РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК
СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ
ФИЛИАЛ ФЕДЕРАЛЬНОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО БЮДЖЕТНОГО
УЧРЕЖДЕНИЯ НИИ КАРДИОЛОГИИ СО РАМН
«ТЮМЕНСКИЙ КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ ЦЕНТР»
На правах рукописи
БЕРДИНСКИХ
Светлана Германовна
КЛИНИКО - БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ТЕЛМИСАРТАНА И ЭПРОСАРТАНА У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
14.01.05 - кардиология
ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
Заслуженный деятель науки РФ,
д.м.н., професссор
ГАПОН Людмила Ивановна
Тюмень - 2014
ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4
ВВЕДЕНИЕ 7
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 17
ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 43
ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 43
2.2. Инструментальные методы исследования 52
2.3. Биохимические методы исследования. 56
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 59
3.1. Влияние терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом
на показатели АД по результатам офисного измерения и
суточного мониторирования. 59
3.2. Влияние терапии телмисартаном, эпросартаном и
квинаприлом на течение стенокардии. 69
3.3. Влияние терапии телмисартаном, эпросартаном и
квинаприлом на состояние гемодинамики. 78
3.4. Биохимические параметры при терапии телмисартаном,
эпросартаном и квинаприлом у больных с сочетанием АГ и ИБС, стабильной стенокардией напряжения. 85
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ 91
ВЫВОДЫ 101
ПРАКТИЧКСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 103
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 104
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ – артериальная гипертония
АД – артериальное давление
ААС – Американская ассоциация сердца
АКК – Американский кардиологический колледж
АКШ – аортокоронарное шунтирование
АК – антагонисты кальция
АТ II – ангиотензин II
БРА – блокатор рецепторов АТ II
ВАД – вариабельность артериального давления
ВНОК – Всероссийское научное общество кардиологов
ВУП – величина утреннего подьема артериального давления
ВЭМП – велоэргометрическая проба
ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка
ГХТ – гидрохлортиазид
ДК – диеновые коньюгаты
ЕОК – Европейское общество кардиологов
ЗСЛЖ – задняя стенка левого желудочка
ИАПФ – ингибитор ангиотензин-превравщающего фермента
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ИВ – индекс времени
ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка
ИМ – инфаркт миокарда
ИП – индекс площади
КАГ – коронароангиография
кГЛЖ – концентрическая гипертрофия левого желудочка
КДР – конечный диастолический размер
КРЛЖ – концентрическое ремодолирование левого желудочка
КСР – конечный систолический размер
ЛЖ – левый желудочек
МДА – малоновый диальдегид
МЖП – межжелудочковая перегородка
МИ – мозговой инсульт
ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка
ОПСС – общее периферическое сосудистое сопротивление
ОТС – относительная толщина стенок левого желудочка
ОХС – общий холестерин
ПОЛ – перекисное окисление липидов
РААС – ренин – ангиотензин – альдостероновая система
САД – систолическое артериальное давление
СД – сахарный диабет
СИ – суточный индекс
СМАД – суточное мониторирование артериального давления
СМЭКГ – суточное мониторирование ЭКГ
СН – седечная недостаточность
ССЗ – сердечно - сосудистые заболевания
ССО – сердечно - сосудистые осложнения
СУП – скорость утреннего подъема артериального давления
ТБКА – транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика
ТГ – триглицериды
ТФН – толерантность к физической нагрузке
ФВ – фракция выброса
ФК – функциональный класс
ФР – факторы риска
ХС ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности
ХС-ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности
ХСН – хроническая сердечная недостаточность
ЧСС – частота сердечных сокращений
ШО – шиффовые основания
ЭКГ – электрокардиография
эГЛЖ – эксцентрическая гипертрофия левого желудочка
ЭхоКГ – эхокардиография
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы
Повышенное АД является одним из основных независимых факторов риска развития ИБС, а также ССО: ИМ и ХСН, МИ [104, 105]. Результаты крупномасштабного исследования MRFIT свидетельствуют о том, что уровни САД и ДАД тесно коррелируют с показателем смертности от ИБС, а снижение повышенного АД приводит к уменьшению заболеваемости ИБС и смертности от нее [103]. Метаанализ 17 рандомизированных клинических исследований, включавших более 47000 больных АГ показал, что активное снижение АД (САД на 10-12мм рт.ст. и ДАД на 5-6мм рт.ст.) сопровождается снижением сердечно-сосудистой смертности на 16%, риска развития ИБС на 20%, ХСН на 48%, инсульта на 38% по сравнению с этими показателями у больных, не получавших антигипертензивную терапию [103]. Во многих исследованиях отмечена высокая частота развития ИБС у больных с АГ [142]. Это подтвердили и результаты эпидемиологического этапа Российской национальной программы ПРЕМЬЕРА, в котором изучалась частота выявления АГ и ИБС (отдельно и в сочетании) в поликлинической практике, где была показана высокая частота выявления ИБС (66%) у больных с АГ, обратившихся для обследования [58].
В настоящее время, несмотря на значительный прогресс клинической медицины, сердечно - сосудистые заболевания по-прежнему доминируют в структуре заболеваемости и смертности во всех странах [14]. В 1991 году Dzau и Braunwald была предложена концепция сердечно - сосудистого континуума (cardiovascular continuum), которая представляет собой цепь последовательных событий, приводящих в финале к развитию застойной сердечной недостаточности и смерти больного. Пусковыми звеньями этого «фатального» каскада являются сердечно – сосудистые факторы риска, АГ и сахарный диабет [92]. Многочисленные исследования доказывают наличие прямой взаимосвязи между уровнем АД и риском сердечно - сосудистых осложнений [114,148].
Еще А.Л. Мясников в 1965 г. в монографии «Гипертоническая болезнь и атеросклероз» подчеркивал, что «сочетание гипертонической болезни с атеросклерозом и связанной с ним коронарной недостаточностью настолько часто встречается в практике и так преобладает над «чистыми» формами, что возникает задача рассматривать эти патологические состояния не только в их типичном изолированном виде, но и в часто встречающемся комплексе» [35].
АГ является важнейшим прогностическим фактором инфаркта миокарда, острого и преходящего нарушения мозгового кровообращения, хронической сердечной недостаточности, общей и сердечно - сосудистой смертности [114, 148]. Имеющаяся у больного с АГ ИБС, независимо от ее формы (стенокардия напряжения, инфаркт миокарда, перенесенная операция реваскуляризации миокарда) рассматривается как «сопутствующее клиническое состояние», в значительной степени влияющее на общий сердечно - сосудистый риск пациента. Международное Общество по Артериальной Гипертензии и Европейское Общество Кардиологов (ISH/ESC) рекомендует относить больного, страдающего одновременно АГ и ИБС, к группе очень высокого риска [105].
Взаимосвязь между АГ и ИБС вполне объяснима: эти патологические состояния сопровождаются сходными факторами риска и механизмами возникновения и развития. Общепризнана ведущая роль эндотелиальной дисфункции в развитии как АГ, так и ИБС. Дисбаланс между прессорной и депрессорной системами регуляции тонуса сосудов вызывает на начальных этапах повышение уровня АД, а впоследствии стимулирует процессы ремоделирования сердечно - сосудистой системы, затрагивающие левый желудочек, магистральные и регионарные сосуды, а также микроциркуляторное русло. Эндотелиальная дисфункция на уровне коронарных артерий стимулирует атерогенез, приводящий к формированию и дестабилизации атеросклеротической бляшки, ее разрыву и развитию инфаркта миокарда. Очень важно, что нарушение эндотелий - зависимой регуляции тонуса коронарных артерий создает дополнительный динамический стеноз сосуда к уже имеющемуся анатомическому стенозу[81].
