Оптимизация лекарственной помощи больным неходжкинскими лимфомами с использованием фармакоэкономических и фармакоэпидемиологических подходов

На правах рукописи

Крысанов

Иван Сергеевич

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ НЕХОДЖКИНСКИМИ ЛИМФОМАМИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИХ И ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ

15.00.01 – Технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата фармацевтических наук

Москва – 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова

Научный руководитель:

доктор фармацевтических наук,

доктор медицинских наук,

член-корр. РАМН, профессор Хабриев Рамил Усманович

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук,

профессор Кривошеев Сергей Анатольевич

доктор фармацевтических наук,

профессор Скулкова Раиса Сергеевна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Росздрава».

Защита состоится «15» декабря 2008 г. в  14 часов на заседании Диссертационного Совета Д.208.040.09 при ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова (119019, Москва, Никитский бульвар, 13).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия им. И. М. Сеченова, по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49

Автореферат разослан « » 2008 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д.208.040.09,

доктор фармацевтических наук,

профессор Садчикова Наталья Петровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) в настоящее время являются наиболее распространенными среди всех злокачественных лимфом (Ковынев И.Б, 2006). Заболеваемость злокачественными лимфомами составляет половину (50,6%) от всех злокачественных новообразований лимфатической и кроветворной ткани. При этом каждый третий больной злокачественной лимфомой умирает в течение года после взятия на учет. Одна из особенностей этих опухолей — высо­кий удельный вес лиц молодого, трудоспособного возраста и детей (57,5% больных имеют возраст до 40 лет). Этот контингент отличается преобла­данием высокоагрессивных НХЛ (Новик А.А, 2001; Петров С.В., 2000).

Современные схемы полихимиотерапии позволяют получить большой процент ремиссий. Так, лечение диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы (ДБККЛ) у детей курсом полихимиотерапии (ПХТ) NHL-BFM-90 позволяет получить до 83% ремиссий, а общая пятилетняя выживаемость достигает 85%. При этом у взрослых пациентов, получавших модифицированный курс NHL-BFM-90 (мNHL-BFM-90), 2,5-летняя общая выживаемость составляет 74%. В свою очередь при волосатоклеточном лейкозе стойкие полные ремиссии достигаются у 99% больных (Магомедова А. У., 2006; Аль-Ради Л.С., 2007). Вместе с тем по данным ГНЦ РАМН стоимость современных схем полихимиотерапии исчисляется сотнями тысяч рублей за один цикл. В связи с этим во многих клиниках из-за недостаточного финансирования уменьшают дозы препаратов, увеличивают интервалы между приемами и применяют монотерапию, что влечет за собой появление резистентных форм и учащение рецидивов. Вследствие этого достигается результат сомнительный как с клинической, так и с экономической точки зрения.

В настоящее время для оценки эффективности и экономической целесообразности используемых медицинских технологий широко внедряются фармакоэкономические и фармакоэпидемиологические исследования, методики проведения которых подробно изложенные в работах Белоусова Ю.Б., Воробьева П.А., Лопатина П.В., Петрова В.И., Сбоевой С.Г., Ягудиной Р.И. и др.

Исходя из вышесказанного, возникает необходимость в тщательной фармакоэкономической и фармакоэпидемиологической оценке различных схем полихимиотерапии НХЛ.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы является фармакоэкономическая и фармакоэпидемиологическая оценка фармакотерапии и разработка предложений по оптимизации лекарственной помощи больным НХЛ.

Для достижения поставленной цели последовательно решали следующие задачи:

1. Изучить информационный материал, отражающий текущие изменения в подходах к лечению неходжкинских лимфом.
2. На основе анализа современных подходов к проведению фармакоэкономических и фармакоэпидемиологических исследований обосновать методические подходы к проведению комбинированного ретроспективного фармакоэкономического и фармакоэпидемиологического исследования НХЛ.
3. Провести анализ литературных данных по эффективности различных схем ПХТ НХЛ.
4. Провести фармакоэкономическое исследование лекарственной терапии больных неходжкинскими лимфомами с использованием методов анализа «стоимости болезни», «затраты-эффективность», имитационного моделирования Монте-Карло и определить затраты на лечение различных форм и стадий неходжкинских лимфом, наиболее и наименее затратные и рациональные схемы лечения.
5. Провести фармакоэпидемиологическое исследование использования лекарственных средств (ЛС), применяемых при лечении НХЛ.
6. Разработать методические подходы к определению потребности в ЛС и объема затрат на лечение больных НХЛ по данным фармакоэкономических и фармакоэпидемиологических исследований.

Объект, материалы и методы исследования

Объектом настоящего исследования являлась фармакотерапия больных НХЛ. Предметами настоящего исследования являлись заболеваемость НХЛ, смертность от НХЛ, эффективность курсов ПХТ НХЛ, затраты на лечение и объем лекарственного обеспечения больных НХЛ.

Материалами для исследования служили: медицинская документация (истории болезни больных НХЛ), формы статистической отчетности о состоянии здоровья населения и деятельности учреждений здравоохранения по злокачественным новообразованиям, тарифы на оказание платных медицинских услуг, цены оптовых дистрибьюторов ЛС, опубликованные отчеты о клинических исследованиях различных схем ПХТ НХЛ и другие литературные данные.

