Клинико-иммунологические и нейрогормональные механизмы развития ишемической дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности и возможности медикаментозной коррекции у больных, перенесших инфаркт

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ

ГУ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ

ТОМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА

На правах рукописи

СТЕПАЧЁВА ТАТЬЯНА АЛЕКСАНДРОВНА

«Клинико-иммунологические и нейрогормональные механизмы развития ишемической дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности и возможности медикаментозной коррекции у больных, перенесших инфаркт миокарда и коронарное шунтирование»

14.00.06 – кардиология

Автореферат диссертации

на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Карпов Р.С.

Томск – 2008

Работа выполнена в ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор,

академик РАМН

Карпов Ростислав Сергеевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Максимов Иван Вадимович

доктор медицинских наук, профессор

Тарасов Николай Иванович

доктор медицинских наук, профессор

Гриднева Татьяна Дмитриевна

Ведущая организация: ФГУ Российский кардиологический

научно-производственный комплекс

Росмедтехнологии РФ, г. Москва.

Защита диссертации состоится октября 2008 года в час на заседании диссертационного совета Д 001.036.01 при ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН.

Автореферат разослан сентября 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Ворожцова И.Н.

1. Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что заболеваемость и распространенность ХСН ишемической этиологии неуклонно возрастает (Р.Г. Оганов, 2000; Ю.Н. Беленков и соавт. 2007; В.Ю. Мареев 2007; Л.И Ольбинская, Ж.М. Сизова, 2006). По данным Российского общества специалистов по сердечной недостаточности (СН) в России зарегистрировано не менее 6 млн. больных ХСН и ежегодно добавляется около 0,5 млн. новых случаев, что согласуется с данными зарубежных авторов, которые говорят о надвигающейся “эпидемии ХСН” (J.G.F. Cleland, 1999). Обусловлено это несколькими причинами: увеличением в популяции доли лиц пожилого возраста, эффективным лечением хронических форм ИБС и острого ИМ (более широкое использование современных методов коронарной реваскуляризации и тромболитической терапии), т.е. увеличением выживаемости больных, у которых в последующем может развиться ХСН. Но даже большие достижения в медикаментозном лечении и профилактике ХСН у этих пациентов [прежде всего, при постинфарктной дисфункции ЛЖ, ассоциированной с сопутствующей артериальной гипертонией (АГ), сахарным диабетом II типа, гиперхолестеринемией], полностью не решили проблему выживаемости и прогноз в отдельных группах больных ИБС остается весьма неблагоприятным. При ХСН I ФК ежегодная смертность составляет 1-12%, при II ФК – 20%, при III ФК – 40%, а при IV ФК – 66%.

Современная метаболическая концепция СН, пришедшая на смену гемодинамической, предполагает влияние множества нейрогормональных компенсаторных механизмов, воздействие цитокиновых сигналов, а также сигналов механического растяжения структур сердца, активирующих внутриклеточные механизмы, ведущие к прогрессированию дисфункции миокарда, патологической гипертрофии, ремоделированию и апоптозу клеток (E.J. Eichhort, M.R. Bristow, 1996). Особенности патогенеза ишемического ремоделирования у больных, перенесших ИМ и коронарную реваскуляризацию (в частности, коронарное шунтирование или эндоваскулярное вмешательство), ассоциированные с рецидивами ишемии и манифестацией ХСН, с прогрессированием нейрогормональных и иммунных нарушений, указывают на необходимость своевременной диагностики новых мало изученных факторов риска ИБС. Тесная взаимосвязь избыточной активации цитокинов и РААС системы указывает на целесообразность применения в широкой клинической практике -адреноблокаторов новых поколений (таких как пролонгированная форма метопролола, небиволол и карведилол), обладающих дополнительными фармакологическими эффектами, меньшей частотой побочных проявлений; нейрогормональных модуляторов – иАПФ и блокаторов АТ1-рецепторов (ирбесартана). Все это требует проведения углубленных, хорошо рандомизированных проспективных клинически контролируемых исследований.

Назначение иАПФ (по данным SOLVD исследования и других работ /R. Garg, S. Yusuf, 1995/), -адреноблокаторов (CIBIS II, 1995; MERIT HF, 2001) при мягкой и умеренной СН показало существенное снижение смертности, уменьшение частоты госпитализаций и улучшение качества жизни (B. Greenberg et al., 1995; A. Hjalmarson et al., 2001). Исследования в популяции постинфарктной дисфункции ЛЖ с асимптомной дисфункцией ЛЖ или с умеренными симптомами таковой существенно отличаются от популяции SOLVD. Поэтому контролируемые клинические исследования у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ оправданы и необходимы.

В последнее время появляется все большее число публикаций, посвященных обратимой ишемии миокарда (в частности, оглушению и гибернации миокардоцитов, метаболической адаптации – синдрому ишемического прекондиционирования, синдрому no reflow – невозобновления кровотока), [Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1993; Opie L.H., 1994; Yellon D. M., Rahimtoola S. H., Opie L.H., 1997; Тепляков и соавт., 2003]. Хроническая ишемия миокарда, вызванная стенозирующим коронарным атеросклерозом, всегда сопровождается нарушением аэробного метаболизма миокардиоцитов (Jenning R.B. et al., 1990), поэтому, целью любого фармакологического вмешательства может явиться предотвращение или уменьшение метаболических и функциональных изменений, наблюдающихся во время развития ишемии, переориентация метаболических путей посредством активации или ингибирования регуляторных ферментов (Taegtmayer H., 1994).

Вместе с тем, фактически отсутствуют данные о влиянии ингибиторов -окисления свободных жирных кислот милдроната и триметазидина на перфузию ишемизированого (гибернированого) миокарда у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ и после КШ, ассоциированных с умеренной ХСН.

Таким образом, актуальность обсуждаемой проблемы обусловлена необходимостью дальнейшего углубленного изучения причинно-следственных и патофизиологических взаимосвязей ишемической дисфункции ЛЖ, ЛЖ-СН, нейрогормональной и цитокиновой активации, а также важностью повышения качества диагностики и восстановительного лечения больных, перенесших инфаркт миокарда и коронарную реваскуляризацию.

Цель исследования. Изучить клинико-иммунологические и нейрогормональные механизмы развития ишемической дисфункции ЛЖ и сердечной недостаточности; оценить возможности их медикаментозной коррекции препаратами нового поколения у больных, перенесших ИМ и коронарную реваскуляризацию на фоне АГ и сахарного диабета II типа.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинико-иммунологических нарушений у больных ИБС с ХСН и оценить эффективность использования иммунотропного препарата полиоксидония в комплексном лечении больных ХСН, перенесших ИМ.

2. В процессе длительного (6-, 12-месячного) проспективного наблюдения изучить взаимосвязь нарушений внутрисердечной гемодинамики с активацией цитокинов крови (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8) в инициации и прогрессировании ишемической дисфункции ЛЖ и ХСН. На основе полученных данных определить ранние объективные маркеры неблагоприятных коронарных событий.

3. Изучить влияние 1-,-адреноблокатора карведилола и иАПФ эналаприла на патогенетические механизмы избыточной активации цитокинов при комплексном лечении больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН. Сопоставить антиаритмическую и антиишемическую эффективность карведилола с его воздействием на внутрисердечную гемодинамику и физическую толерантность, а также с дополнительным антиоксидантным и иммуномодулирующим эффектом.

4. Оценить антигипертензивную эффективность, безопасность и влияние на обратимую ишемию миокарда терапии -адреноблокатором доксазозином в комбинации с 1-адреноблокатором атенололом при вторичной профилактике у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, на фоне АГ и сопутствующей доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).

5. Изучить особенности клинических и гемодинамических проявлений ишемической дисфункции ЛЖ, ассоциированной с АГ у больных, перенесших ИМ. Провести сравнительную оценку антиишемической и гемодинамической эффективности и влияние на суточный профиль АД блокаторов АТ1-рецептора ангиотензина II ирбесартана и иАПФ эналаприла.

6. Оптимизировать использование 1-адреноблокаторов нового поколения метопролола сукцината с замедленным высвобож­дением, небиволола - с NO-модулирующим действием для вторичной профилактики ХСН у больных ИБС на фоне сахарного диабета II типа и атерогенной дислипопротеидемии.

7. Оценить антиишемическую и гемодинамическую эффективность, влияние на физическую толерантность и качество жизни ингибиторов -окисления свободных жирных кислот милдроната и триметазидина у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренной СН и у больных, перенесших КШ на работающем сердце.

8. На основе комплексных клинико-функциональных и иммуно-биохимических исследований научно обосновать рациональные рекомендации эффективной, безопасной вторичной антиишемической и гемодинамической профилактики у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН.

Научная новизна исследования

Впервые при длительном 6- и 12-месячном проспективном, клинически контролируемом рандомизированном наблюдении за больными, перенесшими крупноочаговый ИМ, ассоциированный с ХСН, представлена комплексная клинико-функциональная характеристика постинфарктной ДФ ЛЖ, ЛЖ-сердечной недостаточности и нарушений ритма сердца во взаимосвязи с оценкой показателей внутрисердечной гемодинамики, физической толерантности, КЖ в сопоставлении с уровнем системных медиаторов воспаления и структурных характеристик клеток-эффекторов иммунного воспаления. Установлено значение иммунных воспалительных реакций в патогенезе, клинических проявлениях и прогнозе СН у больных ИБС, ассоциированной с СД II типа.

Получены новые научные данные, свидетельствующие о важной роли цитокинов (прежде всего ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8) и аутоиммунных комплексов, аутоантител к кардиолипину в патогенезе ХСН у больных с постинфарктной ДФ сердца: установлено, что высокие показатели цитокинов крови, сопряженные с нарастанием уровня аутоиммунных комплексов, ассоциируются с тяжестью (III-IV ФК по NYHA) СН, с депрессией сократительной способности ЛЖ (ФВ 38-23%), низкой физической толерантностью, ремоделированием сердца и неудовлетворительным прогнозом.

Впервые показана эффективность использования неселективного БАБ с антиоксидантным и антипролиферативным действием карведилола в комбинации с иАПФ эналаприлом и новым иммунотропным препаратом полиоксидонием для коррекции иммунных нарушений, клинической симптоматики СН в комплексной терапии больных, перенесших ИМ. Установлено, что на фоне длительной модулирующей терапии карведилолом и эналаприлом сохраняющиеся повышенные уровни ИЛ-1, 2, 6, 8, ФНО- могут быть маркерами прогнозирования ухудшения течения ХСН у больных ИБС.

В условиях клиники получены новые данные о влиянии иммуноторопного препарата полиоксидония на активность системных и клеточных реакций воспаления у больных ХСН, перенесших ИМ с нарушениями в иммунной системе.