Также важен и тот факт, что гипертрофия миокарда левого желудочка - независимый фактор риска сердечно - сосудистых осложнений, может сочетаться с ишемией миокарда даже при отсутствии коронарного атеросклероза. В экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что при наличии гипертрофии левого желудочка снижается функциональный резерв коронарного кровотока, обусловленный различными механизмами [113].
Таким образом, АГ и ИБС – заболевания с одинаковыми факторами риска, похожими механизмами развития и прогрессирования, негативно влияющие на общий сердечно - сосудистый риск больного. Формирование представлений об АГ и ИБС в рамках единого сердечно - сосудистого континуума наглядно показывает, что целью лечения должны быть не отдельные заболевания, а больной в целом.
Лечение больных, страдающих одновременно ИБС и АГ, требует комплексного подхода, то есть одновременного воздействия на оба состояния. Первостепенной задачей лечения является максимальное снижение общего риска сердечно - сосудистых заболеваний и смертности за счет предупреждения инфаркта миокарда, мозгового инсульта и хронической почечной недостаточности, обратного развития поражения органов-мишеней. Вторая задача включает в себя уменьшение клинических проявлений и улучшение качества жизни (урежение частоты и продолжительности приступов стенокардии, а также предотвращение ее прогрессирования. Задачей собственно антигипертензивной терапии является достижение и стабильное поддержание АД на целевом уровне (до 130/80 мм рт. ст.) [14,15].
При разработке терапевтической стратегии лечения пациентов с сочетанной патологией, важно откоррегировать немедикаментозные мероприятия (отказ от курения, снижение избыточной массы тела, поддержание регулярной физической активности, соблюдение диеты с низким содержанием животных жиров и поваренной соли, ограничение употребления алкоголя), но и подобрать адекватную медикаментозную терапию, к которой в настоящее время предъявляются достаточно жесткие требования: минимальные побочные действия или их отсутствие, максимальная эффективность, хорошая переносимость, метаболическая нейтральность, однократный прием в сутки. Эти требования обуславливают высокую приверженность пациентов к лечению, а это чрезвычайно важно, так как антигипертензивная и коронароактивная терапия должна быть длительной и непрерывной [20, 32, 51]. Также известно, что при сочетании АГ и ИБС происходит интенсификация процессов пероксидации на клеточном уровне, поэтому очень важно знать о влиянии терапии и на эти процессы [9].
В настоящее время обоснованность назначения ИАПФ, АК, бета-блокаторов при сочетании ИБС и АГ доказаны многочисленными исследованиями [14, 69]. Обоснованность применения ИАПФ квинаприла доказана в исследованиях TREND, BANFF, QUIET, QUO VADIS [72, 73, 74, 101]. Возможность применения нового класса препаратов – БРА как при АГ, так и при сочетании АГ с ИБС изучена достаточно – VALUE, VALIANT, KYOTO HEART STUDY, YIKEI HEART STUDU, телмисартана, в частности, в исследовании ONTARGET [100, 102, 133, 161, 162]. О возможности использования БАР эпросартана у пациентов с АГ в сочетании с ИБС не указывалось. Проведенные исследования показали эффективность отдельных представителей класса сартанов: кандесартана, телмисартана, валсартана, олмесартана [163, 166]. Исследований, где изучалось бы сравнение антиишемичекого эффекта и влияние на биохимические параметры телмисартана и эпросартана у пациентов с сочетатанной патологией (АГ и ИБС) не проводилось. Хотя механизм действия этой группы препаратов позволяет предположить эффективность назначения сартанов больным с сочетанием АГ и ИБС, стабильной стенокардией напряжения.
Цель работы:
Провести сравнительный анализ клинической эффективности и влияния на показатели гемодинамики и биохимические параметры БАР (телмисартана и эпросартана) в сравнении с ИАПФ (квинаприлом) у больных с сочетанием АГ и ИБС.
Задачи исследования:
- Провести сравнительный анализ влияния БАР (телмисартана, эпросартана) и ИАПФ (квинаприла) на показатели СМАД (среднесуточные показатели САД и ДАД, средние показатели АД в дневное и ночное время, ВАД, ИВ, ИП, СИ АД, СУП и ВУП АД) через 8 недель терапии больных с АГ в сочении с ИБС.
- Оценить возможный антиангинальный и антиишемический эффект БАР (телмисартана и эпросартана) в сравнении с ИАПФ (квинаприлом) у пациентов с АГ в сочетании с ИБС (по дневникам самонаблюдения, результатам парных ВЭМП и СМЭКГ).
- Сравнить влияние БАР (телмисартана, эпросартана) и ИАПФ (квинаприла) на показатели ЭХОКГ (ГЛЖ и некоторые показатели гемодинамики) на фоне 8-недельной терапии больных с АГ в сочетании с ИБС.
- Изучить влияние БАР (телмисартана и эпросартана) в сравнении с ИАПФ (квинаприлом) на биохимические показатели крови и процессы ПОЛ в тромбоцитах в результате лечения больных АГ в сочетании с ИБС в течение 8 недель.
Научная новизна:
В данном исследовании впервые проведено сопоставление клинического эффекта двух сартанов – телмисартана и эпросартана в сравнении с ИАПФ квинаприлом у пациентов с сочетанием АГ и ИБС, стабильной стенокардией напряжения. Проведена сравнительная оценка клинической эффективности, влияние на показатели гемодинамики, параметры ПОЛ в тромбоцитах телмисартана, эпросартана и квинаприла. Выявлено, что телмисартан, эпросартан и квинаприл равнозначно уменьшают количество приступов стенокардии и повышают толерантность к физической нагрузке, но только терапия телмисартаном достоверно уменьшает эпизоды ишемии по данным СМЭКГ. Впервые показано, что телмисартан в отличие от эпросартана и квинаприла оказывает более значимое угнетающее влияние на процессы ПОЛ в тромбоцитах.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. При схожем антигипертензивном действии телмисартана, эпросартана и квинаприла, телмисартан оказывает более выраженное влияние на СУП и ВУП АД, быстрее и в большей степени снижает прогностически значимые показатели СМАД (средние показатели САД и ДАД за сутки, в дневное и ночное время) у больных с АГ в сочетании с ИБС при 8-недельной терапии.
2. Телмисартан, эпросартан и квинаприл оказывают сопоставимый антиангинальный и антиишемический эффект, урежая приступы стенокардии, уменьшая количество положительных проб, увеличивая мощность и продолжительность физической нагрузки по данным ВЭМП, однако только терапия телмисартаном значимо уменьшает ишемические эпизоды (время и глубина депрессии с.ST) по данным СМЭКГ у больных АГ и ИБС при терапии в течение 8 недель.
3. При равной метаболической нейтральности телмисартана, эпросартана и квинаприла при терапии в течение 8 недель, только телмисартан оказывает угнетающее влияние на процессы ПОЛ в тромбоцитах у пациентов с АГ в сочетании с ИБС.
Внедрение в практику.
Результаты работы используются в работе клиники Филиала ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН «Тюменский кардиологический центр», в учебном процессе с клиническими ординаторами на базе Тюменского кардиологического центра.
Практическая значимость работы:
Проведенное исследование позволило уточнить показания к назначению БАР и ИАПФ с учетом разной степени органопротекции у больных с сочетанием АГ и хронической ИБС.
