ГБОУ ВПО «ИЖЕВСКАЯГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ»МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ
На правахрукописи
Горбунов АлександрЮрьевич
Заболеваемостьхолелитиазом в Удмуртской Республике
иклинико-патогенетическое обоснованиеконсервативного лечения
14.01.04 – Внутренниеболезни
Диссертация насоискание ученой степени
доктора медицинскихнаук
Научныйконсультант:
доктор медицинскихнаук,
профессор Я.М.Вахрушев
Ижевск – 2014
ОГЛАВЛЕНИЕ
| Оглавление……………………………………………………………………. | 2 |
| Введение…………………………………………………………………….… | 5 |
| Глава1. Обзорлитературы………………………………………….. | 12 |
| 1.1. Рольпечени, желудка и кишечника в формированиилитогеннойжелчи……………………………………………………………... | 12 |
| 1.2.Моторно-тонические нарушения и воспалениежелчного пузыря - факторы,способствующие формированию желчныхкамней…... | 21 |
| Глава 2. Клиническая характеристикапредкаменной стадии желчнокаменнойболезни и методы, используемые вработе………….. | 37 |
| 2.1.Клиническая характеристикабольных………………………….... | 37 |
| 2.2. Методылабораторно-инструментальногоисследования……….. | 43 |
| 2.2.1.Общеклинические и биохимические методыисследования…………………………………………………………………... | 43 |
| 2.2.2.Методы проведения дуоденальногозондирования………. | 44 |
| 3.2.3.2.2.3. Биохимическое исследованиежелчи…………………….... | 46 |
| 2.2.4.Определение микроэлементов в желчи,сыворотке крови и желчныхкамнях……………………………………………………………... | 47 |
| 2.2.5.Определение желчных кислот в желчи исывороткекрови……………………………………………………………………………. | 49 |
| 49 |
| 2.2.7.Динамическаягепатобилисцинтиграфия…………………. | 52 |
| 2.2.8.Морфологическое и функциональноеисследование гастродуоденальной зоныпищеварительного тракта……………………….. | 53 |
| 2.2.9.Исследование гормонов и циклическихнуклеотидов……. | 56 |
| 2.2.10.Исследование функционального состояниятонкойкишки…………………………………………………………………………... | 58 |
| 2.2.11.Методы клинико-эпидемиологическогоисследования и статистическогоанализа…………………………………………………….... | 59 |
| Глава3. Эпидемиологическая характеристиказаболеваемости патологией желчного пузыряи желчевыводящих путей в УдмуртскойРеспублике…………………………………………………….. | 64 |
| 3.1. Анализраспространенности патологии желчногопузыря и желчевыводящихпутей……………………………………………………….. | 64 |
| 3.2.Характеристика первичной заболеваемостиболезнями ЖП иЖВП……………………………………………………………………………. | 75 |
| 3.3. Оценказаболеваемости с временной утратойтрудоспособности при болезнях органовпищеварения………………………………………….. | 84 |
| 91 |
| 4.1. Общиезакономерности терапевтического действияна организм минеральных вод при патологиисистемы пищеварения…………………… | 91 |
| 4.2.Современные данные о возможностиконсервативного лечения больныхЖКБ………………………………………………………………….. | 97 |
| 4.3.Характеристика минеральной воды«Увинская» (УдмуртскаяРеспублика)…………………………………………………………………….. | 101 |
| 4.4. Влияниеминеральной воды «Увинская» наконцентрационно-сократительнуюспособность желчного пузыря у больныххолелитиазом в «острых» клиническихнаблюдениях………………………………………... | 103 |
| Глава 5. Оценка эффективностиконсервативной терапии желчнокаменнойболезни…………………………………………………… | 106 |
| 5.1.Динамика основных клинических проявленийзаболевания у пациентов холелитиазом впроцессе проводимоголечения………………... | 106 |
| 5.2.Изучение показателей моторно-тоническихнарушений билиарной системы в процесселечения……………………………………... | 110 |
| 5.3.Динамика показателей функциональногосостояния печени….... | 132 |
| 5.4. Влияниелечения на функциональное состояниеподжелудочнойжелезы……………………………………………………….. | 134 |
| 5.5.Влияние консервативных методов леченияхолелитиаза нафункционально-морфологическое состояниеслизистой оболочки гастродуоденальнойсистемы……………………………………………….... | 139 |
| 5.6.Клинико-функциональное состояниекишечника у обследуемых в процессепроводимоголечения…………………………………………….. | 155 |
| 165 |
| Глава6. Некоторые патогенетические механизмыреализации терапевтического эффектапроводимого лечения………………………. | 169 |
| 6.1.Динамика холецистокинина-панкреозимина игастрина у обследуемых в процессетерапии…………………………………………….. | 169 |
| 6.2.Динамика уровня циклических нуклеотидов(цАМФ и цГМФ) в процессе курсовойтерапии………………………………………………….... | 177 |
| 6.3.Данные исследования желчных кислот имикроэлементов……... | 182 |
| Заключение…………………………………………………………………….. | 193 |
| Выводы…………………………………………………………………………. | 217 |
| Практическиерекомендации…………………………………………………. | 220 |
| Список сокращений и условныхобозначений………………………………. | 221 |
| Списоклитературы……………………………………………………………. | 222 |
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы.Проблема желчнокаменнойболезни (ЖКБ) в наше время приобрела нетолько медицинское, но исоциально-экономическое значение(Мараховский Ю.Х., 1997; Шерлок Ш., Дули Дж.,1999; Дадвани С.А. с соавт., 2000; Лейшнер У.,2001; Галеев М.А., 2001; Рыжкова О.В., СайфутдиновР.Г., 2003; Вахрушев Я.М., 2004; Харитонова Л.А. ссоавт., 2004; Лазебник Л.Б. с соавт., 2006;Дорофеенков М.Е., Сухарева Г.В., 2006, 2008;Ильченко А.А., 2011; Heller J., Sauerbruch T., 2002; Pedersen G. etal., 2002; Russo M.W. et al., 2004; Schreurs W.H. et al., 2004; Stein C.J.,Colditz G.A., 2004; Shaffer E.A., 2005; 2006; Novacek G., 2006).
Среди взрослогонаселения Европы частота ее обнаружениясоставляет от 5,9 – 10% до 15 –21,9% (Plant J.C. et al., 1973; Balzer K. et al., 1986; Jorgensen T., 1987;Sauerbruch T., 1989; Telium D., 1989; Legoretta A.P. et al., 1993; Berr F., Paumgarthner G., 1994;Acalovsci M. еt al., 1995; Kratzer W. et al., 1998; Lammert F. еt al., 2001;Aerts R., Penninckz F., 2003; Kang J-Y. et al., 2003).
Важно подчеркнутьналичие выраженной тенденции к увеличениюв мире числа пациентов за последние два-тридесятилетия (Лазебник Л.Б., Ильченко А.А., 2005;Булатов В.П. с соавт., 2006; Рыжкова О.В.,Сайфутдинов Р.Г., 2006; Галкин В.А., 2007;Селезнева Э.Я., Ильченко А.А., 2008; Bateson M.C., 2000;Carey M.C., Paigen B., 2002; Tsai C-J. et al., 2002; Rosmorduc O. et. al.,2003; Nabetani T. et al., 2005). Так, в Великобритании, по даннымаутопсии, число больных холелитиазомвыросло за этот период времени в 3,4 раза, вЯпонии – в 5,6раза, в России –в 2,8 раза (Максимов В.А. с соавт., 1997;Решетников О.В. с соавт., 2004; Aerts R., Penninckz F.,2003). В Японии, Сингапуре и Гонконгеотносительная частота выявления камней убольных составляет до 2 – 3%, а на Тайване– до 20% (Su C. et al.,1992; Shoda J. et al., 2003).
Для холелитиазахарактерна многогранностьпатогенетических механизмов вформировании болезни (Запруднов А.М. ссоавт., 1998, 2002, 2006; Куделькина Н.А., ЕлисеенкоА.В., 2003; Авдошина С.П. с соавт., 2006;Григорьева И.Н. с соавт., 2006; Жданкова Л.М.,2006; Волкова Г.А., Цуканов В.В., 2006; Кокуева О.В.с соавт., 2006; Коровина Н.А. с соавт., 2006;Шаповалъянц С.Г. с соавт., 2006; Рыжкова О.В.,2007; Циммерман Я.С., 2010; Вахрушев Я.М.,Хохлачева Н.А., 2011; Лазебник Л.Б., ИльченкоА.А., 2011; Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2011;Иванченкова Р.А. с соавт., 2012; Marinhini A. et al., 1993;Thijs C., Knipschild P., 1993; Valdivieso V. et. al., 1993; Pauletzki J. etal., 1996, Shaffer E.A.,2000; Schweizer P. et al., 2000; Acalovschi M., 2001; Marschall H.-U., et al.,2010), что диктует необходимость дальнейшегосовершенствования его лечения. При этом,недостаточная эффективность стандартныхметодов лечения, растущая аллергизациянаселения и неблагоприятное влияниелекарственной нагрузки на организмпридают особую актуальность разработке идальнейшему совершенствованиюнемедикаментозных способовтерапевтической коррекции (БарановскийА.Ю., 2001; Давыдова О.Б. с соавт., 2002; ЦиммерманЯ.С., 2003; Гирса В.Н. с соавт., 2006; Филимонов Р.М., Дивнич Н.С., 2006; Пальцев А.И.,Борисов В.И., 2006; Кононова Н.Ю., 2006; КуликовА.Г., 2006; Мальцева И.Я., 2007; Шкляев А.Е., 2007;Чернышев А.Л. с соавт., 2012; Разумов А.Н., 2013).