У больных ИБС, ассоциированной с СД, перенесших ИМ, изучена антиишемическая и антигипертензивная эффективность 1-адреноблокатора третьего поколения с дополнительными NO-модулирующими свойствами небиволола в средней дозе 3,9±0,3 мг/сут, в сравнении с метопрололом сукцинатом с замедленным высвобождением (средняя доза 55,4±6,8 мг/сут). Установлено их влияние на динамику миокардиальной недостаточности, качество жизни, а также на показатели липидного спектра крови у пациентов с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН II ФК (по NYHA) и ГБ III стадии.

Изучено влияние тканевой инсулинорезистентности на прогрессирование коронарной недостаточности, а также эффективность применения селективного 1-адреноблокатора небиволола для вторичной профилактики метаболического синдрома при реабилитации больных СД типа II, перенесших ИМ и КШ.

Впервые дана оценка антиишемической, гипотензивной эффективности и безопасности пролонгированного -аденоблокатора нового поколения доксазозина в дозе 4–8 мг/сут в комбинации с 1-адреноблокатором атенололом в дозе 12,5–50 мг/сут, показано их влияние на динамику миокардиальной недостаточности, качество жизни и показатели липидного спектра у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренной ХСН (ФК II по NYHA) и ГБ III стадии с сопутствующей ДГПЖ.

Предложены научно обоснованные рациональные рекомендации по клиническому применению представителя нового класса препаратов блокаторов AT1-рецепторов ангиотензина II ирбесартана в виде монотерапии в дозе 150±1,2 мг/сут и в комбинации с диуретиком гидрохлортиазидом в дозе 13,4±0,4 мг/сут для коррекции коронарной и миокардиальной недостаточности, предотвращения ремоделирования миокарда ЛЖ, предупреждения прогрессирования ХСН.

Впервые изучена антиишемическая и гемодинамическая эффективность ингибиторов -окисления свободных жирных кислот милдроната и триметазидина у больных с постинфарктной дисфункцией сердца, ассоциированной с умеренной СН и у больных, перенесших КШ. В динамике проведена научная оценка влияния этих препаратов на перфузию миокарда с 99mТс-МИБИ и на эволюцию миокардиальной недостаточности.

Получены новые научные факты о влиянии нового класса лекарственных средств - ингибиторов -окисления жирных кислот милдроната и триметазидина на клиническую картину и функциональные параметры у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, в зависимости от степени выраженности коронарной недостаточности.

Практическая значимость работы

Расширено представление о диагностической и прогностической значимости повышения уровней цитокинов в сыворотке крови (ИЛ-1, 2, 6, 8, ФНО-) у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ЛЖ СН. Показана роль активации цитокинов во взаимосвязи с повышением титра аутоиммунных комплексов в патогенезе ХСН у больных, перенесших ИМ.

При изучении антиишемического, гемодинамического влияния 1-, 1- 2-адреноблокатора карведилола в комбинации с эналаприлом в сопоставлении с уровнями цитокинов и показателями клеточного и гуморального иммунитета у больных с постинфарктной ДФ сердца и ХСН, установлена положительная взаимосвязь между высокой антиангинальной и антиишемической эффективностью комбинации и эффектом терапии по снижению уровней цитокинов крови.

Выявлена взаимосвязь госпитальных и клинических исходов течения ХСН с выраженностью нарушений иммунного статуса. Установлены особенности клеточных реакций воспаления, что позволяет использовать их диагностику в качестве ранних предикторов неблагоприятного течения ИБС, повышенного риска прогрессирования и летальности у больных, перенесших ИМ.

Проведено сравнительное изучение влияния монотерапии 1-,-адреноблокатором карведилолом и его комбинации с иАПФ эналаприлом, иммунокорректором полиоксидонем на клеточные и системные реакции аутоиммунного воспаления, что позволяет назначать комплексную научно обоснованную вторичную профилактику.

Обоснована возможность профилактического использования доксазозина в дозе 4–8 мг/сут в комбинации с селективным БАБ у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН I–II ФК и ДГПЖ.

Обоснована возможность использования для кардиологической практики в целях эффективной вторичной профилактики прогрессирования коронарной и миокардиальной недостаточности на фоне инсулинорезистентности - селективного -адреноблокатора небиволола с NO-модулирующим действием и метопролола сукцината с замедленным высвобождением у больных ИБС, перенесших ИМ с умеренной ХСН, ассоциированной с СД II типа.

В сравнительном исследовании иАПФ эналаприла и блокатора АТ1-рецепторов ангиотензина II ирбесартана обнаружена их одинаковая антиишемическая и гемодинамическая эффективность у больных, перенесших ИМ. При сохранении нормального суточного профиля АД ("dipper") у больных мягкой АГ целесообразно применять эналаприл. При измененном суточном профиле ("over-dipper", "non-dipper", "night-peaker") и умеренно выраженной АГ более высокая гипотензивная эффективность отмечена у ирбесартана. Комбинированное лечение ирбесартаном в индивидуально подобранных дозах с гидрохлортиазидом показано при стабильной артериальной гипертензии II-III стадии.

У больных перенесших ИМ для повышения эффективности и безопасности вторичной профилактики ИБС и для предотвращения прогрессирования ЛЖ сердечной недостаточности на ранних этапах реабилитации больных ИБС рационально использовать ингибиторы -окисления свободных жирных кислот - милдронат и триметазидин.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных ИБС с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН (II-IV ФК) диагностика избыточных уровней цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-, в сочетании с повышенным титром Ауто-АТ к КЛ может быть маркером прогрессирования заболевания, так как они предшествуют утяжелению клинических и гемодинамических проявлений ХСН.

2. Профилактическая терапия карведилолом в дозе 19,6±5,4 мг/сут в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 10±2,5 мг/сут в течение 6 месяцев у больных ИБС с тяжелой ХСН и сниженной ФВ ЛЖ (19±3,1%) - безопасна и эффективна, обеспечивает регресс ишемического ремоделирования сердца в виде снижения КДО ЛЖ на 13% и ИММ ЛЖ - на 5%; антиангинальный эффект достигается с достоверным уменьшением частоты стенокардии на 58%, суточной потребности в НТГ - на 37%, повышением ТФН - на 57%, ФВ ЛЖ - на 18% и улучшением КЖ на 18%, способствует снижению уровней цитокинов крови (ИЛ-1 на 15,6%, ИЛ-2 – на 17,4%, ИЛ-6 – на 25%, ИЛ-8 – на 7%, и ФНО- – на 31%).

3. При курсовом назначении иммунотропного препарата нового поколения полиоксидония в дозе 6 мг/сут при комплексной 12-месячной вторичной профилактике ХСН отсутствуют негативные иммунные, коронарогенные, гемодинамические, инотропные или хронотропные эффекты, поэтому он может быть рекомендован к использованию у больных ХСН, имеющих нарушения в иммунной системе.

4. У больных с ХСН при наличии иммунологических нарушений, назначение полиоксидония в дополнение к базовой терапии, позволяет контролировать повышенный уровень цитокинов и показателей иммунной системы, приводя к дополнительному снижению: ИЛ-1 – на 26-70%, ИЛ-2 – на 41-73%, ИЛ-6 – на 21-27%, ИЛ-8 – на 19-22%, ФНО- – на 43-50%, ЦИК – в 1,4-1,5 раза и Ауто-АТ к КЛ – в 2-2,4 раза, при этом ТФН увеличивается на 139-148%, а КЖ улучшается на 25-45%, в группах пациентов с ФВ ЛЖ менее 40 и 30%.

5. Кардиоселективный 1-адреноблокатор с NO-модулирующим действием небиволол в средней дозе 3,95±0,3 мг/сут обеспечивает антиишемический и умеренный антигипертензивный эффекты, предотвращает процессы постинфарктного ремоделирования и прогрессирования ЛЖ-сердечной недостаточности, уменьшая на 5% ИММ ЛЖ (р<0,05), снижая на 11,9% индекс инсулинорезистентности и на 5,3% уровень ТГ, нивелируя тем самым процессы диабетической атерогенной дислипидемии в группе больных ИБС с СД II типа.

6. Пролонгированный -адреноблокатор нового поколения доксазозин в средней дозе 7,4±0,9 мг/сут может являться препаратом выбора в комбинации с селективным -адреноблокатором в терапии больных ИБС, ассоциированной с АГ II-III стадии, доброкачественной гиперплазией предстательной железы и метаболическими нарушениями. Потенцируя антиишемический и гипотензивный эффект -адреноблокатора, уменьшая частоту приступов стенокардии на 34,7%, суточную потребность в НТГ - на 37,9% и повышая ТФН на 17,4%, снижая ср. САД на 6,6% и ср. ДАД – на 4,6%, доксазозин не вызывает прогрессирования ХСН, положительно влияет на липидный обмен, снижает общий холестерин на 4,4% и триглицериды на 18,8% и улучшает качество жизни на 11,8% при курсовой 4-недельной терапии.

7. Блокатор АТ1-рецепторов ирбесартан в дозе 150 мг/сут при курсовой 4-недельной терапии улучшает клиническое течение ИБС у 40,5% больных с постинфарктной дисфункцией миокарда, ассоциированной с АГ, обеспечивая снижение суточной частоты стенокардии на 43,7% (р<0,01-0,05), суточной потребности в НТГ - на 44,7% и увеличивает физическую толерантность на 29%, улучшает суточный профиль АД, особенно в ночное время на 58,3%, уменьшая число лиц с недостаточным ночным снижением АД на 43,7%. При недостаточном гипотензивном эффекте монотерапии, комбинация ирбесартана с гидрохлортиазидом в дозе 13,4±0,4 мг/сут является эффективной и безопасной у данной группы больных.

8. Блокатор -окисления свободных жирных кислот милдронат в дозе 750 мг/сут и ингибитор длинноцепочечной 3-КАТ триметазидин в дозе 60 мг/сут являются эффективными антиишемическими средствами для вторичной профилактики манифестирующей стенокардии напряжения, ассоциированной с умеренной СН. При 4-недельном курсовом приеме препараты обеспечивают выраженный антиишемический и гемодинамический эффекты (р<0,01-0,001), снижая частоту и тяжесть стенокардии на 75,6% и 70,3% соответственно, уменьшая на 40,2% и 36,7% объем ишемических дефектов перфузии ЛЖ по данным ОЭКТ с 99mТс-МИБИ, повышая физическую толерантность на 71,3% и 75,4% и улучшая качество жизни пациентов на 25,7% и 18,4%.