Апробация работы:
Материалы диссертационной работы доложены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2002, 2003), на Росссийском национальном конгрессе кардиологов « От исследований – к стандартам лечения» (Москва, 2003), на Российском национальном конгрессе кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам» (Томск, 2004), на терапевтическом форуме (Тюмень, 2004), на ХI, ХII и ХIII Научно-практических конференциях с международным участием « Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2004, 2005, 2006), на Российских национальных конгрессах кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» и «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» (Москва, 2006, 2008), на IХ Европейской конференции по гипертонии (Милан, 2009), на I-IV международных конгрессах «Кардиология на перекрестке наук» совместно с XVII – XX ежегодной научно – практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень 2010, 2011, 2012, 2013). По теме диссертации опубликовано 11 научных работ в отечественной печати, в том числе 2 – в журналах, входящих в перечень изданий, рекомендованных ВАК для публикации научных работ, одна - в зарубежной печати.
Структура и объем диссертации:
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследований, главы с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 70 отечественных и 96 иностранных источников. Диссертация изложена на 128 страницах машинописи, содержит 15 таблиц и 7 рисунков.
ГЛАВА 1.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
АГ – это главный фактор риска, определяющий общую смертность. По данным Всемирной организации здравоохранения, АГ обуславливает 17 млн смертей в год, а сам факт наличия АГ укорачивает продолжительность жизни на 5 лет [62]. Удержание суточного профиля АД в пределах целевых значений имеет первостепенное значение для органопротекции, обратной динамики развития поражения органов – мишеней и снижения развития ССО [21]. Лечение пациентов, страдающих одновременно АГ и ИБС должно влиять не только на перечисленные факторы, но и благоприятно влиять на течение ИБС.
Активация РААС является важнейшим фактором развития и прогрессирования АГ и СН. Регуляция этой системы на каком либо уровне позволяет достигать лечебного эффекта при сочетанной патологии. РААС состоит из циркулирующего и локального (тканевого) компонентов, имеющих определенные функциональные различия. Циркулирующий компонент РААС регулирует краткосрочные (мгновенные) эффекты сердечно - сосудистого и почечного гомеостаза (вазоконстрикция, повышение АД, выделение альдостерона). Тканевой компонент РААС оказывает местное паракринное влияние на ткани под действием специфических ферментов (протеиназ, катепсина, тонина) и обуславливает длительное действие на сосудистый тонус путем влияния на рост клеток, участие в процессах атеросклероза, гипертрофии и фиброза [93].
Важнейшим эффекторным пептидным гормоном РААС является АТ II, прогормон которого (ангиотензиноген) вырабатывается в печени. Ангиотензиноген расщепляется ренином (вырабатывается юкстагломерулярными клетками почек и регулируется такими факторами, как колебания АД, изменение электролитного баланса, почечного кровотока, симпатической активностью, уровнем АТ II и простагландинов и некоторыми другими факторами) до неактивного АТ I, который под действием АПФ превращается в активный АТ II. АТ II - самый мощный вазоконстрикторный гормон, циркулирующий в системе кровообращения. Он оказывает влияние на сосуды, сердце, ЦНС, почки, надпочечники, поддерживая системное АД и адекватный кровоток в жизненно важных органах (головной мозг, сердце, почки, печень). Это достигается за счет вазоконстрикторного действия на вены и артерии; стимуляции в коре надпочечников биосинтеза и секреции альдостерона; регуляции баланса жидкости; высвобождения катехоламинов из мозгового вещества надпочечников. Структурно-функциональное моделирование артерий, которое изначально обусловлено адаптацией сосудов к повышению АД, становится ведущим механизмом хронизации АГ и гиперреактивности сосудов [93].
АТ II вырабатывается и другими (альтернативными) локальными ферментными системами, независимо от ренина и АПФ, через тканевой активатор плазминогена, катепсина G, тонина [93]. Кроме того, переход АТ I в АТ II может происходить под влиянием не только АПФ, но и других протеаз – химаз [82]. Очень важно, что в различных тканях и органах преобладает или классический (через АПФ), или альтернативный путь образования АТ II. Например, в правых отделах сердца доминирует образование АТII через АПФ, химазный путь превалирует в левых отделах сердца и в адвентиции кровеносных сосудов, в эндотелии сосудов работают оба пути образования АT II [82]. Указывается также о повышенной экспрессии АПФ при атеросклерозе и возможном влиянии АT II на прогрессирование заболевания за счет увеличения окислительного стресса и изменения экспрессии хемотаксических факторов и молекул адгезии, приводящих к развитию воспаления. К настоящему времени есть данные F.Diet и соавт. о том, что в атеросклеротических бляшках человека тканевой АПФ локализуется в области воспалительных клеток, особенно в очагах скопления макрофагов и в эндотелиальных клетках мелких сосудов [109]. Накопление АПФ и металлопротеиназы в уязвимой бляшке может способствовать развитию ее локального кругового напряжения и нестабильности. Таким образом, накопление АПФ в местах сосудистых поражений может играть роль в патогенезе ИБС, а сама атеросклеротическая бляшка является важной мишенью для ИАПФ. Этот факт подтверждается экспериментальными данными, в котором было показано развитие атеросклеротических поражений в ответ на повреждение адвентиция стенки сосудов мышей, у которых отсутствовал ген эндотелиальной синтетазы оксида азота [112].
Эффекты АT II опосредуются двумя основными АТ- ангиотензиновыми рецепторами: АТ1 и АТ2. Предполагается также наличие е еще не менее трех других типов АТ-рецепторов [56]. Эти рецепторы находятся в самых различных тканях и органах. При стимуляции АT II АТ1- рецепторов на клеточных мембранах происходит вазоконстрикция сосудистого русла и повышение АД, вазоконстрикция эфферентных артериол и повышение гидравлического давления в почечных клубочках, повышение секреции альдостерона, реабсорбции натрия и воды в проксимальных почечных канальцах, высвобождение антидиуретического гормона, повышение жажды, высвобождение эндотелина-1 и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, увеличение секреции кортизола в ответ на АКТГ, высвобождение норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервов, повышение активности центрального звена симпатической нервной системы, увеличение синтеза ангиотензиногена в печени (по механизму положительной обратной связи), уменьшение секреции ренина (по механизму отрицательной обратной связи). В результате оказывается выраженное трофическое действие на кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки, а также фибробласты и мезангиальные клетки с последующим развитием ремоделирования сосудистой стенки, гипертрофии миокарда, а также снижения эндотелиальной функции и усиления транспорта липопротеинов низкой плотности в сосудистую стенку. Таким образом проявляются «вредные» эффекты АT II [56].
При стимуляции АТ2 – рецепторов проявляются во многом противоположные свойства: вазодилятация и снижение АД, вазодилятация афферентных и эфферентных артериол и как следствие увеличение эффективного почечного плазмотока, натрийуретическое действие, дифференцировка и рост эмбриональных клеток, стимуляция апоптоза, торможение гипертрофии кардиомиоцитов и пролиферации фибробластов, а также синтеза межклеточного матрикса и торможение активности коллагеназы, торможение пролиферации и миграции эндотелиальных и гладкомышечных клеток, а также мезангиальных клеток, регенерация тканей нейронов и других клеток, активация кининогена а, значит, и увеличение высвобождения брадикинина в сосудистой стенке, высвобождение оксида азота, простациклина и эндотелиального фактора гиперполяризации. Это потенциально «полезные» эффекты АT II. Концентрация АТ2-рецепторов может увеличиваться при повреждении сосудов, инфаркте миокарда, сердечной недостаточности [56].