Природные лечебныефакторы являются наиболее физиологичнымидля организма человека. Неудивительно, чтои в глубокой древности и сейчас в леченииболезней человека широко использовались ипродолжают использоваться питьевыеминеральные воды (Выгоднер Е.Б., 1987;Полушина Н.Д. с соавт., 1997; Петракова В.С.,Угольникова О.И., 2002; Ваганова В.С., КнышоваВ.В., 2003; Гуляева С.Ф. с соавт., 2004; МинееваЛ.С., 2008; Циммерман Я.С., 2008; Тудакова В.Г. ссоавт., 2013; Prevorchnic A. et al., 1991; Schoppen S. et al., 2004;Benedetti S. et al., 2009; Gorradini S.G. et al., 2012).
Предложенные на сегоднядля лечения холелитиаза лекарственныепрепараты, содержащие желчные кислоты,обладают, на наш взгляд, одним основным иобщим недостатком: не в полной мереликвидируют причинно-следственныевзаимоотношения развития литогенностижелчи и, следовательно, при монотерапии имине исчезают те патогенетические механизмызаболевания, которые в совокупностиобусловливают развитие и рецидивыболезни.
Вместе с тем, в планеоптимизации его лечения, в теоретическом ипрактическом аспекте малоизученнымостается одно из перспективныхнаправлений –совместное применение препаратов,содержащих желчные кислоты, и лечебныхминеральных вод.
Цель работы – оптимизация консервативноголечения больных с предкаменной стадиейжелчнокаменной болезни.
Задачи исследования:
1. Изучение распространенностижелчнокаменной болезни в УдмуртскойРеспублике.
2. Клиническая ипатогенетическая характеристика теченияЖКБ на ранней стадии.
3. Комплекснаяклинико-функциональная оценка различныхметодов консервативной терапии ЖКБ.
4. Изучениефункционального состояния других органовпищеварительной системы (печени,поджелудочной железы, желудка и кишечника)в динамике лечения ЖКБ.
5. Изучение роли системы«гормоны-циклазы» в механизмах реализацииконсервативного лечения больных ЖКБ.
6. На основе проведенных исследованийпредложить научно обоснованныерекомендации консервативной терапиибольных предкаменной стадией ЖКБ.
Научная новизна.Впервые при углубленном комплексном ретро-и проспективном исследовании полученыновые данные, характеризующиераспространенность и особенности теченияЖКБ в Удмуртской Республике.
Установлено, что у всехбольных формирование билиарного «сладжа»происходит на фонегипотонической-гипокинетическойдисфункции желчного пузыря и различныхмоторно-тонических нарушений сфинктерногоаппарата желчевыводящих путей. В процессекомплексно-синхронных исследованийвпервые описаны изменения в составемикроэлементов в желчи и желчных камнях.Обоснована необходимость, помимосонографического исследования,определения биохимических свойств желчидля раннего выявления ЖКБ. При этом важноезначение имеет не только изучение общегопула желчных кислот, но и различных фракцийжелчных кислот в желчи.
Представлены данные онарушениях функционального состоянияподжелудочной железы, желудка и кишечникапри ЖКБ. Эти результаты позволяют полагать,что желчнокаменная болезнь являетсяпроявлением системной патологии органовпищеварения.
Впервые научнообосновано применение комплекса – урсодезоксихолеваякислота (УДХК) + минеральная вода (МВ)«Увинская» (Удмуртская Республика) влечении больных на предкаменной стадиижелчнокаменной болезни. Показано, чтотакая терапия улучшаетконцентрационно-сократительнуюспособность желчного пузыря, обладаетпротивовоспалительным эффектом и вызываетснижение литогенности желчи.
Показано, чтоиспользование УДХК в сочетании сминеральной водой в лечении ЖКБсопровождается восстановлениемфункциональной и ультраструктурнойорганизации слизистой оболочки желудка,улучшением функции поджелудочной железы инормализацией полостного и пристеночногопищеварения в тонкой кишке.
В нормализациимоторно-тонических нарушенийгепатобилиарной системы на фоне лечениябольных на ранней стадии холелитиазаустановлено участиехолецистокинина-панкреозимина, гастрина,цАМФ и цГМФ.
Научно-практическаяценность. Выполненноеисследование имеет прикладной характер исущественно дополняет общепринятые методыдиагностики и консервативного лечения ЖКБ.
Разработанынаучно-методические подходы к диагностикеранней стадии формирования ЖКБ, гдесущественное значение имеетгипотоническая-гипокинетическаядисфункция желчного пузыря, изменение вжелчи общего пула и соотношения желчныхкислот, что в конечном итоге приводит кизменению ее литогенности. Выявленнаясопутствующая патология пищеварительнойсистемы является ориентиром для болееуглубленного диагностического поискапризнаков формирования предкаменнойстадии ЖКБ.
В результатецеленаправленных лечебных мероприятий упациентов на предкаменной стадии ЖКБзначительно улучшается сократительнаяспособность желчного пузыря, снижаютсялитогенные свойства желчи, в ней исчезаютпризнаки воспаления. Существенноулучшается ультраструктурная организацияслизистой оболочки желудка идвенадцатиперстной кишки, функцияподжелудочной железы и тонкого кишечника.
Предложенныеметодические подходы к лечениюпредкаменной стадии ЖКБ по результатамближайших и отдаленных наблюденийприводили к положительной динамикеклинико-функциональных показателейпациентов.
Реализация и выходрезультатов в практику отражены вмонографии и внедрены в профильныелечебные учреждения Министерстваздравоохранения Удмуртской Республики(БУЗ УР «Городская клиническая больница №8им. Однопозова И.Б. Министерстваздравоохранения Удмуртской Республики» г.Ижевска и БУЗ УР «Первая республиканскаяклиническая больница Министерстваздравоохранения Удмуртской Республики»).Получен патент на изобретение № 2490017 от 20августа 2013 года.
Практические аспектыдиссертации используются в учебномпроцессе со студентами, интернами,ординаторами, врачами-курсантами накафедре пропедевтики внутренних болезнейс курсом сестринского дела и кафедреполиклинической терапии с курсамиклинической фармакологии ипрофилактической медицины ФПК и ПП ГБОУВПО «Ижевская государственная медицинскаяакадемия» Минздрава РФ.
Основные положениядиссертации, выносимые на защиту:
1. Распространенностьболезней желчного пузыря и желчевыводящихпутей в Удмуртской Республике превышаетфедеративные показатели и в ближайшие 5 лету взрослого населения может увеличиться в1,2 раза.
2. В патогенезе ЖКБ установлено важноезначение моторно-тонических нарушенийгепатобилиарной системы и системы«гормоны-циклазы».
3. Для раннего выявленияЖКБ особое значение имеет определение вжелчи различных фракций желчных кислот имикроэлементного состава желчи.
4. Желчнокаменнаяболезнь –проявление системной патологии органовпищеварения.
5. Применениекомплексной терапии урсодезоксихолевойкислотой в сочетании с сульфатнойнатриево-кальциевой минеральной водой«Увинская» в лечении больных предкаменнойстадией ЖКБ является патогенетическиобоснованным и клинически эффективнымметодом.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены иобсуждены на выездном пленуме Научногообщества гастроэнтерологов России (Ижевск,2006), Первом Всероссийском Съезде врачейвосстановительной медицины (Москва, 2007), 13Российской конференции «Гепатологиясегодня» (Москва, 2008), 14 Российскойгастронеделе (Москва, 2008), 12 Конгрессе сМеждународным участием «Парентеральное иэнтеральное питание» (Москва, 2008), 9 СъездеНОГР (Москва, 2009), 15 Российской гастронеделе(Москва, 2009), 12 Славяно-Балтийском форуме(Санкт-Петербург, 2010), 16 Российскойгастронеделе (Москва, 2010), XI Съезде Научногообщества гастроэнтерологов России (Москва,2011), 14 Международном Славяно-Балтийскомнаучном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2012»(Санкт-Петербург, 2012), Общероссийскойнаучно-практической конференции смеждународным участием «Современныеаспекты медицинской реабилитации икурортологии» (Ижевск, 2012), 18 Российскойгастронеделе (Москва, 2012), XIII Съездегастроэнтерологов России с международнымучастием (Санкт-Петербург, 2013), 18 РоссийскомКонгрессе «Гепатология сегодня» (Москва,2013).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 50работ, из них 14 – в журналах, рецензируемых ВАК дляпубликации докторских диссертаций(включая патент на изобретение). Издана 1монография.
Структура и объемдиссертации. Работа состоитиз введения, 6 глав, заключения, выводов,практических рекомендаций и указателялитературы. Текст изложен на 276 страницахмашинописного текста, иллюстрирован 50рисунками и 3 клиническими примерами,содержит 32 таблицы и 1 схему. Библиографиявключает 479 источников, из них 351 на русскомязыке.
Личный вкладавтора. Автором выполнялисьотбор и наблюдение за больными с оценкойклинических данных, принималосьнепосредственное участие в проведениипроцедуры дуоденального зондирования, втом числе многофракционного, регистрации ианализе результатов ультразвуковогоисследования и динамическойгепатобилисцинтиграфии,лабораторно-инструментальных данных.Лично проведены «острые» клиническиенаблюдения и ретроспективный анализзаболеваемости холелитиазом в УдмуртскойРеспублике. Лично проводиласьпробоподготовка и спектральный анализмикроэлементного состава желчи и желчныхкамней. Лично выполнялись статистическаяобработка результатов и оформлениедиссертации.
Тема настоящегоисследования была предложена нам дорогимУчителем, доктором медицинских наук,профессором Яковом МаксимовичемВахрушевым, проявлявшим неустанную заботуи внимание к ее выполнению, за что приносимему искреннюю благодарность.
Также приносим искреннююблагодарность научному сотрудникулаборатории механоактивации органическихсистем Отдела физики и химиинаноматериалов ФТИ УрО РАН (г. Ижевск)к.ф.-м.н. Дмитрию Станиславовичу Рыбину,доценту кафедры поликлинической терапии скурсами клинической фармакологии ипрофилактической медицины ФПК и ПП ГБОУВПО «Ижевская государственная медицинскаяакадемия» Минздрава РФ, д.м.н. ЕленеАркадьевне Кудриной и доценту кафедрыпатологической анатомии ГБОУ ВПО«Ижевская государственная медицинскаяакадемия» Минздрава РФ, к.м.н. ЕвгениюЛеонидовичу Баженову за неоценимую помощьв выполнении нашей работы.
