённость выявленных тиреопатий у подростков 14 – 18 лет не зависела от района проживания, но выраженная гиперплазия щитовидной железы (3-й степени) встречалась в промышленных районах в 1,5 – 2 раза чаще.

Таким образом в 80 – 90-е гг. в Уральском и некоторых других регионах России было проведено большое число исследований, посвящённых выявлению связи между промышленным загрязнением окружающей среды (главным образом, атмосферного воздуха, реже – воды) и здоровьем. Анализ этих публикаций свидетельствует о том, что это загрязнение является, по меньшей мере, одной из существенных причин ухудшения здоровья населения России. Особенно много исследований относится к проблемам экологически обусловленных нарушений репродуктивной функции женщин и детской патологии.

Данные этих исследований могут рассматриваться как уникальные по объёму. Вместе с тем, к наиболее распространённым недостаткам рассмотренных в публикаций относятся:

• отсутствуют сведения о месте и времени их проведения, уровнях воздействия (экспозиции) и имеются другие пробелы важнейшей информации;
• из методических подходов в подавляющем большинстве эколого-эпидемиологических исследований использовалась только схема поперечного исследования; крайне редко – исследование по схеме «случай-контроль», когортное исследование, продольное и анализ скопления случаев (кластер-анализ);
• лишь в единичных работах использованы критерии лабораторной, в том числе, до-нозологической диагностики предполагаемых эффектов вредного воздействия;
• нет анализа возможных систематических ошибок и информационных помех.

В большинстве публикаций отсутствует анализ зарубежных исследований, направленных на решение аналогичных задач, а отечественные эколого-эпидемиологические исследования, за редкими исключениями, публиковались только в России и оставались неизвестными за её пределами.

1.2. Обзор современных методических подходов к решению задач экологической эпидемиологии

Предметом этого раздела является краткое обобщение зарубежных литературных источников, специально посвященных методическим вопросам как таковым (Coggon e.a., 1996; Beaglehole e.a., 1993; Wacholder e.a., 1992 – a, b, c; Checkoway, 1994; Glynn, 1994; Vine e.a., 1997), а также ряда конкретных работ, в которых применялись некоторые специальные методические подходы. Обзор некоторых таких подходов приводит также Б.А. Ревич (2001) в своей монографии «Загрязнение окружающей среды и здоровье населения. Введение в экологическую эпидемиологию».

Предпосылками к проведению ЭЭИ обычно являются:

• наличие в среде обитания фактора или факторов, вредное действие которых на организм человека предполагается исходя из данных экспериментов на животных или ЭЭИ, уже проводившихся на других популяциях;
• результаты оценки риска, прогнозирующей опасность для здоровья населения в определённых условиях;
• обнаружение случаев заболевания у людей, подвергающихся воздействию такого фактора или факторов, но на существенно более высоких уровнях (например, профессиональных заболеваний);
• необычно высокое скопление в какой-то популяции случаев каких-либо относительно редких заболеваний, необычно высокие показатели заболеваемости (смертности) или распространённости обычных заболеваний по материалам описательной эпидемиологии или по случайным наблюдениям.

Pekkonen and Pearce (2001) отмечают, что «важно начинать с действительно возникшей проблемы и не позволять методам определять проблему». Рассматривая три уровня ЭЭИ: индивидуальный, популяционный и экосистемный, – эти авторы считают два последних наиболее важными. Однако непосредственным объектом аналитического ЭЭИ очень часто служит не вся популяция (или субпопуляция), а выборки из неё, сформированные по признаку наличия или уровня интересующего вредного воздействия («экспозиции»), или же группы носителей определённого патологического признака, рассматриваемого как возможный эффект вредной экспозиции. В качестве такого эффекта используются не только заболевание или смерть, но и донозологические функциональные изменения, причём они могут быть как характерными для действия определённого фактора (например, признаки задержки психического развития при свинцовой экспозиции), так и интегральными (например, снижение массы тела плода при действии на мать разнообразных токсических веществ). Во многих ЭЭИ в качестве эффекта оцениваются отдельные объективные симптомы, в том числе лабораторные, а также субъективные, оцениваемые с помощью специально составляемых детальных вопросников или дневников самонаблюдения.

