Иммунологические и психологические характеристики больных злокачественными опухолями, их взаимосвязи и динамика в процессе психокоррекции
На правах рукописи
БУХТОЯРОВ
Олег Викторович
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ
ХАРАКТЕРИСТИКИ БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ
ОПУХОЛЯМИ, ИХ ВЗАИМОСВЯЗИ И ДИНАМИКА
В ПРОЦЕССЕ ПСИХОКОРРЕКЦИИ
14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология
19.00.04 – медицинская психология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени
доктора медицинских наук
Санкт-Петербург
2011
Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук научно-исследовательском институте клинической иммунологии Сибирского отделения РАМН
Научные консультанты:
доктор медицинских наук,
академик РАМН профессор Козлов Владимир Александрович
доктор медицинских наук Бутома Борис Георгиевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор Москалёв Александр Витальевич
доктор медицинских наук профессор Васильев Андрей Глебович
доктор медицинских наук профессор Абабков Валентин Анатольевич
Ведущая организация: ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России.
Защита диссертации состоится “20” марта 2012 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций
Д 215.002.08 при ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны РФ по адресу: 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6.
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны РФ.
Автореферат разослан “___” ___________ 201_ г.
Учёный секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Митин Юрий Алексеевич
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что основу патогенеза злокачественных опухолей составляют иммунологические нарушения, которые наряду с повреждением генетического аппарата клеток, проявляются дисфункцией клеточного звена иммунной системы, искажением механизмов контроля и дифференцировки клеток, иммунологической толерантностью и невозможностью эффективного иммунного ответа на развивающуюся опухоль (Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004; Заридзе Д.Г., 2004; Tubiana M., 2008; Finn O.J., 2008; Prendergast G.C., 2008). В этой связи, закономерное использование в современной онкологии широкого арсенала методов иммунотерапии, в том числе ДНК вакцин, хотя и явилось новым шагом в лечении злокачественных опухолей, однако проблему их эффективного лечения не решило (Nedospasov S.A., Kuprash D.V., 2007; Ferrantini M. et al. 2008; Rice J. et al. 2008).
Вместе с тем, экспериментальные и клинические исследования, проведённые в России и за рубежом, доказали наличие тесных взаимных морфофункциональных связей между двумя важнейшими интегративными системами организма – нервной и иммунной (Hall N.R. et al., 1985; Pert C.B. et al., 1985; Абрамов В.В. и др., 2001; Ader R. et al., 2001; Корнева Е.А., 2003; Абрамова Т.Я., 2004; Besedovsky H.O., Rey A.D., 2007), что послужило основой формирования современного научного направления – психонейроиммунологии и её научной ветви – психоиммунологии рака (Walker L.G., 2000; Conti A., 2000; Lewis C. et al., 2002; Vedhara K., Irwin М., 2005). Связи между психогенными факторами, возникновением и развитием злокачественных опухолей чрезвычайно сложны и во многом непонятны (Reynaert Ch. et al., 2000), однако появление психогенно индуцированных иммунологических расстройств, связанных с канцерогенезом, вполне реально.
Так, хронический психоэмоциональный стресс (ХПЭС) способен повреждать ДНК клеток и препятствовать репарации ДНК посредством активации эндогенных мутагенов – реактивных форм кислорода, азота и др., формируя нестабильность генома (Dimitroglou E. et al., 2003; Caspi A. et al., 2003; Gidron Y. et al., 2006; Yan B. et al., 2006; Thompson H.J., 2006; Simon N.M. et al., 2006; Halliwell B., 2007). Хронический стресс всегда сопровождается иммунодепрессией, снижением количества и цитотоксической активности CD8+ и NK-клеток, нарушением их надзорных функций, процессов апоптоза, активацией провоспалительных цитокинов и поддержанием в организме очагов не купирующегося хронического воспаления (Miller G.E. et al., 2002; Segerstrom S.C., Miller G.E., 2004; Lutgendorf S.K. et al., 2005; Yin D. et al., 2006). Это приводит к накоплению в организме злокачественно трансформированных клеток и повышению их инвазивного потенциала (Sood A.K. et al., 2006). Психоэмоциональный стресс сопряжён с высоким риском развития, прогрессирования и рецидивирования злокачественных опухолей (Thaker P.H. et al., 2006; Norman S.B. et al., 2006), повышенным уровнем смертности онкобольных (Kiecolt-Glaser J.K. et al., 2002; Reiche E.M. et al., 2005; Barak Y., 2006). Хронический стресс, проявляясь на всех уровнях организма, приводит к атрофии нейронов гиппокампа и миндалины (Conrad Ch.D., 2006), пролонгированной гипоактивности гипоталамо-гипофизарно-адреналовых структур (McEwen B.S., 2000; Ostrander M.M. et al., 2006) и ускоренному старению организма (Cherkas L.F. et al., 2006; Aubert G, Lansdorp P.M., 2008). Столь глубокие повреждающие действия хронического стресса указывают на существенное влияние психогенного фактора в развитии опухолевого процесса и свидетельствуют о принципиальной возможности применения психотерапии и медикаментозной психокоррекции с целью купирования иммунологических расстройств у больных злокачественными опухолями.
Ранее проведённый мета-анализ 85 исследований, связанных с оценкой влияния различных методов психологического воздействия на иммунитет, показал такую возможность, но наиболее убедительными оказались результаты применения гипносуггестивной психотерапии (ГСП) (Miller G.E., Cohen S., 2001). Активация цитотоксичности NK-клеток (Gruzelier J.H., 2002), повышение количества Т-лимфоцитов (CD3+ и CD4+) (Kiecolt-Glaser J.K. et al., 2001) и экспрессия ряда цитокинов субпопуляциями Т-клеток (Wood G.J. et al., 2003) являлись эффектами ГСП. К тому же, улучшение иммунных функций достигалось также при использовании онкобольными аутогипноза (Hidderley M., Holt M., 2004; Ott M.J. et al., 2006). Мета-анализ 116 клинических исследований, связанных с применением ГСП в онкологии показал высокие результаты: антидепрессивный эффект наблюдался у 92%, улучшение физического самочувствия у 93%, уменьшение тошноты у 81% и головной боли у 92% пациентов (Devine E.C., Westlake S.K., 1995). Применение ГСП повышает также многолетнюю выживаемость онкобольных (Walker L.G. et al., 2000), хотя некоторые авторы с этим не согласны (Ross L. et al., 2002). Купирование иммунологических и психических расстройств, которые наблюдаются у онкобольных в 20-100% случаев (Fallowfield L. et al., 2001; Atesci F.C. et al., 2004; Keller M. et al., 2004; Rosman S., 2004; Grassi L. et al., 2005; Смулевич А.Б. и др., 2007), с помощью методов психокоррекции не является общепринятым подходом. Большинство работ отражает симптоматическую направленность применения психокоррекции для улучшения «качества конца жизни» и умения онкобольных жить со смертельной болезнью.
Таким образом, сказанное выше определяет высокую актуальность междисциплинарных исследований, направленных на определение клинических возможностей в купировании иммунологических изменений у больных злокачественными опухолями методами психокоррекции.
Цель исследования: Исследовать иммунологические и психологические изменения у больных злокачественными опухолями при использовании медикаментозной и не медикаментозной психокоррекции.
Задачи исследования:
- Изучить изменение содержания цитокинов в нативной плазме крови у больных злокачественными опухолями при использовании медикаментозной психокоррекции.
- Исследовать изменение специфической противоопухолевой активности иммунной системы у больных злокачественными опухолями при медикаментозной коррекции психоэмоциональных расстройств.
- Исследовать взаимосвязи между иммунологическими и психологическими изменениями у больных меланомой и раком желудка.
- Оценить изменение иммунной системы и психоэмоционального состояния больных меланомой и раком желудка при использовании немедикаментозной психокоррекции (психотерапии).
- Провести мультицентровое анамнестическое исследование больных злокачественными опухолями различных локализаций, направленное на выяснение значимости психогенных факторов в их развитии.
- Исследовать выживаемость больных меланомой и раком желудка на фоне применения немедикаментозной психокоррекции (психотерапии).
Научная новизна
Впервые обнаружен феномен повышения специфической противоопухолевой активности иммунной системы у больных злокачественными опухолями, вне зависимости от их локализации, при эффективном купировании у них психоэмоциональных расстройств. Исследование цитокинового профиля (панель 30 Plex) нативной плазмы у этих онкобольных не позволило выявить цитокиновый механизм обнаруженного феномена, что может свидетельствовать о существовании надцитокинового механизма управления противоопухолевой активностью иммунной системы онкобольных со стороны ЦНС и высшей нервной деятельности. Обнаружены модулирующие влияния эффективной медикаментозной психокоррекции на уровни плазменных концентраций ряда цитокинов (VEGF, FGF-basic, IL-12p40/p70, RANTES, MCP-1, IL-1RA, IP-10), что указывает на особенности межклеточных взаимодействий, а в сочетании с данными о повышении реакции ГЗТ на ОААГ, отражают противоопухолевую направленность эффективной психокоррекции. Показано, что у больных с различными злокачественными опухолями плазменные уровни кортизола имеют прямые корреляционные связи с IL-2R, что, в определённой мере, указывает на подавление противоопухолевой активности иммунной системы при стрессовом состоянии организма.
Впервые изучена динамика длины теломер в Т-лимфоцитах (CD4+ и CD8+) у больных раком желудка и обнаружено укорочение длины теломер в среднем на 500 пар нуклеотидов в сравнении с контрольной группой здоровых доноров, что косвенно свидетельствует о функциональной дефектности, снижении пролиферативного потенциала в этих популяциях лимфоцитов. Обнаружено увеличение длины теломер в лимфоцитах на 1000 пар нуклеотидов на фоне применения не медикаментозной психокоррекции (суггестивной психотерапии). Впервые показано увеличение в крови больных раком желудка содержания стволовых клеток с иммунофенотипами CD34+CD38- в 2-17,9 раз, CD34+CD38+ в 1,3-8,9 раз и общего количества CD34+ в 3,48 раз с одновременным увеличением в 1,79 раз числа апоптотических лимфоцитов при эффективном использовании не медикаментозной психокоррекции (суггестивной психотерапии). Полученные факты аргументируют возможность психотерапевтической индукции обновления нарушенных звеньев иммунной системы онкобольных, очевидно, за счёт активного включения комплексных нейро-иммунно-эндокринных регуляторных механизмов, обуславливающих, в частности, мобилизацию стволовых клеток из костного мозга и обновление пула циркулирующих лимфоцитов.
Выявлено множество прямых и обратных корреляционных взаимосвязей между параметрами Т-клеточного, В-клеточного и моноцитарно-макрофагального звеньев иммунной системы больных меланомой и раком желудка с различными психометрическими показателями: параметры клеточного звена иммунной системы преимущественно сопряжены с показателями позитивного психоэмоционального состояния, а параметрами гуморального звена – с негативным психоэмоциональным состоянием. Наиболее «психогенно чувствительными» клетками иммунной системы, с которыми имеется наибольшее число корреляций, является популяция CD16+ клеток.
Выявлено иммуномодулирующее влияние не медикаментозной психокоррекции (суггестивной психотерапии) у больных меланомой и раком желудка. Полученные данные свидетельствуют о тесном функционировании иммунной системы и высшей нервной деятельности в поддержании гомеостаза на уровне целого организма и указывают на возможные нарушения этих взаимодействий при развитии опухолевого процесса. Большинство больных (61,8%) злокачественными опухолями 23 видов считают психогенные факторы существенными при развитии заболевания. В структуре психотравмирующих факторов ведущее место занимают ситуации утраты (смерть близких людей), развод, частые семейные конфликты, перемена места жительства, появление инвалида в семье и др. Продолжительность действия психотравм варьирует от 1,3 до 3,2 лет, что свидетельствует о наличии ХПЭС задолго до клинической манифестации онкологического заболевания.
Предложена новая теоретическая концепция доминанты жизненной цели, базирующаяся на последовательной смене доминантных состояний человека: от утраты «доминанты жизненной цели» (относительного здоровья) до развития «онкологической доминанты» (опухолевой болезни), что позволило обосновать целесообразность применения психотерапии в комплексных реабилитационных программах.
Теоретическая и научно-практическая значимость работы
Теоретическая значимость работы заключается в расширении представлений о возможностях высшей нервной деятельности в регуляции иммунной системы больных злокачественными опухолями, что открывает перспективы дальнейших экспериментальных и клинических исследований в рамках психоиммунологии злокачественных опухолей – нового направления психонейроиммунологии. Представлены данные о тесной связи специфической противоопухолевой активности иммунной системы больных злокачественными опухолями с их психоэмоциональным состоянием, независимо от локализации опухоли, что вносит существенный вклад в понимание и разработку новых клинических подходов, направленных на повышение эффективности применения иммунотерапии злокачественных опухолей.
Практическая ценность работы заключается в получении клинически значимых результатов, связанных с коррекцией иммунологических изменений у больных злокачественными опухолями, улучшением их психоэмоционального состояния и повышением качества жизни при использовании медикаментозной психокоррекции. Кроме того, достигнуто повышение выживаемости онкобольных при использовании разработанной методики немедикаментозной психокоррекции (психотерапии). Полученные результаты свидетельствуют о том, что для коррекции иммунологических изменений у больных злокачественными опухолями целесообразно применения методов медикаментозной и немедикаментозной психокоррекции в комплексных лечебно-реабилитационных программах, как на стационарном, так и амбулаторном этапах.
Внедрение результатов исследования в практику
Предложена диагностическая проба для оценки состояния специфической противоопухолевой активности иммунной системы онкобольных. Внедрена в клиническую практику методика суггестивной психотерапии для коррекции психоэмоциональных расстройств у больных злокачественными опухолями. Материалы исследований послужили основой для практической реализации в Калининградской области психоиммунологической стратегии противорецидивной реабилитации больных злокачественными опухолями как важной составляющей интегративного подхода в комплексном лечении и реабилитации онкологических больных. Предложенная стратегия получила поддержку Министерства здравоохранения Правительства Калининградской области. Результаты проведенных исследований используются в программе подготовки студентов и аспирантов на медицинском факультете и кафедре общей психологии Балтийского федерального университета им. И. Канта (г. Калининград).