Глава 1. ОБЗОРЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Роль печени, желудкаи кишечника в формировании литогеннойжелчи.
Печень являетсяцентральным органом «биохимическойлаборатории» человека. Клетки печенииграют ключевую роль в метаболизме пищевыхнутриентов (углеводов, белков и жиров).Печень принимает также активное участие ив пигментном обмене. Пигментный обменсвязан, в первую очередь, с образованием,активным накоплением желчи в желчномпузыре и дальнейшим ее поступлением впищеварительную систему (Шерлок Ш., ДулиДж., 1999).
Желчь представляетсобой изоосмотический электролитныйраствор, образующийся в клетках печени иформирующийся полностью по мерепрохождения первичной желчи по желчнымкапиллярам и внепеченочным желчным путям(Минушкин О.Н., 2004; Иванченкова Р.А., 2006;Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2011). В желчи содержатсяпочти все составные компоненты, присущиеживому организму: белки, липиды, углеводы,витамины, минеральные соли имикроэлементы. В сухом остатке на долюхолестерина приходится около 4%,фосфолипидов 22%, пигментов 0,3 – 0,5%, белков 4 – 5%, а желчных кислот 67%(Ильченко А.А., 2010). По содержаниюэлектролитов желчь приближается к плазмекрови (Дадвани С.А. с соавт., 2000;Сафроненкова И.Г., 2008).
Пищеварительная рольжелчи эффективно реализуется припоступлении в двенадцатиперстную кишкуосновного ее объема синхронно спанкреатическим секретом, что объясняетпринципиальное единство нейрогуморальныхмеханизмов стимуляции холекинеза (вбольшей мере холереза) и панкреатическойсекреции, особенно ее ферментов (БышевскийА.Ш., Терсенов О.А., 1994; Иванченкова Р.А., 1999;Лейшнер У., 2001; Коротько Г.Ф., 2002; ВахрушевЯ.М., 2004; Сазонова И.И., 2004; Иванченкова Р.А.,2006; Ильченко А.А., 2010).
Желчные кислоты (ЖК)являются основной составной частью желчи,на их долю приходится около 60% органическихсоединений желчи (Шустова С.Г., 1995; ЯковлеваЛ.М., Иванов Л.Н., 1996; Минушкин О.Н., 2004;Тухтаева Н.С., 2006; Ильченко А.А., 2010; ТюрюминЯ.Л. с соавт., 2011; Pang C.-P. et al., 1990; Lamcharfi E. et al., 1997; Watanabe M. etal., 2006).
Различают первичные,вторичные и третичные ЖК. ЖК, синтезируемыеиз холестерина в печени, являютсяпервичными; вторичные ЖК образуются изпервичных под влиянием кишечных бактерий;третичные ЖК —результат модификации вторичных ЖКкишечной микрофлорой или гепатоцитами(Ильченко А.А., 2010). В структуре ЖКпреобладают холевая (35%),хенодезоксихолевая (35%) и деоксихолевая (25%)кислоты. При этом доля урсодезоксихолевойкислоты составляет около 4%, а литохолевой– 1%.
В процессах синтеза ЖК вгепатоцитах А.А. Ильченко (2010) отмечаетособую роль микросомального ферментахолестерин – 7– альфа – гидроксилазы,активность которого регулируетсяколичеством адсорбировавашихся в тонкойкишке желчных кислот. Выведение ЖК вжелчные капилляры происходит с помощьюдвух транспортных белков: обозначаемогокак белок устойчивости ко многимлекарствам (multidrug resistance protein – MRP) и обозначаемогокак насос выведения ЖК (bile salt export pump,BSEP).
Желчные кислоты какповерхностно-активные соединения свыраженными детергентными свойствами,необходимы для растворения липидов желчи иэмульгирования жиров в просвете кишечника.
Известно, что холевая ихенодезоксихолевая кислоты образуютмицеллы для транспорта водонерастворимыхвеществ (холестерина, витаминов А, D, Е, К).Урсодезоксихолевая кислота образует схолестерином так называемые жидкиекристаллы и может стабилизироватьмембраны печеночных клеток. При этомданная кислота весьма успешноиспользуется в различных клиническихситуациях (Логинов А.С. с соавт., 2002;Иванченкова Р.А., 2006; Ильченко А.А., 2006;Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2012; Brites D. et al., 1998; ColecchiaA. et al., 2006). Дезоксихолевая и литохолеваякислоты повышают также секрецию натрия иводы в толстой кишке.
Установлено, что ЖКактивно влияют на процессыжелчеобразования. При этом выделяюткислотозависимую и кислотонезависимуюфракции желчи: желчеобразование, зависимоеот секреции желчных кислот, связано сколичеством в желчных канальцахосмотически активных ЖК. Объем образующейпри этом желчи находится в линейнойзависимости от концентрации ЖК иобусловлен их осмотическим эффектом.Образование желчи, независимое от ЖК,связано с осмотическим влиянием другихвеществ (бикарбонатов, транспортом ионовнатрия). Имеется определенная взаимосвязьмежду этими двумя процессамижелчеобразования (Ильченко А.А., 2010; ТюрюминЯ.Л. с соавт., 2011).
В физиологическихусловиях свободные желчные кислоты невстречаются. В желчи они находятся в видежелчно-кислых солей калия и натрия, но,несмотря на это, их принято называтьжелчными кислотами. В медицинскойлитературе термины «желчные кислоты» и«соли желчных кислот» используются вкачестве синонимов.
Однако, С.П. Чупин ссоавторами (1994) считают, что соли желчныхкислот – этосемейство растворимых амфифильныхмолекул, которые представляют собойконечный продукт метаболизма холестерина.На наш взгляд, с учетом химическойструктуры название «соли желчных кислот»является наиболее точным, чтоподтверждается и мнением Ильченко А.А.(2010).
Желчные кислотысинтезируются из холестерина (ХС) впеченочных клетках (Шерлок Ш., Дули Дж., 1999;Лейшнер У., 2001). При этом основнымсубстратом для синтеза желчных кислотявляется ХС липопротеидов низкойплотности (ЛПНП) и ХС хиломикронов.Определенную часть ЖК составляют желчныеспирты (Бышевский А.Ш., Терсенов О.А., 1994).Транспорт желчных кислот в гепатоцитахвключает проникновение черезсинусоидальные и канальцевые мембраны, нопродвижение внутри к канальцевыммембранам пока остается неясным. Изгепатоцита желчные кислотытранспортируются с помощью комплексаГольджи (Eriinger S., 1996). Установлено, что конкурентнымингибитором печеночной секреции желчныхкислот является билирубин (Apestin M.F., Roxbury W.,1985).
Исследованиями Banales J.M. etal. (2006) и Uriarte J. et al. (2009) (цит. по Ильченко А.А.,2010)) выявлено, что на апикальной мембранехолангиоцита в высоких концентрацияхнаходится белок, получивший в иностраннойлитературе название «Cystic Fibrosis Transmembraneconductance Regulator»-CFTR, мембранный белок,обладаюший полифункциональностью, в томчисле и оказывающий регуляторное влияниена «хлорные каналы» и секрециюбикарбонатов холангиоцитами через Ae2– ионообменCl/HCO3 и Na/HCO3. Желчные кислоты каксигнальные молекулы влияют на секрециюбикарбонатов. А.А. Ильченко (2010) считает, чтопотеря белком CFTR способности влиять нафункцию «хлорных каналов» приводит к тому,что желчь становится вязкой, развиваетсягепатоцеллюлярный и канальцевый холестаз,который приводит к целой сериипатологических реакций: задержкегепатотоксичных желчных кислот, продукциинуклеаров воспаления, цитокинов исвободных радикалов, усилению перекисногоокисления липидов и повреждению клеточныхмембран, к уменьшению количества или дажеотсутствию желчи в кишечнике.
На процессы холерезаоказывают влияние глюкагон и секретин.Механизм действия глюкагона обусловленего связыванием соспецифическим глюкагоновымрецептором гепатоцита, а секретина — с рецепторамихолангиоцитов. Оба гормона приводят кповышению опосредованной G-белкомактивности аденилатциклазы и увеличениювнутриклеточных уровней цАМФ иактивизации цАМФ-зависимых Cl- иHCO3-секреторных механизмов. В результатеэтого осуществляется секрециябикарбонатов и увеличивается холерез(Ильченко А.А., 2010).
Рядом исследователейпоказана роль наследственных дефектовбиосинтеза ЖК. Так, Fischer B. et al. (2007) – цит. по Ильченко А.А.(2010) установлены наследственные дефектысинтеза ферментов, осуществляющихмодификацию холестерина как поклассическому (холестерин-7-гидролаза, GYP7A1),так и альтернативному пути (оксистерол7-гидролаза,GYP7B1), 3В-гидрокси-С27стероиддегидрогеназа/изомераза, -4-3 оксистероид5В-редуктаза), а Twisch J. et al. (1995) и Li T. et al. (2006)цит. по Ильченко А.А. (2010)) установлена рольинсулина и гормонов щитовидной железы всинтезе GYP7A1.
Как уже отмечалось выше,основное физиологическое значение ЖКзаключается в эмульгировании жиров за счетуменьшения поверхностного натяжения,благодаря чему увеличивается площадь длядействия липазы (Ильченко А.А., 2010). Длянормального пищеварения в течение сутокчеловеку необходимо 20 – 30 граммов ЖК. Этоколичество обеспечивается механизмомэнтерогепатической циркуляции (ЭГЦ) ЖК.Этот процесс заключается в следующем:первичные ЖК через систему желчныхпротоков поступают в двенадцатиперстнуюкишку, где участвуют в процессахметаболизма и всасывания жиров. Большаячасть ЖК всасывается преимущественно вдистальных отделах тонкой кишки в кровьи через систему воротной вены вновьдоставляется в печень, где реабсорбируетсягепатоцитами и вновь выделяется с желчью,заканчивая энтерогепатическийкругооборот (Шерлок Ш., Дули Дж., 1999; ТюрюминЯ.Л. с соавт., 2011). В зависимости от характераи количества принятой пищи количествотаких циклов в течение суток можетдостигать 5 – 10.В нормальных условиях 90 – 95% ЖК подвергаетсяобратному всасыванию. Реабсорбцияпроисходит как за счет пассивного, так иактивного всасывания в подвздошной кишке,а также пассивного обратного всасывания втолстой кишке.