Донозологические эффекты вредной экспозиции иногда исследуются на молекулярном уровне, основываясь на определении содержания тех или иных биохимических «маркёров эффекта»: метаболитов, ферментов, аномальных форм макромолекул, производных ДНК и т.п.; важное значение имеет и поиск «маркёров индивидуальной восприимчивости» (Perrera, 1987; Schulte, 1990; Schulte and Mazzuckelli, 1991). Следует отметить, что поиск до-нозологических эффектов вредного воздействия среды, в том числе, гематологических, иммунологических и биохимических характерен и для отечественной гигиенической науки. Эпидемиологический анализ маркёров восприимчивости также был предметом и отечественных исследований, в частности, нашей группы (Katsnelson e.a., 1994; Б.А. Кацнельсон и соавт., 1997, и др.). Особое значение имеют «маркёры экспозиции», которым будет специально посвящена глава 9.

Вместе с тем, следует обратить внимание на предостережение, что «с всё возрастающим акцентом на индивидуальную экспозицию и восприимчивость и на механизмы, экологическая эпидемиология рискует потерять популяционную перспективу причинности и предупреждения болезни» (Pekkanen and Pearce, 2001).

Исследование серии или скопления случаев

Необычно частое возникновение случаев какого-то заболевания у лиц, характеризующихся каким-то общим признаком (в частности, профессией, условиями проживания и т.п.) позволяет высказать предположение о связи этого заболевания с определённой экспозицией. Такая «серия» (необычно частое повторение случаев болезни за какой-то интервал времени) или такое «скопление» в пространстве («кластер» – cluster) наиболее информативны тогда, когда заболевание вне такой экспозиции встречается редко. Однако они не считаются высоко доказательными и нередко рассматриваются лишь как свидетельствующие о целесообразности организации специального ЭЭИ.

Тем не менее, исследование «скоплений» (кластер-анализ) занимает важное место в экологической эпидемиологии, в особенности, онкологических заболеваний (например, Terracini e.a., 1998; Paulu and Ozonoff, 1998; Hwang, 1998; Aylin e.a., 1998). В современных исследованиях ставится задача оценить, в какой мере наблюдаемое скопление могло бы быть случайным, что, безусловно, повышает информативность и доказательность кластер-анализа.

Развитием метода анализа «скоплений» на базе мощной информационной техники и современных компьютеров является использование ГИС-технологий (ГИС – географическая информационная система).

Исследования по схеме «случай-контроль» (case-control study)

Для проведения ЭЭИ по этой схеме к группе «случаев», то есть зарегистрированных или специально выявленных больных интересующей исследователя болезнью (возможно, уже умерших от неё) или носителей какого-либо донозологического признака подбирается для сравнения группа лиц, о которых известно, что этой болезни или этого признака у них нет – группа «контролей». В обеих группах каждое лицо характеризуется определённым набором признаков, часть которых соответствует исследуемым факторам риска, включая наличие и уровень вредной экспозиции (или же её косвенный признак, так называемый «суррогат экспозиции» – например, принадлежность к определённой профессии или проживание в определённой зоне).

Обнаружение повышенной частоты или более высокой величины такой характеристики в группе «случаев» по сравнению с группой «контролей» позволяет предположить, что эта характеристика действительно является фактором риска данного заболевания. Однако при этом необходимо исходное уравнивание групп по другим известным факторам риска или последующая элиминация влияния этих факторов специальными математическими приёмами.

Важным является выбор той базовой популяции, из которой подбирается группа контролей, поскольку он может существенно повлиять на результат и послужить одним из источников искажений (Wacholder e.a., 1992). Например, организационно удобный подбор контролей из контингента, обслуживаемого поликлиникой, может обусловить их более высокую болезненность по сравнению с тем общим населением, в среде которого возникали случаи исследуемого заболевания. С этой точки зрения, наиболее надёжна случайная выборка контролей из всей популяции того города или района, в котором возникли «случаи». Иногда при этом применяется уравнивание групп по каким-либо существенным признакам (matching) подбором так называемых «копий-пар».