В конце 70-х годов прошлого века появился класс вазоактивных препаратов, которые оказывали более избирательное действие на повышенную активность РААС – ИАПФ, которые уменьшают образование основного эффекторного пептида РААС АT II из его неактивного предшественника ATI. В результате достигается мощный вазодилятирующий эффект, благодаря чему ИАПФ стали широко использовать в качестве антигипертензивных средств. Однако ИАПФ удается блокировать образование АT II не полностью, поскольку действуют еще два альтернативных пути образования АT II, что и обуславливает наличие эффекта «ускользания» ряда больных от воздействия ИАПФ. Действие ИАПФ не специфично: оно опосредовано, с одной стороны, через АПФ, который блокирует образование АT II, а с другой – через фермент кининазу, играющую ключевую роль в кининовой системе. В результате блокируется разрушение брадикинина и увеличивается высвобождение вазодилятирующих простагландинов. С этим механизмом действия ИАПФ связано развитие их наиболее значимых побочных эффектов – кашля, сыпи, ангионевротического отека, чрезмерной вазодилятации и резкого снижения АД. Препятствуя образованию АТ II, ИАПФ нарушают стимуляцию не только АТ1-рецепторов, но и АТ2-рецепторов, в результате чего теряется «полезный» эффект АТ II. Согласно P.Qohike и соавт., ингибиция рецепторов АТ1 при одновременной стимуляции АТ2-рецепторов сопровождается «комплементарным эффектом» - увеличением степени вазодилятации и уменьшением степени развития в тканях изменений, обусловленных влияниями факторов роста [136].
В многочисленных исследованиях убедительно продемонстрирована перспективность применения ИАПФ при лечении АГ, сердечной недостаточности, диабетической нефропатии для противодействия структурно-функциональным изменениям сердечно - сосудистой системы и почек при АГ, инфакте миокарда, кардиомиопатиях, сахарном диабете, нефропатиях различной этиологии [44, 117, 138]. В частности, это исследования CONSENSUS, HOPE, PROGRESS [135,155, 156]. Отдельным блоком выделяются крупные исследования, в которых изучалось влияние ИАФ на различные формы ИБС: SAVE, AIRE, TRACE, SECURE, PUTS, EUROPA, а также небольшие исследования отечественных и зарубежных кардиологов [36, 71, 75, 95, 96, 98, 99, 154].
Другим направлением выявления положительного действия ИАПФ на ИБС была серия исследований, изучавших влияния этой группы препаратов непосредственно на стенку сосудов. Исследование TREND показало улучшение нарушенной эндотелиальной функции коронарных артерий у нормотензивных больных ИБС без выраженной гиперлипидемии и признаков левожелудочковой дисфункции. 105 больных были рандомизированы в группы квинаприла 40мг/с или плацебо и наблюдались в течение 6 месяцев. Через 6 месяцев терапии квинаприлом было отмечено значительное улучшение энотелиального ответа, а диаметр коронарных артерий возрос на 12 % по сравнению с группой плацебо [74]. В исследовании BANFF изучалось сравнительное влияние различных антигипертензивных препаратов (квинаприл, эналаприл, лозартан, амлодипин) на кровоток и дилятацию плечевой артерии [72]. Отобранные пациенты с ангиографически подтвержденной коронарной болезнью сердца были рандомизированы в одну из групп, получавших перекрестным способом четыре лекарства в течение 8 недель. В качестве основного метода контроля использовалось определение потокзависимой дилятации плечевой артерии в ответ на гиперемию по данным УЗИ высокого разрешения. Выбранные дозы препаратов оказывали примерно одинаковое антигипертензивное действие, однако достоверное улучшение функции эндотелия по сравнению с исходным состоянием было выявлено только на фоне применения квинаприла. Исследование QUIET, в котором участвовало 450 пациентов, показало, что квинаприл предупреждает прогрессирование атеросклеротического поражения коронарных артерий, но только у больных с исходно повышенным уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности более 3,2 ммоль/л, не оказывая влияния на больных с концентрацией этой липидной фракции ниже 3,2ммоль/л по результатам повторно проведенной КАГ через 3 года [73]. Исследование QUO VADIS, включающее 149 человек, перенесших АКШ и принимающих квинаприл в течение года выявило значимое уменьшение риска развития ишемических осложнений по сравнению с плацебо [101].
Исключительно важно, что антиишемический эффект в данных исследованиях проявился только после длительной терапии. Эти результаты позволяют предполагать, что ИАПФ в большей степени влияют на структуры, лежащие в основе ИБС, чем на гемодинамику [25]. Исходя из механизмов действия, ИАПФ с высокой специфичностью к тканевым АПФ могут быть особенно эффективными у больных, состояние которых не характеризуется явной активацией РААС. У сердечно – сосудистых больных с сохраненной левожелудочковой функцией, как правило, не происходит заметного повышения системного кровня ренина и ангиотензина, хотя встречается активация локальных РААС в ответ на атеросклеротическое поражение сосудистой стенки [147]. В этом аспекте тканевые эффекты ИАПФ были доказаны в экспериментальных и клинических исследованиях. Показано, что ИАПФ восстанавливают нарушенную функцию эндотелия, оказывают антипролиферативное действие и препятствуют миграции гладкомышечных клеток, нейтрофилов и мононуклеарных лимфоцитов, уменьшают окислительный стресс, усиливают эндогенный фибринолиз, оказывают антитромбоцитарное действие и обладают антиатерогенными свойствами и способностью стабилизировать атерому [147]. Таким образом, научно-доказательная база использования ИАПФ для предупрежднения прогрессирования сосудистой патологии и профилактики осложнений у больных с ССЗ по современным критериям очень высока [149].
В конце 80-х и начале 90-х годов прошлого века были синтезированы лекарственные препараты, которые оказывают более селективное и более специфическое влияние на эффекты активации РААС. Это – блокаторы АТ1- ангиотензиновых рецепторов, которые действуют как антагонисты АТ II в отношении АТ1-рецепторов, опосредующих основные сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РААС [56]. Первым из них был синтезированный в 1982 году, саралазин, пептидный антагонист, представляющий в настоящее время лишь исторический интерес [56]. Дальнейшие работы в этом направлении определили создание целого ряда непептидных антагонистов рецепторов АТ II. Рост их числа в арсенале лекарственных средств за последние годы обусловлен стремлением к получению препарата, блокирующего действие АT II независимо от механизмов его образования, с максимальным сродством (аффиностью) и избирательностью (селективностью) действия в отношении АТ1-рецепторов, обеспечивающего максимально выраженную (полную) их блокаду по сравнению с ИАПФ без сопутствующего увеличения активности брадикинина и других субстанций, в синтезе и метаболизме которых участвует АПФ, при возможной одновременной стимуляции АТ2-рецепторов [56]. Важными требованиями к новым препаратам были и увеличение их биодоступности, периода полувыведения, обеспечивающих однократный прием в сутки, и стойкий фармакодинамический эффект между приемами [17, 46, 56, 115, 137].
В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов БРА АТ1-рецепторов лежат несколько механизмов действия: прямой (связан с блокадой АТ1-рецепторов) и косвенный (связан со стимуляцией АТ2-рецепторов). Вследствие блокады АТ1-рецепторов снижается повышенное АД за счет уменьшения вазоконстрикции, освобождения альдостерона и катехоламинов, реабсорбции натрия и воды. Учитывая, что высвобождение ренина контролируется по принципу обратной отрицательной связи АТ1-рецепторами на клетках юкстагломерулярного аппарата (когда рецептор стимулируется, ренин ингибируется), то блокада этих рецепторов препятствует ингибированию ренина, его концентрация увеличивается, и это приводит к генерации большого количества АТ II. При увеличенной продукции АТ II, в условиях блокады АТ1-рецепторов, создаются условия для стимуляции АТ2-рецепторов. Это, как уже отмечалось ранее, может привести к таким желательным эффектам, как вазодилятация и подавление пролиферации через повышенный синтез оксида азота и систему брадикинина. Таким образом, реализуется косвенный механизм действия БРА. Как следствие снижается окислительный стресс, улучшается функционирование эндотелия сосудов, снижаются темпы пролиферации клеток, тормозится процесс атеросклеротического повреждения сосудов [5].