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
- Повышение специфической противоопухолевой активности иммунной системы у больных злокачественными опухолями происходит при достоверном улучшении психоэмоционального состояния на фоне медикаментозной психокоррекции.
- У больных меланомой и раком желудка имеется сопряженность иммунологических изменений с психометрическими и вегетативными изменениями.
- Изменения иммунной системы иммуномодулирующего характера у больных меланомой и раком желудка получены в результате применения немедикаментозной психокоррекции (психотерапии).
- Достоверное улучшение психоэмоционального состояния и повышение качества жизни больных меланомой и раком желудка в результате немедикаментозной психокореркции (психотерапии) связано с повышением выживаемости больных.
- Развитию злокачественных опухолей вне зависимости от их тканевой локализации предшествует состояние хронического психоэмоционального стресса, обусловленное рядом психотравмирующих событий.
Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на: 1) заседании Санкт-Петербургского общества психотерапевтов (Санкт-Петербург, февраль 1993, апрель 1995); 2) научно-практической конференции медицинской службы Северного флота РФ (г. Североморск, март 1994 г., октябрь 1996 г.); 3) научно-практической конференции по неотложной кардиологии (г. Санкт-Петербург, март 1996 г.); 4) 3-rd Biannual International Symposium «Aritmija Lietuva’ 96» (г. Клайпеда, Литва, май 1996 г.); 5) XIII International AIDS Conference (г. Дурбан, ЮАР, 12.07.2000 г.); 6) международном семинаре в Университете им. Дж. Хопкинса по программе международного обмена Академии совершенствования образования (AED) (г. Балтимор, штат Мэриленд, США, 14.08.2001 г.); 7) расширенных семинарах ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН (г. Новосибирск, 3 февраля 2005 г., 7 ноября 2005 г., 30 марта 2006 г., 7 декабря 2007 г.) и заседании Проблемной комиссии (г. Новосибирск, 01 сентября 2011 г.); 8) международном симпозиуме «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии» (Санкт-Петербург, 16-19 июня 2009 г.; 7-10 июня 2011 г.); 9) Second World Congress on Cancer (г. Коттаям, Керала, Индия, 3-5 сентября 2010 г.); 10) международной научно-практической конференции «Кого, как и зачем мы лечим?» (г. Калининград, 29 октября 2010 г.); 11) XI Международном конгрессе «Научные и прикладные аспекты концепции здорового образа жизни» (г. Москва, 8-12 декабря 2010 г.).
Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 41 печатная работа, из них 1 монография и 15 работ, опубликованных в ведущих рецензируемых научных изданиях, в которых решением ВАК рекомендуется публикация основных результатов диссертации на соискание учёной степени доктора наук.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 313 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 5 глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 37 рисунками и содержит 52 таблицы. Список литературы включает 524 источника, из них 142 отечественных и 382 зарубежных.
ОБЩЕЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования. В настоящем исследовании общее число больных с гистологически верифицированными окончательными диагнозами злокачественных новообразований составило 1252 человека, из которых 1199 больных с 23 видами злокачественных опухолей приняли участие в мультицентровом анамнестическом исследовании значимости психогенных факторов при развитии злокачественных опухолей в трёх регионах России и Казахстана в 2005-2010 гг. Центрами скрининговых исследований стали: в г. Новосибирске – Клиника иммунопатологии НИИ клинической иммунологии СО РАМН (НИИКИ СО РАМН) и Городская клиническая больница №1; в Калининграде – Областной онкологический диспансер и Городская больница № 6 (отделение химиотерапии); в г. Павлодаре (Казахстан) – Врачебная амбулатория № 6.
В течение 2002-2007 гг. в НИИКИ СО РАМН проводились психонейроиммунологические исследования, в которых приняли участие 109 больных меланомой и раком желудка, для чего были сформированы 2 психотерапевтические группы (n=47), 2 контрольные группы для исследования выживаемости онкобольных (n=58) и 1 контрольная группа для исследования длины теломер. Рандомизация каждой группы проводилась методом случайной выборки, без учёта характеристик больных, где из списка случайной последовательности больных выбирались чётные номера. Выбор меланомы как нозологии связан с её высокой злокачественностью, быстрым прогрессированием меланомы и видимостью опухоли для больных, что является для них дополнительной психотравмой. Выбор рака желудка обусловлен тяжестью висцеральной патологии с инвалидизирующим хирургическим лечением, и наоборот невидимостью опухоли для больных и частым рецидивированием опухолевого процесса.
Характеристика психотерапевтической группы больных меланомой (n=21): 7 мужчин и 14 женщин, средний возраст 46,1±1,7 лет. С IV стадией – 11 чел., III ст. – 6 чел., II ст. – 4 больных. Уровень функциональной активности (индекс Карновского) был не менее 70% (82,9±2,41%). Хирургические операции проводились в различных лечебных учреждениях г. Новосибирска. Определение стадии меланомы осуществлялось с учётом клинических и морфологических особенностей (уровень инвазии по Кларку, толщина опухоли в микроизмерении по Бреслоу) по классификации TNM. У ряда онкобольных имелись сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь II стадии, бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка, хронический холецистит, мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит, мастопатия, у одной больной имелся в анамнезе рак молочной железы, у другого пациента – туберкулёз лёгких.
Характеристика психотерапевтической группы больных раком желудка (n=26): 16 мужчин и 10 женщин, средний возраст 55,4±1,6 лет. С IV стадией – 5 чел., III ст. – 14 чел., II ст. – 2 чел., I ст. – 5 больных, ИК = 73,5±1,66%. Хирургическое лечение рака желудка проводилось во 2 онкологическом отделении муниципальной клинической больницы № 1 г. Новосибирска. К началу исследований среднее время после хирургических операций составило 19,1±2,9 недель. Особенностью соматического состояния больных 2-й группы явилось значительное снижение массы тела в результате заболевания и его лечения – от 3 до 40 кг (в среднем 14,7±1,6 кг), а также наличие у 9 больных (34,6%) послеоперационного демпинг-синдрома. У некоторых больных имелись сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь II-III стадии, хронический бронхит, сахарный диабет 1 типа, вертебро-базиллярная недостаточность, в анамнезе у одного больного был лимфогранулематоз, у 2– туберкулёз лёгких. Большинство пациентов получали стандартные курсы химио- или/и лучевой терапии.
Контрольная группа больных меланомой состояла из пациентов (n=21), которым не проводилась ГСП: 6 мужчин и 15 женщин, средний возраст 46,8±1,9 лет, с IV ст. – 5 и III ст. – 16 больных, ИК 86,2±1,86%. Оценка выживаемости больных меланомой проводилась с момента начала наблюдения больных. Контрольная группа больных раком желудка состояла из пациентов (n=32), которым не проводилась ГСП: 23 мужчины и 9 женщин, средний возраст 56,5±0,91 лет, с IV ст. – 11 и III ст. – 21 пациент, ИК не менее 70%. Выживаемость оценивалась с даты проведения хирургических операций. Из психотерапевтической группы больных раком желудка были исключены больные с I-II стадиями, поскольку однолетняя выживаемость таких больных составляет примерно 95%-97%. Контрольная группа больных раком желудка для исследования длины теломер состояла из больных (n=9, средний возраст 62 года), которым планировалось хирургическое лечение, и не применялась ГСП.
В течение 2008-2010 гг. в ФБУЗ «Центре медицинской и социальной реабилитации УФСИН России по Калининградской области» проводились психоиммунологические исследования, связанные с использованием медикаментозной психокоррекции онкобольных после завершения ими стандартной комбинированной терапии рака. В исследовании участвовали 90 онкобольных с 17 видами злокачественных опухолей. Мы сделали допущение, что исследования могут быть проведены в одной группе без разделения больных по нозологиям, поскольку имеются многочисленные научные данные об угнетении противоопухолевой активности иммунной системы у онкобольных при всех типах злокачественных опухолей. Рандомизация проводилась также методом случайной выборки, где из списка случайной последовательности выбирались чётные номера. После завершения психокоррекции в дальнейших исследованиях согласились участвовать 45 больных. Для достижения поставленной цели и выполнения задач исследования были выбраны следующие методы и количественные показатели (табл. 1).
Таблица 1
Методы, уровни и количественные показатели исследования
| Уров-ни | Методы | Методики | Показатели | Сокра- щения | Ед. изм. | Нормативные значения |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Клеточно-молекулярный уровень исследований | Метод проточной цитофлюорометрии | Т-лимфоциты (абс.) | CD3abs | – | 1120-3210 / мм3 | |
| Т-лимфоциты общ. | CD3+ | % | 58-83 | |||
| Т-лимфоц. хелперы | CD4+ | 29-59 | ||||
| Т-лимф. цитотокс. | CD8+ | 17-40 | ||||
| Иммунорег. индекс | ИРИ | – | 0,9-2,8 | |||
| В-лимфоциты | CD20+ | % | 4,5-13 | |||
| НК-клетки | CD16+ | 6-24 | ||||
| Фагоцитоз гранул. | PhGr | 59-89 | ||||
| Фагоцитоз моноц. | PhMon | 52-73 | ||||
| Экспресс. молекул HLA-DR на мон. | HLA-DRmon | % | 76-96 | |||
| Уров. экспрессии молекул HLA-DR | HLA-DRур | ус.ед. | 0,38-0,68 | |||
| Методика Flow-FISH Методика Southern Blotting | тысяч пар нук-леотидов (лимфоциты) | 5-10 лет: 8,63-8,41 | ||||
| 10-20: 8,41-7,98 | ||||||
| 20-30: 7,98-7,54 | ||||||
| 30-40: 7,54-7,11 | ||||||
| 40-50: 7,11-6,67 | ||||||
| 50-60: 6,67-6,23 | ||||||
| 60-70: 6,23-5,8 | ||||||
| 70-80: 5,8-5,36 | ||||||
| Метод иммуноферментного анализа | Активн. моноцитов | ПАМ | ус.ед. | 1,8-7,1 | ||
| Активн. нейтрофил. | ПАН | 2-7 | ||||
| Кортизол (дневной уровень) | нмол/л | 83-359 | ||||
| Метод оценки клеточных эффекторн. функций гиперчувств. замедл. типа | Индекс миграции | ИМ | – | минимум 0,8 | ||
| Инд. ингиб. миграц. | ИИМ | максимум 0,5 | ||||
| Показ. эфф. функц. | ПЭФфга | минимум 2,1 | ||||
| Метод радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини | Иммуноглобул. M | IgM | г/л | 0,6-2,63 | ||
| Иммуноглобул. A | IgA | 0,68-3,68 | ||||
| Иммуноглобул. G | IgG | 6,94-16,18 | ||||
| Метод фотометрии | Циркул. им. компл. | ЦИК | ус.ед. | 3-23 | ||
| Технология xMap (Human Cytokine Panel 30-Plex) | IL-1, IL-1RA, IL-2, IL-2R, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12 (p40p70), IL-13, IL-15, IL-17, TNF-, IFN-, IFN-, GM-CSF, MIP-1, MIP-1, IP-10, MIG, Eotaxin, RANTES, MCP-1, VEGF, G-CSF, EGF, FGF-basic, HGF | пг/мл | Не определены (изучалась динамика величин) | |||
| Кожная реакция гиперчувствительности замедленного типа на опухолеассоциированные антигены клеток меланомы человека BRO | ГЗТ | мм | Не определены (изучалась динамика величин) | |||
Продолжение табл. 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Исследование психического статуса | Клинико-психопатол. | Полуструктурированное интервью (CIDI 2.01) | – | – | – | |
| Психометрический (психометрия/оценка по шкалам) | «Ваше мнение» | ВМ | баллы | 0-6 | ||
| SCL-90 (клиничес-кая шкала самоотчёта) | Соматизация | SOM | ус.ед | 0,42 | ||
| Обсесс.-компульс. нарушения | ОС | 0,38 | ||||
| Межличностная чувствительность | INT | 0,49 | ||||
| Депрессия | DEP | 0,41 | ||||
| Тревога | ANX | ус.ед | 0,34 | |||
| Враждебность | HOS | 0,40 | ||||
| Фобическая тревога | PHOB | 0,14 | ||||
| Параноидное мышление | PAR | 0,32 | ||||
| Психотизм | PSY | 0,16 | ||||
| Индекс тяжести расстройств | GSI | 0,34 | ||||
| Шкала депрессии Цунга | ШД | баллы | не более 50 | |||
| Шкала астенического состояния | ШАС | баллы | 30-50 | |||
| Шкала Спилбергера (ШСС) | Тревожность личностная | ТЛ | баллы | < 30 – низкая 31-45 – умерен. > 46 – высокая | ||
| Тревожность ситуационная | ТС | |||||
| Тест дифф. самооценки (САН) | Самочувствие | С | баллы | < 30 – низкая 31-45 – средняя > 50 – высокая | ||
| Активность | А | |||||
| Настроение | Н | |||||
| Индекс жизненного стиля (ИЖС) | Отрицание | ОТР | баллы | 4,5±0,25 | ||
| Вытеснение | ВЫТ | 4,0±0,20 | ||||
| Регрессия | РЕГ | 4,7±0,25 | ||||
| Компенсация | КОМ | 3,1±0,18 | ||||
| Проекция | ПРО | 8,2±0,30 | ||||
| Замещение | ЗАМ | 3,8±0,25 | ||||
| Интеллектуализац. | ИНТ | 5,9±0,22 | ||||
| Реактивные обр. | РОБ | 3,1±0,18 | ||||
| Степ. напр. защиты | СНЗ | Не определены | ||||
| Индикатор копинг- стратегий | Стремл. к поддерж. | ПОД | баллы | 0-11 | ||
| Разрешение пробл. | РАЗ | |||||