Внедрение результатов исследования в практику. Основные положения работы используются в клинической практике и научной деятельности ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН, на кафедре госпитальной терапии СГМУ. Результаты исследования используются в лекционном материале и на практических занятиях со студентами, интернами, клиническими ординаторами и врачами, проходящими обучение на курсе кардиологии ФПК и ППС СГМУ, кафедры терапии Томского военно-медицинского института, а также используются в учебном процессе таких медицинских учебных заведений как СГМУ, Томский военно-медицинский институт, Кемеровская государственная медицинская академия. Результаты исследования используются в лечебном процессе неотложного кардиологического отделения МУ «Городская больница №3», в поликлиниках города Нижневартовска и Нижневартовского района.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на VII Сибирской научно-практической конференции «Сибирская кардиология», Красноярск, 2002; III ежегодном семинаре молодых ученых ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, Томск, 2002; на Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к клинической практике» в Санкт-Петербурге 8-11 октября 2002 ; конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии», Санкт-Петербург, 18–20 сентября, 2003; X (юбилейной) научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии», Тюмень, 2003; региональной научно-практической конференции «Современные методы лучевой и радиоизотопной диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы»; на X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» в Москве, 7-11 апреля 2003; на V Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» в Москве, 13-15 мая 2003; XI научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии», Тюмень, 23-25 октября 2004; Российском национальном конгрессе кардиологов “Российская кардиология: от центра к регионам”, Томск, 12-14 октября 2004; XI ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» 24-26 ноября 2004; V Ежегодной конференции общероссийской общественной организации «Общества специалистов по сердечной недостаточности» 7-9 декабря 2004; Ежегодной межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии», г.Томск 05-06 июня 2008г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 53 печатные работы, в том числе в центральной печати 21 статья и 2 патента.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 464 страницах машинописного текста, состоит из введения, 9 глав, включающих обзор литературы, характеристику материа­ла, методов и результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя литературы. Работа иллюстрирована 45 рисунками, содержит 95 таблиц. Указатель ли­тературы включает 261 отечественных и 307 иностранных источников.

2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

Набор клинического материала проводился в отделении сердечной недостаточности (руководитель – профессор Тепляков А.Т.) и в отделении атеросклероза и ишемической болезни сердца ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (руководитель – академик РАМН Карпов Р.С.).

В исследование вошло 616 пациентов мужского пола в возрасте от 38 до 72 лет (средний возраст составил 54,3±1,5 года) с ишемической болезнью сердца, постинфарктной дисфункцией левого желудочка c ХСН II-IV ФК. ХСН диагностировалась согласно рекомендациям экспертного комитета Европейского и Российского общества специалистов по СН. Оценку ФК проводили с учетом New York Heart Association (NYHA).

Крупноочаговый ИМ в анамнезе имелся у 507 (82%) обследованных, в 39 (6,3%) случаях сформировалась постинфарктная аневризма ЛЖ.

У части больных с документированным ангиологическим стенозирующим коронарным атеросклерозом и клиническими проявлениями коронарной недостаточности - 270 (43,8%) была выполнена хирургическая реваскуляризация (АКШ и МКШ), 34 пациентам (5,5%) – баллонная коронарная ангиопластика и 12 больным (1,9%) - стентирование КА. У подавляющего большинства больных [n=393(63,7%)] ИБС ассоциировалась с гипертонической болезнью (ГБ) II-III стадии. Клиническая характеристика обследованных больных представлена в табл. 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных больных

Клинические данные	Количество больных	Частота, %
Всего обследовано, мужчин:	616	100
ИБС: стенокардия, ФК:
I	13	2,1
II	235	38,1
III	321	52,1
IV	47	7,6
НК по Стражеско Н.Д.- Василенко В.Х.
I стадии	171	27,8
II А стадии	335	54,4
НК по NYHA
I ФК	171	27,8
II ФК	335	54,4
III ФК	110	17,8
ЖЭС	242	14,9
Перенесенный крупноочаговый ИМ в анамнезе	507	82,3
Первичный ИМ в анамнезе	482	78,2
Повторный ИМ в анамнезе	134	21,7
Передний ИМ	344	55,8
Задний ИМ	259	42,0
АКШ, МКШ после перенесенного ИМ	270	43,8
Баллонная ангиопластика КА	34	5,5
Стентирование КА	12	1,9
Факторы риска ИБС:
Гипертоническая болезнь IІ-ІII стадии	393	63,7
Курение	427	69,3
Гиперхолестеринемия (ОХ>5,2 ммоль/л)	496	80,5
Нарушение толерантности к глюкозе	55	8,9
СД II тип, легкая степень тяжести	104	16,9
Ожирение I-III степени	217	35,2
Отягощенная наследственность по ССЗ	344	55,8
1	2	3
Сопутствующая патология:
Хронический бронхит	56	9,1
Язвенная болезнь желудка, 12-ти перстной кишки	48	7,8
Аденома простаты	59	9,5

Примечание. ФК – функциональный класс; НК – недостаточность кровообращения; NYHA – Нью-Йоркская ассоциация кардиологов; ЖЭС – желудочковая экстрасистолия; ИМ – инфаркт миокарда; АКШ – аортокоронарное шунтирование; МКШ – маммарокоронарное шунтирование; КА – коронарная артерия; ОХ – общий холестерин; ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания.

2.2. Критерии отбора, дизайн и структура обследования больных в группах

Все пациенты в зависимости от задач исследования и времени его проведения были рандомизированы на IV основные группы, результаты анализа которых отражены в 6 главах собственных данных. В каждой группе выделялись подгруппы больных в зависимости от особенностей проводимой терапии (рис.1). В разделах, касающихся оценки иммунологических параметров, выделялись подгруппы контроля, представленные здоровыми донорами или больными ИБС без клинических проявлений ХСН. При отборе больных в соответствии с протоколом исследования руководствовались критериями включения и исключения из исследования.

Критерии включения в исследование:

• верифицированный диагноз ИБС;
• наличие явной стенокардии;
• наличие крупноочагового ИМ в анамнезе;
• верифицированный диагноз ГБ;
• другие факторы риска: курение, гиперхолестеринемия более 5,2 ммоль/л, нарушение толерантности к глюкозе, СД II типа, ожирение;

Рис. 1. Структура 12-месячного проспективного наблюдения больных ИБС с ХСН.

• ХСН ишемической этиологии II-IV ФК (по NYHA) – компенсированная, после подбора постоянных доз диуретиков, независимо от терапии сердечными гликозидами, иАПФ или блокаторами АТ1-рецепторов;
• сохраненная фракция выброса ЛЖ, либо сниженная - <40-35% и ниже (по данным двухмерной ЭхоКГ, при применении количественного метода расчета);
• отсутствие значимых поражений клапанного аппарата сердца: митральная регургитация менее II степени; градиент давления на аортальном клапане менее 25 мм рт. ст.; аортальная недостаточность не более I степени; трикуспидальная регургитация не более II степени;
• наличие ангиографически подтвержденного стенозирующего коронарного атеросклероза;
• информированное согласие пациента на исследование.

В соответствии с задачей изучения взаимосвязи нарушений внутрисердечной гемодинамики с уровнем цитокинов крови, оценкой их вклада в прогрессирование ишемической дисфункции ЛЖ, ХСН и определения ранних маркеров неблагоприятных коронарных событий, был отобран 151 больной ИБС, мужского пола в возрасте от 40 до 72 лет (средний возраст 54±4,2 года), перенесшие трасмуральный Q-образующий ИМ давностью более 6 месяцев. У этих пациентов также оценивали влияние терапии 1-, -адреноблокатором карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом на ремоделирование сердца, регресс ХСН и цитокиновую активацию, а также иммуномодулирующее действие препарата нового поколения полиоксидония.

Исследование выполнено в процессе длительного 6- и 12-месячного клинически контролируемого, рандомизированного, сравнительного проспективного наблюдения.

Дизайн исследования в группе I

Для исследования активности системных, клеточных, гуморальных реакций воспаления и уровня активности показателей кардиального некроза проводили забор крови при поступлении больных до начала активной медикаментозной терапии и через 6 и 12 месяцев проспективного наблюдения на фоне соответствующей медикаментозной терапии. Маркеры миокардиального некроза дополнительно исследовали при возникновении ОКС и при прогрессировании ХСН. Об эффективности медикаментозных вмешательств у больных ХСН судили по динамике клинической симптоматики патологии и по результатам клинико-функционального и лабораторного обследования. Качество жизни (ОКЖ) оценивали по Миннесотскому опроснику качества жизни у больных ХСН (MLHFQ).

Обследованные больные с ХСН в зависимости от тяжести ФК ХСН по NYHA и величины ФВ ЛЖ были рандомизированы в данном разделе на три основные группы (А, В, С; рис. 2): гр. А (n=54) – пациенты с ФВ ЛЖ до 40%; гр. В (n=61) – пациенты со сниженной ФВ ЛЖ - от 40% до 30%; гр. С (n=36) – пациенты с тяжелой ХСН с ФВ ЛЖ <30%. В свою очередь больные каждой из этих групп были рандомизированы в подгруппы в зависимости от добавления к базовой терапии иммуномодулятора полиоксидония: гр. А - на подгруппы А1, А2; гр. В – на В1, В2 и гр. С - на С1, С2. В подгруппе А1 - 21 больной получал 1-, -адреноблокатор карведилол (дилатренд) в таблетках в дозе 12,5 мг (фирмы «Roche», Германия) в течение 12 мес. В гр. В 45 пациентов со сниженной ФВ ЛЖ до 40-30% с III ФК ХСН по NYHA в течение 12 мес получали комбинированную терапию карведилолом в дозе 31,25±3,25 мг/сут в два приема с иАПФ эналоприлом (ренитеком фирмы «MSD», Нидерланды) в дозе 14±2,6 мг/сут. В гр. С - 36 больным с ХСН с низкой ФВ ЛЖ - <30% проводили лечение БАБ карведилолом в дозе 19,6±5,4 мг/сут на фоне иАПФ (ренитека) в течение 12 мес. Пациенты данной группы получали ренитек в дозе 10±2,5 мг/сут в 2 приёма, в течение 12 мес в составе комбинированной терапии с карведилолом, сердечным гликозидом (СГ; дигоксином) и диуретиком фуросемидом. Дигоксин назначали 36 больным в индувидуально подобранных дозах в пределах 0,125-0,25 мг/сут (фирмы «Мосхимпрепараты», Россия) в комбинированной терапии с карведилолом (19,6±3,2 мг/сут) и фуросемидом, под контролем клинических данных, ЭхоКГ и ЭКГ-показателей. Гипотиазид (таб. по 25мг фирмы «Хиноим», Венгрия) назначали в комбинированной терапии с карведилолом и дигоксином в дозе 0,25-0,5 мг/сут в один прием, под контролем электролитного состава крови, в течение 12 мес. В целях предотвращения нарушений электролитного обмена в тяжелых случаях ХСН назначали гипотиазид в сочетании с блокатором альдостерона верошпироном 25-100 мг/сут. В группу сравнения вошли 29 больных ИБС, получавших терапию без БАБ и иАПФ, у которых до исследования отсутствовали явные симптомы ХСН. Все пациенты, входившие в исследование, принимали аспирин в дозе 75-150 мг/сут. В подгруппы А1, В1, С1 (рис. 2) вошли лица, которым при комплексном лечении иммунотропный препарат не назначался: в подгруппе А1 (n=38) - монотерапия карведилолом; в подгруппе В1 (n=47) - карведилол и иАПФ ренитек; в подгруппе С1 (n=25) - карведилол, иАПФ ренитек, диуретик и дигоксин.