Наиболее важные отличия фармакодинамических эффектов БРА от ИАПФ:
1) отсутствие нежелательных эффектов, связанных с активацией брадикининовой системы.
2) более полное блокирование AT II (действуя на уровне рецепторов, то есть на конечном этапе РААС - каскада, эти препараты блокируют эффекты ангиотензина, независимо от того, образован он системно в РААС или местно (в тканях) через альтернативные пути).
3) более мягкое влияние на почечную гемодинамику (благодаря отсутствию изменения активности внутрипочечной кининовой системы)
4) усиление влияния АТ II на АТ2-рецепторы, что дополняет вазодилятирующий и антипролиферативный эффекты [24].
В клинической практике используют лишь селективные блокаторы АТ1-рецепторов, которые оказывают выраженное и длительное антигипертензивное действие. Что касается селективных блокаторов АТ2-рецепторов, то их применение пока ограничивается исследованиями по биохимии и физиологии РААС [165].
В настоящее время в России и за рубежом используются несколько селективных блокаторов АТ1-рецепторов: лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, эпросартан.
По фармакологической активности эти препараты делятся на две группы: активные лекарственные формы и пролекарства. По характеру взаимодействия с АТ1-рецепторами лозартан, эпросартан обратимо связываются с АТ1-рецепторами, то есть являются конкурентными блокаторами рецепторов АТ II. Валсартан, кандесартан, телмисартан и активный метаболит лозартана действуют как неконкурентные блокаторы рецепторов АТ II [24].
Эпросартан является высокоселективным блокатором АТ1-рецепторов, оказывающим дополнительное действие на периферическое сопротивление сосудов, опосредуемое симпатической нервной системой. Такой двойной эффект придает эпросартану фармакологические свойства, отличающие его от других БРА: эпросартан снижает АД, действуя за счет блокады влияния АТ II на кровеносные сосуды и блокады вызываемого AT II усиления выброса норадреналина из симпатических нервных окончаний. Структура эпросартана несколько отличается от таковой других препаратов этой группы – он является единственным применяемым в клинике БРА, не имеющим бифенильной и тетразоловой групп. Эпросартан обратимо связывается с АТ1-рецепторами, то есть действует как конкурентный блокатор рецепторов АТ II. При приеме внутрь концентрация эпросартана в плазме крови достигает максимума в течение 1-2 ч. Биодоступность препарата составляет от 6 до 29%. Период полувыведения эпросартана из плазмы крови равен 5-9 ч. У эпросартана нет активных метаболитов. Он подвергается незначительной биотрансформации в организме, около 80% принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде. Основной путь выведения эпросартана – с желчью и калом (70-85%). Эпросартан не взаимодействует с изоферментами цитохрома Р-450 и обладает лишь незначительным потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами. Он не повышает риск образования мочекислых конкрементов у предрасположенных к этому больных и может применяться без первоначального снижения дозы у пожилых больных и больных с легкой и умеренной почечной недостаточностью. Связывание эпросартана с рецепторами АТ II обратимо, что обуславливает нормальную ауторегуляцию АД в случаях его внезапного снижения. В клинико-фармакологическом исследовании у здоровых добровольцев эпросартан при однократном применении в дозе 350мг полностью защищал почку от неблагоприятных эффектов АТ II, который вводили внутривенно. При двухлетнем лечении эпросартаном больных с протеинурией с контролем уровня мочевины и креатинина крови, динамика этих показателей была положительной у большинства пациентов. Благодаря своим фармокологическим свойствам, эпросартан может оказывать дозозависимое влияние на почки, и наибольший эффект проявляется в гораздо меньших дозах, чем антигипертензивный. Это может иметь наибольшее клиническое значение у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью или сердечной недостаточностью, когда ИАПФ даже в сниженных дозах приводят к усилению азотемии и резкой гипотонии [65]. При лечении больных с АГ эпросартаном в сравнении с эналаприлом, показано более эффективное лечение эпросартаном с хорошей переносимостью [24]. Органопротективное действие эпросартана изучено в крупном исследовании MOSES, в котором больным с АГ, перенесшим инсульт назначался эпросартан или нитрендипин. При одинаковом снижении АД, применение эпросартана по сравнению с нитрендипином показало большую эффективность для профилактики сердечно - сосудистых и сосудисто - мозговых осложнений [123].
Телмисартан относится к числу непептидных БРА. Он превосходит по липофильности кандесартан, ирбесартан, валсартан и активный метаболит лозартана, что облегчает его проникновение в ткани. По сравнению с другими препаратами этого класса, он медленнее диссоциирует с АТ1-рецепторами. Период полувыведения из плазмы крови также значительно больше, чем у других блокаторов АТ1-рецепторов и составляет от 16 до 24 ч. Основной путь выведения – с желчью и калом [139].
При лечении больных АГ в течение 4 недель антигипертензивный эффект телмисартана не сопровождался увеличением ЧСС, но сочетался с независимым от дозы достоверным ростом активности ренина и АТ II при снижении уровня альдостерона в плазме [143]. У больных АГ, как и у здоровых лиц, в первые 3 дня назначения телмисартана в дозе 40 и 80 мг регистрировали увеличение экскреции натрия без существенного изменения экскреции калия. При длительном назначении телмисартана 40мг\с больным с АГ в сочетании с СД наряду со снижением уровней САД, ДАД и ОПСС, констатировано через 3-4 недели лечения увеличение податливости артерий, а 9-месячное лечение сопровождалось регрессией умеренно гипертрофированного левого желудочка в среднем на 9,8% [139]. Прием телмисартана в дозе 10 - 80 мг\с больными СН III и IV ФК вызывал дозозависимое снижение уровня среднего АД, давления заклинивания в легочных капиллярах, САД, ДАД и среднего давления в легочной артерии при отсутствии изменений ЧСС, давления в правом предсердии, величины сердечного индекса, ОПСС и концентрации норадреналина в плазме. При этом у них, как и у здоровых лиц и больных АГ, регистрировали увеличение активности ренина и содержание АТ II наряду со снижением уровня альдостерона в плазме [143].
Наибольший опыт к настоящему времени накоплен по лечению телмисартаном больных с АГ [17, 46, 128]. К 2001 году закончено 20 исследований, в которые в общей сложности было включено 6944 больных. С антигипертензивной целью препарат назначали в дозах 40, 80, 120мг\с. Все исследования были рандомизированными, многоцентровыми, часть из них носила двойной слепой характер. Эффективность телмисартана сопоставляли с плацебо, амлодипином (5-10мг), атенололом (50-100мг), эналаприлом (5-20мг), лизиноприлом (10-40мг), лозартаном (50мг), валсартаном (80мг). При недостаточной эффективности монотерапии ко всем перечисленным препаратам добавляли ГХТ. В эти исследования были включены больные с мягкой и умеренной АГ (их было большинство), больные с тяжелой АГ и с изолированной систолической АГ. Это пациенты различного пола и возраста, расовой принадлежности, с нормальной и нарушенной функцией почек. Во всех исследованиях констатирован гипотензивный эффект телмисартана, не уступающий по выраженности гипотензивному эффекту вышеперечисленным препаратам сравнения [143].
Сходство сердечно-сосудистых и нейрогуморальных эффектов ИАПФ и БРА позволило высказать предположение, что БРА могут стать альтернативой ИАПФ при лечении сердечно - сосудистой патологии, тем более, что переносимость БАР значительно лучше, чем ИАПФ [32, 110].