| Избегание проблем | ИЗБ | |||||
| Опросник 7-балльной самооценки состояния | Тревожность | ТРЕ | баллы | -3 до +3 | ||
| Агрессивность | АГР | |||||
| Утомляемость | УТМ | |||||
| Угнетённость | УГН | |||||
| Работоспособ. по t | РБt | |||||
| Работоспособ. по v | РБv | |||||
| Аппетит | АПП | |||||
| Сон | СОН | |||||
| Оптимизм | ОПТ | |||||
| Активность | АКТ | |||||
Окончание табл. 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Исследование психического статуса | Психометрический (психометрия/оценка по шкалам) | Качество жизни | КЖ | баллы | от 0 до 42 | |
| «Роза качества жизни» | Сексуальная жизнь | СЖ | % | от 0 до 100 | ||
| Душевный покой | ДП | |||||
| Семья | СЕМ | |||||
| Дети | ДЕТ | |||||
| Здоровье | ЗДО | |||||
| Матер. достаток | МД | |||||
| Жилищные условия | ЖИЛ | |||||
| Питание | ПИТ | % | от 0 до 100 | |||
| Усл. в р-не прожив. | УРП | |||||
| Духовные потребн. | ДУХ | |||||
| Общен. с друзьями | ОБЩ | |||||
| Развлечение, отдых | РАО | |||||
| Полож. в обществе | ПОЛ | |||||
| Работа | РАБ | |||||
| Опросник SF-36 (качество жизни) | Физич. функцион. | PF | баллы | от 0 до 100 | ||
| Ролевое функцион. | RР | |||||
| Боль | P | |||||
| Общее здоровье | GH | |||||
| Жизнеспособность | VT | |||||
| Социал. функцион. | SF | |||||
| Эмоц. функцион. | RE | |||||
| Психол. здоровье | MH | |||||
| Госпит-ная шкала трево-ги и депресс. | Тревога | баллы | 0-7 – норма 8-10 – субклинич. 11 – клиническ. | |||
| Депрессия | ||||||
| Оценка внушаемости | баллы | 1-4 | ||||
| Оценка гипнабельности | стадия | 1-3 | ||||
| Исследование нейровегетативного статуса | Метод вариабель-ности сердечного ритма (ВСР) | Спектральный анализ | Общая мощность | ТР | мс2 | 3446±1018 |
| Высокая частота | HF | 975±203 | ||||
| Низкая частота | LF | 1170±416 | ||||
| Очень низкая част. | VLF | 765±410 | ||||
| Коэф. в/с баланса | LF/HF | ус.ед. | 1,5-2,0 | |||
| Отн. значения HF | HF% | % | 35,8±14,7 | |||
| Отн. значения LF | LF% | 33,7±9,0 | ||||
| Отн. значения VLF | VLF% | 28,7±11,2 | ||||
| Отн. знач. в n.u. HF | HFn.u. | 49,4±9,4 | ||||
| Отн. знач. в n.u. LF | LFn.u. | 50,6±9,4 | ||||
| Временной анализ | Сред. значение R-R | RRNN | мс | муж. 940±30 | ||
| жен. 770±60 | ||||||
| Средн. квадр. откл. | SDNN | муж. 60±8 | ||||
| жен. 50±4 | ||||||
| Аналог SDNN | RMSSD | 20-50 | ||||
| Показ. акт. парас. | pNN50 | % | 21,1±5,1 | |||
| Индекс вег. равнов. | ИВР | ус.ед | 35-145 | |||
| Вег. показ. ритма | ВПР | баллы | 0,25-0,6 | |||
| Индекс напряжения | ИН | ус.ед. | 80-150 | |||
Характеристика группы онкобольных (n=90): 78 женщин и 12 мужчин, возраст 30-40 лет – 6 (6,7%), 41-50 лет – 27 (30%), 51-60 лет – 41 (45,5%), 61-70 лет – 11 (12,2%), 71-80 лет – 5 (5,6%), курящие – 17 (18,9%), некурящие – 73 (81,1%). Вид опухоли: рак молочной железы – 34 (37,8%), рак яичника – 10 (11,1%), меланома – 6 (6,7%), рак мочевого пузыря – 6 (6,7%), рак почки – 6 (6,7%), рак прямой кишки – 5 (5,6%), рак толстой кишки – 4 (4,4%), другие локализации – 19 (21%). Стадии болезни: I стадия – 15 (16%), II – 33 (35%), III – 26 (29%), IV – 16 (19%). Время после хирургических операций: до 1 года – 42 (50,6%), 1-3 лет – 25 (30,1%), 3-5 лет – 10 (12%); свыше 5 лет – 6 (7,3%). Продолжительность психокоррекции 45 онкобольных составила: менее 1 мес. – 4 больных (8,9%); 1-3 мес. – 32 больных (71,1%); более 3 мес. – 9 больных (20%). У каждого онкобольного в психотерапевтических группах исследовалось 102 показателя, из которых 96 определялись на следующих этапах: до ГСП, после ГСП, через 1, 3, 6, 9 и 12 мес. после ГСП – в группе больных меланомой, а в группе больных раком желудка: до ГСП, после ГСП, через 3, 6 и 12 мес. В группе онкобольных с медикаментозной психокоррекцией исследовались 53 показателя до и после психокоррекции.
Исследование параметров иммунной системы проводилось в лаборатории клинической иммунопатологии НИИКИ СО РАМН (рук. лаб., проф. Кожевников В.С.). Определение субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови и некоторых функций иммунокомпетентных клеток проводилось методом проточной цитофлюорометрии с помощью аналитической системы FACS Calibur (Becton Discinson, США) согласно инструкции по эксплуатации, прилагаемой к прибору, с моноклональными антителами против CD3, CD4, CD8, CD16, CD20, HLA-DR фирм «МедБиоСпектр» и «Сорбент» (Москва). На проточном цитофлюориметре определялся также гранулоцитарный (PhGr) и моноцитарный (PhMon) фагоцитоз частиц латекса, меченных флюоресцеинизотиоцианатом. Определение количества HLA-DR+ моноцитов (HLA-DRmon) проводилось по стандартной методике, а показатель уровня экспрессии (HLA-DRур) данного антигена вычислялся, как частное от деления количества высокоэкспрессирующих клеток на общую экспрессию. Выраженность эффекторных функций клеток определяли в тесте гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) по интенсивности продукции фактора торможения миграции и фактора торможения распластывания в ответ на митогенную стимуляцию фитогемагглютинином (фга) in vitro. Оценку ГЗТ in vitro у пациентов проводили по трём параметрам: 1) индексу миграции (ИМ), характеризующему миграционную активность преимущественно нейтрофилов; 2) индексу ингибиции миграции (ИИМ), характеризующему интенсивность продукции лимфокинов; 3) интегральному показателю эффекторных функций (ПЭФфга). Определение активности моноцитов (ПАМ) и нейтрофилов (ПАН) по продукции эффекторных молекул – продуктов кислородного взрыва и окислов азота позволяет оценить способность фагоцитов к завершению фагоцитоза дезинтеграцией поглощенных частиц. Оценка завершённости фагоцитоза – это количественная оценка продукции и катаболизма перекиси водорода активированными моноцитами и нейтрофилами в процессе фагоцитарной реакции. Результат оценивался по интенсивности окрашивания пробы на ИФА-ридере «Multiskan MS» (Labsystems, Финляндия). Определение уровня иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM в сыворотке крови проводилось методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини с использованием диагностикумов производства НПЦ «Медицинская иммунология» и Института иммунологии МЗ РФ (г. Москва) с помощью Arrey 360 (Beckton, США). Оценка уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) проводилась с помощью Arrey 360 (Beckton, США).
Определение длины теломер проводилось на проточном цитофлюориметре с помощью программного обеспечения Cell QuestPRO (Becton Dickinson, USA) по методикам (Flow-Fish и Southern Blotting), разработанным в НИИКИ СО РАМН (Борисов В.И. и др., 2006).
Определение цитокинового профиля нативной плазмы крови онкобольных проводилось в Институте медицинской микробиологии и гигиены (г. Регенсбург, Германия) на мультиплексном анализаторе Bio-Plex 200 System (Bio-Rad, США) по технологии хМАР с использованием панели из 30 цитокинов: IL-1, IL-1RA, IL-2, IL-2R, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12 (p40p70), IL-13, IL-15, IL-17, TNF-, IFN-, IFN-, GM-CSF, MIP-1, MIP-1, IP-10, MIG, Eotaxin, RANTES, MCP-1, VEGF, G-CSF, EGF, FGF-basic, HGF. Образцы нативной плазмы крови хранились при -80C до начала исследования.
Специфическая противоопухолевая активность иммунной системы оценивалась по кожной реакции ГЗТ на опухолеассоциированные антигены лизированных замораживанием-размораживанием клеток опухолевой линии меланомы человека BRO (клеточная опухолевая линия получена в Институте цитологии РАН, г. Санкт-Петербург), на которой представлен весь спектр ОААГ солидных опухолей (Wang RF.,1997). Одна диагностическая проба содержала 25 тысяч разрушенных клеток и вводилась в предплечье внутрикожно. Исследовалась динамика показателей гиперемии (мм) через 12 часов (пик реакции в большинстве случаев) до и после медикаментозной психокоррекции.
Измерение плазменного уровня кортизола проводилось у каждого онкобольного до и после медикаментозной психокоррекции в 15ч. 30 мин. (± 30 минут) на ИФА-ридере «Opsys MW» (Dynex Technologies, США) с использованием коммерческих наборов (SteroidIFA-cortisol-01 ALKOR Bio, Санкт-Петербург, Россия).
Исследование психогенных факторов в развитии злокачественных опухолей проводилось в пяти указанных лечебных учреждениях одновременно по единой, разработанной нами методике, которая представляет собой простой бланковый опросник «Ваше мнение» и содержит один вопрос, обычно задаваемый больным при сборе анамнеза заболевания: «Как вы считаете, с чем может быть связано развитие вашего заболевания?». Предлагалось 7 вариантов ответов: 1) «с пережитыми стрессовыми ситуациями»; 2) «с длительно существовавшими по разным причинам ощущениями потерянности и безысходности»; 3) «и то (1) и другое (2) одновременно»; 4) «было длительное стрессовое состояние, но после нормализации ситуации возникло заболевание»; 5) «затрудняюсь ответить, может и есть такие связи»; 6) «имеется другая причинная связь»; 7) «не вижу никакой связи». Ответы 1-4 указывали, по мнению онкобольных, на существование связей развития злокачественных опухолей с психогенными причинами, а ответы 5-6 – об их отсутствии.
Исследование психического состояния осуществлялось с помощью клинико-психопатологического метода с оценкой по рубрикам МКБ-10, а количественная оценка проводилась с помощью набора бланковых психометрических тестов.
Исследование психологической защиты личности и копинг-стратегий поведения, соответственно, неосознаваемых и сознательных механизмов системы защиты личности, проводилось с помощью методики «Индекса жизненного стиля» (Plutchik R. et al., 1979), адаптированной к социо-культурным условиям нашей страны (Вассерман Л.И., 1999), а также «Индикатора копинг-стратегий» (Amirkhan J.H., 1990).
Исследование качества жизни проводилось с помощью простой таблицы (Eмельяненко В.М., 1993) и кольцевой диаграммы «Роза качества жизни» (Семке В.Я., 1999), характеризующей уровень удовлетворённости своим функционированием и положением в обществе, а также опросника SF-36 с оценкой 8 показателей психического и физического здоровья (Ware J.E., Sherbourne C.D., 1992).
Исследование внушаемости и гипнабельности проводилась с помощью проб: «внушение падения вперед» (приём Куэ и Бодуена № 1) и «внушение падения назад» (приём Куэ и Бодуена № 2) (Михайлов Б.В. и др., 2002). Оценивалась внушаемость следующим образом: 4 балла – выполнение теста достигалось легко и пациент не мог воспрепятствовать ему волевым усилием; 3 балла – приложение большого усилия позволяло больному с трудом противостоять внушению; 2 балла – при небольшом волевом усилии тест не реализовывался; 1 балл – реакций на пробы не было вовсе или была противоположная реакция. К высоковнушаемым относились больные с 3-х и 4-х балльными степенями внушаемости, к маловнушаемым – пациенты с 1-2-х балльными степенями внушаемости (Линецкий М.Л., 1982). Оценка гипнабельности:
I стадия (сомноленция) – пациент может противостоять внушению и открыть глаза; II стадия (каталепсия) – пациент не может произвольно открыть глаза, вызывается каталепсия мышц; III стадия (сомнамбулизм) – характеризуется наличием амнезии на то, что происходило во время сеанса. К малогипнабельным относились пациенты с I стадией гипнотического «сна», к высокогипнабельным – больные с II-III стадиями.
Исследование параметров вегетативной нервной системы (ВНС) проводилось в отделении функциональной диагностики НИИКИ СО РАМН (рук. отд., д.м.н. Труфакин С.В.) методом вариабельности сердечного ритма (ВСР) в соответствии с принятыми международными стандартами (Heart rate variability, 1996) с использованием методик спектрального анализа, временного анализа и вариационной пульсометрии (Баевский Р.М. и др., 1984; Михайлов В.М., 2002). Измерение длительности кардиоинтервалов R-R производилось за короткий промежуток времени (5 минут) в затемнённой комнате с шумоизоляцией при температуре 22-24 С, обязательным 5-10 минутным периодом адаптации к условиям исследования, которые проводились с использованием электрокардиографического комплекса “KARDi” (“Медицинские компьютерные системы”, г. Зеленоград, Россия) с последующей компьютерной обработкой. Регистрацию ЭКГ проводили в следующих условиях: 1) физиологический покой (фоновая проба); 2) эмоциональный стресс-тест – вычитание цифр из заданного числа в быстром темпе (ментальная проба); 3) дыхание с фиксированной частотой 8 в 1 минуту (дыхательная проба).
Медикаментозная психокоррекция проводилась с использованием анксиолитиков и антидепрессантов: афобазол, седуксен (микродозы), коаксил, велаксин, паксил, вальдоксан, а её основной целью являлось эффективное купирование психоэмоциональных расстройств. В случае отсутствия клинического эффекта или появлении побочных эффектов проводилась смена схемы медикаментозного лечения.