В подгруппах А2, В2, С2 пациентам назначали комбинированное лечение с полиоксидонием. Иммуномодулятор полиоксидоний (фирмы «Иммафарма», Россия) использовали в дозировке 6 мг при разведении в 2,0 мл физиологического раствора внутримышечно, ежедневно, 10 инъекций на курс. В течение года проводили 4 курса терапии с интервалами 1 раз в 3 месяца. Больных в соответствии с протоколом исследования через 6- и 12 месяцев от начала проспективного наблюдения обследовали повторно. К 12 месяцам исследования из 151 больного под наблюдением осталось 94 пациента. В процессе 6- и 12-месячного проспективного наблюдения были проанализированы первичные и вторичные комбинированные «конечные точки». Ни одного случая побочных эффектов, включая аллергические реакции на используемые лекарственные вещества, зарегистрировано не было.

Рис. 2. Дизайн 6-месячного проспективного наблюдения больных ХСН, включенных в исследование.

Дизайн исследования в группе I, подгруппе с доксазозином

В исследование было включено 105 пациентов мужского пола с ИБС и постинфарктной дисфункцией левого желудочка ассоциированной с СД II типа, с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) I–II степени и ГБ, в возрасте от 36 до 65 лет (средний возраст - 55,6±0,7 лет).

В зависимости от показателей ФВ ЛЖ больные получали -адреноблокатор доксазозин (фирмы «Pliva», Республика Хорватия) в комбинации с -адреноблокатором атенололом (фирмы «Ай Си Ай Фармасьютикалз», Англия). Назначение доксазозина при 4-недельной курсовой терапии начинали с дозы 1мг/сут, достигая эффективной дозы титрованием. -адреноблокатор атенолол в дозах 12,5-25 мг/сут на 4 недели назначали также всем пациентам с 5-7-х суток от начала курсовой терапии доксазозином, что позволяло адекватно контролировать частоту сердечных сокращений (ЧСС).

Дизайн исследования в группе II по сравнительной оценке клинической и антиишемической эффективности суперселективных -адреноблокаторов нового поколения у больных ИБС с СД II типа, небиволола и метопролола сукцината с замедленным 24-часовым высвобождением препарата

В исследование вошло 126 мужчин, больных стенокардией напряжения, подвергшихся операции маммаро- и/или аортокоронарному шунтированию (МКШ, АКШ), распределены они в 2 группы. В гр. А (n=60) были включены больные ИБС, ассоциированной с компенсированным СД II типа легкой и средней степени тяжести, в среднем возрасте 56,4±1,0 года; группу сравнения В (n=66) представляли пациенты в возрасте 55,4±0,9 года с такими же клиническими проявлениями ИБС, как и в группе А, но без СД II типа. Все больные гр. А были проконсультированы эндокринологом. За 7 дней до назначения БАБ отменяли лекарственные средства, кроме сахароснижающих препаратов, дезагрегантов и нитратов. При АГ допускалось назначение коринфара в дозе 10 мг. Пациенты гр. А в течение 8 нед получали однократно небиволол (Небилет, фирмы “Берлин-Хеми”/Группа Менарини, Италия–Германия) в индивидуально подобранных дозах от 1,25 до 5 мг/сут (средняя доза 3,9±0,3 мг/сут), в гр. В – метопролол CR/XL (Беталок ЗОК, фирма “Astra Zeneca”, Швеция) в дозе от 12,5 до 100 мг/сут (средняя доза 55,4±6,8 мг/сут). Пациенты обеих групп достоверно не отличались друг от друга.

Дизайн исследования в группе III, по сравнительной оценке клинической и гемодинамической эффективности и безопасности блокатора АТ1-рецептора ангиотензина II ирбесартана с иАПФ эналаприлом и комбинаций: ирбесартан+ГХТ, эналаприл+ГХТ во вторичной профилактике ИБС с АГ

Обследовано 102 мужчины с ишемической и постинфарктной дисфункцией ЛЖ на фоне АГ, средний возраст - 51,1±1,5 года. Больные рандомизированы в две равнозначные клинико-функциональные группы: в гр. А (n=60) вошли 60 больных, получавшие эналаприл (Энап, KRKA, Словения) в начальной суточной дозе 10-20 мг в 2 приема, в гр. В (n=42) - пациенты на терапии блокатором АТ1-рецепторов АII - ирбесартаном (Апровель, Sanofi-Winthrop Bristol-Myers Squibb, Франция) в суточной дозе 75-150мг однократно, утром. При недостаточной эффективности монотерапии больным (46 - в гр. А и 25 - в гр. В) дополнительно назначали гидрохлортиазид (Гипотиазид, Chinoin, Венгрия) однократно в суточной дозе 12,5-25 мг утром натощак.

Дизайн исследования в группе IV по оценке клинической и антиишемической эффективности блокаторов -окисления свободных жирных кислот милдроната и триметазидина у больных ИБС с ишемической дисфункцией ЛЖ

Обследовано 132 больных ИБС с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией ЛЖ с умеренной (II ФК по NYHA) ХСН. В зависимости от приема того или иного препарата пациенты рандомизированы в 2 группы: гр. А - пациенты, которым в дополнение к базовой терапии назначался милдронат (Милдронат фирмы Gridex, Латвия), гр. В – терапия дополнялась триметазидином (Предуктал фирмы Servier, Франция), в течение 4 недель. Затем больным гр. А, с сопутствующей гипертонической болезнью (n=20), присоединяли атенолол в индивидуально подобранной дозе. В первую неделю исследования всем пациентам назначали 10% раствор милдроната внутривенно в дозе 500 мг в сутки, после чего определяли контрольную точку исследования. В последующем пациентов гр. А переводили на курсовую 3-недельную терапию капсулами милдроната по 250 мг 3-4 раза в сутки до очередной контрольной точки. Все пациенты принимали аспирин в дозе 125-250 мг/сут.

2.3. Функциональные и лабораторные методы исследования

Наряду с общеклиническими исследованиями всем пациентам выпол­нялся ряд специальных методов. Центральную гемодинамику оценивали на этапах восстановительно­го лечения, а также при выполнении велоэргометрических и фармаколо­гических тестов с расчетом ударно­го (УО) и минутного (МО) объемов сердца, сердечного индекса (СИ), об­щего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС).

Пробу с дозированной физической нагрузкой проводили на велоэргометре КЕ-12 «Медикор» (Венгрия) по общепринятой методике (Д.М.Аронов, 1979) с использованием полиграфа «Bioset 6000». Физическую толерантность оценивали также с помощью теста 6-минутной ходьбы.

Перфузионная сцинтиграфия миокарда с 99mТс-МИБИ в сочетании с аденозиновой пробой проводилась по стандартной методике (Ю.Б. Лишманов, В.И. Чернов, 1995). Радионуклидные исследования вы­полнялись на гамма-камере «Омега-500» фирмы «Technicare» (США-ФРГ) с регистрацией изображения в матрицу 128x128 компьютера «Scin-tron-MX 500» фирмы «Matrix computer AG» (Швейцария). Запись и обра­ботку томограмм выполняли на компьютерной системе «Сцинти» произ­водства НПО «Гелмос» (Россия). Исследования проведены в лаборатории радионуклидных методов исследования (руководитель — член-корр. РАМН Ю.Б. Лишманов).

Селективная коронарография, левая вентрикулография, прямое изме­рение давления в полостях сердца и в легочной артерии проведены на ангиографическом комплексе «Cardioscop-V» фирмы «Siemens». Селек­тивную многопроекционную коронарографию с определением степени и характера поражения коронарных артерий проводили по методу Judkins (1976) с регистрацией изображения на кинопленку в лаборатории ангио-графической диагностики (руководитель - к.м.н. Федоров А.Ю.). Сум­марный процент поражения коронарного русла оценивали по методу Ю.С. Петросяна и Д.Г. Иоселиани (1976).

Ультразвуковые методы обследования включали эхокардиографию (ЭхоКГ) на аппаратах Aloka SSD 2200 Vario View (Япония) и Ultramark 9 (США) с определением клинико-функционального состояния ЛЖ. Ультразвуковую ангиографию сонных артерий выполняли в В-режиме с использованием высокочастотного датчика (7,5 МГц) на систе­ме ULTRAMARK-9 (HDI) фирмы ALT (США) (руководитель - д.м.н., профессор Соколов А.А.). Исследование вариабельности ритма сердца (ВРС) проводилось мето­дом регистрации коротких фрагментов стандартной записи ЭКГ (5 ми­нут) в состоянии покоя, положении лежа с помощью кардиорегистратора «Oxford Medilog FD3» (Великобритания) в соответствии с рекоменда­циями, разработанными рабочей группой Европейского кардиологиче­ского общества и Северо-Американского общества стимуляции и элек­трофизиологии.

В клинико-биохимической ла­боратории ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (руководитель — к.м.н. Суслова Т.Е.), всем пациентам проводилось рутинное исследование биохимических и лабораторных показателей крови; анализ липидного спектра осуществлялся ферментативным методом с использованием на­боров фирмы «Boehringer Mannheim». Кровь забирали утром натощак после 12-часового голодания. Аутоантитела к кардиолипину (ауто-АТ к КЛ) и цитокины в плазме крови исследовали иммуноферментным методом. Концентрацию ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-, ИФ- и ИФ- определяли с помощью тест-системы производства ООО «Цитокин» (г. С-Петербург) с порогом чувствительности для ИЛ-1 – 5 пг/мл, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 – 10 пг/мл, ФНО- – 20 пг/мл, ИФ- – 10 пг/мл, ИФ- – 10 пк/мл. Популяционный состав лимфоцитов и субпопуляционный состав Т-клеток исследовался с помощью МКАТ по стандартной методике на проточном цитометре «Epics Culter XL» (США). ЦИК определяли по стандартной методике в тесте с комплементом, ИГ сыворотки крови - методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини, на базе иммунологической лаборатории Муниципального Учреждения «Городская больница №3» г. Нижневартовска.