В ходе исследования были использованы следующие методы: фармакоэкономические методы («затраты-эффективность», «стоимость болезни»), фармакоэпидемиологические (исследование использования лекарственных средств, ретроспективное когортное исследование, определение потребности в ЛС), статистические (метод случайной выборки, статистическая оценка достоверности полученных результатов, имитационное моделирование Монте-Карло), общенаучные (выкопировка данных, группировка, типологизация, классификация, систематизация, анализ, синтез) и др.

Научная новизна

С использованием современных методов фармакоэкономического и фармакоэпидемиологического анализа разработаны и апробированы методические подходы к совершенствованию лекарственного обеспечения больных НХЛ, позволяющие научно обосновать выбор схемы ПХТ с позиции эффективности, стоимости и с учетом особенности терапии НХЛ; определить структуру затрат на лечение больных и выявить основные точки приложения мероприятий по снижению затрат, а также определить потребность в ЛС, используемых для лекарственного обеспечения больных и объем затрат на основании данных о заболеваемости НХЛ.

Определены характерные особенности проведения фармакоэкономических и фармакоэпидемиологических исследований применительно к НХЛ. Разработаны методические подходы к выбору курса ПХТ НХЛ и оптимизации издержек на основании фармакоэкономического анализа с использованием имитационного моделирования Монте-Карло.

По результатам проведенного фармакоэкономического и фармакоэпидемиологического анализа были выявлены наиболее экономически эффективные схемы ПХТ для диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы (ДБККЛ), волосатоклеточного лейкоза (ВКЛ), лимфомы Беркитта (ЛБ).

Разработана методика определения объема затрат и годовой потребности в ЛС для ПХТ на основании данных по заболеваемости НХЛ и с использованием фармакоэкономического и фармакоэпидемиологического анализа.

Практическая значимость и внедрение результатов исследования

Положения диссертационной работы использованы при разработке федерального стандарта лечения НХЛ, внедрение и использование которого в практике работы врачей-онкогематологов позволит улучшить эффективность лечения в региональных лечебных учреждениях и повысить доступность современных схем ПХТ НХЛ (Справка о внедрении от 12 мая 2008 г. утверждена в ГНЦ РАМН).

Материалы диссертации внедрены в учебный процесс на кафедрах: управления и экономики фармации фармацевтического факультета ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» (Акт о внедрении в ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» от 21 апреля 2008), управления и экономики фармации факультета дополнительного профессионального образования и факультета заочного обучения ГОУ ВПО Пермской государственной фармацевтической академии Росздрава (Акт о внедрении в Пермской государственной фармацевтической академии от 24 апреля 2008), организации и экономики фармации ГОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия» (Акт о внедрении в ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» от 24 апреля 2008).

Результаты исследования использованы при формировании ассортиментной политики отечественной компании по производству биотехнологических ЛС «Биокад». Данные обоснования были учтены при планировании производства генерического лекарственного средства для препарата Ритуксимаб (Акт внедрения от 18.04.2008 утвержден компанией «Биокад»).

Апробация диссертации

Основные положения диссертации были доложены на конкурсе Перспективных научных работ молодых ученых в рамках Российского медицинского форума (Москва, 2007), на симпозиуме «Возможности фармакоэкономики в отечественной системе здравоохранения» в рамках научной программы XV Международной специализированной выставки «Аптека-2007» (Москва, 2007), на конференции «Государственное регулирование в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий - ФармМедОбращение- 2007»» (Москва, 2007), на пленарном заседании: «Фармакоэкономика и её место в современной системе лекарственного обеспечения населения Российской Федерации» в рамках II-го конгресса с международным участием «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в РФ» (Москва, 2008), постерной сессии в рамках 10-го Ежегодного европейского Конгресса ISPOR (Dublin, 2007), XIII – го Ежегодного международного Конгресса ISPOR (Toronto, 2008).

Публикации

Основные положения диссертации изложены в 12 печатных работах в том числе, 2 публикации в международных изданиях.

Связь исследований с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова и является фрагментом комплексной темы Кафедры организации и управления в сфере обращения лекарственных средств: «Организационно-экономические и социально-психологические технологии в сфере обращения лекарственны средств» (№ гос. регистрации 01.200.118801).

Основные положения, выносимые на защиту

Результаты ретроспективного анализа эффективности различных схем ПХТ НХЛ.

Результаты анализа затрат на терапию НХЛ и затрат, связанных с лечением осложнений ПХТ НХЛ.

Результаты и методические подходы к фармакоэкономическому анализу схем ПХТ НХЛ с использованием имитационного моделирования Монте-Карло.

Результаты фармакоэпидемиологического исследования использования схем ПХТ НХЛ.

Результаты и методические подходы к расчету объема затрат и потребности в ЛС на лечение первичных больных НХЛ.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 131 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц, иллюстрирована 19 рисунками.