К настоящему времени получена большая доказательная база целесообразности применения БАР при различных ССЗ, в том числе сопровождающихся сахарным диабетом и почечной недостаточностью, различной степенью ХСН [44, 68, 90, 108, 131,137, 141, 150]. Органопротективное действие и влияние на ХСН продемонстрировано в исследованиях VAL-HeFT, LIFE, SPISE, CALM, SCOPE, IDNT, RENAAL, ABCD-2V [2, 8, 79, 80].
Влияние БАР при сочетании АГ и ИБС изучалось в исследованиях VALUE, VALIANT, KYOTO HEART STUDY, JIKEI HEART STUDY [102, 106, 118, 133, 161, 162]. В исследовании KYOTO HEART STUDY проводилась оценка эффективности валсартана, присоединенного к уже проводимой антигипертензивной терапии у больных с неконтролируемой АГ и высоким сердечно – сосудистым риском осложнений. 3031 пациент были рандомизированы в группу, дополнительно получающих валсартан в дозе до 320мг/с и группу, получающих другие гипотензивные препараты, кроме БРА. Первичной конечной точкой считалась сумма всех фатальных и нефатальных сердечно – сосудистых событий. Пациенты наблюдались в течение 3,3 лет. В обеих группах была выявлена сопоставимая антигипертензивная эффективность. При этом валсартан достоверно снижал суммарный риск развития инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и стенокардии при первичной (на 56%) и вторичной (на 37%) профилактике осложнений [102]. 3081 пациентов включало в себя исследование JIKEY HEART STUDY. Это были больные с АГ, ИБС и /или ХСН/, но с исходным уровнем АД около 139/81 мм рт. ст. К стандартной терапии этим пациентам добавлялся валсартан 40-160мг/с, в группе контроля пациенты получали лишь стандартную терапию без БРА. При присоединении к стандартной терапии валсартана достоверно снижался риск сердечно – сосудистой заболеваемости и смертности на 39%, риск развития инсульта снижался на 40%, стенокардии - на 65%, проявления ХСН - на 47% [162]. Таким образом, добавление валсартана к лечению АГ у пациентов с высоким сердечно – сосудистым риском осложнений позволяет добиться не только целевого уровня АД, но и значительно улучшает прогноз [21, 1]. Результаты одного из последних крупных метаанализов (147020 больных, получавших сартаны в рамках рандомизированных контролируемых исследований), выполненный S.Bangalore, позволяют сделать вывод о том, что применение сартанов снижает риск развития ЗСН на 13%, предупреждает появление новых случаев СД типа 2 – на 15%, уменьшает возниковение инсульта – на 10%. Кроме того, доказано, что лечение БРА не ассоциируется с повышенным риском развития ИМ [67, 77].
Телмисартан к настоящему времени является одним из хорошо изученных сартанов. О гипотензивном эффекте было сказано выше. Органопротективное действие его изучено в крупной программе PROTECTION, которая включала в себя 10 клинических испытаний из 12 стран с участием 5500 пациентов и изучала влияние телмисартана и комбинации телмисартан+ГХТ на поражение органов мишеней у пациентов с различными факторами кардиоваскулярного риска по сравнению с другими антигипертензивными препаратами [151].
В исследовании AMADEO изучалась эффективность терапии телмисартаном (40-80 мг\с) по сравнению с терапией лозартаном (50-100мг\с) у пациентов с сочетанием АГ, СД типа 2 и нефропатией. Исследование показало, что телмисартан в большей степени уменьшает протеинурию по сравнению с лозартаном при одинаковых уровнях АД при х длительном приеме препаратов [111, 151].
В сравнительном исследовании PRISMA I и II было показано, что телмисартан в дозе 80 мг\с в сравнении с рамиприлом 40мг\с достоверно лучше контролирует уровень АД в ранние утренние часы у пациентов с мягкой и умеренной АГ по данным СМАД [86, 158].
Изучение влияния телмисартана и комбинации телмисартан + ГХТ у пациентов с АГ, ожирением и СД 2 типа в сравнении с влиянием комбинации валсартан + ГХТ на уровень АД в ранние утрениие часы по данным СМАД в исследовании SMOOTH подтверждает большее снижение АД на фоне приема комбинации телмисартан + ГХТ по сравнению с комбинацией валсартан+ ГХТ в период наиболее высокого риска развития мозговых и ССО [144].
Сравнительное исследование ATHOS (сравнение комбинаций телмисартан + ГХТ и амлодипин + ГХТ у пожилых пациентов с преимущественно систолической АГ) продемонстрировало, что комбинация телмисартан + ГХТ оказывает более значимое снижение систолического АД в течение 24 часов и одинаковое снижение систолического АД в утренние часы по сравнению комбинацией амлодипин + ГХТ [153].
Сравнение эффективности БРА в фиксированных комбинациях: телмисартан 40 и 80мг + ГХТ 12,5мг и лозартан 50мг + ГХТ в исследовании ARBs FDC выявило большую антигипертензивную эффективность комбинации телмисартан + ГХТ в ранние утренние часы [146].
Исследование DETAIL, включившее пациентов с АГ и СД 2 типа, показало, что эффективность телмисартана и эналаприла в предупреждении прогрессирования нефропатии сопоставима [120, 153].
Высокая нефропротекторная эффективность телмисартана продемонстрирована в комплексе исследований (TRENDY, VIVALDI и INNOVATION) [120].
В настоящее время опубликованы результаты одного из самых крупных клинических исследований, в котором проведена оценка эффективности терапии БРА телмисартаном и ИАПФ рамиприлом при высоком риске развития ССЗ – ONTARGET. Полученные в этом исследовании данные сопоставимы с результатами исследования HOPE, завершившегося в 1999 году. Программа ONTARGET состояла из 2 многоцентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых испытаний:
- основного сравнительного испытания ONTARGET, в которое были включены больные в возрасте от 55 лет и старше с наличием в анамнезе ИБС, МИ, преходящих нарушений мозгового кровообращения, заболеваний периферических сосудов или СД с высоким риском развития ССО, где они получали либо телмисартан (80мг), либо рамиприл (10мг), либо оба препарата в тех же дозах.
- плацебо-контролируемого испытания TRANSCED, в которое включены аналогичные больные, но с непереносимостью ИАПФ.
Основными критериями оценки являлись смертность от ССЗ, частота развития острого ИМ и МИ, а также частота госпитализаций по поводу застойной СН. Дополнительными критериями считались : частота развития СН и выполнения реваскуляризаций, частота возникновения новых случаев СД и нефропатии, снижения когнитивной функции и деменции, а также мерцательной аритмии [160]. По результам проведенного исследования разницы в эффективности терапии (в плане снижения АД, первичных и вторичных конечных точек) в изучаемых группах не отмечено. Сердечно - сосудистые события были зафиксированы у 16,66% пациентов в группе телмисартана и у 16,46% в группе рамиприла. Телмисартан переносился достоверно лучше, чем рамиприл. Несмотря на то, что пациенты с непереносимостью ИАПФ были заранее исключены из исследования, 360 пациентов из группы рамиприла из-за появления кашля были вынуждены отказаться от лечения, а в группе, получающих телмисартан кашель беспокоил только 93 пациентов. Ангионевротический отек отмечен у 25 пациентов в группе рамиприла и у 10 больных в группе телмисартана.