Качество жизни пациентов оценивали по Миннесотскому опросни­ку (T.Rector и J.Cohn, 1985), как наиболее информативному и адаптиро­ванному для опроса больных с ХСН.

Результаты исследования обработаны с помощью пакета прикладных программ «STATISTICA» ver. 6.0 for Windows. Статистическая обработка данных проведена с использованием непараметричеких критериев Вилкоксона, Манна-Уитни, Фишера (для качественных признаков), корреля­ционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Спирмана, анализ выживаемости проводили методом Каплана-Мейера.

Результаты исследования и их обсуждение

1. Клинико-иммунологические нарушения у больных с ишемической дисфункцией сердца и ХНС

В данном разделе представлены результаты исследования, позволившие выявить и установить закономерности в клинико-иммунологических нарушениях при ишемической ДС сердца в зависимости от тяжести ФК ХНС и снижения глобальной сократимости миокарда ЛЖ в сопоставлении со здоровыми лицами. Для этого обследован 151 мужчина с ИБС в возрасте от 40 до 72 лет (средний возраст 54±4,2 года), согласно критериям включения в исследование. Клиническая характеристика больных приведена в (табл. 2). Группу контроля составили 27 клинически здоровых доноров. Обследованные были распределены в три основные группы в зависимости от тяжести ФК ХСН по NYHA, величины ФВ ЛЖ (А; В; С;): гр. А (n=54) – составили пациенты с ФВ ЛЖ выше 40%; гр. В (n=61) – с ФВ ЛЖ от 30% до 40%; гр. С (n=36) – больные с ФВ ЛЖ менее 30%.

Таблица 2

Клиническая характеристика обследованных больных

Клинические данные	Исследуемая группа (n=151)
Предшествующий ИМ с зубцом Q	151	100%
Стенокардия: 1 ФК II ФК III ФК IV ФК Эквиваленты стенокардии, соответствующие IV ФК	2 40 64 38 7	1,32% 26,5% 42,38% 25,2% 4,64%
АГ 3-й стадии	63	41,72%
ХСН (по NYHA): II ФК III ФК IV ФК	54 61 36	35,76% 40,4% 23,84%
Нарушения ритма сердца: Желудочковые НРС II- V градации по Lown	67	44,37%
Перенесенное АКШ	37	24,5%
Ангиопластика коронарных артерий	18	11,92%
Иссечение аневризмы ЛЖ	6	3,97%
Курение	92	60,93%
Инсулиннезависимый СД легкой степени	21	13,91%
Язвенная болезнь желудка и ДПК	13	8,61%
Ожирение	42	27,81%
иАПФ	113	74,83%
Нитраты	106	70,2%
Диуретики	95	62,91%
Дигоксин	64	42,83%
БАБ	26	17,22%
Антагонисты кальция	36	23,84%

При популяционном исследовании состава лимфоцитов периферической крови не выявлены значительные изменения со стороны лейкоцитов, лимфоцитов, а также Т- и В-клеток (CD3+, CD19/20+) у больных ИБС с ХСН ФК II-IV по NYHA. В то же время у них обнаружено значимое снижение Т-лимфоцитов в хелперно-индукторной (СD3+/СD4+), супрессорно-токсической (СD3+/СD8+) субпопуляциях и иммунорегуляторного индекса (ИРИ, р<0,05; табл. 3) с усугублением отклонений данных показателей при нарастании тяжести ФК ХСН. Пропорционально тяжести СН увеличивались уровни сывороточных IgA, IgG, ЦИК, Ауто-АТ к КЛ (р<0,05–0,001) в обследуемых группах больных.

Таблица 3

Изменения содержания субпопуляционного состава Т-лимфоцитов у больных ИБС с нарастанием тяжести ХСН в сравнении с группой доноров (М±m)

Показатели	Больные ХСН			Группа доноров (n=27)
	Группа А (ФВ>45%) (n=54)	Группа В (ФВ 30-40%) (n=61)	Группа С (ФВ<30%) (n=36)
СD3+/CD4+ % кл/мкл	35,7±2,0	33,2±1,2	28,1±2	42±4
	522±227*	450±130*	353±110*	900±200
СD3+CD8+ % кл/мкл	29,3±2,1	27,5±2,1	24,9±2,1	35,5±4,5
	420±200*	382±130*	350±115*	700±200
СD3-/CD16/56+ % кл/мкл	12,8±2,1	13,8±2,5	13,1±2,1	14,5±4,5
	246±89	270±72	290±60	300±100
ИРИ(CД4+/СД8+)	1,2±0,1	1,0±0,1	0,9±0,1	2±0,5

*р<0,05

Содержание сывороточных ИГ, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ у больных ИБС с ХСН разных ФК представлено в табл.4. Таблица 4

Содержание сывороточных ИГ, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН в сравнении с группой доноров (М±m)

Показатели	Больные ХСН			Гр. доноров (n=27)
	Гр. А (ФВ>45%) (n=54)	Гр. В (ФВ 30-40%) (n=61)	Гр. С (ФВ<30%^) (n=36)
IgA г/л	5,1±0,5*	5,8±1,2**	6,3±1,2***	2±0,5
IgM г/л	1,5±0,1	1,8±0,3	2±0,2	2±0,5
IgG г/л	14±1,3	15,3±0,8	18,1±0,5	11±3
ЦИК у.е	59±12	69±8,2	78±11,2*	35±15
АутоАТ к КЛ МЕ/мл	12±4,8	18±2,2^^^	24±2,3^^^	0

*р<0,05; ** р<0,01 – достоверность в сравнении с гр.доноров; ^^^ - р<0,001 – в сравнении между группами.

Уровень IgA превышал норму у больных гр. А (5,1±0,5 г/л) в 2,6 раза (2,0±0,5 г/л), в гр. В – в 2,9 раза и в гр. С – в 3,5 раза (p < 0,001). Уровень IgG в гр. А (14,0±1,3 г/л) имел тенденцию к увеличению, в гр. В и С он достоверно (р<0,05-0,001) повышался на 39,1 и 64,5% соответственно, достигнув уровня 18,1±0,5 г/л в гр. С при норме 11,0±3,0 г/л. При определенных индивидуальных вариациях, в целом по группам, содержание в крови IgМ не зависело от тяжести клинических проявлений ХСН и имело тенденцию к повышению. Ауто-АТ к КЛ в контрольной группе здоровых лиц отсутствовали.

У больных гр. А с умеренными клиническими проявлениями СН уровень Ауто-АТ к КЛ равнялся 12,0±4,8 МЕ/мл, в гр. В с III ФК СН уровень ауто-АТ к КЛ в сыворотке крови увеличился на 50 % по сравнению с гр. А (р<0,001), а в гр. С СН IV ФК - в 2 раза

(р<0, 001). Количественное содержание цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-) в крови, так же изменялось в зависимости от степени тяжести СН. У пациентов гр. А почти в 2 раза повышался уровень ИЛ-2 (84±4,4 пкг/мл при норме 30±1,2 пкг/мл), ФНО- увеличился на 78% (18±1,3 пкг/мл, по сравнению со здоровыми лицами – 10,2±3,4 пкг/мл), а ИЛ-1 - на 60% (при среднем значении у пациентов 56±8,3 пкг/мл и в гр. контроля 35±1,5 пкг/мл).

Содержание ИЛ-6 и ИЛ-8 в крови имело тенденцию к увеличению соответственно на 12,9 % и 25,8 %. У больных гр. В отмечено статистически значимое (р<0,001) увеличение содержания в крови как иммунорегуляторных, так и провоспалительных цитокинов: ИЛ-2 (92,0±6,1 пкг/мл) в 3 раза, ФНО- (29,4±2,3 пкг/мл) – почти в 3 раза и ИЛ-1 (71,0±5,1 пкг/мл) – в два с лишним раза; значения ИЛ-6 и ИЛ-8 увеличились соответственно в 1,8 раза по отношению к таковым в гр. контроля. Средний уровень цитокинов в крови больных данной группы был повышенным по сравнению с аналогичными показателями у больных гр. А.

Уровень цитокинов в крови у пациентов с тяжелым течением ХСН (гр. С) был наиболее высоким при низкой насосной функции сердца (ФВ ЛЖ–23%) и физической толерантности (180,0±11,0м по данным теста 6-минутной ходьбы). У них в 4 раза возрастал уровень ФНО- (40,5±2,1 пкг/мл) по сравнению с нормой. Показатели ИЛ-2 (112,0±6,3 пкг/мл), ИЛ–1 (118,0±7,1 пкг/мл) и ИЛ-8 (96,0±1,8 пкг/мл) превышали норму в 3,7; 3,4 и 3,1 раза соответственно (р<0,001), а продукция ИЛ-6 (70,0±1,8 пкг/мл) оказалась повышенной в 2,3 раза. Уровень экспрессии цитокинов в крови у больных с IV ФК ХСН был наивысшим по сравнению с первыми двумя группами.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что активация системы цитокинов с повышением уровней ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-, а также повышение ауто-АТ к КЛ и IgG играет важную роль в патогенезе ХСН у больных с ишемической дисфункцией сердца, являясь маркерами прогрессирования заболевания и влияя на дальнейшее снижение сократительной способности миокарда. Пока не до конца ясно значение таких показателей, как повышенные уровни IgA и ЦИК в развитии патогенеза ХСН, обнаруженные в увеличенных титрах у обследованных больных при III-IV ФК СН. Всё вышеизложенное, с одной стороны, требует дальнейшего накопления материала по этому актуальному вопросу, с другой, - диктует необходимость разработки особой тактики медикаментозного лечения и эффективной, безопасной вторичной профилактики СН.

2. Возможности коррекции клинико-иммунологических нарушений при ишемической дисфункции сердца, умеренной ХНС с использованием иммунокорректора полиоксидония

Открытое клинически контролируемое сравнительное 6-месячное проспективное исследование иммуномодулирующих влияний полиоксидония для коррекции нарушений иммунитета было проведено у 35 больных ИБС, с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, которые рандомизированны в две группы в зависимости от наличия СД II типа. В гр. А (n=17) вошли пациенты с ИБС, ассоциированной с инсулиннезависимым СД легкой и средней степени тяжести (в среднем возрасте 53,7±3,1 лет), в гр. В (n=18) – больные ИБС со стенокардией напряжения II-III ФК без сопутствующего СД II типа (в среднем возрасте 52,0±2,7 лет).