Диссертация состоит из списка сокращений, введения, 3 глав, включающих обзор литературы, разработку методики исследования и описания результатов собственного исследования, выводов, списка литературы и 3 приложений. Список литературы содержит 226 источников, из которых 71 представлен работами отечественных и 155 зарубежных авторов.

Во введении обоснована актуальность изучаемой проблемы, сформулированы цель и задачи исследования, показаны научная новизна и практическая значимость работы, изложены основные положения, выносимые на защиту.

В первой главе кратко изложены подходы к классификации больных НХЛ, перечислены ЛС и схемы ПХТ, используемые для лечения НХЛ, определены возможные исходы лечения (показатели эффективности); представлен аналитический обзор и критическая характеристика научных публикаций о проведенных фармакоэкономических и фармакоэпидемиологических исследованиях НХЛ, обнаруженных в ходе литературного поиска по крупнейшим международным (MedLine/PubMed) и российским («Российская медицина» за период с 2003 по 2006 гг.) научным информационным базам данных, а также в результате скрининга публикаций в профильных журналах и материалах различных конгрессов и конференций.

Во второй главе представлены основные методы, используемые в исследовании, формульный аппарат, а также обоснование использованных в исследовании методических подходов.

В третьей главе приведены методические подходы к проведению фармакоэкономических исследований НХЛ с использованием имитационного моделирования Монте-Карло, к расчету объема затрат и потребности в ЛС на лечение первичных больных НХЛ на основании фармакоэпидемиологического анализа.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

ГЛАВА 1.

Изучение подходов к оценке фармакотерапии неходжкинских лимфом по данным фармакоэкономических и фармакоэпидемиологических исследований

В результате поиска по соответствующим ключевым фразам в базах данных Cochrane Library и MedLine/PubMed, было обнаружено 72 публикации по отдельным фармакоэкономическим аспектам НХЛ: стоимости различных методик лечения НХЛ, стоимости единицы QALY различных видов НХЛ и лечения рецидивов НХЛ. По результатам анализа литературных данных, представленных в базе данных «Российская медицина», содержащей около 700 тысяч библиографических записей, было установлено, что фармакоэкономические и фармакоэпидемиологические исследования проводились во многих отраслях медицины: кардиологии (Белоусов Ю.Б., 2003; Васькова Л.Б., 2006; Захаревич О.А., 2001), пульмонологии (Смоленов И.В., 2003; Чучалин А.Г. 2001), психиатрии, неврологии и наркологии (Васькова Л.Б., 2004; Гурович И. Я., 2002), урологии (Сбоева С.Г., 2000) и т.д., за исключением НХЛ.

По результатам проведенного информационного поиска сделано заключение о том, что фармакоэкономических и фармакоэпидемиологических исследований отдельно для каждой из форм НХЛ не проводилось, и о необходимости проведения таких исследований в России и разработки комплексной программы исследования с учетом теоретических основ, методического аппарата фармакоэкономических, фармакоэпидемиологических исследований и особенностей НХЛ.

Далее по результатам информационного поиска были определены приоритетные формы НХЛ и схемы их терапии. Для детального анализа были отобраны 3 формы НХЛ: диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома (ДБККЛ), волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) и лимфома Беркитта (ЛБ), заболеваемость которыми по данным ВОЗ составляет 40% от всех НХЛ.

ГЛАВА 2.

Методические основы комбинированного фармакоэкономического и фармакоэпидемиологического исследования терапии неходжкинских лимфом

С целью определения главных направлений и обеспечения управляемости процессом сбора и переработки информации, а также с целью соблюдения принципа последовательности, была разработана комплексная программа проведения комбинированного фармакоэкономического и фармакоэпидемиологического исследования, включающая основные этапы, направления, материалы и методы исследования, блок схема программы представлена на рис.1.

Фармакоэкономический анализ заключался в оценке затрат и эффективности наиболее распространенных курсов ПХТ НХЛ (ДБККЛ, ВКЛ, ЛБ); расчете прямых медицинских затрат на использование наиболее распространенных схем ПХТ; оценке бремени затрат на терапию первичных больных НХЛ; выявлении наиболее эффективных и экономически обоснованных схем ПХТ НХЛ. Фармакоэпидемиологический анализ был представлен количественной оценкой использования различных схем ПХТ и расчетом необходимого годового количества ЛС на терапию первичных пациентов с НХЛ.

Для анализа были отобраны все документированные случаи лечения в Гематологическом научном центре РАМН (ведущая организация в области онкогематологии в РФ) и других ЛПУ больных с диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой, волосатоклеточным лейкозом и лимфомой Беркитта: всего 334 чел.,

Рис. 1 Дерево «целей» фармакоэкономического и фармакоэпидемиологического исследования терапии НХЛ

из них 120 пациентов с диагнозом ДББКЛ, 160 пациентов с диагнозом ВКЛ и 54 с диагнозом лимфома Беркитта. В итоге был определен перечень схем ПХТ НХЛ и их сравнительная эффективность. Затраты на терапию НХЛ разделялись на прямые и непрямые. В свою очередь прямые затраты подразделялись на медицинские и немедицинские. Под прямыми медицинскими затратами подразумевались затраты, связанные с лечением пациента и его пребыванием в ЛПУ. Анализ прямых немедицинских затрат не проводился, из-за сложностей с оценкой и малой их информативностью применительно к целям данного исследования.