Метод гипносуггестивной психотерапии. Гипнотические состояния вызывались релаксирующим методом. Продолжительность каждого сеанса была в пределах 25-58 минут, лечебный курс состоял из 6-9 индивидуальных сеансов, а общее число сеансов ГСП составило 297. Лечение одного больного занимало от 12 до 25 дней.
Статистический анализ полученных данных проводился с использованием пакета статистических программ STATISTICA (версия 6,0). Тест Колмогорова-Смирнова для большинства (87%) изучаемых параметров показал недостоверное отличие от нормального распределения (p>0,20), также как коэффициенты асимметрии и эксцесса, поэтому применялись методы параметрической статистики (t-критерий Стьюдента и корреляционный анализ по Пирсону). Использовались также методы непараметрической статистики (Т-критерий Вилкоксона и U-критерий Мана-Уитни). Статистическая обработка вариационного ряда проводилась с вычислением средних значений M по n пациентам, а также ошибки среднего m. При решении задач «до-после» оценивалась значимость изменений параметров в интервале «до-после» ГСП, для этого вычислялись следующие показатели: X (П+Д)/2 – среднее значение данного параметра, где Д – величина параметра до ГСП, П – величина параметра после ГСП; dX (П-Д) – величина изменения данного параметра; (dX) – ошибка изменения (среднеквадратичное отклонение). Корреляционный анализ применялся для поиска связей между признаками и изучения модулирующего эффекта (по принципу: высокие показатели снижаются, низкие – повышаются) между исходными показателями «до» (Д), показателями «после» (П) и производной величиной (П:Д), отражающей тенденции изменения показателей (Koжевников В.С. и др., 2004). Такой метод статистического анализа был применён потому, что, во-первых, многие показатели менялись на величины, превышающие ошибку метода, и, во-вторых, направленность изменений у разных пациентов была прямо противоположна. Выживаемость пациентов оценивалась с помощью метода Каплана-Майера (Kaplan-Meier). Различия считались достоверными при уровне значимости p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Клинико-иммунологическая характеристика больных меланомой и раком желудка, особенности психоиммунных и вегетоиммунных сопряжений.
В целом в группах больных меланомой и раком желудка исходно не выявлено изменений в исследуемых иммунологических параметрах, за исключением повышенного содержания в крови ЦИК, что, по-видимому, свидетельствует о развитии иммунных реакций на неопластически трансформированные ткани и продукты жизнедеятельности опухолевых клеток с образованием иммунных комплексов. При ретроспективном анализе мы неоднократно наблюдали отсутствие изменений в иммунологических показателях у онкобольных даже незадолго до их смерти. Данный феномен можно объяснить тем, что, с одной стороны, используемые «рутинные иммунологические тесты», как правило, не могут отразить все аспекты функционирования иммунной системы при опухолевом процессе, а с другой стороны, иммунокомпетентные клетки периферической крови составляют лишь 5% от общего числа иммуноцитов всего организма (Schulz K.H., Schulz H., 1992), что также затрудняет оценку иммунного статуса онкобольных по показателям периферической крови. В настоящем исследовании обнаружены многочисленные статистически значимые прямые и обратные коэффициенты корреляции между всеми изучаемыми иммунологическими параметрами и многими показателями психического состояния, психологической защиты и качества жизни онкобольных. Количественная оценка показала наличие тесных корреляционных взаимосвязей всех звеньев иммунной системы в обеих группах онкобольных с психометрическими показателями и качеством жизни, что указывает на сопряженный характер функционирования иммунной системы и высшей нервной деятельности при развитии злокачественных опухолей. Наибольшее число корреляций обнаружено с популяцией CD16+ клеток.
При качественной оценке корреляционных связей обнаружены следующие особенности. Так, в клеточном звене иммунной системы больных меланомой имеются положительные корреляции CD3+ с самочувствием (С, r= 0,58), аппетитом (АПП, r= 0,51), удовлетворённостью сексуальной жизнью (СЖ, r= 0,47) и отрицательные корреляции с утомляемостью (УТМ, r= -0,51) и ситуационной тревогой (ТС, r= -0,48), а уровень CD8+ положительно коррелирует с качеством жизни (КЖ, r= 0,52), работоспособностью по скорости (РБv, r= 0,47), удовлетворённостью своим здоровьем (ЗДО, r= 0,45), что указывает на тесные связи клеточного звена иммунной системы с позитивным психоэмоциональным состоянием и высоким витальным тонусом. В тоже время, количество CD16+, уровень фагоцитоза гранулоцитов (PhGr) и моноцитов (PhMon) положительно коррелирует с индексом тяжести психических расстройств (GSI, r= 0,46; r= 0,62 и r= 0,47, соответственно), вероятно, отражая компенсаторное напряжение факторов неспецифической защиты организма больных меланомой при развитии психопатологии.
В гуморальном звене иммунной системы больных меланомой наблюдается обратная картина сопряжённости, чем в клеточном звене иммунитета. Так, например, уровень IgA положительно коррелирует с ситуационной тревогой (ТС, r= 0,48), угнетённостью (УГН, r= 0,50) и отрицательно – с настроением (Н, r= -0,44).Уровень IgG положительно связан с утомляемостью (УТМ, r= 0,61) и отрицательно – с самочувствием (С, r= -0,66), работоспособностью по скорости (РБv, r= -0,66) и по времени (РБt, r= -0,50), аппетитом (АПП, r= -0,62), что свидетельствует о повышении активности гуморального звена иммунной системы при ухудшении психического состояния больных меланомой. Уровень ЦИК отрицательно коррелирует с работоспособностью по скорости (РБv, r= -0,70) и по времени (РБt, r= -0,44), самочувствием (С, r= -0,54), аппетитом (АПП, r= -0,51) и положительно – с утомляемостью (УТМ, r= 0,51).
В группе больных раком желудка также наблюдались подобные корреляционные взаимосвязи параметров клеточного звена с психометрическими показателями, например, уровень CD8+ положительно связан с настроением (Н, r= 0,51), самочувствием (С, r= 0,40), работоспособностью по скорости (РБt, r= 0,51) и качеством жизни (КЖ, r= 0,46), количество CD16+ положительно коррелирует с индексом тяжести психических расстройств (GSI, r= 0,41) и отрицательно с качеством жизни (КЖ, r= -0,42), а индекс миграции фагоцитов (ИМ) положительно связан со всеми исследуемыми показателями тревоги (ANX, r= 0,64; ТРЕ, r= 0,53; ТС, r= 0,52).
В гуморальном звене иммунной системы больных раком желудка уровень IgA отрицательно коррелирует с утомляемостью (УТМ, r= -0,45), индексом тяжести психических расстройств (GSI, r= -0,42) и тревогой (ТРЕ, r= -0,41). Уровень IgG положительно связан с враждебностью (HOS, r= 0,49), параноидным мышлением (PAR, r= 0,41) и отрицательно – с аппетитом (АПП, r= -0,44) и активностью (А, r= -0,44). Уровень ЦИК отрицательно коррелирует с работоспособностью по скорости (РБv, r= -0,41), аппетитом (АПП, r= -0,41) и положительно – с депрессией (DEP, r= 0,47) и тревогой (ANX, r= 0,46). В группах больных меланомой и раком желудка наблюдаются различия, проявляющиеся в инверсии корреляционных связей IgA с психометрическими показателями.
Результаты корреляционного анализа психоиммунных связей у больных меланомой и раком желудка свидетельствуют о преимущественном сопряжении показателей позитивного психоэмоционального состояния с параметрами клеточного звена иммунной системы, а негативного – с гуморальным звеном иммунитета. Представление о вегетоиммунных сопряжениях в группах больных меланомой и раком желудка получено при исследовании корреляционных зависимостей между показателями вариабельности ритма сердца и параметрами иммунной системы. В группе больных меланомой имеются многочисленные корреляции со всеми звеньями иммунной системы (20 корреляций), в то время как в группе больных раком желудка наблюдается явное смещение вегетоиммунного сопряжения в сторону гуморального звена иммунитета (7 корреляций из 9).
Клинико-психологическая характеристика больных меланомой и раком желудка до начала психотерапии
У больных меланомой и раком желудка наблюдались особенности психоэмоциональных расстройств из-за неразвёрнутости симптомов, выраженной апатии и отсутствия чувства болезненности, поскольку воспринимались больными как понятные, ситуационно объяснимые, оправданные, хотя и тягостные субъективно, что затрудняло синдромологическую квалификацию в рамках МКБ-10. Психические нарушения в группе больных меланомой выявлены в 76,2% случаев, а структура психопатологии была следующей: пролонгированная депрессивная реакция (F43.21) – 28,6%; смешанная тревожная и депрессивная реакция (F43.22) – 14,3%, генерализованное тревожное расстройство (F41.1) – 33,3%. Анозогнозия, как реакция личности на болезнь, и отсутствие психопатологии отмечались, соответственно, в 9,5% и 14,3% случаев. Психические нарушения в группе больных раком желудка обнаружены у 76,9% больных со следующей структурой: пролонгированная депрессивная реакция (F43.21) – 34,6%; смешанная тревожная и депрессивная реакция (F43.22) – 7,7%, генерализованное тревожное расстройство (F41.1) – 11,5%, а также явления психоорганического синдрома (F06.7) – 23,1%. Анозогнозия и отсутствие психопатологии отмечались, соответственно, в 7,7% и 15,4% случаев.
Психоорганический синдром у больных раком желудка развился после химиотерапии и проявлялся невыраженными когнитивными расстройствами: нарушениями памяти, концентрации внимания, рассеянностью, лабильностью эмоций и брадифренией. Психометрия дополняла данные клинических исследований. Наиболее показательными явились параметры шкал SCL-90, которые свидетельствовали о значительном ухудшении психического состояния c превышением нормативных величин, например, тревоги в 3,4, депрессии – в 3,5, фобии – в 4,9, индекса тяжести психических расстройств в 3,4 раза, отражая серьёзность психопатологии.
У больных меланомой и раком желудка обнаружена гипервнушаемость и высокая гипнабельность (рис. 3, 4). Считается, что в популяции относительно здоровых людей в глубокие гипнотические состояния входит около 25%-30% людей (Бауман Д.Э., Буль П.И, 1981; Council J., 2002), следовательно, количество высокогипнабельных онкобольных оказалось в 3 раза выше, чем в общей популяции. Феномены гипервнушаемости и высокой гипнабельности, на наш взгляд, представляют собой эволюционно сложившиеся психологические механизмы выживания, неспецифические компенсаторные реакции психики, направленные на оптимизацию психической деятельности и повышение управляемости (внушаемости) людей в экстремальных и опасных для жизни ситуациях. Несмотря на гипервнушаемость больных раком желудка, пролонгация лечебных суггестий оказалась затруднена из-за психического дефицита, обусловленного психоорганическим синдромом (феномен «chemo brain» – Staat K., Segatore M., 2005).
Нейровегетативная характеристика больных меланомой и раком желудка до начала психотерапии. Параметры ВСР до начала ГСП отражали исходное состояние гиперсимпатикотонии у больных меланомой и раком желудка (ИН = 201,2 и 361,1 усл. ед., соответственно), а также указывали на многократное снижение общей мощности волнового спектра (ТР = 1741 и 795 мс2, соответственно) и выраженную активацию гуморально-метаболических влияний на регуляцию сердечного ритма (VLF% = 49,6 и 52,5%, соответственно), которые, как считают некоторые авторы, связаны с развитием энергодефицитных состояний (Флейшман А.Н., 1999). Кроме того, снижение мощности HF в обеих группах онкобольных (HF% = 19,3 и 26,8%, соответственно), т.е. уменьшение парасимпатических влияний, рассматривается как вегетативный коррелят психической депрессии (Giese-Davis J. et al, 2006). Выявленные особенности нейровегетативного состояния онкобольных свидетельствуют о снижении регуляторных возможностей вегетативной нервной системы и срыве компенсаторно-адаптационных возможностей организма.
Обоснование необходимости применения психотерапии в реабилитации больных злокачественными опухолями. Результаты мультицентрового анамнестического исследования психогенных факторов в развитии злокачественных опухолей показали, что из 1199 больных с 23 видами злокачественных опухолей 741 (61,8%) указали на психогенные факторы как основные в развитии заболеваний. Более подробная информация по 1058 онкобольным с 10 различными опухолями, где имелась относительно достаточная выборка для анализа, представлена в таблице 2.
Более 50% больных по каждой нозологии связывали развитие злокачественных опухолей с психогенными причинами. Ведущими психотравмирующими факторами были: смерть близких людей (одного из супругов, детей, родителей); развод; частые семейные конфликты (обусловленные пьянством мужа, материальным недостатком и другими причинами); смена места жительства (этот фактор наиболее часто выделяли больные в Калининграде, мигрировавшие из регионов России и стран СНГ); тяжёлая, продолжительная болезнь детей, одного из супругов; инвалидность после травмы.
Таблица 2
Психогенные факторы в развитии злокачественных опухолей (n=1058)
| № п\п | Локализация злокачественных опухолей | Возраст больных | Психогенные причины | ||||
| Да | Нет | ||||||
| n | % | ХПЭС, годы | n | % | |||
| 1. | Молочная железа | 54,6±0,7 | 362 | 67,2 | 2,77±0,24 | 177 | 32,8 |
| 2. | Шейка матки | 50,0±0,3 | 46 | 52,9 | 1,75±0,25 | 41 | 47,1 |
| 3. | Кожа (меланома) | 49,6±1,0 | 45 | 54,9 | 2,71±0,45 | 37 | 45,1 |
| 4. | Желудок | 57,4±1,3 | 43 | 57,3 | 3,24±0,44 | 32 | 42,7 |
| 5. | Тело матки | 57,4±1,3 | 32 | 58,2 | 2,31±0,28 | 23 | 41,8 |
| 6. | Яичники | 51,1±1,3 | 42 | 71,2 | 1,83±0,27 | 17 | 28,8 |
| 7. | Прямая кишка | 57,1±1,4 | 28 | 57,1 | 2,81±0,78 | 21 | 42,9 |
| 8. | Ободочная кишка | 57,2±1,9 | 25 | 56,8 | 3,12±0,84 | 19 | 43,2 |
| 9. | Лёгкие | 60,8±1,7 | 19 | 52,8 | 2,13±0,38 | 17 | 47,2 |
| 10. | Лимфома | 44,5±2,8 | 18 | 56,3 | 1,30±0,43 | 14 | 43,7 |
Продолжительность действия психотравм до обнаружения злокачественных опухолей исчисляется годами – от 1,3 до 3,2 лет, что указывает на длительное пребывание больных в состоянии ХПЭС. Однако наличие какого-либо стрессового события в жизни человека не приводит к обязательному формированию ХПЭС, для которого необходимо нечто большее, чем просто факт психотравмы. Что же обуславливает наличие ХПЭС? Полученные результаты исследований позволили нам предложить концепцию доминанты жизненной цели, основанную на междисциплинарном учении о доминанте академика А.А. Ухтомского (Ухтомский А.А., 1966, 2002).