У больных ИБС с постинфарктной дисфункцией сердца, ассоциированной с СД II типа легкой и средней степени тяжести, исходно диагностировали следующие нарушения иммунитета - недостаточность Т-клеточного звена с выраженной компенсаторной стимуляцией В-клеточного звена иммунитета- это дизгаммаглобулинемия с повышенным в 3 раза уровнем IgA, а также нарастание IgG, ЦИК и АТ к КЛ (р<0,01-0,001). Этому сопутствовало повышение уровня цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-.

Использование иммуномодулятора полиоксидония (на фоне базовой антиангинальной, антигипертензивной и сахароснижающей терапии) у больных ИБС с СД и без такового сопровождалось увеличением стимулирующей активности Т-лимфоцитов крови, возрастанием иммунорегуляторного индекса (на 10%) по сравнению с исходно низким его уровнем. Препарат вызывал регресс дизиммуноглобулинемии (р<0,05-0,01), снижал содержания АТ к КЛ в гр. А - на 45,6%, в гр. В – на 26% (р<0,01). Наряду с этим произошло снижение содержания в крови провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО- в обеих группах (р<0,05-0,01); отсутствовали существенные изменения в крови уровня ИФ-. Полиоксидоний в процессе 6-месячного проспективного наблюдения оказывал благоприятное влияние на клиническое течение ИБС, способствуя снижению частоты и тяжести СТН, уменьшая потребность в НТГ, повышая ТФН и КЖ, при хорошей индивидуальной переносимости. Он оказался эффективным иммунокорригирующим препаратом, без побочных эффектов, что позволило нам использовать его более широко в кардиологической практике для коррекции весьма частых иммунодефицитных состояний, в особенности у больных ИБС с СД II типа.

3. Оценка влияния на клиническую симптоматику сердечной недостаточности и иммунологические показатели крови 6-месячной терапии карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом у больных, перенесших Q-образующий ИМ

Терапия карведилолом и иАПФ эналаприлом прведена 37 пациентам с ХСН II-IV ФК: из них 21 больной имел II ФК ХСН и ФВ>40%, стабильные показатели гемодинамики и средний возраст 52,7±3,1 года – гр. А; 16 пациентов – III ФК и ФВ < 40%, средний возраст, которых составил 53,7± 3,3 года – гр. В; 13 пациентам с IV ФК и с ФВ <30%, в возрасте от 46 до 62 лет (57±4,2 года), в дополнение к карведилолу и эналаприлу назначались сердечные гликозиды и диуретики в гр. С. У всех обследуемых имел место ранее перенесенный Q-образующий ИМ ЛЖ. Показатели ТФН по данным ВЭМ составили 68,5±3,4; 25,6±2,3; 7,1±0,3Вт при II, III, IV ФК ХСН соответственно. У всех пациентов по подгруппам КЖ было явно сниженным, по средним значениям составив 39,2±2,2; 53±3,3; 76±7,1 балла в гр. А, В и С.

Потребность в НТГ в среднем по группам составила: 5,6±0,6 таб./сут – в группе больных с ХСН II ФК; 4,2±1,2 таб./сут и 3,8±1,4 таб./сут – у больных с III и IV ФК СН, соответственно. Меньшая суточная потребность в НТГ и меньшее количество приступов СТН в сутки у пациентов с более тяжелым ФК ХСН, возможно, связаны со сниженной физической активностью, более низким КЖ и более глубокими ишемическими и атеросклеротическими изменениями миокарда на более поздних этапах прогрессирования ХСН, приводивших также к ингибированию рецепторного аппарата сердца. Значимое увеличение КДР и КСР ЛЖ и ПЖ имело место при снижении ФВ ЛЖ и нарастании тяжести ХСН. Так, в группе с ФВ менее 30% КДР ЛЖ был на 20,7% больше, чем у больных гр. А и на 17,1% - по сравнению с гр. В, где ФВ ЛЖ составляла менее 40%.

Ч ерез 6 месяцев лечения отмечено уменьшение ЧСС на 14,5% (p<0,05) в гр. А и на 19,2% (p<0,05) – гр. В (рис. 3). Показатели внутрисердечной гемодинамики (по данным ЭхоКГ) претерпевали позитивные изменения. Так, если КДР ПЖ и ЛЖ к концу 6-месячного проспективного наблюдения имел лишь тенденцию к уменьшению, то КСР ПЖ в гр. А редуцировал на 8,7% (p<0,05), а в гр. В – на 17,7% (р<0,01); КСР ЛЖ уменьшился в обеих группах соответственно на 7,8% и 17,5% (p<0,02). ФВ ЛЖ в группе В - увеличилась на 15% (с 30±2,7% до 34,5±3,7%). У всех пациентов комбинированная терапия оказывала хорошо выраженный положительный гемодинамический эффект. Этому соответствовало обратное развитие клинических проявлений коронарной недостаточности, выразившееся в уменьшении частоты и тяжести стенокардии на 41% и в уменьшении потребности в НТГ на 45% (p<0,01-0,001).

У больных гр. А при повторном исследовании содержания цитокинов в крови, выполненном через 6 мес на фоне комбинированной терапии, установлено, что улучшению клинической симптоматики СН, ЭхоКГ показателей, повышению физической толерантности и КЖ сопутствовала положительная динамика уровней ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО-. Наибольшие изменения претерпевал ИЛ-2: при его среднем уровне 64±2,6 пкг/мл он на 23,8% снижался (р<0,01) по отношению к исходному уровню, но при этом в два с лишним раза превышал таковой в группе доноров (табл. 5).

Уровни ИЛ-6 и ИФ- в крови спустя 6 месяцев после курсовой терапии фактически нормализовались. Содержание ИЛ-1 и ФНО- достоверно (р<0,05) снижалось соответственно на 12,5% и 16,7%, но по своим средним значениям (49,0±5,1 и 15,0±1,4 пкг/мл) через 6 месяцев терапии они существенно превышали уровень здоровых лиц.

У больных гр. В через 6 месяцев курсовой терапии отмечено снижение цитокиновой активации, проявившееся в наибольшем уменьшении (на 31%) уровня ФНО- (с 29,0±2,3 пкг/мл до 20±2,5 пкг/мл; р<0,01), ИЛ-6 - на 25% (с 56,0±1,2 до 42,0±2,3 пкг/мл; р<0,01). Уровни других цитокинов крови (ИЛ-2, ИЛ-8 и ИФ-) имели лишь тенденцию к этому. В гр. В спустя 6 месяцев после терапии уровни цитокинов сохранялись явно повышенными по сравнению со здоровыми лицами. При повторном исследовании, выполненном через 6 месяцев на фоне лечения, содержание иммуноглобулинов классов IgА, IgМ и IgG, Ауто-АТ к КЛ, ЦИК в крови значительных изменений не претерпело.

Таблица 5

Влияние 6-месячной терапии карведилолом и эналаприлом на показатели цитокинов у больных ИБС с ХСН II и III ФК (M±m)

Показа-тель	Группа клинически здоровых доноров (n=27)	Больные ХСН
		Гр. А			Гр. В
		до лечения (n=21)	через 6 мес. (n=21)	%	до лечения (n=16)	через 6 мес. (n=16)	%
ИЛ-1, пкг/мл	35±1,5	56±8,3** (+60%)	49±5,1^	-12,5	71±5,1*** (103%)	59±3,8^	-15,6
ИЛ-2, пкг/мл	30±1,2	84±4,3*** (+180%)	64±2,6^^	-23,8	92±6,1*** (+204%)	76±5,5^	-17,4
ИЛ-6, пкг/мл	31±3,2	34±0,9* (+9,7%)	28±1,2^	-17,3	56±1,2** (+81%)	42±2,3^	-25,0
ИЛ-8, пкг/мл	31±0,8	39±3,2* (+25%)	35±2,2	-10,3	58±2,1** (+87%)	54±1,1	-6,9
ИФ-, пкг/мл	94±3,2	96±3,3 (+2,1%)	94±1,5	-2,0	113±1,8* (+20%)	110±0,2	-2,7
ФНО-, пкг/мл	10,2±3,4	18,1±1,3** (+78%)	15±1,4^	-16,7	29±2,3*** (+184%)	20±2,5^^	-31,0

Примечание: * – р<0,05; ** – p<0,01; *** – p<0,001-достоверность в сравнении с группой доноров, ^ – p<0,05; ^^ – p<0,01 в сравнении с исходным состоянием.

Таким образом, установлено, что антиангинальные и положительные гемодинамические эффекты, достигнутые в результате 6-месячной терапии карведилолом в комбинации с эналаприлом способствовали снижению уровней провоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов, содержанию Ауто-АТ к КЛ крови, но нормализация этого негативного для пациентов иммунного процесса отсутствовала.

4. Антигипертензивная эффективность и влияние на обратимую ишемию миокарда терапии –адреноблокатором доксазозином в комбинации с 1–адреноблокатором атенололом у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка

В исследование вошло 30 мужчин со стабильной стенокардией и сохраненной глобальной систолической функцией ЛЖ (ФВ 58,5±1,9%), перенесших крупноочаговый ИМ средний возраст пациентов составил 55,1±1,8 года. Стенокардия напряжения II ФК диагностирована у 6 (20%) из них, III ФК – у 24 (80%). У всех 30 (100%) больных ИБС фоновой патологией была артериальная гипертензия III стадии. Сердечная недостаточность II ФК (по NYHA) диагностирована у 26 (86,6%) больных, I ФК – у 4 (13,3%) пациентов. Желудочковая экстрасистолия II градации по классификации B.Lown была зарегистрирована в 5 (16,6%) случаях. У 2 пациентов (6,6%) основная патология сочеталась с сахарным диабетом легкой степени, у 12 (40%) - наблюдали нарушение толерантности к глюкозе, а у 10 больных обнаружена аденома предстательной железы.

Антиишемический и антиангинальный эффекты при приеме обоих препаратов выразились в уменьшении частоты и тяжести приступов стенокардии на 34,7% (р=0,0002), суточной потребности в НТГ- на 37,9% (р=0,0003), в приросте толерантности к физической нагрузке, как при проведении 6-минутного теста (отмечено увеличение дистанции ходьбы на 18,8%; р=0,0001), так и ВЭМ пробы - на 17,4%; улучшение качества жизни на 11,8%. Характер обратимой ишемии миокарда и степень ее выраженности оценивали посредством однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда. По результатам сцинтиграфии миокарда с 99mTc наблюдали тенденцию к уменьшению преходящих дефектов перфузии (ПДП) миокарда, обусловленных устранением участков обратимой ишемии, после курсовой терапии атенололом и доксазозином на 7,7%. В отдельных случаях имело место значительное уменьшение ПДП. Средние значения стабильных дефектов перфузии достоверно не менялись, что обусловлено наличием необратимых рубцовых изменений в миокарде.