В последние годы всебольшее значение придается нарушениямэнтерогепатической циркуляции ЖК вразвитии патологии пищеварительнойсистемы, в частности билиарного литогенеза(Циммерман Я.С., 2010; Тюрюмин Я.Л. с соавт.,2011).
Однако, нельзя неотметить роль патологии самих органовпищеварения в развитии холелитиаза. Так,часто при ЖКБ отмечаются нарушенияструктурно-функционального состоянияжелудка, а вопрос о том, являются ли ониследствием билиарной патологии илиразвиваются самостоятельно, такжедискутируется на протяжении многих лет(Ильченко А.А., 2006; Иванченкова Р.А., 2006). Темне менее, считают эти авторы, можновыделить несколько факторов в патогенезеизменений желудка при ЖКБ. Во-первых, этосуществование нервно-рефлекторных связеймежду органами желудочно-кишечного тракта,по которым возможно вовлечение впатологический процесс смежных органов.Во-вторых, наличие сопутствующего гастритас морфологической перестройкой слизистойоболочки желудка (СОЖ). О возможностипервоначального развития хроническогогастрита свидетельствуют общиеэтиологические факторы этихзаболеваний.
Так, по данным Э.Я.Селезневой (2006), у больных с ЖКБ в 83%наблюдались признаки хроническогогастрита, из ниххеликобактерассоциированный отмечался в49% случаев. Исследованиями Г.И. Абдуллиной(2002) и Н.А. Хохлачевой (2011) было установлено,что при желчнокаменной болезни встречалсяхронический поверхностный гастрит ирефлюкс-гастрит.
Р.А. Иванченковой (2006)было отмечено, что ЖКБ часто сочетается сморфологическими изменениями СОЖпреимущественно атрофического характера.Т.Д. Большаковой с соавторами (1987) такжебыло выявлено, что у 75% больных ЖКБотмечались явления хронического гастритас атрофией СОЖ. При этом явленияатрофического гастрита были выраженыодинаково часто как до (60%), так и после (63%)холецистэктомии.
При язвенной болезнитакже в большинстве случаев впатологический процесс вовлекаетсягепатобилиарная система (Балуцкий В.В., 1998;Юнусов М.С., Авезов С.А., 1999; Вахрушев Я.М.,Муфаздалова И.В., 2005; Селезнева Э.Я.,Ильченко А.А., 2011). По данным Э.Я. Селезневой(2006), сочетание язвенной болезнидвенадцатиперстной кишки и ЖКБ составило17,6% случаев. Автором было отмечено, что в 78,7%наблюдений язвенная болезньпредшествовала ЖКБ, в то время только в 21,3%случаев первичной была желчнокаменнаяболезнь.
А.А. Ильченко (2004) такжеуказывает на высокую частотуодновременного выявления язвенной болезнидвенадцатиперстной кишки и ЖКБ. При этомтакже было установлено, что у значительнойчасти пациентов при сочетании ЖКБ сязвенной болезнью двенадцатиперстнойкишки развитие язвенного процессапредшествовало формированию желчныхкамней. Автором было отмечено, чтопациенты, у которых язвенная болезньпредшествовала ЖКБ, были более молодыми посравнению с больными, у которыхжелчнокаменная болезнь предшествовалаязвенной болезни (соответственно 33% и 19%). Висследованиях И.В. Маева с соавторами (2007)билиарный «сладж» был выявлен у 34,2%пациентов язвенной болезнью желудка и у 43,2%больных язвенной болезнью 12-перстнойкишки. При этом развитие предкаменнойстадии ЖКБ у данной категории больныхавторы связывают со стойкимимоторно-тоническими нарушениями какгастродуоденальной зоны при язвеннойболезни, так и с развитием дисфункциижелчного пузыря по гипокинетическомутипу.
Известно, что и резекцияжелудка как хирургический метод леченияосложнений язвенной болезни являетсяодним из факторов риска развития патологиисистемы желчевыделения (Юнусов М.С.,Авезов С.А., 1999; Ильченко А.А., 2002). Так,после проведения селективнойпроксимальной ваготомии и резекциижелудка по Бильрот-2 по поводу язвеннойболезни у 40 % пациентов в течение 5 летформируются камни в желчном пузыре(Ильченко А.А., 2006). Полагают, что пусковыммеханизмом поражения желчного пузыря приязвенной болезни является первичноенарушение моторики желчевыводящих путей (врезультате местных висцеро-висцеральныхрефлексов, функционального дуоденостаза,нарушений центральных механизмоврегуляции функций, лежащих в основеразвития язвенной болезни). На этом фонесоздаются условия для развитиявоспалительных изменений в желчном пузыре,а в дальнейшем - камнеобразования в нем(Минушкин О.Н., Масловский Л.В., 1995; ЮнусовМ.С., 2002).
Это совпадает смнениями о едином процессе пораженияжелчного пузыря, последовательнопроходящем взаимосвязанные фазы:дискинезий, хронического холецистита,желчнокаменной болезни (Галкин В.А., 1996).Исследованиями О.Н. Минушкина и С.Ю.Хохловой (1998) показано, что наибольшаячастота (38%) обнаружения камней в желчномпузыре приходится на первые 5 лет послеоперации и это позволяет утверждать онепосредственном влиянии резекции желудкана образование камней в желчном пузыре.
Как указывалось намиранее, роль нарушений энтерогепатическойциркуляции ЖК в развитии холелитиазаявляется важной. При этом особое значение визменении ЭГЦ ЖК придается состояниюкишечной микрофлоры (Ильченко А.А., 2006;Иванченкова Р.А., 2006; Симаненков В.И. ссоавт., 2012). Это связано с изменениемсостава микрофлоры кишечника,заключающегося в увеличении активностианаэробных популяций микроорганизмов,которые принимают активное участие вгидроксилировании желчных кислот(Симаненков В.И. с соавт., 2012). Частоевыявление холецистолитиаза при кишечнойпатологии даже позволило некоторымавторам считать ЖКБ «кишечным»заболеванием, вплоть до риска развитиярака кишечника (Ильченко А.А., 2006).
И.И. Сазонова (2004)наблюдала пациентов с неспецифическимязвенным колитом, а также с резекциейтолстой кишки по поводу злокачественныхновообразований, обнаружив, что у частибольных патология кишечника приводила кформированию камней в желчном пузыре. В тоже время, не все авторы обнаруживалиизменения в желчи после операций накишечнике. Так, J.-E. Akerlund и C. Einarsson (2000)отмечали в своих исследованиях, чтонасыщение холестерином желчи и «времяобразования кристаллов холестерина» былов норме у пациентов, перенесших колэктомиюпо поводу язвенного колита.
Изменение химического состава желчиспособствует нарушению переваривания ивсасывания жиров, других веществ липиднойприроды, уменьшению бактерицидностидуоденального содержимого, приводит кизбыточному бактериальному росту в тонкойкишке и дальнейшему расстройствуэнтерогепатической циркуляции желчныхкислот.
По данным И.В. Козловой и С.В. Волкова(2007), при хроническом холецистите у многихпациентов определялись функциональные иструктурные изменения кишечника. При этомнаиболее частыми признаками кишечнойдиспепсии были запоры (60%) и боли по ходукишечника (68,9%), более редкими – поносы (13,3%), а такжеболезненность при пальпации живота впроекции кишечника (24,4%). Прибактериологическом исследовании каладисбиоз определялся у 64,5% больных.
На основаниирезультатов морфологическогоисследования слизистой оболочки кишечникау 25,8% больных функциональнымирасстройствами желчного пузыря погипомоторному типу авторамидиагностирована инфильтрациянейтрофилами слизистой оболочки кишки присохраненной структуре кишечных ворсинок, ау 30,6% больных обнаружены явленияхронического неязвенного колита. Врезультате воспалительных заболеванийкишечника развивается дефицит ЖК.Последствия недостатка желчных кислотприводит к образованию холестериновыхкамней в желчном пузыре, развитию диареи истеатореи, нарушению обменажирорастворимых витаминов.
Помимо известныхмеханизмов действия ЖК установлено ихучастие во многих других процессах ворганизме (Бокша В.Г., 1996). Так, ЖК облегчаютабсорбцию кальция в кишечнике,препятствуют избыточному бактериальномуросту в тонкой кишке (Бондарь О.Д. с соавт.,1989; Бурдина Е.Г., 1995).
Установлено влияние ЖКна обмен тиреоидных гормонов (Ильченко А.А.,2010). Было показано, что литохолевая итаурохолевая кислоты являются наиболеемощными активаторами дейодиназы 2 типа вбурой жировой ткани, фермента,ответственного за превращение Т4 в Т3.
Таким образом, интерес кучастию ЖК в функционировании различныхорганов и систем организма постоянноувеличивается. При этом их роль неограничивается только процессомпищеварения. Они могут выступать как вкачестве этиологического, так ипатогенетического факторов различныхзаболеваний (Ильченко А.А., 2010; ЦиммерманЯ.С., 2010; Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2011). Впоследние годы особый интерес клиницистовпривлекает так называемаяхолестеринассоциированная патологиябилиарного тракта, основная причинаформирования которой – перенасыщение желчихолестерином в результате дефицита ЖК. Внастоящее время кхолестеринассоциированной патологиибилиарного тракта принято относить трипатологических состояния, в основеразвития которых лежит нарушение обменахолестерина: билиарный «сладж»,холецистолитиаз и холестероз желчногопузыря. По данным А.А. Ильченко (2010),примерно у каждого второго больногохолестеринассоциированная патологияпротекает на фоне гиперхолестеринемии. Приэтом наличие гиперхолестеринемии являетсяфактором, снижающим эффективностьурсотерапии прихолестеринассоциированной патологиибилиарного тракта, что требует коррекции иможет быть достигнуто не только с путемсочетания УДХК с другимилипидкоррегирующими препаратами, но и всвязи с активным улучшением процессов какхолереза, так и холекинезажелчи.