Концепция доминанты жизненной цели. Вся жизнь человека – это непрерывная смена доминант различного порядка, но среди высших доминант существует главная доминанта, которая «держит в своей власти всё поле душевной жизни, определяет «духовную анатомию» и «вектор человеческого бытия», являясь целевой установкой организма (Симонов П.В., 1985). Эту самую важную доминанту человека мы назвали доминантой жизненной цели (ДЖЦ). Именно ДЖЦ, на наш взгляд, определяет не только функциональное состояние ЦНС, психическое состояние человека, но и состояние всего организма на всех уровнях – от молекулярно-генетического до организменного. С позиции теории функциональных систем (Анохин П.К., 1975, 1980), формирование и сохранение необходимой для организма ДЖЦ – основы единства психических и соматических процессов, обеспечивается слаженным, межсистемным, мультипараметрическим, последовательным взаимодействием множества функциональных систем метаболического, гомеостатического и поведенческого уровней (Судаков К.В., 2003; Шанин В.Ю., 2003). Человек, охваченный ДЖЦ, стеничен, активен, оптимистичен, уверен в себе с высоким витальным тонусом и поисковой активностью (Rotenberg V.S., 2009). Мы считаем, что именно утрата ДЖЦ приводит к истощающему ХПЭС и является началом формирования онкологической доминанты, которая представляет собой единство патологических психических и соматических процессов, сохраняющихся на всех этапах (доклиническом и клиническом) формирования опухолевой болезни. Клиническим проявлением утраты ДЖЦ является симптомокомплекс аффективных расстройств, проявляющийся субдепрессивными, депрессивными и тревожными расстройствами, которые сопряжены с прогрессированием опухолевого процесса и имеют высокий летальный потенциал (LeShan L., 1994; Sullivan M.D., 2003; Segerstrom S.C., 2005). Таким образом, состояние истощающего ХПЭС – это потеря цели, смысла жизни, планов на будущее, т.е. утрата ДЖЦ задолго до постановки диагноза рака, что может выступать в качестве психогенного фактора канцерогенеза. Изложенные теоретические представления в сочетании с обширным анализом научной литературы позволили составить схему психогенных влияний на развитие опухолевой болезни (рис. 1). Так, развитие ХПЭС в результате утраты ДЖЦ сопровождается тревожными и/или депрессивными расстройствами, приводит к дезинтеграции деятельности основных систем мозга – гипоталамо-гипофизарно-адреналовой и симпато-адренало-медуллярной (Shumake J., Gonzalez-Lima F., 2003). Посредством стрессовых гормонов в тканях формируются ишемические процессы, метаболические нарушения, активируются механизмы оксидативно-нитрозативного стресса с образованием реактивных форм азота и кислорода (РФАК) (рис. 1а), что приводит к прямому повреждению ДНК структур и компрометированию иммунной системы, достаточных для индукции канцерогенеза (рис. 1б). Постановка диагноза рака сопровождается дополнительной массивной, неисчерпаемой психотравмой, завершая формирование опухолевой болезни и замыкая порочные круги канцерогенеза (рис. 1в). В этой связи, разработка теоретически обоснованных психокоррекционных мероприятий имеет важное практическое значение.
Рис. 1. Схема психогенных влияний на развитие опухолевой болезни.
Методика психотерапии основана на клинически апробированных приёмах лечебных гипносуггестий (Архангельский А.Е., 1999) и представляет собой строго последовательные и взаимосвязанные сеансы гипносуггестивных воздействий в образном строе: 1) Установление гипнораппорта между пациентом и врачом; 2) Гипнотическая дезактуализация прошлых и текущих психотравмирующих событий; 3) Гипнотическая блокировка сновидений, связанных с пережитыми стрессовыми ситуациями, направленная на купирование репродуцируемых во сне психотравмирующих событий с целью исчерпания сюжета психогений и их затяжного течения; 4) Репродуцирование «синдрома здоровья» – ключевой этап ГСП, основанный на использовании широко известного феномена гипногипермнезии с возможностью восстановления памяти не только психических функций, но и памяти физиологических параметров организма (например, уровня глюкозы в крови, частоты сердцебиений, дыхания, напряжённости ферментных реакций и т.п.). В структуру лечебных суггестий этого сеанса включались также внушения, направленные на восстановление доминанты жизненной цели; 5) Обучение аутогипнозу в гипнозе.
Влияние психотерапии (ГСП) на параметры иммунной системы больных меланомой и раком желудка. На фоне ГСП в целом в группе больных меланомой значимых изменений в динамике иммунологических параметров не наблюдалось (табл. 3).
Таблица 3
Параметры иммунной системы больных меланомой на фоне ГСП (M±m)
| № п/п | Параметры | Сравнение средних величин | Корреляционный анализ | ||
| До | После | rД/(П:Д) | р | ||
| 1. | CD3abs | 1692±143,2 | 1812±156,7 | -0,53 | 0,013 |
| 2. | CD3+ | 61,1±1,73 | 63,4±1,92 | -0,35 | * |
| 3. | CD4+ | 37,2±1,52 | 38,2±1,86 | -0,35 | * |
| 4. | CD8+ | 24,1±1,41 | 26,6±1,51 | -0,44 | 0,045 |
| 5. | ИРИ | 1,67±0,12 | 1,57±0,12 | -0,44 | 0,045 |
| 6. | CD20+ | 9,95±0,88 | 11,0±0,91 | -0,46 | 0,037 |
| 7. | CD16+ | 20,1±1,86 | 20,0±2,03 | -0,11 | * |
| 8. | PhGr | 67,4±2,04 | 64,3±1,99 | -0,59 | 0,005 |
| 9. | PhMon | 57,5±2,21 | 56,7±2,05 | -0,66 | 0,001 |
| 10. | HLA-DRmon | 89,5±1,07 | 90,2±1,25 | -0,65 | 0,002 |
| 11. | HLA-DRур | 0,47±0,02 | 0,46±0,01 | -0,74 | 0,000 |
| 12. | ИМ | 0,95±0,09 | 1,11±0,09 | -0,44 | 0,045 |
| 13. | ИИМ | 0,41±0,05 | 0,45±0,06 | -0,45 | 0,043 |
| 14. | ПЭФфга | 2,82±0,39 | 3,19±0,45 | -0,46 | 0,036 |
| 15. | IgM | 1,80±0,17 | 1,78±0,20 | 0,08 | * |
| 16. | IgA | 2,32±0,22 | 2,33±0,21 | -0,19 | * |
| 17. | IgG | 11,6±1,09 | 12,5±0,98 | -0,43 | * |
| 18. | ЦИК | 25,0±4,14 | 22,9±2,64 | -0,42 | * |
| 19. | ПAМ | 2,39±0,22 | 2,20±0,14 | -0,70 | 0,000 |
| 20. | ПAН | 4,97± 0,40 | 4,95±0,45 | -0,61 | 0,003 |
Примечание. Д – до ГСП; П – после ГСП; M±m – средние арифметические ± ошибки средних; П:Д – средние частные «после на до»; rД/(П:Д) – коэффициенты корреляции между величинами «до» и частным от деления «после на до»; *– р>0,05; n=21.
Тем не менее, при корреляционном анализе выявлен иммуномодулирующий эффект лечебных гипносуггестий, который проявился во всех изучаемых показателях моноцитарно-макрофагального звена иммунной системы, а также в параметрах Т-кле-
точного (CD3abs, CD8+, ИРИ) и гуморального (CD20+) звеньев иммунной системы.
В группе больных раком желудка наблюдалась несколько иная картина реакций иммунной системы на лечебные гипносуггестии (табл. 4). При сравнении средних величин отмечалось статистически достоверное повышение фагоцитарной активности моноцитов (PhMon, р=0,045) и снижение сывороточного уровня IgМ (р=0,020). При корреляционном анализе выявлено равномерное иммуномодулирующее влияние ГСП на показатели клеточного (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+), гуморального (IgA, IgG) и фагоцитарного звена (PhGr, PhMon, HLA-DRmon, HLA-DRур) иммунной системы.
Таблица 4
Параметры иммунной системы больных раком желудка на фоне ГСП (M±m)
| № п/п | Параметры | Сравнение средних значений | Корреляционный анализ | ||
| До | После | rД/(П:Д) | р | ||
| 1. | CD3abs | 1689±89,7 | 1809±145,6 | -0,32 | * |
| 2. | CD3+ | 62,6±1,88 | 63,4±1,32 | -0,78 | 0,000 |
| 3. | CD4+ | 34,5±1,50 | 34,4±1,33 | -0,63 | 0,001 |
| 4. | CD8+ | 30,1±1,44 | 30,6±1,29 | -0,49 | 0,012 |
| 5. | ИРИ | 1,22±0,09 | 1,24±0,09 | 0,22 | * |
| 6. | CD20+ | 8,96±1,16 | 9,32±1,08 | -0,39 | * |
| 7. | CD16+ | 20,7±1,98 | 19,8±1,35 | -0,55 | 0,004 |
| 8. | PhGr | 64,3±2,39 | 68,0±1,87 | -0,70 | 0,000 |
| 9. | PhMon | 52,9±2,02 | 59,0±1,91* | -0,67 | 0,000 |
| 10. | HLA-DRmon | 91,4±0,77 | 90,7±0,75 | -0,78 | 0,000 |
| 11. | HLA-DRур | 0,51±0,02 | 0,49±0,01 | -0,77 | 0,000 |
| 12. | ИМ | 1,14±0,05 | 1,03±0,04 | -0,07 | * |
| 13. | ИИМ | 0,22±0,03 | 0,23±0,02 | 0,10 | * |
| 14. | ПЭФфга | 7,35±0,77 | 6,20±0,72 | -0,05 | * |
| 15. | IgM | 2,01±0,19 | 1,80±0,18* | -0,31 | * |
| 16. | IgA | 2,22±0,16 | 2,21±0,15 | -0,46 | 0,022 |
| 17. | IgG | 14,1±1,11 | 12,3±0,91 | -0,48 | 0,016 |
| 18. | ЦИК | 25,2±1,52 | 25,5±1,99 | 0,03 | * |
| 19. | ПAМ | 1,86±0,09 | 1,81±0,08 | 0,14 | * |
| 20. | ПAН | 5,40±0,49 | 4,73±0,32 | 0,13 | * |
Примечание. Д – до ГСП; П – после ГСП; M±m – средние арифметические ± ошибки средних; П:Д – средние частные «после на до»; rД/(П:Д) – коэффициенты корреляции между величинами «до» и частным от деления «после на до»; *– р>0,05; *р<0,05; n=26.
В подгруппе больных меланомой I-II ст. после завершения курса ГСП наблюдается повышение количества CD8+ (р=0,000), а через 12 месяцев после ГСП – повышение экспрессии молекул HLA-DR на моноцитах (р=0,000), что свидетельствует о способности ГСП активировать клеточные механизмы иммунного ответа. В подгруппе больных меланомой III-IV ст. после ГСП произошло увеличение параметров клеточного звена иммунной системы (CD8+, p=0,015; CD3+, р=0,042; ИМ, p=0,044). Через 12 месяцев сохранилась положительная динамика количества CD8+ клеток (p=0,001) и появилась отрицательная динамика уровня CD4+ (p=0,005), IgA (p=0,007), ИРИ (p=0,012), ИМ (p=0,034), что отражает пролонгированное смещение показателей клеточного звена иммунной системы в сторону повышения количества цитотоксических Т-клеточных эффекторов. Указанная динамика параметров иммунной системы на фоне ГСП у больных меланомой отражает активацию клинически значимых механизмов иммунного ответа. В подгруппе больных раком желудка с I-II стадиями ни после ГСП, ни через 12 мес. значимых различий в иммунологических показателях не выявлено. В подгруппе больных раком желудка с III-IV стадиями сразу после ГСП отмечается повышение уровня PhMon (р=0,000), CD20+ (р=0,005) и снижение экспрессии HLA-DRmon (р=0,007), ИМ (р=0,015), IgG (р=0,033), а через 12 месяцев подавление PhMon (р=0,031). Полученные данные свидетельствуют о снижении параметров клеточного (ИМ), гуморального (IgG) и моноцитарно-макрофагального (PhMon, HLA-DRmon) звеньев иммунной системы с пролонгированным (до 12 мес.) снижением PhMon, несмотря на кратковременный модулирующий эффект ГСП.
Важно заметить, что после ГСП у части больных меланомой и больных раком почки, не вошедших в настоящее исследование, наблюдались клинически заметные признаки «регрессии биологического возраста»: улучшение остроты зрения, уменьшение седины волос, снижение массы тела, несвязанное с раковой кахексией, повышение жизненного тонуса и двигательной активности. Мы предположили, что в механизме обнаруженных явлений могут принимать участие стволовые клетки, которые, очевидно, под влиянием ГСП активно мигрируют из костного мозга в периферический кровоток и репопулируют в различные ткани организма. С целью проверки сформулированной гипотезы, было проведено исследование относительного содержания в крови больных раком желудка (n=9), не получавших химиотерапию, двух субпопуляций стволовых клеток: кроветворных клеток-предшественников (CD34+CD38-) и стволовых предшественников лимфопоэза (CD34+CD38+). Результаты исследований динамики CD34 представлены на рисунке 2.