Для сопоставления затрат и эффективности сравниваемых курсов ПХТ был применен анализ «затраты-эффективность». Для каждой альтернативной схемы лечения было рассчитано соотношение затраты/эффективность по формуле:

СЕR= (DC+IC)/E, где

СЕR — соотношение «затраты/эффективность»;

DC — прямые затраты, включают прямые медицинские затраты и прямые немедицинские затраты;

IC — непрямые затраты;

E — эффективность лечения.

Далее, в случае если более эффективным схемам лечения соответствовали большие прямые медицинские затраты, рассчитывались инкрементальные затраты на использование более дорогой методики лечения. Инкрементальные затраты (стоимость дополнительного эффекта при использовании альтернативной методики лечения «В», вместо методики «А») рассчитывались по формуле:

ICER= (C2-C1)/ (E2-E1), где

ICER - инкрементальные затраты,

C2 – затраты на методику «В»,

C1 - затраты на методику «А»,

E2 – эффективность методики «В»,

E1 - эффективность методики «А».

Для оценки достоверности полученных данных было использовано вероятностное моделирование, которое заключалось в использовании Монте-Карло симуляции. Проведение данного анализа было разделено на три этапа:

• Построение математической зависимости искомых данных от переменных параметров, таких как стоимость медицинских ресурсов, вероятности клинических исходов и т.д.
• Определение видов математических распределений, которые описывают распределение конкретных переменных параметров
• Собственно Монте-Карло симуляция, т.е. многократно повторяющиеся расчеты искомых данных с использованием сгенерированных случайным образом (с учетом вида математического распределения) переменных данных

На первом этапе симуляции Монте-Карло при анализе «затраты-эффективность» для каждого из оцениваемых методов лечения строили математическую модель. С помощью модели рассчитывали коэффициенты «затраты-эффективность» для сравниваемых методов лечения. Для расчетов использовали программное обеспечение MS Excel. В качестве входных данных в модель подставляли прямые медицинские затраты, а так же вероятности наступления тех или иных клинических исходов (таких как полная ремиссия, частичная ремиссия, смерть, отсутствие эффекта и т.д.). Для описания вероятностей наступления исходов использовали бета-распределение, а для описания распределения издержек - гамма-распределение. Бета-распределение применялось для описания вероятностей, вследствие того, что оно является математическим распределением, допускающим только положительные числа и подходящим для описания биноминальных данных. Оно ограничено интервалом от 0 до 1 и характеризуется, двумя параметрами и. Для описания затрат применяли гамма-распределение. Данный выбор был обоснован тем, что гамма-распределение имеет интервал от 0 до и подходит для описания затрат, которые представляют собой стоимость ресурсов умноженную на количество единиц. Далее в модель подставляли полученные путем псевдослучайного генерирования переменные параметры. Параметры генерировались с использованием описанных выше математических распределений. Полученное множество точек представляется на графике, а средние значения использовали для дальнейших расчетов. Полученные данные по затратам и эффективности использовали для построения сравнительных кривых «готовности платить», данные которых отражают изменение фармакоэкономической привлекательности сравниваемых лечебных технологий при различных порогах готовности платить. Порог готовности платить отражает ту сумму, которую общество готово потратить на достижение определенного терапевтического эффекта или неких суррогатных точек для данной категории больных.

Расчет кривых «готовности платить» проходил в несколько этапов. Первый этап заключался в расчете «чистой денежной выгоды» (ЧДВ) для каждой из сравниваемых схем терапии в каждой точке полученной путем Монте-Карло симуляции. Для расчетов использовали формулу:

NMB = Ef x wpR – C, где

NMB - «чистая денежная выгода» (Net monetary benefit),

Ef – эффективность полученная в результате Монте-Карло симуляции,

wpR– уровень порога готовности платить (Willingness to pay ratio),

С – затраты полученные в результате Монте-Карло симуляции.

На следующем этапе исследования полученные численные значения ЧДВ для каждой схемы терапии при определенном пороге готовности платить сравнивали между собой с целью выявления наибольшего абсолютного значения. Затем рассчитывали, в каком проценте случаев каждая методика даст наибольшую ЧДВ при данном пороге готовности платить. Для визуализации полученные данные наносились на график, по оси абсцисс откладывались значения порога готовности платить, а по оси ординат – вероятность наибольшей ЧДВ. В результате анализа готовности платить делали выводы о том, какая методика лечения является наиболее выгодной при данном пороге готовности платить.

Для наиболее фармакоэкономически выгодных схем ПХТ рассчитывалось бремя затрат в год и потребность в ЛС. Бремя затрат рассчитывалось исходя из частоты назначения различных курсов ПХТ в реальной клинической практике и затрат на лечение одного пациента этими курсами.