При оценке показателей центральной гемодинамики сердца по данным ЭхоКГ после 4-недельной курсовой терапии доксазозином и атенололом не отмечено снижение ФВ ЛЖ (исходно составившей 58,5±1,9%), имелась лишь тенденция к их незначительному повышению до 60,2±2,4%, КДР существенно не изменялся, в то время как КСР достоверно снизился на 4,74% (р=0,001). Комбинация доксазозина с атенололом оказывала хороший гипотензивный эффект (рис. 4, 5).

Рис. 4. Влияние терапии доксазозином и атенололом на средние показатели АД в ночное время.

Рис.5. Влияние терапии доксазозином и атенололом на средние показатели АД в дневное время. Примечание: * – р<0,05;

За время лечения максимальные цифры САД снизились на 8,1% (р=0,0003); ДАД – на 5,5% (р=0,014). Значимое снижение среднесуточных показателей САД и ДАД наблюдали как в дневное, так и в ночное время. Очень хороший гипотензивный эффект установлен в 60% случаев, в 35% – хороший эффект и у 1 пациента (3,3%) – гипотензивный эффект отсутствовал (снижение ДАД<5мм рт. ст.). В результате 4-недельной курсовой комбинированной терапии УО увеличился на 15,1% (с 53,7±1,9 до 61,8±2,9 мл; р=0,003), МО на 16,7% (с 4,1±0,16 до 4,79±0,23 л/мин; р=0,01) и УИ - на 14,9% (с 29,0±1,1 до 33,3±1,6 мл/м2; р=0,001), что свидетельствовало об улучшении насосной функции сердца. На высоте пороговой физической нагрузки ср.САД под влиянием 4-недельной терапии доксазозином в дозе 7,4±0,9 мг/сут и атенололом в дозе 14,3±2,1 мг/сут составило 162,6±7,9 мм рт. ст., понизившись на 11,0% (р=0,0001) по сравнению с исходным уровнем. При этом ср.ДАД имело лишь тенденцию к уменьшению на 2,5% (с 92,6±3,7 до 90,3±5,2 мм рт. ст., р=0,420). Достоверно снизилось ОПСС на 12,8% (с 1449±83 до 1263±131 дин/с/см-5; р=0,02).

Таким образом, позитивные изменения гемодинамических показателей указывали на положительную динамику клинических проявлений коронарной и миокардиальной недостаточности. Терапия доксазозином и атенололом оказывала благоприятное влияние на показатели липидного спектра: общий холестерин понизился на 4,4% (с 6,1±0,5 ммоль/л до 5,8±0,4 ммоль/л; р=0,001), триглицериды – на 18,8% (р=0,007). У 10 (33,3%) пациентов с сопутствующей патологией ДГПЖ отмечено явное уменьшение дизурических расстройств, проявившихся в улучшении мочеотделения и урежении частоты мочеиспусканий в ночное время.

Частота побочных эффектов комбинированной терапии была невысокой (10%), проявлялась головокружением, ощущением волнения, тревоги, которые проходили после уменьшения дозы доксазозина. Одному пациенту препарат был отменен из-за выраженного ощущения сердцебиения, а увеличение дозы атенолола приводило к нежелательной гипотонии. Таким образом, доксазозин остаётся эффективным и безопасным препаратом выбора для комбинированной терапии с БАБ у больных ИБС с постинфарктной ДФ ЛЖ и АГ, сопутствующей ДГПЖ и гиперхолестеринемией.

5. Перспективы использования -адреноблокаторов нового поколения с дополнительными фармакодинамическими эффектами (небиволол, метопролол CR/XL) в «особых группах» больных с ХСН

5.1. Антиишемическая и гемодинамическая эффективность небиволола у больных с сахарным диабетом II типа

В исследование были включены 53 пациента с ИБС и СД II типа, рандомизированные в две группы. В гр. А вошли 32 больных, которым в течение 8 недель проводилась терапия небивололом в дозах 1,25 – 5 мг/сут (в средней дозе 3,9±0,3 мг/сут). В гр. В - 21 пациент, получавшие однократно в сутки метопролол CR/XL в дозе 12,5 – 100 мг/сут (в средней дозе 55,4±6,8 мг/сут) в течение 2 месяцев. Пациенты обеих групп достоверно не отличались друг от друга.

У больных гр. А (n=32) длительность ИБС составила в среднем 7,2±1,0 года, а СД – 3,2±0,9 года, 90,6% из них перенесли ИМ, у 17 (53,1%) - был передний ИМ, у 16 (50%) – задний, у 7 (21,9%) – повторный крупноочаговый ИМ. Клинические признаки коронарной недостаточности были выражены примерно в равной степени у пациентов обеих групп. Так, стенокардия напряжения I ФК отмечена у 1 (3,1%) пациента, II ФК – у 15 (46,9%), III ФК – у 16 (50%). Недостаточность кровообращения II ФК по NYHA диагностирована в 96,9% случаях, III ФК – у 1 (3,1%) больного. Нарушения ритма сердца (в частности ЖЭС I-III градаций по Lown-Wolf) имели место у 11 (34,4%) обследованных. Постинфарктные аневризмы ЛЖ после Q-ИМ развились у 7 (21,9%) пациентов. Среди факторов риска у 29 (90,6%) пациентов выявлены АГ I-II стадии, ожирение I-III степени (ИМТ – 30,1±0,9 кг/м2) и дислипопротеидемия с уровнем общего холестерина >5,2 ммоль/л, у 8 (25%) - курение.

В гр. В (n=21) стаж ИБС составил в среднем 6,0±0,8 года, стаж СД – 3,5±0,8 года. У 12 пациентов (57,1%) диагностировали перенесенный передний ИМ, у 6 (28,6%) – задний, еще у 6 (28,6%) – повторный ИМ. При этом стенокардию напряжения II ФК регистрировали в 5 (23,8%) случаях, III ФК – в 16 (76,2%). Недостаточность кровообращения II ФК по NYHA отмечена у 18 (85,7%) больных, при этом I ФК был у 1 (4,8%) и III ФК – у 2 (9,5%) пациентов. Постинфарктная аневризма ЛЖ выявлена у 6 (28,6%) пациентов, у 18 (85,7%) - АГ и ожирение, еще у 4 (19%) – курение. Гиперхолестеринемию >5,2 ммоль/л наблюдали у 15 (71,4%).

Исследование показало, что в гр. А из 32 больных 8-недельная курсовая терапия небивололом обеспечивала хороший антиишемический эффект у 8 - в дозе 2,5 мг/сут, у 22 больных в дозе 5 мг/сут и в 2 случаях в дозе 1,25 мг/сут. Антиангинальный эффект препарата проявлялся уменьшением (р<0,001) частоты и тяжести стенокардии - на 67,4% (с 1,7±0,5 таб./сут до 0,6±0,2 таб./сут), снижением суточной потребности в НТГ – на 68,7% (с 1,4±0,5 эпизодов/сут до 0,5±0,2 эпизодов/сут). У всех больных регистрировали достоверное снижение (р<0,001) повышенного как САД, так и ДАД. У подавляющего большинства обследованных – 14 (63,6%) – антигипертензивный эффект достигался в течение 6-7 дней лечения, у 36,4% - спустя 7-11 дней. За время лечения цифры САД снизились на 22,7% (р=0,001) с 159,5±6,1 мм рт. ст. до 123,3±2,5 мм рт. ст., а ДАД на 18,4% (р=0,001) с 97,1±3,0 мм рт. ст. до 79,3±1,6 мм рт. ст.

Качество жизни по данным Миннесотского опросника достоверно улучшилось на 25,3% (с 27,3±2,9 баллов до 20,4±2,7 баллов), при этом дистанция 6-минутной ходьбы также достоверно (р<0,001) возросла на 11,5% (с 301,9±14,9 м до 336,7±12 м). ЧСС уменьшилась (p<0,001) на 19% (с 79,1±3,0 уд./мин до 20,4±2,7 уд./мин).

После курсовой терапии небивололом по результатам ЭхоКГ отмечено достоверное (p<0,001) увеличение ФВ ЛЖ с 53,6±2,0% до 56,4±1,7%. При этом КСР уменьшился на 4,7% (с 40,3±1,7 мм до 40,3±1,7 мм), КДР - на 8% (с 54,8±1,5 мм до 50,4±1,5 мм), а показатели КДО и КСО достоверно снизились на 15,9% и 22,9% соответственно (табл. 6).

Таблица 6

Изменения гемодинамических показателей под влиянием курсовой терапии небивололом в средней дозе 3,9±0,3 мг/сут (М±m)

Показатель	До лечения	После лечения	%
ФВ, %	53,6±2,0	56,4±1,7***	5,1
КСР, мм	40,3±1,7	38,5±1,4**	-4,7
КДР, мм	54,8±1,5	50,4±1,5***	-8
КДО, мл	148,2±9,8	124,6±9,0***	-15,9
КСО, мл	97±18,8	74,8±13,9***	-22,9

Примечание. ФВ – фракция выброса, КСР – конечно-систолический размер, КДР – конечно-диастолический размер, КДО – конечно-диастолический объем, КСО – конечно-систолический объем, * – p<0,05; ** – p<0,01; *** – p<0,001.

По результатам сцинтиграфии миокарда с 199Тl отмечено уменьшение преходящих дефектов перфузии миокарда, обусловленных устранением участков обратимой ишемии после курсовой терапии небивололом на 38,3%. В отдельных случаях наблюдали значительное уменьшение ПДП. Средние значения стабильных дефектов перфузии достоверно не менялись.

Уровни общего холестерина, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП и глюкозы в крови в течение 8-недельного проспективного наблюдения на фоне терапии небивололом существенно не изменялись. Вместе с тем, содержание ТГ в плазме крови достоверно (р<0,001) снизилось на 19,3% (с 2,5±0,2 до 2,0±0,1 ммоль/л).

Серьезных побочных эффектов в период курсовой терапии препаратом не зарегистрировано.

Таким образом, курсовая 8-недельная терапия небивололом обеспечивала позитивные антиишемические, гемодинамические и метаболические эффекты, которые сопровождались положительной динамикой клинических проявлений коронарной и миокардиальной недостаточности при реабилитации больных, перенесших ИМ, ассоциированный СД II типа.