Рис. 2. Содержание CD34 (%) у больных раком желудка (n=9) на фоне ГСП
Установлено, что через 1 месяц после 4-го сеанса ГСП, связанного с репродукцией «образца здоровья», у больных регистрируется значительное увеличение в крови
количества стволовых клеток двух иммунофенотипов CD34+CD38- и CD34+CD38+, соответственно в 2-17,9 и в 1,3-8,9 раза. Динамика средних значений была следующей: до ГСП CD34+CD38- составляли 0,21±0,03%, через 1 месяц после 4-го сеанса ГСП 1,03±0,29% (р<0,01); содержание в периферической крови CD34+CD38+ до ГСП составило 0,16±0,03%, а после ГСП 0,36±0,09% (р>0,05); общее количество CD34 до ГСП было 0,36±0,09%, через месяц после 4-го сеанса стало 1,39±0,37% (р<0,01). В этой же группе больных раком желудка на фоне ГСП проведено исследование динамики длины теломер лимфоцитов. При критическом укорочении теломер наступает клеточное «старение», связанное с неспособностью клетки делиться и адекватно отвечать на активационные сигналы. Длина теломер лимфоцитов имеет экспоненциальное распределение в зависимости от возраста человека: меньше длина теломер – старше возраст (Борисов В.И., 2007). Длина теломер лимфоцитов в этой группе больных раком желудка (средний возраст 57 лет) до начала ГСП составила 5978 пар нуклеотидов (п.н.), что примерно на 500 п.н. меньше, чем в группе здоровых доноров того же возраста. В контрольной группе больных раком желудка (n=9, средний возраст 62 года), которым ещё не проводилось оперативное лечение, средний показатель длины теломер для CD4+ и CD8+ составил, соответственно, 5944 п.н. и 5568 п.н., что также на 500 п.н. меньше, чем в группе здоровых доноров такого же возраста: CD4+ – 6444 п.н. и CD8+ – 6010 п.н. Полученные данные косвенно свидетельствуют о функциональной дефектности Т-лимфоцитов периферической крови у больных раком желудка. При этом важно отметить, что снижение пролиферативного потенциала клеток вследствие укорочения длины теломер регистрируется в популяциях CD4+ Т-хелперных и цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов, которые играют ключевую роль в запуске, регуляции и эффективности специфического противоопухолевого иммунного ответа. Динамика длины теломер лимфоцитов представлена на рисунке 3.
Рис. 3. Длина теломер лимфоцитов у больных раком желудка (n=9)
на фоне применения психотерапии (ГСП)
Из рисунка видно, что через 3 недели после 4-го сеанса ГСП увеличение длины теломер лимфоцитов было незначительным и проявилось лишь в виде тенденции. Через 4 недели после окончания основного курса ГСП онкобольные провели сеанс аутогипноза с такой же суггестивной программой «репродукции образца здоровья» и на 7 неделе наблюдения отмечено увеличение длины теломер лимфоцитов до 7060 п.н. (p=0,01). Полученные данные указывают на появление в крови клеток с большим пролиферативным потенциалом и возможностями отвечать на широкий спектр антигенов, в том числе, опухолеассоциированных. Прямым подтверждением этого явились выраженные ГЗТ реакции при проведении кожных проб на опухолеассоциированные антигены, чего не было до ГСП.
Повышение количества стволовых клеток и появление в крови лимфоцитов с увеличенной длиной теломер характеризуют процессы обновления клеточного состава лимфоцитов. Из данных литературы известно, что в такой ситуации с целью поддержания гомеостатического баланса циркулирующих клеток должны включаться механизмы feed-back регуляции. Одним из таких механизмов поддержания численности пула клеток, является их физиологическая гибель посредством апоптоза. Действительно, из данных рисунка 4 видно, что у больных раком желудка на фоне проведения ГСП и сеансов аутогипноза регистрируется транзиторное увеличение числа апоптотических лимфоцитов (в среднем до 1,7% на 7-ой неделе после ГСП).
Рис. 4. Уровень апоптоза лимфоцитов у больных раком желудка (n=9)
на фоне применения психотерапии (ГСП)
Таким образом, комплексная оценка параметров иммунной системы онкологических больных показала статистически достоверный иммуномодулирующий эффект ГСП, который проявлялся нормализацией показателей иммунного статуса и увеличением в крови содержания стволовых клеток CD34+ клеток, а также транзиторным усилением апоптоза циркулирующих лимфоцитов. Полученные результаты в сочетании с данными об увеличении длины теломер лимфоцитов в динамике проводимой психотерапии аргументируют возможность гипносуггестивно индуцированной реинтеграции нарушенных звеньев иммунной системы онкобольных, очевидно, за счёт активного включения комплексных нейро-иммунно-эндокринных регуляторных механизмов, обуславливающих, в частности, мобилизацию стволовых клеток из костного мозга и обновление пула циркулирующих лимфоцитов. Предполагаемый механизм обновления иммунной системы онкологических больных на фоне применения разработанной методики ГСП представлен на рисунке 5.
Американские коллеги под руководством Elizabeth H. Blackburn в своём пилотном исследовании получили подобные результаты, связанные с повышением теломеразной активности на 29,84% в мононуклеарах периферической крови у 24 мужчин, имевших рак простаты, после интенсивного изменения их жизненного стиля в течение 3 мес. (Ornish et al., 2008). Последующие исследования также показали возможность повышения теломеразной активности в мононуклеарах периферической крови при интенсивной медитации и позитивных психологических изменениях (Jacobs T.L. et al., 2010). Это подтверждает существование самой возможности немедикаментозного влияния на активность теломеразы, длину теломер, указывает на воспроизводимость и повышает достоверность впервые полученных нами результатов.
| Гипногипермнезия «образца здоровья» (4 сеанс ГСП, аутогипноз) |
| Психогенная (суггестивная) мобилизация из костного мозга стволовых клеток (CD34) |
| Стволовые кроветворные клетки CD34+CD38- | Стволовые предшественники лимфопоэза CD34+CD38+ |
| Дифференцировка в клетки различных тканей организма | Тимус (обновление пула лимфоцитов) |
| Тканеспецифическая регенерация | Апоптоз лимфоцитов | Т-лимфоциты с длин. теломерами |
| Клинические признаки регрессии «биологического возраста» | Повышение противоопухолевой активности иммунной системы |
Рис. 5. Предполагаемый механизм обновления иммунной системы
онкобольных на фоне применения ГСП
Динамика психометрических показателей и качества жизни у больных меланомой и раком желудка на фоне психотерапии (ГСП). На фоне ГСП клинически наблюдалась положительная динамика психического состояния онкобольных, которая подтверждалась психометрически. В группе больных меланомой, практически, все психометрические показатели улучшились с высокой степенью достоверности (р<0,001), отражая анксиолитический (снижение ANX, ТЛ, ТС – все р=0,0001; ТРЕ, р=0,015) и антидепрессивный (снижение DEP, ШД, УГН – все р=0,0001) эффекты ГСП. В группе больных раком желудка также наблюдалось улучшение психического состояния, но с меньшей степенью выраженности. Через 12 мес. Положительные изменения психического состояния сохранились у больных меланомой, чего не наблюдалось в группе больных раком желудка. Столь явные различия обусловлены наличием почти у каждого четвёртого больного раком желудка явлений психоорганического синдрома. Практически, все показатели качества жизни у больных меланомой достоверно улучшились после ГСП и сохранились через 12 мес. Столь выраженных изменений параметров качества жизни у больных раком желудка на фоне ГСП не наблюдалось. За время наблюдения в обеих группах онкобольных не произошло значимого ухудшения ни одного показателя качества жизни, несмотря на прогредиентный характер опухолевого процесса.
Динамика нейровегетативных показателей у больных меланомой и раком желудка на фоне психотерапии (ГСП). Динамика параметров ВСР показала, что у больных с III-IV ст. обнаружено достоверное увеличение pNN50 (р=0,0001) после ГСП и его повышение обеих подгруппах онкобольных через через 12 мес., отражая пролонгированное парасимпатикотоническое влияние ГСП. В группе больных раком желудка на этапах наблюдения, за исключением этапа «через 3 мес.», выявлены изменения показателей фоновой ВСР и при функциональных пробах, которые указывали на усиление парасимпатической активности и снижение гуморально-метаболических влияний (VLF) на фоне ГСП. В подгруппах с ранними и поздними стадиями рака желудка после ГСП и через 12 мес. отмечались изменения ВСР в сторону повышения парасимпатической активности (повышение рNN50 и HF%, снижение LF/HF).
Исследование выживаемости больных меланомой и раком желудка на фоне применения психотерапии (ГСП). В группе больных меланомой курс ГСП начат почти через 1 год (0,91±0,17 лет) от начала наблюдения больных и с этого момента кривые выживаемости разошлись на «летальном перекрёстке» с контрольной группой, в которой выживаемость оказалась достоверно ниже в течение 5 лет наблюдения (рис. 6).
Рис. 6. Выживаемость больных меланомой на фоне ГСП (n=42)
В группе больных раком желудка курс ГСП начат в среднем через 5,12±0,92 месяцев после проведения хирургических операций. Различия в кривых выживаемости появились лишь спустя 1 год от начала ГСП и связаны с применением аутогипноза, т.к. никакого другого лечения больные раком желудка в отдалённом периоде не получали (рис. 7).
Рис. 7. Выживаемость больных раком желудка на фоне ГСП (n=58)
Через 12 месяцев после ГСП проведено исследование взаимосвязей ремиссии онкопроцесса со всеми изучаемыми показателями в группах онкобольных (табл. 5).
Таблица 5
Взаимосвязь ремиссии онкопроцесса с изучаемыми
параметрами в группах онкобольных
| Обозначение параметра | Ремиссия онкопроцесса | ||
| Рак желудка | Меланома | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Психометрия | ТС | -0,74*** | |
| ТЛ | -0,69*** | ||
| GSI | -0,68** | ||
| АПП | 0,67** | ||
| ШАС | -0,67** | ||
| DEP | -0,65** | ||
| ANX | -0,63** | ||
| CОН | 0,63** | ||
| ЩД РБv | -0,60** | 0,61* | |
| Н | 0,58** | ||
| ОС | -0,56* | ||
| INT С PSY A | -0,52* 0,49* -0,48* 0,47* | -0,53* | |
Продолжение табл. 5
| КЖ | ДЕТ | 0,67** | |
| СЕМ | 0,58** | ||
| КЖ | 0,51* | ||
| Иммунол. параметры | CD8+ IgM CD3+ ЦИК PhGr | 0,48* | -0,77*** 0,61* -0,61* 0,52* |
| ВСР | АМо LF | -0,50* | -0,61* |
| Гипнабельность | 0,61* | ||
Примечание. КЖ – качество жизни; ВСР – вариабельность ритма сердца; *– р<0,05; **– р<0,01; ***– р<0,001.
В группе больных раком желудка ремиссия онкопроцесса связана с повышенным уровнем цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов, а в группе больных меланомой – с увеличением количества CD3+ клеток (r= 0,61), активацией гранулоцитарного фагоцитоза (PhGr, r= 0,52), снижением уровня IgM (r= -0,77) и ЦИК (r= -0,61). Эти данные указывают на положительные связи ремиссии рака желудка и меланомы с параметрами клеточного звена и отрицательные связи с показателями гуморального звена иммунной системы. В группе больных раком желудка ремиссия онкопроцесса сопряжена с улучшением психического состояния, на что указывают многочисленные отрицательные коэффициенты корреляции с показателями тревоги (ТС, ТЛ, ANX), депрессии (ШД, DEP), астении (ШАС), психотизма (PSY), индекса тяжести психических расстройств (GSI) и положительные связи с показателями самочувствия (С), активности (А), настроения (Н), сна (СОН) и качества жизни (ДЕТ, СЕМ, КЖ).
В группе больных меланомой количество психометрических параметров, связанных с ремиссией заболевания, в 5 раз меньше, чем в группе больных раком желудка, что, вероятно, обусловлено большей тяжестью психических расстройств у больных раком желудка и значительным вкладом психического состояния в ремиссию онкопроцесса. Повышение активности симпатического отдела вегетативной нервной системы сопряжено со снижением возможности ремиссии меланомы (LF, r= -0,61) и рака желудка (АМо, r= -0,50).
Иммунологические и психологические эффекты медикаментозной психокоррекции больных злокачественными опухолями. Клинические и психометрические исследования 90 больных с 17 видами злокачественных опухолей показали, что у 95,6% онкобольных имеют место психоэмоциональные расстройства, преимущественно, тревожно-депрессивного спектра, что существенно отличается от общепринятого взгляда на распространённость психопатологии у онкобольных, которая составляет около 50% (Miovic М., Block S., 2007). Выявлена следующая структура психических расстройств: расстройства адаптации (F43.21 и F43.22; 44,2%), генерализованное тревожное расстройство (F41.1; 36,0%), смешанное тревожное и депрессивное расстройство (F41.2; 11,6%), органическое тревожное расстройство (F06.4; 8,2%). Мы предположили, что эффективная психокоррекция онкобольных способна устранить психогенные иммунодепрессивные влияния, активировав тем самым саногенетические механизмы, в том числе восстановление иммунного надзора и повышение специфической противоопухолевой активности иммунной системы. У основной части больных (71,1%) медикаментозная психокоррекция занимала от 1 до 3-х месяцев. Результаты психокоррекции представлены в таблице 6.