1.2. Моторно-тоническиенарушения и воспаление желчного пузыря- факторы, способствующие формированиюжелчных камней.
По мнению многихисследователей, нарушение функциижелчного пузыря является фактором,способствующим камнеобразованию (ГалкинВ.А., 1996, 2005; Хохлачева Н.А.,1998; Вахрушев Я.М. ссоавт., 2002; Максименко В.Б., 2002, 2006; ТухтаеваН.С., 2006; Пулатов Д.И., Гиясов М.М., 2009; Fazzawi R.P. etal., 1995; Portincasa P. et al., 2000; Buchner A.M., 2002).
Прежде всего к нимотносятся функциональныемоторно-тонические нарушения — дискинезии идистонии желчного пузыря и сфинктерногоаппарата желчевыводящих путей (Хазанов А.И.с соавт., 1995; Циммерман Я.С., 2001; Вахрушев Я.М.,Петрова Л.И., 2002; Минушкин О.Н., 2004; ФилимоновА.М., 2004; Chuang C.F.,2001; Marneli R.A. et al., 1992). Дискинезии билиарнойсистемы – этонесогласованное, чрезмерное илинедостаточное сокращение желчного пузыряи сфинктеров Одди, Люткенса и Мирицци. Воснове дискинезий внепеченочных желчныхпутей лежит нарушение взаимодействияиннервационной и паракринной систем,координирующих последовательностьсокращения и расслабления желчного пузыряи системы сфинктеров. Двигательная функцияжелчного пузыря, желчевыводящих путей взначительной степени зависит от влияниясимпатического и парасимпатическогокомпонентов вегетативной нервной системы(Вейн А.М., Головской Б.В, 1987; Галкин В.А., 1993;1997; Ногаллер В.В., 2000; Циммерман Я.С., 2001;Минушкин О.Н., 2004; Toouli J., Craig А., 2002).
Дистония вегетативнойнервной системы, усиление или ослаблениевагусных и симпатических импульсов могутнарушать согласованность сокращениямускулатуры желчного пузыря ирасслабление тонуса сфинктеров, вызыватьзадержку желчеотделения. Одновременноизменяется концентрационная ирезорбционная функции желчного пузыря засчет усиления всасывания воды и некоторыхорганических веществ из желчи.
Однако, решающая роль врегуляции желчевыводящей системыпринадлежит не нервным, а гуморальнымфакторам, кишечным пептидным гормонам(Ногаллер А.М., Агаджанян Г.И., 1989; ВахрушевЯ.М., 1992; Шварц В.Я. с соавт., 1998; ЦиммерманЯ.С., 2003; Ильченко А.А., 2006; Хохлачева Н.А., 2012;Gurants D., 1984; Kline M.M., McCallum H.W., 1985; Sitzmann J.V. et al.,1990). Так, моторная функция регулируетсяразличными нейропептидами:холецистокинин-панкреозимин и гастринвызывают сокращение желчного пузыря.Стимулирующий эффект характерен также длясекретина, глюкагона, церулеина, бомбезина,мотилина и инсулина (Лященко П.С. с соавт.,1987; Elkins R.P., 1980; Jonson L.R., 1980; Nakano I. et al., 1988; SchestenT., 1996; Vallenzuela J. et al., 1996).
Нейротензин,вазоинтестинальный полипетид, энкефалины,ангиотензин тормозят сокращение желчногопузыря (Иванченкова Р.А., 1986; Балаболкин М.И.,1987; Галкин В.А., 1996). Снижению тонусамускулатуры билиарной системыспособствует также недостаточноеобразование тиреоидина, окситоцина,кортикостероидных и половых гормонов(Циммерман Я.С., 2001; Nakano I., 1988; Lichtenberger I. et al.,1991).
В настоящее времядискинезии желчевыводящих путей считаютсяфакторами высокого риска хроническогокалькулезного холецистита, частотаобнаружения холелитиаза при нихсоставляет 11 –38% (Бурдина Е.Г., 1995; Бурков С.Г. с соавт., 1995;Ильченко А.А., 2002, 2011; Маев И.В. с соавт., 2011;Kachele V. et al., 2000).
Как нами указывалосьвыше, в большинстве случаев формированиепатологического процесса в билиарнойсистеме проходит последовательно триэтапа: 1) дискинезии желчного пузыря исфинктерного аппарата внепеченочныхжелчных путей; 2) развитие хроническогобескаменного холецистита; 3) развитие участи больных хроническим бескаменнымхолециститом хронического калькулезногохолецистита (Галкин В.А., 1999; Циммерман Я.С.,2001).
Дискинезии, дефицитнекоторых интестинальных гормонов(холецистокинин, мотилин) и избыточноеобразование их антагониста (гормонасоматостатина) ведут к развитию застояжелчи в желчном пузыре. Стаз желчинеизбежно приводит к композиционным иструктурным изменениям в ней, желчьприобретает литогенные свойства. Так, приприеме больными октреотида (аналогасоматостатина) у 70% из них образуются камнив желчном пузыре в течение несколькихнедель (Циммерман Я.С., 2001).
Вследствие снижениясократительной функции желчного пузыряпроисходит снижение энтерогепатическойциркуляции и усиление агрегации и агломерациикомпонентов желчи (Тюрюмин Я.Л. с соавт.,2011). Гиперсекрецию холестерина считаютвнутрипеченочным пусковым механизмомгиперпродукции арахидонил-лецитина.Увеличение содержания арахидоновойкислоты активирует каскадную реакциюсинтеза простаноида, стимулирующегосекрецию муцина в желчный пузырь.Муцин-глюкопротеиновый гель обеспечиваетнуклеацию холестерина при участиигидрофобных полипептидных цепей, которыеснижают критическую величину нуклеации,ослабляя связь холестерина с водой. Приэтом цементирующую роль играют ионыкальция (Иванченкова Р.А., 1998; ИванченковаР.А., Свиридов А.В., 1999; Максименко В.Б., 2002;Corradini S.G. et al., 2000).
Считается, чтоперенасыщение желчи холестерином можетнепосредственно приводить к снижению сократительнойфункции желчного пузыря, причем на раннихстадиях холелитиаза. Это обусловленоусилением абсорбции холестерина в стенкужелчного пузыря и увеличением содержания холестерина вней (Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2011). Изменениесократительной функции желчного пузыряявляется реакцией воздействияхолестерина насарколеммную мембрану гладкой мускулатурыжелчного пузыря. Возможно, что изначальноснижение моторики желчного пузыряобусловлено изменением гормональнойрегуляции, в частности, снижениемконцентрации холецистокинина в крови убольных ЖКБ (Иванченкова Р.А., 2006).
По мнению А.А. Ильченко(2006), перенасыщение желчи холестериномобязательное, но не единственное условиеформированияжелчных камней. Нарушение коллоидныхсвойств желчи с повышенной выработкой слизи иосаждение кристаллов ХС – дополнительный, ноне решающийфактор развития ЖКБ. При этом в западныхстранах нет единого мнения, связывающегоповышенный уровень ХС в сыворотке крови ижелчнокаменную болезнь (Thijs C.et al.,1990). Для формированиябилиарного сладжа, а в последующем — и желчныхконкрементов, необходимым условиемявляетсяснижение эвакуаторной функции желчногопузыря.
Н.С. Тухтаева (2006)считает, что по мере накопления перекисейлипидов, гликопротеидов и роста кристалловХС, склеиваемых между собой муциновым«цементом», постепенно формируется так называемыйбилиарный «сладж». При этом, нарушение физико-химическихсвойств желчи и биохимические сдвиги в еесоставе модифицируются в периодпребывания в желчном пузыре, особенно вслучае наличия гипокинетическойдисфункции. Формирование кристаллов БСпроисходит в желчи перенасыщеннойхолестерином, билирубином, продуктами ПОЛ,кальцием, белком и низким содержанием ЖК.Автором отмечено особое участие в этомпроцессе гликозаминогликанов, которыеизменяют свой состав, способствующийдестабилизации мембран и ускорениюпроцесса слияния везикул в стенкахжелчного пузыря. В то же время печеночныеобразцы желчи были менее насыщены.Вероятно, это обстоятельство можеткосвенно свидетельствовать об особой ролинарушений моторной функции желчногопузыря в формировании билиарного сладжа.
В.Л. Кузьмичев и В.И. Педь(2003) с помощью динамической ультразвуковойхолецистографии обнаружили у 28% пациентовЖКБ значительное снижение сократительнойспособности желчного пузыря. В.Б.Максименко (2006) была отмечена дискинезияжелчного пузыря при ЖКБ в 65,8% случаев:гипомоторная дискинезия наблюдалась в 52,9%,а гипермоторная встречалась почти в 4 разареже - в 12,9% наблюдений. Подобныеисследования в организованной популяцииЗападной Сибири были проведеныКуделькиной Н.А. и Елисеенко А.В. (2006), гдеавторами отмечена положительнаякорреляция между дискинезией желчногопузыря и ЖКБ.
М.Б. Щербинина и Е.В.Закревская (2008) выявили высокий процентдеформаций желчного пузыря у пациентов,имеющих ЖКБ без холестероза (81,3%), а приналичии холестероза желчного пузыря убольных ЖКБ данный процент был снижен(67,6%).