Поскольку такие исследования чаще всего проводятся на численно ограниченных группах (в особенности, если решается задача в рамках небольшого города и изучается относительно редкое заболевание), статистическая сила ЭЭИ по схеме «случай-контроль» может оказаться достаточной только для обнаружения таких высоких относительных рисков, какие мало вероятны при уровнях экспозиции, характерных для среды обитания (Pekkonen, Pearce, 2001). Другой типичной слабостью этих ЭЭИ является то, что в них редко удаётся реконструировать персональную экспозицию за длительный латентный период развития таких хронических заболеваний как рак (Neutra, 1990).

«Поперечные исследования» (cross-sectional studies)

При таких исследованиях сопоставляется на какой-то момент времени состояние здоровья (по распространённости заболевания или нескольких заболеваний, или по показателям смертности от них, а также по отдельным симптомам или их комплексам, или по лабораторным «маркёрам эффекта») двух или более популяций (субпопуляций, групп), отличающихся наличием или отсутствием какой-то вредной экспозиции или другой характеристики. Могут сопоставляться также группы, различающиеся градацией такой характеристики (например, уровнем экспозиции).

Если сравниваемых групп только две (например, подвергающаяся экспозиции и контрольная), то обычно устанавливают лишь наличие, знак и статистическую значимость различия между ними по исследуемому признаку, чаще всего – по распространённости заболевания, симптома, по смертности и т.п. Возможность того, что эти различия зависят не от интересующей исследователя экспозиции, а от влияния других характеристик, по которым сравниваемые группы не совпадают, должна быть устранена или минимизирована на стадии планирования конкретного ЭЭИ или учтена на стадии математического анализа результатов (см. ниже).

Если же число сопоставляемых групп достаточно велико, а диапазон значений рассматриваемой независимой характеристики (например уровня экспозиции) достаточно широк, то зависимость от неё признака нарушения здоровья может быть описана математически с помощью корреляционного анализа и построения уравнений множественной регрессии, причём в них вводятся также другие независимые переменные, которые могли бы исказить или модифицировать исследуемый эффект (так называемое мультивариантное моделирование).

Возможности такого математического моделирования настолько возросли в связи с широким распространением персональных компьютеров последних поколений и доступностью сложных программных продуктов (например, пакетов SAS, STATA), что допустимо говорить о настоящем качественном скачке исследований в области экологической эпидемиологии. Это существенно повышает необходимость привлечения к участию в ЭЭИ математиков, владеющих современными биостатистическими методами.

Исследования поперечного типа относятся к наиболее часто применяемым для решения задач ЭЭИ не только в России, но и в мировой практике. Многие из этих исследований охватывают большое число городов и даже стран.

Когортные исследования (cohort studies)

При этом типе ЭЭИ выбирается и характеризуется некая популяция или группа («когорта»), подвергающаяся определённой экспозиции, и состоящая только из лиц, не имеющих на момент их включения в когорту выбранного исследователем эффекта, зависящего от этой экспозиции. На протяжении последующего периода регистрируется частота возникновения этого эффекта (как правило, впервые диагностируемой болезни или её исхода, чаще всего – смертельного, но возможно, и других эффектов). Эта частота оценивается в сравнении с ожидаемой, которая рассчитывается на основании национальной или региональной статистики, или на основании параллельного исследования когорты, составленной из лиц, не имеющих изучаемой экспозиции. Могут быть сформированы и сопоставлены также когорты, различающиеся по уровню экспозиции или по градации какой-то другой характеристики. При таком плане исследования когортное ЭЭИ имеет также черты поперечного.

Прослеживание когорты может быть проспективным (т.е. когорта формируется на момент начала исследования и затем наблюдается в течение выбранного периода времени) или «историческим» (historic cohort study), которое отечественными исследователями иногда называется «проспективное исследование с ретроспективно составленной когортой». В этом случае собираются сведения о состоянии интересующей исследователя популяции на какой-то момент в прошлом; из лиц, которые в тот момент не имели рассматриваемого заболевания, формируется когорта, и затем выясняется, сколько человек в ней и когда заболели (или умерли от этой болезни) на протяжении периода, уже прошедшего после указанного момента. Иногда эта же когорта далее прослеживается проспективно.

Когорта может быть «закрытой», если в неё не добавляются лица, поступившие, например, в тот же цех или поселившиеся в той же зоне уже после момента, на который она была сформирована, или «открытой», если такие лица добавляются.