При оценке потребности в ЛС для каждой схемы были произведены следующие расчеты: на первом этапе с учетом данных о дозах ЛС на один цикл на одного больного, рассчитанных в ходе анализа затрат и среднего количества циклов ПХТ на один случай НХЛ были рассчитаны курсовые дозы ЛС, входящих в схему ПХТ, и ЛС, применяемых для сопутствующей фармакотерапии. Затем, с учетом имеющихся ассортиментных позиций ЛС была рассчитана потребность в ЛС для лечения одного случая НХЛ в натуральных единицах (уп.). Расчет потребности основывался на эпидемиологических данных, полученных в ходе анализа формы государственного статистического наблюдения №35. По причине того, что в названной форме НХЛ не выделены в отдельную позицию, а объединены с другими нозологиями в позицию «злокачественные лимфомы», для которых, подходы к лечению в значительной степени различаются (Воробьев А.И., 2003), не представлялось возможным рассчитать потребность в ЛС для больных НХЛ в целом по РФ.

При прогнозировании потребности в препаратах, потребление которых нормируется,   использовался нормативный метод определения с использованием следующих формул:

P = N + Q, где

P - потребность в препарате;

N - норматив потребления на одного пациента (согласно утвержденного стандарта, протокола или методики лечения, или данных эмпирического исследования);

Q - фактическое количество пациентов.

ГЛАВА 3.

Комбинированное фармакоэкономическое фармакоэпидемиологическое исследование, направленное на оптимизацию лекарственной помощи больным неходжкинскими лимфомами

На первом этапе исследования по результатам информационного поиска были определены наиболее распространенные схемы ПХТ НХЛ. Для терапии ДБККЛ отечественные авторы рекомендуют использовать CHOP-21, R-CHOP-21 и модифицированный курс NHL-BFM-90 (Воробьев А.И., 2003; Поддубная И.В., 2000). Для терапии ЛБ используются курсы ПХТ: NHL-BFM-90 и ее модификация ЛБ-М-04 (разработанная в ГНЦ РАМН), схема СНОР-21 используется редко (Барях Е.А., 2007), в связи с ее малой эффективностью и для терапии ВКЛ наиболее широко используются 3 схемы: -интерферон - 3 млн. ЕД 3 раза в неделю – 1 год, далее поддерживающая терапия 3 млн. ЕД 1 раз в неделю; кладрибин (2 CdA) – 0,1мг/кг в сутки – 7 дней; -интерферон - 3 млн. ЕД 3 раза в неделю – 3 месяца далее кладрибин (2 CdA) – 0,1мг/кг в сутки – 7 дней (Аль-Ради Л.С., 2007).

Анализ эффективности курсов ПХТ для лечения ДБККЛ показал, что наибольший процент ремиссий и выживаемости показал NHL-BFM-90, однако, необходимо отметить, что этот курс используется в основном для лечения ДБККЛ у пациентов детского возраста, а курсы CHOP-21 и R-CHOP-21 для лечения пациентов среднего возраста и пожилых. Таким образом, сравнению подверглись курсы CHOP-21 и R-CHOP-21, так как они применяются для лечения больных одной возрастной группы и по одинаковым показаниям. Сравнение проводилось в двух возрастных подгруппах: пациенты до 60 лет и старше 60 лет. В первой группе пациентов средняя общая выживаемость при лечении курсом CHOP-21 составила 8,86 лет, при лечении R-CHOP-21 - 9,9 лет; во второй группе: 5,25 и 6,23 лет, соответственно (табл. 1).

Таким образом, использование R-CHOP-21 вместо CHOP-21 в среднем дает увеличение общей выживаемости приблизительно на 1 год. Анализ эффективности фармакотерапии ВКЛ показал, что при назначении пациентам с ВКЛ -интерферона в 70% случаев наблюдалась продолжительная ремиссия, кладрибина – в 99% (Аль-Ради Л.С., 2007). Однако на фоне приема кладрибина часто возникала нейтропения, и развивались инфекционные осложнения, требующие госпитализации. Для предотвращения развития нейтропении кладрибин назначался после предварительного курса -интерферона, при этом оба препарата назначались амбулаторно.

Таблица 1

Эффективность курсов полихимиотерапии

Эффективность	CHOP-21		R-CHOP-21	Источник
2-летняя выживаемость свободная от неудач лечения (EFS)	38,0%		57,0%	GELA, 2000
2-летняя общая выживаемость(OS)	57,0%		70,0%
Средняя общая выживаемость в группе пациентов старше 60 лет	5,25		6,23	SNLG, 2002
Средняя общая выживаемость в группе пациентов младше 60 лет	8,86		9,9
NHL-BFM-90
2,5-летняя общая выживаемость(OS)		74%		Магомедова А. У., 2006
2-летняя выживаемость свободная от неудач лечения (EFS)		75%
Полная ремиссия(CR)		83%		Sun X.F, 2006
Частичная ремиссия(PR)		14,5%
2-летняя выживаемость свободная от неудач лечения (EFS)		85%
5-летняя общая выживаемость(OS)		85,2%		Ceyda Karadeniz, 2007
5-летняя выживаемость свободная от неудач лечения (EFS)		84,6%

Эта комбинированная терапия показала эффективность в 99% случаев. При использовании для терапии ЛБ курс СНОР-21 показал эффективность в 10%, NHL-BFM-90 – в 50% и ЛБ-М-04 – в 80%, случаев соответственно (Барях Е.А., 2007).