Таблица 6
Результаты медикаментозной психокоррекции онкобольных
| Сравнительный анализ | |||||
| Параметры | ДО, n=90 (M±m) | ПОСЛЕ, n=45 (M±m) | P | ||
| Госпитальная шкала тревоги и депрессии: | |||||
| Тревога | 9,5 ± 0,44 | 4,4 ± 0,28 | 0,0001 | ||
| Депрессия | 7,6 ± 0,46 | 3,2 ± 0,34 | 0,0001 | ||
| Шкала самооценки Спилбергера: | |||||
| Ситуационная тревога | 39,1 ± 1,17 | 28,6 ± 1,28 | 0,0001 | ||
| Личностная тревога | 40,3 ± 1,14 | 29,9 ± 1,26 | 0,0001 | ||
| Клиническая шкала самоотчёта (SCL-90): | |||||
| SOM | 1,31 ± 0,07 | 0,90 ± 0,08 | 0,0001 | ||
| O-C | 1,17 ± 0,07 | 0,74 ± 0,06 | 0,0001 | ||
| I-S | 0,97 ± 0,11 | 0,60 ± 0,07 | 0,025 | ||
| DEP | 1,38 ± 0,08 | 0,82 ± 0,07 | 0,0001 | ||
| ANX | 0,92 ± 0,06 | 0,52 ± 0,11 | 0,025 | ||
| HOS | 0,78 ± 0,06 | 0,52 ± 0,07 | 0,009 | ||
| PHOB | 0,47 ± 0,05 | 0,26 ± 0,06 | 0,012 | ||
| PAR | 0,69 ± 0,06 | 0,56 ± 0,07 | >0,05 | ||
| PSY | 0,76 ± 0,06 | 0,50 ± 0,06 | 0,007 | ||
| GSI | 1,01 ± 0,05 | 0,60 ± 0,04 | 0,0001 | ||
| Опросник качества жизни SF-36: | |||||
| Физическое здоровье | PF | 69,2 ± 2,97 | 80,0 ± 2,80 | 0,011 | |
| RP | 29,4 ± 5,46 | 56,8 ± 5,86 | 0,001 | ||
| BP | 51,8 ± 3,50 | 71,4 ± 3,67 | 0,0001 | ||
| GH | 43,4 ± 2,99 | 56,7 ± 3,19 | 0,003 | ||
| Психическое здоровье | VT | 46,3 ± 3,11 | 66,7 ± 2,67 | 0,0001 | |
| SF | 59,3 ± 4,18 | 80,6 ± 2,78 | 0,0001 | ||
| RE | 34,2 ± 6,11 | 68,6 ± 6,35 | 0,0001 | ||
| MH | 45,8 ± 2,96 | 68,5 ± 2,19 | 0,0001 | ||
| Кожная реакция ГЗТ на ОААГ линии меланомы человека BRO: | |||||
| ГЗТ реакция, мм | 2,68 ± 0,39 | 7,80 ± 0,96 | 0,0001 | ||
Из таблицы видно, что результатом психокоррекции явилось существенное улучшение, практически, всех психометрических показателей и повышение качества жизни онкобольных. На этом благоприятном психоэмоциональном фоне произошло существенное повышение специфической противоопухолевой активности иммунной системы онкобольных, определяемой по кожной реакции ГЗТ на ОААГ опухолевой линии меланомы человека BRO. Обнаруженный клинический феномен активации противоопухолевого иммунитета онкобольных при купировании психоэмоциональных расстройств, свидетельствует о подконтрольности иммунной системы, в частности, её специфической противоопухолевой активности, центральной нервной системе, высшей нервной деятельности, что придаёт ему особое клиническое значение в планировании и проведении лечебных и реабилитационных программ в онкологии. Реакция ГЗТ до психокоррекции показала обратные корреляции с психометрическими параметрами и прямые связи с показателями качества жизни онкобольных (табл. 7), что лишь подтверждает наличие тесной сопряжённости психического состояния и противоопухолевого иммунитета у онкобольных, вне зависимости от вида опухоли.
Таблица 7
Взаимосвязи реакции ГЗТ с изучаемыми параметрами до психокоррекции
| Параметры | ГЗТ реакция | ||
| r | p | ||
| SCL-90 (n=86) | OBS | -0,30 | 0,049 |
| DEP | -0,30 | 0,049 | |
| HOS | -0,33 | 0,028 | |
| PAR | -0,34 | 0,024 | |
| ГШТД | Тревога | -0,97 | 0,0001 |
| SF-36 (n=41) | PF | 0,58 | 0,0001 |
| BP | 0,49 | 0,0001 | |
| GH | 0,30 | 0,003 | |
| VT | 0,39 | 0,0001 | |
| MH | 0,56 | 0,0001 | |
Нами предпринята попытка обнаружения цитокинового механизма феномена активации специфической противоопухолевой активности иммунной системы онкобольных при эффективном купировании у них психоэмоциональных расстройств. При мультиплексном исследовании (панель 30-Plex) цитокинового профиля нативной плазмы онкобольных оказались очень низкими концентрации следующих 14 цитокинов: IL-1b, IFN, IL-1RA, IL-2, IL-4, IL-5, IL-7, IL-10, IL-13, IL-15, IL-17, G-CSF, GM-CSF, IFN-, которые не определялись и были исключены из анализа. При сравнении средних величин определяемых концентраций цитокинов «до-после» психокоррекции достоверных различий не обнаружено (p>0,05). В тоже время, наблюдались значительные разнонаправленные изменения в цитокиновом профиле, которые отражали достоверные модулирующие влияния эффективной психокоррекции в отношении конкретных цитокинов, участвующих в процессах воспаления, ангиогенеза и клеточного иммунитета (табл. 8). На модулирующий эффект (когда высокие показатели снижаются, а низкие повышаются) указывали отрицательные коэффициенты корреляции rД/(П:Д).
Таблица 8
Модулирующие влияния психокоррекции на параметры цитокинов
| Параметры (пг/мл) | ДО (n=90) (M±m) | ПОСЛЕ (n=45) (M±m) | Корреляцион. анализ | |
| rД/(П:Д) | P | |||
| VEGF | 8,38 ± 0,94 | 6,83 ± 0,80 | -0,56 | 0,005 |
| FGF-basic | 17,6 ± 4,06 | 10,8 ± 1,19 | -0,74 | 0,034 |
| IL-12p40/p70 | 59,1 ± 3,76 | 54,8 ± 4,19 | -0,57 | 0,0001 |
| RANTES | 1732,5 ± 133,9 | 1872,5 ± 190,8 | -0,53 | 0,001 |
| MCP-1 | 635,6 ± 31,5 | 605,9 ± 36,8 | -0,57 | 0,0001 |
| IL-1RA | 332,4 ± 51,3 | 234,2 ± 17,7 | -0,72 | 0,013 |
| IP-10 | 49,9 ± 5,08 | 38,1 ± 3,94 | -0,37 | 0,015 |
Полученные данные показали, что содержание цитокинов в нативной плазме онкобольных не отражает всех особенностей межклеточных взаимодействий в иммунной системе при активации её специфической противоопухолевой активности в ответ на эффективную психокоррекцию. Это не позволило выявить цитокиновый механизм обнаруженного феномена. Вероятно, существует надцитокиновый механизм управления противоопухолевым иммунитетом со стороны ЦНС и высшей нервной деятельности, поскольку огромный потенциал мозга способен контролировать и модулировать процессы, связанные с генезом и прогрессией рака (Mravec B. et al., 2008).
Более того, лечебные воздействия, направленные на коррекцию иммунологических расстройств вне связи их с предварительным купированием психоэмоциональных расстройств, могут быть не только малоэффективными, но способны усилить явления компрометированного иммунитета и ухудшить состояние онкобольных. Это положение справедливо в отношении использования любых иммунотропных препаратов, поскольку все они будут действовать в условиях подавления и извращения реакций иммунной системы онкобольных, сопряжённых с психоэмоциональными нарушениями.
Исследование плазменных уровней кортизола – биологически активного компонента ГГА системы, одного из стрессовых гормонов. Средние значения дневного уровня кортизола до и после психокоррекции онкобольных не имели различий и не отличались от нормальных величин (p> 0,05). Вместе с тем, исходные уровни дневного кортизола имели обратные корреляционные связи с рядом психометрических показателей: ГШТД - Тревога (r= -0,26; p= 0,014) и 5 показателей SCL-90 – OC (r= -0,26; p= 0,014); DEP (r= -0,20; p= 0,025); ANX (r= -0,24; p= 0,026); PAR (r= -0,32; p= 0,003); GSI (r= -0,26; p= 0,014). Следует особо выделить прямые корреляционные связи кортизола с рецептором IL-2R (r= 0,24; p= 0,022), который может быть индикатором количества Tрег клеток, угнетающих специфический противоопухолевый иммунный ответ (Yang Z-Z., Ansell S.M., 2009; Fort M.M., Narayanan P.K., 2010).
Таким образом, результаты представленных исследований показали, что изменения в иммунной системе больных злокачественными опухолями, вне зависимости от их тканевой локализации, во многом зависят от их психоэмоционального состояния. Иммуномодулирующие эффекты, повышение специфической противоопухолевой активности иммунной системы получены в результате эффективной не медикаментозной и медикаментозной психокоррекции, что проявилось в повышении качества жизни и выживаемости онкобольных. Совокупность представленных данных указывают на существование психогенного компонента в развитии злокачественных опухолей и обосновывают необходимость клинически значимого применения методов психокоррекции в комплексных лечебно-реабилитационных программах.
ВЫВОДЫ:
- Специфическая противоопухолевая активность иммунной системы больных с 17 видами злокачественных опухолей, определяемая с помощью кожной реакции ГЗТ на опухолеассоциированные антигены опухолевой линии меланомы человека BRO, повышается при достоверном улучшении психоэмоционального состояния больных на фоне применения медикаментозной психокоррекции.
- Изменения концентраций ряда цитокинов и хемокинов (VEGF, FGF-basic, IL-12p40/p70, RANTES, MCP-1, IL-1RA, IP-10) в нативной плазме больных с 17 видами злокачественных опухолей модулирующего характера происходят в ответ на эффективную медикаментозную психокоррекцию.
- Изменения Т-клеточного, В-клеточного и моноцитарно-макрофагального звеньев иммунной системы у больных меланомой и раком желудка находятся в тесной корреляционной взаимосвязи с изменением психометрических показателей, что указывает на сопряженный характер функционирования иммунной системы и высшей нервной деятельности при развитии злокачественного опухолевого процесса.
- У больных меланомой и раком желудка изменения параметров клеточного звена иммунной системы (CD3+, CD8+) имеют прямые корреляционные связи с улучшением психического состояния, а изменение показателей гуморального звена иммунной системы (IgМ, IgA, IgG, ЦИК) имеют прямые корреляционные связи с ухудшением психического состояния.
- Реакция иммунной системы в ответ на эффективную не медикаментозную психокоррекцию (суггестивную психотерапию) проявляется: у больных меланомой – иммуномодулирующим влиянием, преимущественно, на моноцитарно-макрофагальное звено иммунной системы; у больных раком желудка – иммуномодулирующим эффектом во всех звеньях иммунитета.
- Изменения иммунной системы больных раком желудка, не получавших химиотерапию, характеризуются укорочением длины теломер лимфоцитов в сравнении со здоровыми донорами, а в ответ на эффективную немедикаментозную психокоррекцию (психотерапию) изменения проявляются: в повышении общего уровня CD34+ клеток в периферической крови, в активации апоптоза циркулирующих лимфоцитов и в увеличении длины теломер лимфоцитов.
- Повышение выживаемости больных меланомой связано с достоверными прямыми корреляциями уровня CD3+, фагоцитарного гранулоцитоза (PhGr) и обратными корреляциями параметров гуморального звена иммунной системы (IgM, ЦИК), уровня симпатикотонии (LF) при использовании немедикаментозной психокоррекции, а выживаемость больных раком желудка связано с достоверными прямыми корреляциями уровня CD8+, позитивного психоэмоционального состояния и обратные корреляциями с негативным психоэмоциональным состоянием и уровнем симпатикотонии (АМо).
- Выявлены психотравмирующие факты, предшествующие развитию злокачественных опухолей 23 видов у 1199 онкобольных при мультицентровом анамнестическом исследовании, что свидетельствует о нахождении пациентов в состоянии ХПЭС до постановки онкологического диагноза и обосновывает необходимость проведения психокоррекционных мероприятий.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Кожная реакция ГЗТ на ОААГ опухолевой линии меланомы человека BRO может использоваться как лабораторный маркёр для оценки состояния специфической противоопухолевой активности иммунной системы у больных злокачественными опухолями.
- У больных злокачественными опухолями наряду с исследованием иммунного статуса целесообразно исследование психоэмоционального состояния с помощью набора психометрических тестов (SCL-90, госпитальная шкала тревоги и депрессии).
- В комплексной диагностике больных злокачественными опухолями целесообразно исследовать уровень симпатикотонии с помощью методики вариабельности сердечного ритма.
- Для коррекции психоэмоциональных расстройств у больных злокачественными опухолями может быть использована предложенная методика гипносуггестивной психотерапии.
- До клинического применения иммунокоррегирующей терапии у больных злокачественными опухолями целесообразно проведение коррекции психоэмоциональных расстройств с помощью методов медикаментозной и немедикаментозной психокоррекции.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Научные работы в журналах по перечню ВАК
- Психологическая и иммунная защита онкологических больных – две составляющие одной проблемы / О.В. Бухтояров, В.С. Кожевников, А.А. Шишков, В.И. Селедцов, В.А. Козлов // Вопросы онкологии.– 2005.– Т. 51, № 6. – С. 703-707.
- Бухтояров О.В. Психогенная смерть в онкологии: обоснование понятия, патогенез, формы развития, возможности профилактики / О.В. Бухтояров, А.Е. Архангельский // Вопросы онкологии. – 2006. – Т. 52, № 6. – С. 708-714.
- Бухтояров О.В. Случай психогенной смерти онкологической больной / О.В. Бухтояров, Д.М. Самарин // Вопросы онкологии. – 2006. – Т. 52, № 6. – С. 699-700.
- Бухтояров О.В. Феномен гипервнушаемости онкологических больных / О.В. Бухтояров // Аллергология и иммунология. – 2006. – Т. 7, № 1. – С. 143.
- Феномен психогенной мобилизации стволовых клеток / О.В. Бухтояров, А.Е. Архангельский, Д.М. Самарин, В.В. Сенюков, В.А. Козлов // Аллергология и иммунология. – 2006. – Т. 7, № 3. – С. 369.
- Бухтояров О.В. Гипносуггестивная коррекция иммунного статуса больных злокачественной меланомой / О.В. Бухтояров // Аллергология и иммунология. – 2006. –Т. 7, № 3. – С. 369.
- Бухтояров О.В. Применение суггестивной терапии в лечении затяжной инсулиновой комы (клиническое наблюдение) / О.В. Бухтояров // Аллергология и иммунология. – 2006. – Т. 7, № 1. – С. 143.