Продольные исследования (longitudinal studies)

Когортное исследование формально иногда относят к продольным, поскольку прослеживание когорт осуществляется во времени. Однако в истинном продольном исследовании на оси времени сопоставляются две переменные, связь между которыми предполагается установить, а именно изменения вредной экспозиции сопоставляют с изменением частоты возникновения или распространённости носителей того или иного неблагоприятного эффекта. Во многих, в том числе, отечественных работах подобного рода сопоставления проводятся уже достаточно давно и широко распространены, однако они чаще всего осуществлялись только графически, и связь между переменными оценивалась визуально. При всей его наглядности, этот способ может иногда убеждать в наличии связи, которая является лишь кажущейся, а в других случаях не позволяет заметить её, если колебания эффекта зависят от многих переменных или если эффект следует за вредным воздействием с большим или меньшим лагом. Такой чисто графический подход скорее свойственен описательной, чем аналитической эпидемиологии, но может оказаться полезным как способ предварительной оценки наблюдавшихся тенденций и выработки тех или иных рабочих гипотез.

Аналитическое эколого-эпидемиологическое исследование продольного типа требует применения адекватного математического аппарата для установления корреляции и регрессионной зависимости между переменными во времени. Иногда такой продольный анализ проводится параллельно в нескольких зонах или городах и результаты, полученные в разных зонах, сопоставляются между собой (например, Heinrich e.a., 1998), то есть также сочетаются принципы продольного и поперечного ЭЭИ.

Одним из вариантов исследования продольного типа является так называемый «анализ временных рядов» (time series analysis), с помощью которого устанавливается зависимость между колебаниями загрязнённости атмосферы, регистрируемой на протяжении определённого периода, и теми или иными индивидуальными разовыми событиями, неблагоприятно характеризующими здоровье населения в целом – например, ежедневным числом смертей от разных причин (Kinney, Ozkaynak, 1991; Katsnelson e.a., 1999, 2001; С.В Кузьмин, 1999; обобщение 15 работ, выполненных в разных странах за 1990 – 1996 гг., у Dockery and Pope, 1996, и др.), случаев госпитализации по поводу разных заболеваний (Sunyer e.a., 1991; Burnett e.a., 1997; Anderson e.a., 1999) или числом экстренных обращений за медицинской помощью (Anderson e.a., 1999). Большой интерес представляют результаты интернационального проекта APHEA 2 (Air Pollution and Health: a European Approach), в котором математический анализ зависимости, как смертности, так и госпитализации от колебаний концентрации пылевых частиц, диоксида азота и других газов проводился по 28 – 29 городам, как в сравнительном плане, так и в целом (Age e.a., 2001, 2001a; Atkison e.a., 2001; Le Tertre e.a., 2001 и др.). Более детальный анализ литературы в связи с нашими собственными исследованиями, проведенными этим методом, рассматривается в главе 4.

Вариантом ЭЭИ типа time series analysis является исследование зависимости частоты появления тех или иных кратковременных вредных эффектов в специально наблюдаемой выборке из населения (panel) от кратковременных колебаний загрязнения атмосферы (Schwarz e.a., 1991; Brunekreef, 1993 и др., Privalova e.a., 1999; и другие). (Это так называемое «панельное исследование» (panel study), которому посвящена специально глава 5).

Искажения и помехи

Одной из важных особенностей современной методологии ЭЭИ является использование подходов, позволяющих устранить или хотя бы уменьшить систематические искажения (biases) и влияние помех (confounders).

Возможность систематического искажения может быть заложена уже в выборе группы для исследования. Например, если широко известен некий фактор риска какой-то болезни, то, возможно, что носитель соответствующего признака скорее будет рассматриваться как нуждающийся в госпитализации, и поэтому эпидемиологическое исследование, проведенное только на госпитализированных больных, переоценит роль этого фактора. Потеря когортой части наблюдаемых до того, как у них могла бы развиться болезнь, или общая недостаточность периода наблюдения искажают (занижают) результаты когортного исследования.