Далее были оценены прямые медицинские затраты на диагностику и лечение пациентов с ДБККЛ с использованием CHOP-21, R-CHOP-21 и мNHL- BFM-90. Они были оценены как сумма затрат на диагностику, ЛС для цитостатической терапии, ЛС для сопроводительной терапии и затрат на пребывание пациентов в стационаре. Для поиска возможных путей снижения прямых медицинских затрат на сравниваемые курсы ПХТ был проведен анализ их структуры в результате которого было установлено, что для курса м-NHL-BFM-90 большая часть затрат приходится на госпитализацию пациента - 41%, сопроводительную терапию - 21% и антибактериальную (АБ) терапию - 18%, а на цитостатические ЛС приходится лишь 13% от всей суммы. При этом, замена лекарственного препарата (ЛП) Г-КСФ (сопроводительная терапия) и АБ препарата приводит к снижению затрат на данный курс на 12%, что составляло по состоянию на 2008 год приблизительно 90 тыс. руб.

В ходе дальнейших исследований было выявлено, что в структуре затрат на курс СНОР-21 преобладают затраты на диагностику пациентов – 60%, затраты на цитостатическую терапию составляют 16%, а на госпитализацию приходится 14%. Анализ структуры затрат на курс R-CHOP-21 показал, что при добавлении к курсу CHOP-21 Мабтеры 96% затрат приходится на стоимость этого ЛС и только 4% на остальные ЛС и пребывание пациентов в стационаре. Также установлено, что наибольший вклад в формирование затрат на терапию ВКЛ вносит стоимость цитостатических ЛС, особенно при использовании оригинальных препаратов.

В структуре затрат на терапию ЛБ преобладают затраты на сопроводительную терапию. По результатам фармакоэкономического анализа было установлено, что при замене в курсах ПХТ NHL-BFM-90 и ЛБ-М-04 Нейпогена и Максипима на Лейкостим и Сульперазон, соответственно, затраты на сопроводительную терапию снижаются приблизительно на 20% - 25%.

Выбор оптимального с точки зрения затрат и эффективности курса ПХТ осуществлялся с учетом коэффициентов «затраты-эффективность» для сравниваемых курсов ПХТ. Выявлено, что для пациентов с ДБККЛ в возрастной группе до 60 лет затраты на один год лечения курсом СНОР-21 составляют – 4012 руб., а курсом R-СНОР-21 – 65 783 руб.; в возрастной группе старше 60 лет - 6771 руб. и 104534 руб., соответственно. Инкрементальные затраты на один год продленной жизни при использовании R-CHOP-21 составили 592 021 руб. в группе пациентов до 60 лет и 628 267 руб. в группе старше 60 лет (табл. 2).

Таблица 2

Затраты-эффективность CHOP-21 и R-CHOP-21 для пациентов с ДБККЛ

Курсы ПХТ	Затраты, руб.	Эффективность, OS, годы	Затраты/ эффективность, руб./год	Инкрементальные затраты на один год продленной жизни, руб./год
Пациенты старше 60 лет
CHOP-21	35 547	5,25	6 771	628 267
R-CHOP-21	651 249	6,23	104 534
Пациенты до 60 лет
CHOP-21	35 547	8,86	4 012	592 021
R-CHOP-21	651 249	9,9	65 783

Анализ «затраты-эффективность» для терапии ВКЛ и ЛБ был проведен с использованием имитационного моделирования Монте-Карло. Для ВКЛ сопоставлению подверглись затраты на курсы: -интерферон, кладрибин и -интерферон + кладрибин и эффективность этих курсов. При этом отдельно анализировались варианты, при которых пациенты получали оригинальный препарат -интерферон (РоферонА) и его отечественный дженерик (Реаферон).

Было установлено, что при назначении пациентам Реаферона в качестве препарата -интерферона всем трем курсам терапии соответствуют приблизительно равные размеры затрат (рис. 2). В свою очередь эффективность у курсов кладрибин и -интерферон + кладрибин значительно отличается от эффективности курса -интерферон (99%, 99%, 70%, соответственно).

При этом затраты на курс комбинированной терапии -интерферон + кладрибин несколько ниже, чем на равную по эффективности терапию кладрибином. При замене Роферона на Реаферон для комбинированной схемы -интерферон + кладрибин также наблюдалось наиболее благоприятное сочетание «затраты-эффективность». При этом перевес в сторону этого курса по сравнению с кладрибином несколько уменьшается и сильно увеличивается по сравнению с -интерфероном.

Анализ «затраты-эффективность» терапии ЛБ показал, что курсу СНОР-21 соответствует наименьшая эффективность и затраты, самую высокую эффективность показывает ЛБ-М-04, при этом затраты на этот курс меньше затрат на NHL-BFM-90, имеющего более низкую эффективность (рис. 3).

Рис. 2. Распределение точек «затраты-эффективность» имитационного моделирования при назначении Реаферона

Рис. 3. Распределение точек «затраты-эффективность» имитационного моделирования для терапии ЛБ

Для определения какой из курсов будет наиболее благоприятным с точки зрения коэффициента «затраты-эффективность» при различных порогах «готовности-платить» были произведены соответствующие расчеты и построены кривые «готовности-платить» для различных возрастных групп (рис. 4).