В.И. Педь с соавторами(2003) и И.А. Пенкина (2006) по даннымгепатобилисцинтиграфии обнаружилиотчетливую тенденцию к увеличению временинакопления и выведения изотопа, чтодоказывает снижение поглотительной ивыделительной функций печени в возрастномаспекте. При этом, время полувыведенияизотопа из желчного пузыря имело тенденциюк увеличению у пациентов моложе 60 лет, но споследующим значительным снижением упациентов старше 60 лет.
Исследованиями Я.М.Вахрушева и И.А. Пенкиной (2007) с помощьюгепатобилисцинтиграфии у 65 % больных сдискинезиями желчевыводящих путейвыявлена гипотония желчного пузыря, что, помнению авторов, в сочетании со снижениемхолатохолестеринового коэффициента можетприводить к развитию ЖКБ.
Д.И. Пулатов и М.М. Гиясов(2009) у больных с билиарным сладжем отмечалипо данным УЗИ выраженные дискинетическиенарушения желчного пузыря преимущественнопо гипотоническому типу (79,1%). Нарушениежелчеотделения наряду с повышениемлитогенных свойств желчи при первичныхдисфункциональных расстройствахбилиарного тракта отмечали и Неронов В.А. ссоавторами (2006).
В.Е. Назаровым ссоавторами (2009) с помощью методаэндосонографии было показано, что при ЖКБдаже после холецистэктомии процесслитогенеза в желчевыводящих путяхпродолжается: сохраняется билиарный сладж,а частота обнаружения микролитовувеличивается почти в 2 раза. Это возникаетв результате нарушения оттока желчи,возникновения дискинезии сфинктера Одди ирубцовых стриктур в этой зоне, повышениядавления в протоковой системе, дилатациихоледоха и вирсунгова протока. Снижениенакопительно-выделительной функции печении желчного пузыря у пациентов схроническим некалькулезным и калькулезнымхолециститом, а также послехолецистэктомии наблюдали Козлова Н.М. ссоавторами (2006). Данное обстоятельствоавторы связывают с развитием «мягкого»внутрипеченочного и внутрипузырногохолестаза.
F.X. Caroli-Bosc et al. (1999)определяли зависимость объема желчногопузыря от пола, возраста, индекса массытела, площади тела у пациентов, проживающихна Юго-Востоке Франции. Было обследовано 528человек. Средняя встречаемостьхолелитиаза (13,9%) отмечена у обследуемыхстарше 30 лет. Наблюдалась положительнаякорреляция между объемом желчного пузыря,возрастом и полом. Так, объем желчногопузыря был значительно увеличен усубъектов старше 50 лет, а также установленаположительная связь между объемомжелчного пузыря и площадью тела.
В Центральномнаучно-исследовательском институтегастроэнтерологии (г. Москва) полученпатент на «способ ранней диагностикижелчнокаменной болезни». Методикаисследования заключается в следующем: спомощью ультрасонографическогоисследования при выявлении в пузырнойжелчи гиперэхогенных частиц и снижении приэтом сократительной функции желчногопузыря на 25% и более, ставится диагнозранней (предкаменной) стадиижелчнокаменной болезни (Лазебник Л.Б. ссоавт., 2006). Однако, С.С. Чубенко ссоавторами (2004) считают, чтоультрасонографический метод позволяетвыявить микрохолелитиаз лишь у 58% больных,так как наличие «сладжа» в желчном пузырене позволяет окончательно подтвердить илиисключить микрохолелитиаз, а микроскопияжелчи при этом является более достовернойи эффективной в 85% случаев.
Спорным остается вопроси о развитии ЖКБ у лиц, имеющих различногорода аномалии развития желчного пузыря(Вахрушев Я.М., 2004; Майорова Е.М., СайфутдиновР.Г., 2006).
В целом, анализируяданные литературы, можно заключить, чтомоторно-эвакуаторные нарушенияжелчевыводящей системы играютсущественную роль в формированиихолелитиаза.
Тем не менее, целый рядзарубежных авторов отмечает, что не всегдаснижение сократительной функции желчногопузыря предшествует развитию ЖКБ (Stone B.G. etal., 1992; Miloschevski M., 1994; Toftdahl D., 1996). Некоторыеисследователи причиной образованияхолестериновых желчных камней считаютвоспалительный процесс в желчном пузыре(Доценко А.П. с соавт., 1990). По мнению В.А.Галкина (1999), очевидна необходимость учетакак «воспалительной», так и «обменной»концепции генеза заболеваний желчногопузыря, предшествующих развитию желчныхкамней.
На сегодняшний деньхорошо известно, что основную роль встабилизации коллоидного раствора желчииграют желчные кислоты и фосфолипиды(холелецитин); определенное значение имеюттакже белки и электролиты (Ганиткевич Я.В.,1999; Ильченко А.А., 2010; Lee S.P., 1990). Именножелчные кислоты и холелецитин являютсяосновными солюбилизаторами холестерина,поддерживая его в растворенном состоянии:они образуют коллоидные частицы в видесмешанных мицелл (Carey M.C., 1992).
Мицеллы – этомакромолекулярные комплексы, являющиесятранспортной системой для холестерина идругих ингредиентов желчи. Желчные кислотыдействуют как детергенты и своимигидрофильными группами направлены навнешнюю сторону мицеллы – в сторону водянойокружающей фазы. Гидрофобные группы(молекулы холестерина) держатся внутримицеллы; при этом возникает эффектмицеллярной растворимости, когда в центремицеллы имеется как бы маленькая капелькахолестерина. Фосфолипиды вплетаются междумолекулами желчных кислот, объем мицеллыстановится больше, что увеличиваетпотенциал мицеллярной расворимостихолестерина (Морозов И.А., 2003; Ильченко А.А.,2010; Lee S.P., 1990.). Уменьшение концентрациижелчных кислот и фосфолипидов илиувеличение содержания холестеринаповышает литогенность желчи (ГаниткевичЯ.В., 1999; Лейшнер У., 2001; Иванченкова Р.А., 2006;Small D.M. et al., 1992; Bear C.E., Strasberg S.M., 1994). Помицеллярной теории необходимым условиемдля камнеобразования являетсяперенасыщение желчи холестерином, котороеприводит к нуклеации и преципитации жидкихкристаллов моногидратного холестерина.Затем происходит агрегация кристалловхолестерина с образованием микролитов ипоследующий их рост за счет продолжающейсякристаллизации с образованием желчныхкамней.
На сегодняшний деньнаиболее достоверной теориейкамнеобразования в желчном пузыресчитается везикулярная, согласно которойзначительная часть холестеринарастворяется и транспортируется всодержащихся в желчи фосфолипидныхпузырьках (везикулах), а не в мицеллах(Мараховский Ю.Х., 1994; Циммерман Я.С., 2001;Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2011; Fromenti B., 1997; Kachele V. etal., 2000). Везикулы желчи – крупные (в 10 – 20 раз крупнее мицелл)фосфолипидно-холестериновые частицы,образованные моноламелярным липиднымслоем, являются основной транспортнойсистемой холестерина. В везикулах молекулыхолестерина и холелецитина сгруппированынаподобие палисада, причем каждыйконгломерат кристаллов окруженгликопротеиново-везикулярной пленкой. Вопределенных условиях везикулы способнысливаться между собой, образуя крупныелипосомы и их агрегаты (Мараховский Ю.Х., 1997;Bergan T. еt al., 1989). Именно ускоренная агрегациявезикул в пузырной желчи служитпусковым механизмом процесса нуклеациижелчи с образованием кристалловхолестерина моногидрата, которыйнепосредственно предшествуетобразованию холестериновых желчных камней(Мараховский Ю.Х., 1994, 1997; Циммерман Я.С., 2001; LaVont J.N.et al., 1995).
Таким образом, согласновезикулярной теории, первоначальнонарушается коллоидная стабильность желчи,которая приобретает склонность кпреципитации холестерина вследствиеагрегации и агломерациихолестеринсодержащих везикул. Затемпроисходит образование в пузырной желчивезикулярных агломератов, жидкихкристаллических структур с последующимвыпадением твердых кристаллов холестеринаи их ростом с образованием желчных камней.
Факторами,способствующими нуклеации холестерина,являются стаз желчи и воспалительныйпроцесс. Развитие хроническогобескаменного холецистита сопровождаетсяизбыточной секрецией муциновыхгликопротеинов и накоплением в пузырнойжелчи продуктов перекисного окислениялипидов, что служит основным звеном междухроническим бескаменным холециститом ихроническим калькулезным холециститом.Именно эти изменения в биохимическомсоставе пузырной желчи, в первую очередь,обусловливают приобретение ею литогенныхсвойств (Тухтаева Н.С. с соавт., 2006; Fracchia M. etal., 1999). В исследованиях Ю.Х. Мараховского(1994, 1997) было доказано, что формированиежелчных камней происходит в результатехронического воспалительного процесса вжелчном пузыре, который сопровождаетсяизбыточной секрецией муциновыхгликопротеинов и накоплением в пузырнойжелчи высокореактивных окислительныхагентов как следствие активацииперекисного окисления липидов.
Муциновые белки – гликопротеиныусиливают процесс нуклеации холестерина ииндуцируют рост желчных камней изкристаллов моногидратного холестерина,связывая их между собой и с кристалламибилирубината кальция, усиливая агрегацию иагломерацию везикул желчи, повышая еевязкость с образованием «сладжа» врезультате преципитации кристаллов.Выяснилось, что «сладж» содержит не толькокристаллы холестерина, но и значительноеколичество кристаллов билирубинатакальция, а также муциновых белков – гликопротеинов.Именно муциновые белки служат основой дляпоследующей преципитации кристалловхолестерина и билирубината кальция иинициации процесса камнеобразования вжелчном пузыре. Каждый конгломерат (блок)кристаллов холестерина окруженгликопротеиновой – везикулярной пленкой, агидрофильные гликопротеины слизи«цементируют» микролиты за счетформирования слоя вязкого геля наповерхности слизистой оболочки желчногопузыря (Мараховский Ю.Х., 1997; Ильченко А.А.2006; Lee S.P., 1998).