Особое значение имеют систематические ошибки применяемых методов измерения и тестирования, а также информации, получаемой при интервьюировании или заполнении вопросников. Такие ошибки могут быть предопределены неудачной формой вопроса, сознательным нежеланием опрашиваемых давать правильные ответы или их собственной неосознанной предвзятостью: например, больной скорее вспомнит о каком-то эпизоде, который мог сыграть роль фактора риска, чем здоровый. Если возврат заполненных вопросников существенно ниже 100%-ного, то можно предположить, что носители болезненных признаков неравномерно распределены между заполнившими вопросник (среди которых таких лиц относительно больше) и не заполнившими его (среди которых их относительно меньше), то есть оценка распространённости этого признака на основании полученных ответов окажется завышенной.

Искажение оценки связи здоровья с воздействием среды может быть внесено также неадекватностью применяемого метода анализа данных (математической модели) – например, анализом на основе уравнений линейной регрессии тех связей, которые фактически являются выражено нелинейными.

На стадии интерпретации результатов исследования искажение может быть внесено предубеждённостью автора, который может не придать значение «нежелательному» результату и переоценить весомость «желательного». Первоначальный смысл слова bias как раз и означает предубеждённый, предвзятый взгляд на что-либо.

Термин confounder происходит от глагола to confound, означающего «спутывать», «вносить замешательство». По смыслу он близок к понятию «помехи». Речь идёт о признаке, присутствующем (явно или скрыто) в изучаемой группе и влияющем на вероятность развития болезни независимо от влияния на неё изучаемого фактора риска, а поэтому способном или симулировать (возможно, агравировать) влияние последнего, или смазать его. Чтобы стать такой помехой («конфаундером»), признак должен сам быть существенным фактором риска изучаемого заболевания и должен быть неодинаково представленным в сравниваемых группах или когортах. Однако общепринятых критериев для выбора конфаундеров, влияние которых нуждается в устранении (то есть критериев того, когда оно является существенным и какая степень указанной неравномерности распределения соответствующего признака должна приниматься во внимание) в литературе не существует, и в каждом исследовании должно быть принято определённое решение. При этом вполне возможно, что внесение поправок (adjustment) на предполагаемую помеху существенно не изменит результата ЭЭИ, и это покажет, что её значение в данном конкретном случае меньше, чем предполагалось исследователем. К числу конфаундеров, которые практически всегда должны приниматься во внимание как существенные априори, относятся пол и возраст. В конкретных ЭЭИ нередко учитываются и другие «априорные конфаундеры», исходя из литературных данных или более или менее обоснованных предположений о зависимости рассматриваемого заболевания от различных факторов риска.

Помехи могут играть роль при любой схеме эпидемиологического исследования, а их устранение может осуществляться как на этапе организации исследования, так и на этапе анализа.

На этапе организации исследования применяются «ограничение» (restriction) и «уравнивание» (matching – дословно «подбор по соответствию»). Первый способ подразумевает ограничение сравниваемых групп или когорт по вариабельности какого-то признака (например, возраста или пола), который подозревается в качестве потенциальной помехи. Второй способ заключается в таком подборе групп (или когорт) сравнения, который обеспечивает достаточную равномерность распределения в них этих «спутывающих» признаков. Однако существует опасность так называемого «переуравнивания» (overmatching), если признак, по которому оно проводится, лежит на причинно-следственной линии между изучаемым фактором риска и болезнью. Например, таким «переуравниванием» может оказаться уравнивание групп «случаев» и «контролей» по распространённости хронического бронхита, если хотят выявить роль пылевой экспозиции как фактора риска развития рака лёгких: хотя бронхит и есть важное фоновое состояние, при котором особенно высока вероятность рака (то есть фактор риска), но сам он, возможно, развился от влияния пылевой экспозиции. Таким образом, уравнивание групп или когорт по распространённости хронического бронхита смазывает значение пылевой экспозиции как фактора канцерогенного риска.

На этапе анализа данных ЭЭИ для устранения помех используются различные приёмы: стратификация, стандартизация, мультивариантное моделирование. Все они направлены на то, чтобы внести поправку на влияние «помехи» – т.н. adjustment for confounding. Стратификация предполагает: (а) разделение изученной популяции на «страты» (слои), ограниченные по значению основного путающего признака (например, по полу или, на узкие возрастные интервалы); (б) раздельное определение эффекта интересующей исследователя экспозиции в каждом таком «слое» (например, у мужчин и женщин и/или в разных возрастных группах, или у курильщиков и некурящих); (в) вычисление среднего взвешенного показателя риска для всей популяции с учётом удельных весов каждого «слоя». Стандартизация показателей (по возрасту или по полу) является частным случаем стратификации.