Рис. 4. Сравнительные кривые «готовности-платить» за терапию ДБККЛ

В результате анализа полученных данных было установлено что, для ДБККЛ при пороге «готовности-платить» более 650 тыс. рублей за один продленный год жизни в большинстве случаев для первой группы пациентов (менее 60 лет) с фармакоэкономической точки зрения наиболее оправданным будет курс R-CHOP-21. В то же время для второй группы пациентов (старше 60 лет) в большинстве случаев при пороге готовности платить до 1 млн. руб. наиболее фармакоэкономически обоснованным будет курс CHOP-21. Таким образом, очевиден факт большей экономической привлекательности курса R-CHOP-21 в более молодой возрастной группе. Для ВКЛ при любом пороге «готовности-платить» в подавляющем большинстве случаев наиболее экономически выгодным будет курс -интерферон + кладрибин (рис. 5). Схема фармакотерапии содержащая в составе оригинальный препарат -интерферон при одинаковых порогах готовности платить показывает более низкую вероятность благоприятного соотношения «затраты-эффективность», чем схема содержащая дженерик.

Рис. 5. Сравнительные кривые «готовности-платить» за терапию ВКЛ

При годовом пороге «готовности-платить» более 450 тыс. руб. за терапию одного пациента с ЛБ в подавляющем большинстве случаев наиболее экономически выгодным будет курс ЛБ-М-04, при меньшем пороге на первый план выходит более дешевый и практически неэффективный курс СНОР-21 (рис. 6). Вероятность того, что курс NHL-BFM-90 будет наиболее фармакоэкономически выгодным, не поднимается выше 15% при всех рассматриваемых порогах «готовности платить».

Рис. 6. Сравнительные кривые «готовности-платить» за терапию ЛБ

При этом при замене Нейпогена на Лейкостим и Максипима на Сульперазон в курсе ЛБ-М-04 очевидным становиться улучшение экономической привлекательности курса, при этом замена препарата Г-КСФ производит больший положительный эффект, чем замена АБ препарата.

Далее было рассчитано бремя затрат на лечение пациентов с каждой нозологией. С учетом количества пациентов, получавших различные схемы полихимиотерапии, и стоимости самих курсов, предположительные затраты государства на лечение диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы у первичных пациентов в год составляют от 770 до 824 млн. руб. в зависимости от выбора сопроводительной и АБ терапии. Замена в курсе mNHL-BFM-90 Нейпогена на Лейкостим и Максипима на Сульперазон приводит к ежегодной экономии денежных средств практически в 54 млн. руб.

Стоимость терапии ВКЛ была рассчитана для наиболее выгодного с фармакоэкономической точки зрения курса -интерферон + кладрибин и составила в зависимости от выбора препарата -интерферона от 7,7 до 13,8 млн. руб. в год. Таким образом использование дженерика -интерферона позволяет в рамках схемы терапии -интерферон + кладрибин снизить бремя затрат на 6 млн. руб. в год.

Расчет объема затрат для терапии ЛБ показал, что предположительные затраты государства на лечение ВКЛ у первичных пациентов в год составляют приблизительно от 51,9 до 59,6 млн. руб. в год, в зависимости от выбора препаратов для сопутствующей и АБ терапии. Замена в курсе ЛБ-М-04 Нейпогена на Лейкостим, а Максипима на Сульперазон позволяет экономить на лечении пациентов с ЛБ до 7,7 млн. руб. ежегодно.

На завершающем этапе исследования была рассчитана потребность в ЛС для лечения больных с НХЛ. Для расчета потребности для каждой формы НХЛ были отобраны наиболее фармакоэкономически выгодные (по предыдущим расчетам) схемы терапии. Так, для пациентов молодого возраста с ДБККЛ по данным фармакоэкономического анализа расчет производился исходя из схемы мNHL-BFM-90, для пациентов среднего возраста – R-CHOP-21 и для пациентов пожилого возраста – СНОР- 21. Применительно к ВКЛ расчет потребности был произведен по схеме -интерферон + кладрибин, а для ЛБ - по схеме ЛБМ-04. Было рассчитано необходимое количество противорвотных, детоксицирующих ЛС, стимуляторов гемопоэза, антикоагулянтов, антибактериальных средств и препаратов крови.

Выводы:

1. По данным отечественных и зарубежных литературных источников выявлен и теоретически обобщен информационный материал, отражающий текущие изменения в подходах к лечению неходжкинских лимфом, современные теоретические и методические подходы к проведению фармакоэкономических и фармакоэпидемиологических исследований. На основании проведенного ретроспективного анализа разработана программа проведения комбинированного фармакоэкономического и фармакоэпидемиологического исследования НХЛ.
2. Научно обоснована концепция комбинированного ретроспективного фармакоэкономического и фармакоэпидемиологического исследования НХЛ, для реализации которого определены цели, объекты, методы исследования, технологии анализа, научная и практическая значимость.
3. В результате комплексного исследования выявлена недостаточная эффективность лечебного процесса НХЛ в России.
4. Разработаны методические подходы к выбору курса ПХТ НХЛ и оптимизации издержек на него на основании фармакоэкономического анализа с использованием имитационного моделирования Монте-Карло. Для лечения молодых пациентов с ДБККЛ наиболее оправданным является применение NHL-BFM-90; для пациентов среднего возраста – R-CHOP-21; для пациентов старше 60 лет – CHOP-21. Лечение ДБККЛ более эффективным курсом ПХТ R-CHOP-21 требует дополнительных финансовых затрат в размере 592 тыс. руб. (для пациентов до 60 лет) на один дополнительный продленный год жизни. Замена АБ и Г-КСФ ЛП приводит к снижению стоимости курса mNHL-BFM-90 практически на 90 тыс. руб. и годовой экономии в 54 млн. руб. Для терапии ВКЛ наиболее благоприятное соотношение «затраты-эффективность» соответствует лечению курсом -интерферона в сочетании с кладрибином; при этом замена оригинального препарата -интерферона на дженерик позволяет снизить затраты практически в 2 раза. Для лечения ЛБ в настоящее время наилучшим соотношением «затраты-эффективность» обладает курс ЛБ-М-04. В структуре затрат на курс ЛБ-М-04 преобладают затраты на сопроводительную и антибактериальную терапию, при замене оригинального препарата Нейпогена на Лейкостим и Максипима на Сульперазон возможно снижение затрат более чем на 20% без снижения эффективности.
5. Разработаны методические подходы к определению объема затрат и годичной потребности в ЛС для лечения одного пациента с НХЛ. Рассчитан объем затрат на лечение первичных пациентов с НХЛ. Для диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы годичный объем затрат составляет приблизительно от 770 до 824 млн. руб.; волосатоклеточного лейкоза - от 7,7 до 13,8 млн. руб.; лимфомы Беркитта - от 51,9 до 59,6 млн. руб. в зависимости от выбора препаратов для сопутствующей и АБ терапии. Рассчитана годовая потребность в ЛС для лечения одного пациента с ДБККЛ, ВКЛ и ЛБ с учетом особенностей терапии пациентов из различных возрастных групп.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Крысанов И.С., Магомедова А.У., Моисеева Т.Н., Ягудина Р.И., Хабриев Р.У. Анализ стоимости лечения заболевания В-крупноклеточной лимфосаркомой // Антибиотики и химиотерапия Т 51. – 2006. - №9-10. –С. 47-50.
2. Крысанов И.С. Применение фармакоэкономических и фармакоэпидемиологических подходов к фармакотерапии неходжкинских лимфом // Биомедицина, - 2006, - № 4, - С. 40.
3. Крысанов И.С., Моисеева Т.Н., Магомедова А.У., Хабриев Р.У., Ягудина Р.И. Анализ стоимости заболевания диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой // Материалы Международного конгресса «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации». – М. 2006. – С.193-194.
4. Крысанов И.С., Моисеева Т.Н., Хабриев Р.У., Ягудина Р.И. Анализ зарубежного опыта в области фармакоэкономических исследований фармакотерапии неходжкинских лимфом // Материалы научной программы XIII международной выставки «Аптека 2006». – М. - 2006. – С. 97-98.
5. Крысанов И.С. Фармакоэкономический анализ фармакотерапии В-крупноклеточной лимфосаркомы // Материалы научной программы XIII международной выставки «Аптека 2007». – 2007. – М. – С. 55.
6. Хабриев Р.У., Крысанов И.С., Моисеева Т.Н., Магомедова А.У., Ягудина Р.И. Оценка стоимости лечения диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы // Материалы XIII-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (16-20 апреля 2007г).- М. -2007. – С. 35.
7. Krysanov I., Magomedova A., Moiseeva T., Yagudina R., Khabriev R. Cost of illness of diffuse large B-cell lymphoma in Russia // Value in Health. – 2007. - №6. - Р. А 282.
8. Крысанов И.С., Моисеева Т.Н., Аль-Ради Л.С., Хабриев Р.У., Ягудина Р.И. Анализ «затраты-эффективность» лечения волосатоклеточного лейкоза // Материалы II конгресса c международным участием «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации». – М. – 2008. – С. 44-45.
9. Крысанов И.С., Моисеева Т.Н., Аль-Ради Л.С., Хабриев Р.У., Ягудина Р.И. Анализ стоимости заболевания волосатоклеточным лейкозом в РФ // Материалы II конгресса c международным участием «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации». – М. – 2008. – С. 45-46.
10. Krysanov I., Moiseeva T.N., Al-Radi L.S., Khabriev R.U., Yagudina R.I. Pharmacoeconomic evaluation of treatment of hairy cell leukemia // Value in Health. – 2008. - №3. - P. А158.
11. Крысанов И.С. Введение в фармакоэкономическое моделирование // Фармакоэкономика. – 2008.- №1. – С. 8-10.
12. Крысанов И.С., Магомедова А.У., Моисеева Т.Н., Хабриев Р.У., Ягудина Р.И. Оценка терапии В-крупноклеточной лимфосаркомы //Фармация. – 2008. - № 5. – С.46-48.