Исследование ONTARGET продемонстрировало, что телмисартан хорошо переносится пациентами с высоким сердечно - сосудистым риском и обладает эффективностью, сопоставимой с эффективностью рамиприла, в отношении профилактики ИМ, МИ, госпитализации по поводу СН и смертельных исходов. Данные этого исследования показали также, что терапия телмисартаном сопровождается большей комплайентностью. Помимо эффективности, переносимость и комплайентность также считаются кардинальными показателями в отношении качественной долгосрочной терапии для профилактики серьезных ССО [157].
В исследовании ONTARGET был проведен сочетанный прием телмисартана и рамиприла для ответа на ключевой вопрос клиницистов - приведет ли комбинация ИАПФ и БРА, т.е. двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы, к более выраженным протективным свойствам, по сравнению с блокадой, реализуемой при помощи монотерапии. Результаты показали, что дополнительного протективного эффекта в популяции пациентов в целом при использовании комбинации рамиприла и телмисартана не достигается. Переносимость в этой группе в целом оценивалась хуже переносимости монотерапии телмисартаном и рамиприлом в связи с более частым развитием гипотензии, нарушения функции почек, диареи [152].
В исследование TRANSCEND было включено 5925 пациентов, рандомизированных на 2 группы: в I-й группе больные получали комбинированную терапию + 80мг\с телмисартана, во II-й группе - комбинированную терапию + плацебо. Средняя продолжительность наблюдения составила 56 недель. Частота достижений первичной комбинированной конечной точки (смерть от ССЗ, ИМ, МИ или госпитализация по поводу СН) оказалась сопоставимой у лиц, получавших телмисартан, и получавших плацебо (15,74% и 16,96%; р=0,21). Однако терапия с добавлением телмисартана, по сравнению с плацебо ассоциировалась с уменьшением частоты возникновения вторичной комбинированной конечной точки на 13%, предполагавшей смерть от ССЗ, ИМ или МИ (р = 0,04). В заключение следует отметить следующее. Не смотря на то, что эффект телмисартана в отношении первичной комбинированной конечной точки в группе пациентов с непереносимостью ИАПФ не превосходил статистически достоверно плацебо, результаты исследования TRANSCEND убедительно свидетельствуют о преимуществах активной терапии, основанной на приеме телмисартана, применительно к указанному кардиоваскулярному исходу, содержащему частоту госпитализаций по причине СН. Вместе с тем исследование TRANSCEND продемонстрировало существенную пользу телмисартана в случае оценки его воздействия на комбинированную конечную точку, принятую в качестве первичной в исследовании HOPE [100].
Эти результаты наряду с данными, полученными в исследовании ONTARGET, фактически не только подтвердили сопоставимость влияния БРА и ИАПФ на отдаленный прогноз у больных с высоким риском развития ССЗ, но и позволили считать доказанной возможность применения телмисартана с целью вторичной профилактики осложнений, ассоциированных с атеросклерозом заболеваний [4].
Учитывая глобальность исследования ONTARGET, возможно предположить, что в последующем будут опубликованы субанализы этого проекта, касающиеся церебропротективных, нефропротективных особенностей, гемодинамических и метаболических эффектов от проведенного лечения в различных подгруппах больных, включая, например, пациентов, перенесших ранее МИ, больных с СД и лиц наиболее пожилой возрастной группы [4].
Учитывая вышеизложенное, можно сказать, что в настоящее время телмисартан является БРА с доказанным кардио- и вазопротективными свойствами помимо собственно снижения АД в популяции высокого риска [152]. До настоящего времени аналогичными доказанными протективными свойствами обладал только ИАПФ рамиприл [156].
По результатам исследования ONTARGET/TRANSCEND в октябре 2009г FDA одобрила применение телмисартана для снижения риска ИМ (сердечной атаки), инсульта и смерти от сердечно - сосудистых причин у больных старше 55 лет с высоким сердечно - сосудистым риском, которые не способны принимать ИАПФ. Далее, в ноябре 2009г. Европейская комиссия (ЕМЕА) зарегистрировала новое показание для телмисартана. Телмисартан стал рекомендоваться для снижения сердечно - сосудистой заболеваемости у больных с клиническими проявлениями атеротромботических заболеваний (ИБС, инсульт, поражение периферических артерий) и СД типа 2 с документированными органными поражениями. Таким образом, телмисартан стал первым препаратом из класса БРА, рекомендованным для назначения больным с высоким сердечно - сосудистым риском [22, 49, 83].
Постоянно расширяющаяся доказательная база, оcнованная на результататах экспериментальных и клинических исследований, свидетельствует о важной роли БРА в лечении ССЗ. Будущие исследования позволят расширить представления о свойствах БРА, по сравнению с иными классами сердечно - сосудистых препаратов, а также о различиях между отдельными представителями БРА [40, 41, 145].
Установлено, что лица с АГ, атеросклерозом, ИБС, находятся в той или иной степени окислительного стресса, обусловленного преобладанием продуктов ПОЛ над суммарной активностью ферментов антиоксидантной защиты [9]. В ходе одноэлектронного окисления ненасыщенных жирных кислот в их молекулах появляются системы сопряженных двойных связей; соединения такого типа называют диеновыми коньюгатами (ДК). Гидроперекиси липидов, ДК, остатки жирных кислот разрушенных фосфолипидов, липидные радикалы относят к группе первичных продуктов пероксидации липидов. Первичные продукты подвергаются дальнейшей окислительной деструкции до образования более простых соединений, которые называются вторичными продуктами перекисного окисления. Это, прежде всего, соединения альдегидной природы, такие как 4-гидроксиноненаль и малоновый диальдегид (МДА). Альдегидные группы этих веществ, а также активные формы кислорода и липидные радикалы способны вступать в реакции с аминогруппами белков и нуклеотидов с образованием прочных внутри- и межмолекулярных связок, в том числе ковалентных связей типа шиффовых оснований (ШО). Такие реакции приводят к повреждениям тонкой структурной организации молекул биополимеров и, как следствие этого, нарушениям их нормального фукционирования [39]. Чрезмерная активация ПОЛ при угнетении антиоксидантной защиты организма играет роль в патогенезе атеросклероза и ИБС, АГ, причем более ранняя и глубокая интенсификаци ПОЛ выявлена именно в клеточной мембране [9]. Мембранопатологические процессы можно изучать на примере мембран тромбоцитов, являющихся моделью, отражающей функциональное состояние гладко - мышечных клеток артериол [52]. По M.A. Packham (1986) тромбоциты могут способствовать развитию гипертрофии стенок сосудов и атеросклерозу двумя способами: выделяя тромбоцитарный фактор роста и участвуя в образовании тромба в месте повреждения. Механизм, посредством которого тромбоциты участвуют в атерогенезе, до конца не изучен [39]. Кроме наиболее изученного участия тромбоцитов в образовании тромба, они играют важную роль в иммунных процессах и воспалении. Благодаря присущей им способности к экзо - и эндоцитозу, тромбоциты участвуют в защите организма-хозяина от вирусов и бактерий, транспорте веществ, регуляции сосудистого тонуса, а также в ангиогенезе и ремоделировании сосудов. Взаимодействуя с клетками-предшественниками из костного мозга, тромбоциты способствуют привлечению их в зоны повреждения сосудов и выделяют большое количество ростовых факторов, способствующих росту и развитию сосудистой сети [53]. Повышенная продукция процессов ПОЛ вызывает активацию тромбоцитов и дисфункцию эндотелия, известную как потерю способности эндотелия предупреждать атерогенный процесс. В настоящее время связь между дисфункцией эндотелия и функциональной активностью тромбоцитов показана в целом ряде работ [39, 43, 54,130, 134, 140, 159]. О положительном влиянии на клеточные апекты при сочетании АГ и ИБС ИАПФ показано многими авторитетными авторами [3, 18, 42, 70]. О влиянии БРА на процессы окислительного метаболизма в тромбоцитах при сочетании АГ и ИБС в литературе данных не представлено, хотя сходство сердечно - сосудистых и нейрогуморальных эффектов ИАПФ и БРА позволяют предположить сходный результат.