- Бухтояров О.В. Психоиммунологические корреляции у больных раком желудка на фоне гипносуггестивной терапии / О.В. Бухтояров, И.Г. Соловьёва, В.С. Кожевников // Аллергология и иммунология. – 2007. – Т. 8, № 1. – С. 83.
- Бухтояров О.В. Суггестивная психотерапия в онкологической практике / О.В. Бухтояров // Психиатрия. – 2007. – № 1. – С. 58-64.
- Психоиммунологические эффекты гипносуггестивной психотерапии больных онкологическими заболеваниями (предварительные результаты) / О.В. Бухтояров, В.С. Кожевников, Н.В. Банул, Н.А. Ница, А.А. Шишков, В.А. Козлов, А.Е. Архангельский // Российский психиатрический журнал. – 2007.– № 1. – С. 64-70.
- Бухтояров О.В. Доминантный подход к патогенезу, профилактике и терапии рака / О.В. Бухтояров, А.Е. Архангельский // Вопросы онкологии. – 2007. – Т. 53, № 3. – С. 253-261.
- Гипносуггестивная коррекция иммунного статуса больных злокачественными новообразованиями / О.В. Бухтояров, В.С. Кожевников, Д.М. Самарин, И.Г. Соловьёва, Н.В. Пронкина, И.В. Шишкова, В.А. Козлов // Вопросы онкологии. – 2007. – Т. 53, № 6. – С. 699-703.
- Гипносуггестивно индуцированная реинтеграция иммунной системы онкологических больных / О.В. Бухтояров, Д.М. Самарин, В.И. Борисов, В.В. Сенюков, В.С. Кожевников, В.А. Козлов // Медицинская иммунология.– 2008.– Т. 10, № 6.– С. 527-534.
- Bukhtoyarov O.V. Psychogenic carcinogenesis: carcinogenesis without exogenic carcinogens / O.V. Bukhtoyarov, D.M. Samarin // Medical Hypotheses. – 2009. – Vol. 73, № 4. – P. 531-536.
- Бухтояров О.В. Единство психики и тела: концепция доминанты жизненной цели / О.В. Бухтояров, Д.М. Самарин // Мир психологии.– 2010.– Т.63, №3.– С. 210-220.
Монографии
- Бухтояров О.В. Психогенный кофактор канцерогенеза: возможности применения гипнотерапии / О.В. Бухтояров, А.Е. Архангельский; под ред. В.А. Козлова. – СПб.: Алетейя, 2008. – 264 с.
Другие научные публикации
- Бухтояров О.В. Гипнотерапия постстрессовых расстройств / О.В. Бухтояров, А.Е. Архангельский // Морск. мед. журн. (Североморск). – 1996. – № 6. – С. 11-13.
- Психотерапевтическая коррекция при нарушениях ритма сердца / О.В. Бухтояров, В.М. Емельяненко, А.Е. Архангельский, А.И. Ефремов, Л.А. Кофаль // Неотложная кардиология: достижения и перспективы: Материалы всерос. науч. конф. – СПб., 1996. – С. 87-88.
- Возможности суггестивной терапии в улучшении "качества жизни" больных с реципрокными тахикардиями / О.В. Бухтояров, В.М. Емельяненко, А.Е. Архангельский, А.И. Ефремов, Л.А. Кофаль // Lithuanian J. Cardiol.– 1996.– Vol.3, Suppl. 1.–Р. 94.
- Бухтояров О.В. Методика оценки эффективности гипносуггестивной терапии / О.В. Бухтояров // Морск. мед. журн. (Североморск). – 1997. – № 3. – С. 14-15.
- Бухтояров О.В. Пандемия ВИЧ – пандемия психических расстройств / О.В. Бухтояров // Русский журнал ВИЧ/СПИД и родственные проблемы. – 1999. – Т. 3, № 2. – С. 37-41.
- Bukhtoyarov O.V. Influence of hypnosuggestive therapy on the mental status and dynamics of parameters CD4+ T-lymphocytes at HIV+ opiate drugusers / O.V. Bukhtoyarov // Int. Conf. AIDS. – 2000. – Vol. 13. – abstract no. WePeD4682.
- Бухтояров О.В. Информация. Психика. Человек / О.В. Бухтояров // Психическое здоровье – общая ответственность: Материалы регион. практ. конф. – Калининград, 2001. – С.47-48.
- Бухтояров О.В. Суггестивная модель патогенеза психогенных психосоматических расстройств у больных с диагнозом ВИЧ/СПИД / О.В. Бухтояров // Int. J. Immunorehabilitation. – 2002. – Vol. 4, № 2. – P. 276-277.
- Бухтояров О.В. Суггестивная психотерапия тяжёлых нарушений ритма сердца, развившихся после массивных психотравм (катастрофы, боевые действия) / О.В. Бухтояров // Int. J. Immunorehabilitation.– 2002.– Vol. 4, № 2. – P. 305.
- Бухтояров О.В. Возможности гипносуггестивной терапии и аутогипноза в лечении пародонтоза в условиях плавания / О.В. Бухтояров, А.Е. Архангельский // Платная медицинская помощь: проблемы, поиски, решения: Материалы науч.-практ. конф. – СПб., 2003. – С. 16-19.
- Бухтояров О.В. Применение суггестивной психотерапии в лечении онкологических заболеваний / О.В. Бухтояров, А.Е. Архангельский, В.А. Козлов // Платная медицинская помощь: проблемы, поиски, решения: Материалы науч.-практ. конф. – СПб., 2003. – С. 89-96.
- Бухтояров О.В., Самарин Д.М. Психоиммунологическая стратегия в комплексном лечении и реабилитации онкологических больных – свидетельство о регистрации интеллектуального продукта ФГУП «ВНТИЦ» № 72200800008 от 20 марта 2008г.
- Бухтояров О.В., Самарин Д.М. Использование ксеногенной плаценты в качестве противоопухолевой полиантигенной вакцины – свидетельство о регистрации интеллектуального продукта ФГУП «ВНТИЦ» № 72200800009 от 20 марта 2008 г.
- Zhegulina S.G. Psychoimmunological strategy in correction of somatic disorders / S.G. Zhegulina, О.N. Chumakova, D.M. Samarin, О.V. Bukhtoyarov // Interaction of the nervous and immune systems in health and disease: II International Symposium, 16-19 June 2009, Saint Petersburg. – SPb., 2009. – P. 78.
- Bukhtoyarov O.V. Psychogenic carcinogenesis / O.V. Bukhtoyarov., D.M. Samarin // Interaction of the nervous and immune systems in health and disease: II International Symposium, 16-19 June 2009, Saint Petersburg. – SPb., 2009. – P. 12.
- Bukhtoyarov O.V. Multicenter anamnestic study of psychogenesis of cancer / O.V. Bukhtoyarov., O.N. Chumakova // Traditions and innovations in psychiatry: WPA regional meeting materials, 10-12 June, 2010, St Petersburg, Russia. – St. Pbg.: The V.M. Bekhterev Inst., 2010.– P. 302.
- Bukhtoyarov O.V. Mind and cancer: hypothesis of psychogenic carcinogenesis / O.V. Bukhtoyarov., D.M. Samarin // Traditions and innovations in psychiatry: WPA regional meeting materials, 10-12 June, 2010, St Petersburg, Russia. – St. Pbg.: The V.M. Bekhterev Inst., 2010. – P. 302-304.
- Chumakova O.N. Correlations of mental disorders and immunity in cancer / O.N. Chumakova, O.V. Bukhtoyarov., D.M. Samarin // Traditions and innovations in psychiatry: WPA regional meeting materials, 10-12 June, 2010, St Petersburg, Russia. – St. Pbg.: The V.M. Bekhterev Inst., 2010. – P. 311-312.
- Chumakova O.N. Psycho-organic syndrome: effects of cancer chemotherapy / O.N. Chumakova, O.V. Bukhtoyarov // Traditions and innovations in psychiatry: WPA regional meeting materials, 10-12 June, 2010, St Petersburg, Russia. – St. Pbg.: The V.M. Bekhterev Inst., 2010.– P. 312-313.
- Способ оценки эффективности реабилитации больных злокачественными опухолями // МПК: G 01 N 33/53 Приоритетная справка 2010119272 от 13.05.2010 (соавт.: Д.М. Самарин).
- Bukhtoyarov O.V. Psychogenic carcinogenesis: a new look at old problems / O.V. Bukhtoyarov., D.M. Samarin // Second World Congress on Cancer, 3-5 Sept., 2010, Kottayam, India. – Kottayam: IMSE, 2010. – P. 37-38.
- Bukhtoyarov O.V. Strategy psychoimmunological antirelapse rehabilitation of cancer patients / O.V. Bukhtoyarov., D.M. Samarin, O.N. Chumakova // Second World Congress on Cancer, 3-5 Sept., 2010, Kottayam, India.– Kottayam: IMSE, 2010.– P. 38-39.
- Бухтояров О.В. Взаимосвязь психоэмоциональных нарушений и противоопухолевого иммунитета у раковых больных / О.В. Бухтояров, Д.М. Самарин // Научные и прикладные аспекты здорового образа жизни: Материалы XI междунар. конгресса, 9-12 декабря 2010, Москва. – М., 2010. – С. 47-49.
- Бухтояров О.В. Психогенный канцерогенез / О.В. Бухтояров, Д.М. Самарин // Научные и прикладные аспекты здорового образа жизни: Материалы XI междунар. конгресса, 9-12 декабря 2010, Москва. – М., 2010. – С. 49-50.
- Bukhtoyarov O.V. Relationship of mental state and immune system functions in cancer patients / O.V. Bukhtoyarov., D.M. Samarin // Interaction of the nervous and immune systems in health and disease: III International Symposium, 7-10 June 2011, Saint Petersburg. – SPb., 2011. – P. 11.
Список сокращений, использованных в работе
| А АГР АКТ АПП ВНС ВСР ВЫТ ГГА ГЗТ ГСП ГШТД ДЕТ ДЖЦ ДП ДУХ ЖИЛ ЗАМ ЗДО ИВР ИИМ ИЗБ ИК ИН ИНТ ИМ ИРИ КЖ КОМ МД Н ОБЩ ОТР ПАМ ПАН ПАПР ПИТ ПЗЛ ПОД ПРО ПЭФфга РАО РБt РБv РЕГ РОБ РФАК С САМ-ось СЕМ СЖ СНЗ СОН ТЛ ТРЕ ТС УГН УРП УТМ XПЭС ЦИК ШАС ШД ANX DEP CD3+ CD4+ CD8+ CD16+ CD20+ CD34 CD34+38- CD34+38+ GSI HF HF % HF n.u. HLA-DRmon HLA-DRур HOS Ig A, G, M IL INT LF % LF/HF NK-клетки ОС PhGr PhMon PHOB PSY SCL-90 SOM ТP | – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – | активность (из теста «САН») агрессивность активность (опросник «7-бальная самооценка состояния») аппетит вегетативная нервная система вариабельность сердечного ритма (метод ВСР) вытеснение (механизм психологической защиты) гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система гиперчувствительность замедленного типа гипносуггестивная психотерапия госпитальная шкала тревоги и депрессии удовлетворённость детьми доминанта жизненной цели удовлетворённость душевным покоем удовлетворённость духовными потребностями удовлетворённость жилищными условиями замещение (механизм психологической защиты) удовлетворённость здоровьем индекс вегетативного равновесия индекс ингибиции миграции фагоцитов стремление избегать проблемы (копинг-стиль) индекс Карновского (функциональная активность больного) индекс напряжения (метод ВСР) интеллектуализация (механизм психологической защиты) индекс миграции фагоцитов иммунорегуляторный индекс качество жизни компенсация (механизм психологической защиты) удовлетворённость материальным достатком настроение (из теста «САН») удовлетворённость общением с друзьями отрицание (механизм психологической защиты) показатель активности моноцитов показатель активности нейтрофилов показатель адекватности парасимпатической регуляции удовлетворённость питанием психологическая защита личности стремление к социальной поддержке (копинг-стиль) проекция (механизм психологической защиты) показатель эффекторной функции фагоцитов удовлетворённость развлечением, отдыхом работоспособность по времени работоспособность по скорости регрессия (механизм психологической защиты) реактивные образования (механизм психол. защиты) реактивные формы азота и кислорода самочувствие (из теста «САН») симпато-адренало-медуллярная ось удовлетворённость семьёй удовлетворённость сексуальной жизнью степень напряжения психологической защиты сон (опросник «7-бальная самооценка состояния») тревожность личностная (из теста Спилбергера) тревожность (опросник «7-бальная самооценка состояния») тревожность ситуационная (из теста Спилбергера) угнетённость (опросник «7-бальная самооценка состояния») удовлетворённость условиями в районе проживания утомляемость (опросник «7-бальная самооценка состояния») хронический психоэмоциональный стресс циркулирующие иммунные комплексы шкала астенического состояния шкала депрессии Цунга тревога (SCL-90) депрессия (SCL-90) общее количество лимфоцитов Т-лимфоциты хелперы Т-лимфоциты цитотоксические натуральные киллеры, NK-клетки В-лимфоциты стволовые клетки кроветворные стволовые клетки стволовые предшественники лимфопоэза индекс тяжести психических расстройств (SCL-90) волны высокой частоты (показат. парасимп., метод ВСР) относительные значения в % (метод ВСР) относительные значения в нормализованных единицах (ВСР) экспрессия молекул HLA-DR на моноцитах уровень экспрессии молекул HLA-DR враждебность (SCL-90) иммуноглобулины A, G, M интерлейкины (группа цитокинов плазмы крови) межличностная сензитивность (SCL-90) относительные значения в % (метод ВСР) коэффициент вегетативного баланса (метод ВСР) клетки натуральные киллеры обсессивно-компульсивные расстройства (SCL-90) фагоцитоз гранулоцитарный фагоцитоз моноцитарный фобическая тревога (SCL-90) психотизм (SCL-90) опросник выраженности психопатол. симптоматики соматизация (SCL-90) общая энергия волнового спектра (метод ВСР) |