Таким образом, вконечном механизме холестериновоголитогенеза следует придавать решающеезначение желчно-пузырному фактору:хроническому воспалительному процессу вжелчном пузыре, в котором вследствиеусиленного слизеобразования и застояжелчи (гипокинезии), содержащей избыточноеколичество холестерина при одновременномснижении уровня желчных кислот ифософолипидов, начинается процесспреципитации (осаждения) холестерина собразованием (нуклеацией) твердыхкристаллов. Эти кристаллы становятсяосновой холестериновых желчных камней,образующихся путем слияния отдельныхкристаллов в конгломераты,«цементирования» их муциновымигликопротеинами и дальнейшим ростом засчет образования новых кристаллов(Мансуров Х.Х., 1990; Минушкин О.Н., Бурдина Е.Г.,1990; Bergan T. et al., 1989; Kachele V. et al., 2000).
По мнению В.А. Галкина(1999), холестериновые камни желчного пузыряявляются камнями преимущественноневоспалительного генеза, а билирубиновыеили билирубино-кальциевые возникают, какправило, на почве воспалительногопроцесса. В результате многолетнихклинико-экспериментальных илабораторно-биохимических исследований,проведенных Галкиным В.А. и соавторами (1991),было установлено неизвестное ранееявление кристаллизации билирубина впузырной желчи (в ненасыщенном растворе)при воспалении желчного пузыря(зарегистрировано в Государственномреестре открытий в 1991 году как эффектГалкина –Чечулина). Физико-химическая сущностьпроцесса заключается в следующем: внормальной желчи билирубин содержится ввиде мицеллы –золя - своего рода взвешенном состоянии.Мицелла билирубина окружена защитнымиколлоидами, в частности, липопротеиновымкомплексом. Уже на начальных стадияхвоспалительного процесса в желчном пузырев связи с изменением кислотно-щелочногоравновесия (в «кислую» сторону) защитнаясистема мицеллы билирубина нарушается,значительно ослабевает, возникает новаяструктура –гель, а мицелла превращается в кристалл, посуществу – вячейку желчного камня. На предкаменнойстадии снижается содержание в желчи идругих ингредиентов (желчных кислот,липопротеинового комплекса и других), тоесть нарушается коллоидальная(мицеллярно-везикулярная) стабильностьжелчи (Галкин В.А., 1993, 1996, 1997).
Практическое значениеоткрытия заключается в том, что понижениеконцентрации в желчи основных ееингредиентов позволяет выявить такназываемые предкаменные состоянияхолелитиаза уже на ранних стадияхвоспалительного процесса и,соответственно, хронический бескаменныйхолецистит уже на ранних стадиях имееттенденцию к переходу в калькулезный(Бондарь О.Д. с соавт., 1989; Крикштопайтис М.С.,Валантинас Й.А., 1990; Галкин В.А., 1999, 2007;Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., 1999; Лузина Е.В.,2002).
В настоящее времядостаточно полно раскрытпровоспалительный механизм развитияхолелитиаза. При этом, современныебиохимические и морфологические методикипозволили определить в желчи нарушенияфизико-химических процессов и измененияморфологии желчного пузыря уже в начальномпериоде бактериального катаральноговоспаления желчного пузыря, а также при ЖКБс холестерозом желчного пузыря обнаружитьпризнаки хронического воспаления (ГалкинВ.А., 2007; Щербинина М.Б., Закревская Е.В., 2008;Schirmer B.D. et al., 2005). Рядом авторов доказано, чтомоторно-тонические расстройства такжемогут вызывать развитие воспалительныхявлений в билиарном тракте, приводя кформированию «сладжа» (Вахрушев Я.М.,Муфаздалова И.В., 2005; Kuntz E., Kuntz H.D., 2000). Приэтом специфический ответ слизистойоболочки желчного пузыря на воспаление,проявляющийся в виде секреции муцина иизменения его свойств, позволяетпредположить, что именно этот фактор можносчитать следующим звеном междухроническим воспалением слизистойоболочки желчного пузыря и закономернымразвитием холелитиаза (Богдарин Ю.А.,Чернова Е.В., 2003).
Очевидно, чтовоспалительный процесс в желчном пузыреявляется ведущей причиной измененияиммунологической и неспецифическойреактивности при ЖКБ. Так, С.С. Голубев ссоавторами (2006) и Н.М. Козлова с соавторами(2010) обнаружили у больных с ЖКБ повышеннуюэкспрессию циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) вгладкомышечных клетках, эпителиальныхклетках и стенках сосудов, что, по мнениюавторов, может быть причиной развитияхронического асептического воспаления,хронического внутрипузырного холестаза игипомоторной функции желчногопузыря.
С.А. Косилко ссоавторами (2006) было обнаружено, что привсех заболеваниях желчевыводящей системыи, в частности, хроническом калькулезномхолецистите отмечалась повышеннаяконцентрация уровня циркулирующихиммунокомплексов (ЦИК) и иммуноглобулина А(IgA) в сыворотке крови. При этом авторысчитают, что данному повышениюспособствует наличие именновнутрипеченочного холестаза. Повышениесодержания ЦИК, В-лимфоцитов и снижениеТ-хелперов у пациентов с ЖКБ послехолецистэктомии отмечал и Ягмур В.Б. ссоавторами (2006). Данное обстоятельствоавторы связывают с изменениями в печени,которые затрагивают регионарнуюмакрофагально-фагоцитарную систему.
О.В. Делюкина и Т.В.Нилова (2006) наблюдали повышение содержанияметаболитов оксида азота в сыворотке кровии в желчи у больных с билиарным сладжем исниженной сократительной функциейжелчного пузыря.
Т.Д. Звягинцева ссоавторами (2003) исследовали литогенностьжелчи в сочетании с показателямиперекисного окисления липидов (ПОЛ):содержание гидроперекисей липидов (ГЛ),глутатионпероксидазы (ГП) в плазме крови,глутатионредуктазы в эритроцитах и АОЗ(ферментного звена антиоксидантной защиты)и предположили, что эти показатели могутслужить критерием стадий развитияхолелитиаза.
Е.В. Лузина с соавторами(2003) у больных хроническим некалькулезнымхолециститом изучали в печеночной ипузырной порциях желчи диеновые конъюгаты,кетодиены и сопряженные триены (параметрыПОЛ). Параллельно в плазме кровирегистрировалась каталазная, общаяокислительная активность и показателивосстановленного глутатиона. При этомавторы отметили, что при хроническомнекалькулезном холецистите происходитрост параметров ПОЛ во всех средах за счетснижения факторов антиокислительнойзащиты, причем наибольший дисбалансперекисного гомеостаза (незначительныйрост параметров ПОЛ) наблюдался в пузырнойжелчи. Это обстоятельство авторы связываютсо способностью лимфоидных элементов привоспалении генерировать свободныерадикалы.
Повышение уровнялипидов (общего холестерина, холестериналипопротеидов низкой плотности), а такжеизменения показателей ПОЛ в сывороткекрови при патологии желчевыводящих путейнаблюдали Козлова Н.М. с соавторами (2003),Тюрюмин Я.Л. с соавторами (2006) и Цуканов В.В.с соавторами (2008).
Ю.Х. Мараховский (1994)считает, что повышение уровня перекисейлипидов в желчи, изменение ихкачественного состава, взаимодействие скомпонентами везикулярных форм транспортахолестерина желчи приводят в конечномсчете к формированию агрегатоввезикулярных частиц, их росту, слиянию иформированию желчного камня. Авторотмечает, что подобная точка зренияпозволяет рассматривать формированиехолестериновых и пигментных камней ведином контексте с формированием одной итой же структуры, то естьконкремента.
Такого же мненияпридерживаются и Х.Х. Мансуров с соавторами(2005). Авторы изучили концентрации продуктовПОЛ в желчи и сыворотке крови у 55 женщин ввозрасте 38 – 52лет с метаболическим синдромом на разныхстадиях литогенеза и выявили более частоеувеличение данной концентрации прифизико-химической стадии ЖКБ. Отмечено, чтовысокая концентрация перекисей липидов вжелчи коррелирует со степенью нарушенияхимизма последней. При этом отмечается иувеличение малонового диальдегида всыворотке крови. О.В. Галимов с соавторами(2006, 2009) также отмечали повышениеконцентрации уровня свободных радикалов вкрови больных ЖКБ, тогда как прихроническом некалькулезном холециститепроцессы образования свободных радикаловбыли существенно ниже.
Е.В. Ткаченко и Г.Г.Варвариной (2003) было обнаружено повышениеуровня простагландинов после стимуляциихолецистокинином при различных стадияхжелчнокаменной болезни. Авторами отмечено,что у пациентов при каменной стадии ЖКБнаблюдается более высокое содержаниепростагландина Е2 в плазме крови посравнению с группой больных с билиарнымсладжем. При ЖКБ происходит такжеувеличение содержания в крови цитокинов взависимости от фазы патологическогопроцесса, стадии и активностизаболевания (Царегородцева Т.М. с соавт.,2004). Интересным наблюдением можно считатьсоотношение общего уровня гомоцистеинаплазмы с наличием желчных камней у мужчинсреднего возраста в Японии (Sakuta H., Suzuki T., 2005). При этом,прослеживается связь черезгомоцистеин, прооксидант и оксидативныйстресс, что, в свою очередь, способствуетобразованию холестериновых желчных камней(Worthington H.V. et al., 2004).
Точка зрения овозможной роли различных видовмикроорганизмов, в том числехеликобактеров, в воспалительном процессев желчном пузыре и развитии ЖКБподдерживается целым рядом исследователей(Сторожук В.Т. с соавт., 1990; Иванченкова Р.А.,2006; Ильченко А.А. с соавт., 2006; Скрыпник И.Н.,Скопиченко С.В., 2006; Циммерман Я.С., 2010; Farsak N.A.et al, 1995; Figura N. et al., 1998).