Также в настоящее время в литературе не найдено исследований, где изучалось бы сравнение антигипертензивного, антиишемического и антиангинального эффекта, влияния на показатели гемодинамики и процессы пероксидации БАР (телмисартана и эпросартана) и ИАПФ квинаприла в комплексе.
ГЛАВА 2.
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Клиническая характеристика обследованных больных
В исследование было включено 83 пациента мужского пола, страдающих АГ I-II степени с сочетанием хронической ИБС, стабильной стенокардией напряжения I-II ФК.
Диагноз АГ верифицирован согласно критериям Российских рекомендаций по диагностике и лечению артериальной гипертензии 2008 г. (с учетом анамнеза заболевания, уровней САД и ДАД, наличия факторов риска АГ, поражения «органов-мишеней» и сопутствующих ССЗ). АГ I степени устанавливали при уровне САД в покое 140-159 мм рт. ст., ДАД 90-99 мм рт. ст., АГ II степени диагностировали на уровне САД 160-179 мм рт. ст., ДАД 100-109 мм рт. ст., АГ III степени – при САД 180 мм рт. ст., ДАД 110 мм рт. ст. Клиническое обследование исключало наличие у больных признаков симптоматической гипертонии.
Диагноз ИБС верифицирован согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению стабильной стенокардии 2008 г. Диагноз основывался на данных анамнеза, анализе характера болевого синдрома, переносимости физической нагрузки, результатах инструментальных методов исследования. Функциональный класс тяжести стабильной стенокардии напряжения определялся согласно классификации Канадской ассоциации кардиологов (1976 г) и с учетом результатов ВЭМП (Аронов Д.М. с соавт., 1980г).
Средний возраст обследованных больных составил 53,2±0,9 лет (от 38 до 69 лет). Большинство пациентов (33 человека) было в возрасте 50-59 лет (40 %); в возрасте 38-49 лет и 60-69 лет – было поровну по 25 человек (30 %). По социальному положению среди больных незначительно преобладали лица физического труда (56 %).
Средняя длительность АГ у обследованных больных составила 9,3±0,9 лет (от 1- 27 лет), длительность ИБС составила 3,8±0,4 лет (от 0,5 до 14 лет). Распределение больных в зависимости от длительности заболевания представлены в таблице 1.
Таблица 1
Распределение больных АГ с сочетанием с ИБС в зависимости
от длительности заболевания.
| Длительность заболевания | Длительность АГ | Длительность ИБС |
| Кол-во % от общего числа больных | Кол-во % от общего числа больных | |
| До 1года От 1 до 5лет От 5 до 10лет Более 10 лет | - 41 чел. - 50% 17 чел. - 20% 25 чел. - 30% | 5 чел. - 6 % 60 чел. - 73 % 12 чел. - 14% 6 чел. - 7 % |
Из таблицы 1 следует, что половина пациентов страдала артериальной гипертонией от года до 5 лет; треть больных - более 10 лет, длительность ИБС у большинства пациентов составляла до 5 лет (73%), причем клинические проявления АГ предшествовали развитию ИБС.
У обследованных больных средний уровень « офисного» САД составил 155,3±14,8 мм рт.ст., ДАД - 100,9±8,0 мм рт.ст. «Офисное» АД определялось как среднее трех измерений АД ручным сфигмоманометром в положении сидя после 5-минутного отдыха. Среднее гемодинамическое АД рассчитывалось по формуле Хиккема: ДАД+1\3(САД-ДАД) и его уровень составил 119,0±9,4 мм рт.ст.
Основными жалобами по АГ у обследованных пациентов были головные боли различной локализации (чаще в затылочной и височной областях) и продолжительности, головокружение, шум в ушах, чувство тяжести в голове, слабость, утомляемость. Только у 8 человек (9,6%) наблюдалась бессимптомная гипертония. До госпитализации 18 человек (22 %) никогда не принимали гипотензивных препаратов, 39 человек (47%) пользовались ими нерегулярно (только при повышении АД и ухудшении самочувствия). Постоянную гипотензивную терапию, в которой преобладали антагонисты кальция, в течение нескольких месяцев до обследования получали 26 человек (31 %). Хороший эффект от предшествующей терапии с адекватной коррекцией АД наблюдался у 38 человек (46 %). У 27 человек (32,5 %) течение гипертонии носило кризовый характер (3-4 раза в год), у 56 (67,5 %) – бескризовое течение.
На момент обследования у 70 больных (84 %) основным проявлением ИБС была стенокардия напряжения. Пациенты жаловались на давящие, сжимающие, жгучие боли за грудиной и одышку, возникающие при физической нагрузке различной интенсивности, реже - при интенсивных психоэмоциональных нагрузках. Боли купировались при прекращении нагрузки или приемом нитроглицерина. Безболевую форму ИБС имели 3 человека (4 %), кардиалгии беспокоили 10 человек (12 %). Перенесенный ИМ в анамнезе отмечался у 38 человек (46 %) от 1 года до 14 лет назад. КАГ проводилась 52 пациентам (63%), от полугода до 4 лет назад выполнены вмешательства на коронарных артериях: ТБКА 14 пациентам (27,5 %) и АКШ – 1 пациенту (1,2%). У большинства пациентов - 74 человек (89%) был диагностирован II ФК стенокардии, у 9 (11%) - I ФК.
При изучении анамнеза обращалось внимание на выявление таких факторов риска АГ и ИБС, как курение, отягощенная наследственность по АГ (наличие у родителей пациентов стойкой артериальной гипертонии в возрасте до 55 лет с исключением симптоматического характера гипертонии) и ИБС (наличие внезапной смерти или ИМ у родителей пациентов в возрасте до 55 лет для мужчин и 65 лет для женщин). Средний возраст, уровни САД, ДАД, среднего АД и частота некоторых факторов риска у обследованных пациентов были сопоставимы и представлены в таблице 2. Отмечается большая длительность АГ во II группе и более длительный анамнез ИБС в I группе.
Таблица 2
Средний возраст, длительность АГ и ИБС, уровни АД, частота некоторых факторов рискау больных с сочетанием АГ и ИБС в группах сравнения
| Показатели | Телмисартан n=31 | Эпросартан n=30 | Квинаприл n =22 |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Cредний возраст (годы) | 54,6 ±1,2 | 52,8 ± 1,2 | 53,2 ± 1,6 |
| Длительность АГ (годы) | 8,7 ± 1,2 | 11,1 ± 1,7 | 7,9 ±1,6 |
| длительность ИБС (годы) | 4,6 ± 0,7 | 3,9 ± 0,6 | 2,7 ±0,5 |
| САД (мм рт ст) | 152,1 ± 3,2 | 155,5 ± 1,8 | 155,7 ±3,3 |
| ДАД (мм рт ст) | 101,9 ± 1,6 | 98,1 ± 0,9 | 101,8 ± 1,9 |
| среднее АД (мм рт ст) | 118, 6 ± 2,0 | 117,2 ± 1,0 | 119,7 ± 2,1 |
| ОХС (ммоль\л) | 5,75 ± 0,21 | 5,60 ± 0,2 | 5,75 ± 0,28 |
| Курение | 19 чел. (61 %) | 15 чел. (50%) | 11 чел. (50%) |
| Отягощенная наследственность | 72 % | 70 % | 73 % |
| Неотягощенная наследственность | 28 % | 30% | 27 % |