Преимущество мультивариантного моделирования, которое основано на использовании различных уравнений множественной регрессии, заключается в том, что оно может одновременно учесть большое число спутывающих факторов, в то время как применение стратификации, например, для одновременного исправления помех по полу и возрасту (разделённому на 5 градаций) потребовало бы разделения популяции на 20 «слоёв», причём в части из них величины неизбежно окажутся слишком малыми. Компьютеризация и развитие программного обеспечения ЭЭИ резко расширили возможности применения мультивариантного моделирования (так что метод стратификации всё реже встречается в западных работах последнего периода). Однако недостаток анализа заключается в произвольности выбора математической модели, которая вполне может оказаться неадекватной реальной связи, то есть, как уже указывалось, внести bias (Wacholder e.a., 1992).

Следует иметь в виду также возможность так называемого overadjustment, что по смыслу идентично рассмотренному выше overmatching. Например, если группы не уравнивались ни по какому признаку, в том числе по распространённости бронхита, то последний может быть включён в качестве одной из независимых («объясняющих») переменных в уравнение множественной регрессии, с помощью которого анализируется зависимость вероятности развития того же рака лёгких от уровня хронической пылевой экспозиции, и при этом существует та же самая возможность стирания этой зависимости. Это и есть overadjustment. Однако нет общих правил, позволяющих предвидеть, в каких случаях поправка на конфаундер может подобным образом исказить анализируемую зависимость. В рассмотренном только что примере вклад пыли в развитие бронхита и вклад бронхита в развитие рака в разных популяциях могут соотноситься по-разному, а именно от этого и зависит, получим ли мы overadjustment или нет. Поэтому общим подходом является попытка устранения влияния всех предполагаемых конфаундеров на изучаемый эффект, а в тех случаях, когда имеются основания предполагать возможность overadjustment, построение модели также без поправки на данный признак. Сопоставление полученных результатов помогает их интерпретации.

Некоторые показатели, используемые в ЭЭИ

Знаменатели и отношения

Число больных, или число умерших в целом или от конкретной причины, или число носителей какого-то симптома – это числители, которые должны быть отнесены к определённому знаменателю, чтобы служить показателем, используемым в эпидемиологическом анализе. Выбор наиболее подходящего знаменателя является важным этапом эпидемиологического исследования. Обычно используемые знаменатели:

I – общая численность изучаемой популяции (субпопуляции, группы) на данное время;

II – число лиц в этой популяции (субпопуляции, группе), не имеющих заболевания, интересующего исследователя, на данное время;

III – число лиц под риском исследуемого эффекта, помноженное на время, в течение которого каждый из них находится под риском.

Знаменатель III (измеряемый, например, в человеко-годах наблюдения) может использоваться только в когортных исследованиях (особенно при «открытых» когортах), а первые два – также в «поперечных».

Измеряя частоту вредного эффекта, эпидемиология пользуется двумя основными понятиями: ratio и odds.

Ratio – это отношение любых двух чисел. Оно может иметь значения от 0 до +. Если знаменатель включает в себя числитель (как в случае I), то этот частный случай отношения называется пропорцией. Пропорция может иметь значения от 0 до 1 или от 0% до 100%. Пропорция служит оценкой вероятности вредного эффекта.

Odds («шансы») есть частное от деления числа событий на число не-событий (например, числа выигрышей к числу проигрышей, то есть не-выигрышей при заключении пари, игре в рулетку и т.д.). В эпидемиологии шансы – это отношение числа заболевших (или умерших) к числу не заболевших (соответственно, оставшихся в живых) или числа носителей какого-то симптома к числу не имеющих его. Для вычисления шансов используется знаменатель II. Очень часто производится сопоставление шансов в двух группах или когортах, для чего используется показатель «отношения шансов» (odds ratio) или его логарифм (в англоязычной литературе логарифм отношения шансов обычно обозначается термином «logit»). Если в экспонированной группе или в когорте шанс заболеть значимо выше, чем в не экспонированной (или менее интенсивно экспонированной), то есть отношение шансов значимо выше, чем 1,0, это не только свидетельствует в пользу признания вредного влияния экспозиции на здоровье, но и позволяет оценить силу такого влияния.