При этом полученыдоказательства о наличии Helicobacter pylori вжелчи и слизистой оболочке желчного пузыряу людей (Lin T.T. et al., 1995; Kawaguchi M. et al., 1996). В желчи50% больных холелитиазом определяютсяHelicobacter pylori, а у 30% пациентов Helicobacter pullorum(Kornilovska I. et al. 2001). Некоторыми авторами убольных ЖКБ в 79,1% случаев был выявленНР-ассоциированый гастрит (Агафонова Н.А. ссоавт., 2006). Х.Х. Мансуровым (2006) былообследовано 28 пациентов ЖКБ. При этом былообнаружено наличие Нр-инфекции прижелчнокаменной болезни во всехнаблюдениях. Авторами отмечено, что послеэрадикационнной терапии не толькообнаруживалось снижение количествабактерий в слюне, желудочном содержимом ижелчи, но и отмечалось выраженноеуменьшение литогенности желчи.
Бактериальная ДНК,взятая из ядра конкремента, былаобнаружена в пигментных (87%,грамотрицательные палочки и анаэробы),холестериновых (57%, в основномграмположительные кокки) и смешанных (67%, изних грамотрицательные палочки – 50%,грамположительные кокки – 40 %, анаэробы – 10%) камнях (Kawai M. еt al.,2002). Р.А. Иванченковой (2006) обнаружено, чтовысеваемость биликультур приинтраоперационном исследовании пузырнойжелчи при ЖКБ составила 44,5%, при этом чащевыделялась грамотрицательная флора:эшерихии (25,9%) и бактерии группыKlebsiella-Enterobacter-Serratia (21%). В то же время С.П.Чупин с соавторами (1994) считаютпреувеличенной роль микрофлоры вэтиологии холецистита и камнеобразования.При этом авторами при различных формаххолецистита стерильная желчь былаобнаружена у 30%-40%, а при ЖКБ у 60% пациентов. Висследованиях, проведенных в Германии иМексике, также сообщается о неудачныхпопытках обнаружения хеликобактерной ДНКв желчи или ткани желчного пузыря призаболеваниях билиарного тракта (Rudi J. et al.,1999; Mendez-Sanchez N. et al., 2001 – цит. по Ильченко А.А., 2008).
Таким образом, анализлитературных данных свидетельствует, что вконечном механизме холестериновоголитогенеза решающее значение следуетпридавать желчно-пузырному фактору:нарушениям сократительной функциижелчного пузыря и хроническомувоспалительному процессу в нем, гдевследствие усиленного слизеобразования изастоя желчи, содержащей избыточноеколичество холестерина при одновременномснижении уровня желчных кислот ифосфолипидов, начинается процессосаждения холестерина с образованиемтвердых кристаллов, которые становятсяосновой холестериновых желчных камней(Мансуров Х.Х., 1990; Мараховский Ю.Х., 1994;Лейшнер У., 2001; Иванченкова Р.А., 2006; ТюрюминЯ.Л. с соавт., 2011; Nakayama F., Kodaet A., 1991; Schersten T., 1996;Kachele V. et al., 2000).
Все вышеизложенноехарактеризует многогранностьпатогенетических механизмов вформировании желчнокаменной болезни, чтодиктует необходимость дальнейшегосовершенствования методов ее лечения ипрофилактики.
Глава 2.КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕДКАМЕННОЙСТАДИИ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ И МЕТОДЫ,ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В РАБОТЕ
2.1.Клиническая характеристикабольных.
Проведено обследование317 пациентов желчнокаменной болезнью напредкаменной ее стадии согласноклассификации, принятой на III съездеНаучного общества гастроэнтерологовРоссии (2002).
Теоретический расчетобъема выборки в исследованииосуществлялся нами при 95,5% вероятности поформуле Л. Закса, исходя из известнойчисленности генеральной совокупности(Молчанова Л.Ф. с соавт., 2004):
,
где N – численность генеральнойсовокупности,
n – численностьвыборочной совокупности,
– максимальнодопустимая ошибка.
Критериями включения висследование являлись достоверныепризнаки предкаменной стадиижелчнокаменной болезни: эхографическиепризнаки по типу густой неоднороднойжелчи, признаки формирования билиарного«сладжа» и повышение литогенности желчи(Иванченкова Р.А., 2006; Ильченко А.А., 2004; 2006;2010).
Критериямиисключения больных из исследованияявлялись:
- язвенная болезнижелудка и двенадцатиперстной кишки в фазеобострения;
- острые или хроническиеэрозии в гастродуоденальной зоне;
- сопутствующиезаболевания печени с нарушением еефункции;
- анемия любойэтиологии;
- выраженныйастено-вегетативный синдром;
- онкологическиезаболевания (приказ МинистерстваЗдравоохранения Российской Федерации от16.07.2001 г. № 256/162 [Приложение 5]).
Обследованиепроводилось у лиц обоего пола в возрасте от18 до 80 лет (средний возраст – 52,4 ± 1,2 лет), из нихженщин было 247 (78,0%), а мужчин – 70 (22,0%).
Для более углубленногоизучения эффективности проводимоголечения пациенты ЖКБ были подразделены на 3группы, сопоставимые по возрасту, полу ивыраженности клиническихпроявлений:
- 1 группа (118 человек),пациенты которой получали одновременнопрепарат урсодезоксихолевой кислоты иминеральную воду «Увинская». УДХК больныепринимали в дозе из расчета 10-15 мг/кг массытела внутрь на ночь в течение 24 дней. МВназначалась для приема внутрь с учетомкислотопродуцирующей функции желудка последующей методике: при пониженнойкислотности за 30 мин до еды, а принормальной и повышенной – за 1-1,5 часа до приемапищи, температурой 45° С. Курс лечениясоставлял 24 дня. Урсодезоксихолевуюкислоту пациенты продолжали приниматьпосле окончания водолечения еще в течение2-х месяцев.
- 2 группа (103 человека)пациенты которой начинали лечение с приемаМВ «Увинская» по вышеописанной методике втечение 24 дней, а в последующем 3 месяцаполучали урсодезоксихолевую кислоту вдозе из расчета 10-15 мг/кг массы тела 1 раз всутки (на ночь).
- 3 группа (96 пациентов),пациенты которой получали монотерапиюурсодезоксихолевой кислотой в дозе израсчета 10-15 мг/кг массы тела в течение 3месяцев.
- контрольную группусоставили 25 практически здоровых лиц, неимевших патологии органов пищеварения, ввозрасте 25 до 43 лет.
Преобладающеебольшинство пациентов находились ввозрасте от 41 до 60 лет – 52,1 % (рис. 2.1.1.). Приэтом женщин среди данной возрастной группыбыло большинство (60,0 %).
Рис. 2.1.1. Распределениепациентов по возрасту и полу.
При сборе анамнезапутем активного расспроса и изучениямедицинской документации (амбулаторныекарты, выписки из историй болезни, разовые«спонтанные» параклиническиеисследования) у большинства больных (97,2%)выявлено постепенное развитиезаболевания, с незначительнымисубъективными проявлениями билиарнойдиспепсии.
Среди наблюдаемыхбольных 32,0% отмечали привычные редкиеприемы пищи – 1-2раза в день. В 76,0% случаев пациенты незанимались физкультурой и спортом, велималоподвижный образ жизни. У 27,0% больныхбыла выявлена легкая степень ожирения(индекс массы тела находился впределах 27– 35 кг/м2), а у 14,0% - отмечалосьснижение массы тела (индекс массы теласоставлял от 21 до 25 кг/м2).
Среди факторов,провоцирующих появление «чувствадискомфорта» в области правого подреберья,встречался алиментарный (76,0%) -употребление жирной и жареной пищи,газированных напитков и алкоголя, а такжееда всухомятку.
По мнению 65,0% пациентов,возникновению заболевания способствовалинервно-психические потрясения, а 37,0%отмечали физическое перенапряжение. Назлоупотребление алкоголем указали 3,0%обследуемых. Доля курящих составила 8,0%, а у75,0% больных имеются близкие родственники,страдающие заболеваниями органовпищеварения. Частота вышеуказанныхпредрасполагающих моментов в определенноймере подтверждает их большое значение какфакторов риска (Хохлачева Н.А., 2012).
Наиболее частымижалобами пациентов с предкаменной стадиейЖКБ (рис. 2.1.2.) были боли в правом подреберье(96,0% больных), которые часто сочетались сболями в эпигастральной области (80,0%пациентов). Боли в правом подреберье уобследуемых носили тупой, ноющий характер(51,0%), а в 38,0% случаев возникали снепродолжительными (до 40 минут) приступамиколющих болей. При этом, как правило, четкоопределялась связь с провоцирующимифакторами.
Иррадиацию болей вправую половину нижней челюсти, правуюлопатку, правую половину грудной клетки,правую надключичную область отмечали 128пациентов (40,4%). У большинства больных болипроходили самостоятельно, некоторыебольные эпизодически принимали но-шпу илихолагол.
Из диспепсических жалобнаиболее частыми были ощущение горечи ворту, пустая отрыжка, тошнота, склонность кзадержке стула и метеоризм. Ощущениегоречи во рту отмечали 184 (58,0%) обследуемых.Метеоризм, переливание и урчание в животеощущали 124 (39,0%) человек. На нарушение стула(запоры, поносы) указывали 91 (28,7%)больной.
Рис. 2.1.2. Характеристикаосновных жалоб пациентов.
При этомпродолжительность заболевания до 1 годаотмечена у 25,0% обследуемых, от 4 до 10 лет– у 63,0%пациентов и свыше 10 лет – у 12,0% больных (табл.2.1.1.).
Таблица 2.1.1.
Продолжительностьзаболевания у обследованных больных
| Продолжительностьзаболевания (лет) | Число больных | |
| Абсолютное число | % | |
| До1 | 79 | 25,0 |
| от4 до 10 | 199 | 63,0 |
| Свыше 10 | 38 | 12,0 |
| Всего | 317 | 100 |