Меры частоты заболевания

Разные типы эпидемиологического исследования позволяют вычислять различные показатели частоты заболевания. Проиллюстрируем это в общем виде.

Допустим, что на момент времени t0 некоторое число лиц a0 имеет интересующую нас болезнь, а остальные (c0) не имеют её. Из числа последних к моменту времени t1 заболеют ещё b1 человек, а останутся здоровыми c1 человек. К концу когортного исследования на момент t2 заболели ещё b2 и всё ещё остались здоровыми с2.

Prevalence – мера того, что имеется – примерно соответствует русскому термину «распространённость». В «поперечном» исследовании число выявленных больных относится к знаменателю I. Таким образом, при исходном обследовании (в момент t0)

prevalence = a0 / (a0+ c0),

а при повторном, проведенном в момент t1,

prevalence = (a0 + b1) / (a0 + b1 + c1 ).

Этот показатель, характеризующий распространённость на определённый момент времени, обычно называют «the point prevalence» («точечная» распространённость) а иногда – «prevalence rate» (примерно, «уровень распространённости»). Реже относят всё выявленное число больных за весь период повторных обследований к тому же исходному знаменателю, т.е. (a0 + b1 + b2) / (a0 + c0) – это «the period prevalence» (примерно, «распространённость за период»).

Если используется знаменатель II (например, на момент t1, (a0+ b1) / c1), то результат вычисления называется «the prevalence odds» («шансы по распространённости»).

Incidence – мера того, что происходит, случается – примерно соответствует термину «заболеваемость». Это основной показатель в когортных исследованиях. Поскольку при формировании когорты (т.е. на момент t0) лица, уже имеющие болезнь (а0), в неё не включаются, то используется знаменатель II, то есть с0. При прослеживании когорты до времени t1 общее число вновь заболевших за этот период b1, делённое на c0, даёт «the incidence risk» («риск заболеваемости»), обозначаемый также «the cumulative incidence» («кумулятивная заболеваемость»). Однако обычно за время наблюдения за когортой её численность меняется: часть лиц выбывает (заболевшие, умершие, уехавшие), а при «открытой» когорте могут добавляться новые, для которых период наблюдения (и пребывания под экспозицией) также короче, чем для наблюдавшихся от начала до конца периода. Поэтому, как правило, используется другой показатель: «the incidence rate» (примерный перевод: «уровень заболеваемости»), – получаемый делением общего числа вновь заболевших за период наблюдения на суммарное число человеко-лет наблюдения, т.е. на знаменатель III.

Можно отметить, что «incidence risk» представляет собой пропорцию, поскольку знаменатель включает в себя числитель (ведь все лица, в дальнейшем заболевшие, на начальный момент входили в число с0), и может иметь значения от 0 до 1,0 (или от 0% до 100%). Знаменатель III не включает в себя число заболевших (числитель), т.е. the incidence rate есть просто отношение (ratio) и может иметь любое положительное значение (от 0 до бесконечности).

В когортном исследовании иногда вычисляют также «the incidence odds», деля число всех заболевших за период наблюдения на число оставшихся без этой болезни.

Proportionate mortality rate («пропорциональная смертность») – пропорция смертей от интересующей исследователя болезни в общем числе смертей, зарегистрированных за тот же период. Точно также proportionate morbidity rate («пропорциональная заболеваемость») – это доля больных интересующей болезнью в общем числе госпитализированных или посещающих поликлинику и т.п. Эти показатели используются, когда нет данных о численности популяции, поставляющей данную болезнь. В русской терминологии – это «показатели структуры» («экстенсивные показатели»).

Case-fatality rate – пропорция смертных исходов среди лиц, вновь заболевших за определённый (часто не указываемый) период.

Меры эффекта

Эффект в эпидемиологии – это выявленная связь между реальной экспозицией, или другим фактором риска, с одной стороны, и уже развившейся болезнью (смертью, до-нозологическими сдвигами и т.д.) – с другой. Он может быть выражен как отношение (ratio) соответствующих показателей частоты в сравниваемых группах или когортах либо как их разность, т.е. в относительном или в абсолютном выражении.