5.2. Антишемическая и гемодинамическая эффективность 2-месячной терапии -адреноблокатором метопрололом CR/XL у больных ИБС в сочетании с СД II типа

Анализ динамики антиишемических, гемодинамических и метаболических показателей у больных гр. В, получавших 8-недельную курсовую терапию метопрололом сукцинатом с замедленным высвобождением, показал, что у 1 (4,8%) больного препарат был эффективен в дозе 12,5 мг/сут, у 6 (28,6%) – в дозе 25 мг/сут и у 8 (38,1%) – в дозе 50 мг/сут. В остальных случаях потребовалась более высокая доза препарата – 100 мг/сут (28,5%). Средняя эффективная доза составила 55,4±6,8 мг/сут при однократном приеме.

Через 8 недель у всех больных, получавших метопролол CR/XL, уменьшились недельная частота стенокардии на 45,1% (с 1,0±0,3 до 0,5±0,2; р=0,001) и потребность в НТГ - на 51,7% (с 1,0±0,3 таб./сут до 0,4±0,2 таб./сут). Качество жизни по результатам Миннесотского опросника достоверно улучшилось на 22,8% (с 22,9±1,4 до 17,7±1,3 баллов) при статистически значимом (p<0,001) увеличении по данным 6-минутного теста ходьбы ТФН на 11,1% (с 313,7±8,9 м до 348,4±9,8 м).

Обеспечивая хороший антигипертензивный эффект, метопролол CR/XL, так же как и небиволол, снижал САД на 20,2% (с 150,3±3,6 мм рт ст. до 120±1,7 мм рт. ст), ДАД – на 19,5% (с 93,9±1,7 мм рт ст. до 75,6±1,4 мм рт. ст.) и ЧСС - на 13,5% (с 74,5±2 уд./мин до 64,5±0,9 уд./мин). ФВ ЛЖ существенно не изменялась, в то время как КДР достоверно уменьшился на 4,8%, с тенденцией к снижению КСР.

При сцинтиграфии миокарда с 199Тl после курсовой терапии метопрололом CR/XL уменьшилось число участков обратимой ишемии (p<0,05), на что указывало снижение преходящих дефектов перфузии миокарда на 26,7% (с 11,7±3% до 8,6±2,4%). Антигипертензивный эффект метопролола CR/XL достигался в течение первой недели курсовой терапии. Клиническое состояние у пациентов гр. В стало лучше, что привело к достоверному (р=0,01) увеличению физической толерантности на 26,8% (с 63,5±6,0 Вт до 80,6±5,2 Вт.). Уровни ОХС, ТГ, ХС-ЛПНП и глюкозы в крови в течение 2-месячного проспективного наблюдения на фоне терапии этим препаратом существенно не изменялись.

Таким образом, 2-месячная курсовая терапия пролонгированным метопрололом сукцинатом в средней дозе 55,4±6,8 мг/сут продемонстрировала хорошую гипотензивную, антиишемическую и гемодинамическую эффективность препарата. Частота побочных эффектов была невысокой (4,8%) и проявилась в основном брадикардией, которая исчезла при снижении дозы препарата.

При сравнительном анализе эффектов двух блокаторов, нами было установлено, что небиволол оказывал более выраженное антиишемическое и кардиопротективное действие, которое проявлялось уменьшением частоты стенокардии на 67,4% (у метопролола на 45,1%), снижением суточной потребности в НТГ на 68,7% по сравнению с метопрололом CR/XL - на 51,7%, а также регрессом ПДП миокарда, обусловленных уменьшением объемов гибернированного миокарда на 38,3%. Назначение небиволола в дозе 1,25-5 мг/сут и метопролола сукцината в дозе 12,5-100 мг/сут субъективно хорошо переносились больными ИБС с СД II типа. Физическая толерантность увеличилась на 40,8% (р<0,001) в группе небиволола и на 26,8% - в группе метопролола CR/XL, при этом в группе небиволола КЖ улучшилось на 25,3%, а дистанция 6-минутной ходьбы - на 11,5%. Это сопровождалось явным улучшением сократительной функции сердца, в связи с чем ФВ ЛЖ увеличилась на 5,1%. По нашим данным пациентам, перенесшим крупноочаговый ИМ с сопутствующим ИНСД, в процессе длительной профилактики ИБС предпочтительнее назначать небиволол, так как этот препарат не усугубляет прогрессирования диабетической дислипидемии, достоверно снижая на 19,3% уровень ТГ в крови.

5.3. Возможности коррекции коронарной недостаточности и рецидивов стенокардии после АКШ кардиоселективным 1-адреноблокатором небивололом у пациентов с инсулинорезистентностью и дислипидемией

В исследование были взяты 53 мужчин больных ИБС, ассоциированной с СД II типа после перенесенного КШ, которые дали информированное согласие на участие. Все обследованные – лица мужского пола в возрасте 43-70 лет (в среднем 56,7±1,3 года), у которых диагностирован ИНСД, из них у 75,5% - легкой степени и у 24,5% - средней степени тяжести. Коррекция гипергликемии осуществлялась диетой и сахароснижающими препаратами из группы сульфаниламидов или комбинацией с бигуанидами для достижения компенсации или субкомпенсации углеводного обмена. Давность хирургической реваскуляризации в среднем составила 4,9±2,3 лет. Больные были рандомизированы в 2 группы. Гр. А (n= 22) c синдром инсулинорезистентности, с гиперинсулинемией и повышенным индексом HOMA – 3,9±0,6 ус.ед.; гр. В (n=31) без синдрома инсулинорезистентности. Масса тела у всех пациентов была повышенной – от 73 до 130 кг, с распределением жировой ткани преимущественно по абдоминальному типу, средние показатели у больных обеих групп были сопоставимы. Всем пациентам назначали -адреноблокатор – небиволол.

По результатам коронарографии у больных ИБС, ассоциированной с ИНСД чаще диагностировался многососудистый стенозирующий коронарный атеросклероз, а использование КШ обеспечивало надежную антиишемическую эффективность. У больных с ИНСД, перенесших КШ наблюдались характерные нарушения липидного спектра крови в виде гипертриглицеридемии – до 2,5±0,3 ммоль/л – в гр.А и 2,5±0,2 ммоль/л -в гр.В, гиперхолестеринемии (ОХС в гр.А составил 5,6±0,3 ммоль/л и 6,3±0,2 ммоль/л - в гр.В) и повышенного уровня ХС -ЛПНП – 4,1±0,2 ммоль/л и 3,7±0,3 ммоль/л соответственно, низкого ХС-ЛПВП -1,0±0,1 ммоль/л в обеих группах.

Таблица 7

Влияние небиволола на показатели липидного и углеводного обменов (М±m)

Показатель	Исход Гр. А	Курс Гр. А	%	Исход Гр. В	Курс Гр. В	%
ОХС, ммоль/л	5,6±0,3	5,7±0,2	1	6,3±0,2	5,7±0,2*	-8,7
ТГ, ммоль/л	2,5±0,3	2,4±0,2	-5,3	2,5±0,2	1,9±0,1***	-22,3
ХС-ЛПНП, ммоль/л	4,1±0,2	4,1±0,2	-1	3,7±0,3	3,7±0,2	-1,5
ХС-ЛПВП, ммоль/л	1±0,1	0,9±0,0	-2,5	1±0,1	1±0,0	-1,5
И.А., у.е.	4,4±0,6	4,2±0,4	-4,3	4,3±0,3	4,3±0,3	-0,2
Глюкоза крови натощак, ммоль/л	7,1±0,5	6,9±0,5	-2,2	7,1±0,4	6,5±0,3	-7,6
Инсулин, мк ЕД/мл	13,3±2,3	10,9±2,5	-18,4	9,7±1,7	8±1,1	-12,9
Гликозилированный гемоглобин (Hb A1c ), %	9,8±0,5	9,2±0,4	-6,6	9,6±0,5	8,7±0,3**	-10,1
C-пептид, нг/мл	1,4±0,3	1,6±0,3	17,2	1,1±0,2	1,6±0,3	40,7
HOMA, у.е.	3,9±0,6	3,4±0,9	-11,9	1,9±0,2	1,8±0,2	-0,8

Примечание. * – p<0,05; ** – p<0,01; *** – p<0,001.

После курсовой 8-недельной терапии небивололом в гр.А показатели липидного спектра крови фактически не изменялись, а в гр. В уровень ТГ достоверно уменьшился на 22,3% (табл.7).

Назначение с целью вторичной антиишемической и антигипертензивной профилактики 1-адреноблокатора третьего поколения (с дополнительным NO-модулирующим влиянием) небиволола в средней дозе 3,9±0,3 мг/сут эффективно контролировало средние значения САД и ДАД, не оказывал неблагоприятного влияния на углеводный и липидный обмены. У пациентов с синдромом инсулинорезистентности он способствовал снижению индекса HOMA на 11,9% и уровня ТГ - на 5,3%, тем самым, уменьшая риск развития диабетической атерогенной дислипидемии.

6. Сравнительная оценка антиишемической и гемодинамической эффективности терапии иАПФ эналаприлом и блокатором АТ1-рецепторов ирбесартаном в комбинации с диуретиком гидрохлоротиазидом у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с артериальной гипертензией

Для научно обоснованного решения поставленных задач нами обследовано 102 больных ИБС, с фоновой АГ (средний возраст – 51,1±1,5г), из них 96 пациентов перенесли крупноочаговый ИМ. Все больные рандомизированы на 2 группы (А и В), в которых в качестве 4-недельной терапии был назначен иАПФ эналаприл (60 пациентов) и блокатор АТ1-рецепторов ангиотензина II ирбесартан (42 больных). В случае недостаточного эффекта 4-недельной монотерапии 46 пациентам в гр. А с эналаприлом и 25 больным в гр. В с ирбесартаном дополнительно проводили 4-недельную комбинированную терапию диуретиком ГХТ.

Курсовая 4-недельная терапия эналаприлом в средней дозе 19,5±0,6 мг/сут привела к снижению частоты приступов СТН на 37,5% (p=0,031), уменьшению потребности в НТГ на 29,5% (p=0,036). При выполнении ВЭМ достоверно уменьшалось в покое ОПСС на 17% (p=0,041). Качество жизни достоверно (p=0,027) улучшилось на 21,8%. Эхо-КГ изменения параметров сердца носили позитивный характер. В B-режиме отмечена тенденция к уменьшению КДО, КСО, СДПЖ и увеличению ФВ ЛЖ.

У 7 пациентов (11,7%) на первую дозу эналаприла при курсовой 4-недельной терапии побочные эффекты проявились в виде гипотонической реакции. У 46 (76,7%) пациентов монотерапия эналаприлом оказалась недостаточной и им была проведена дополнительная комбинированная 4-недельная терапия эналаприлом в дозе 18,8±0,6 мг/сут и диуретиком ГХТ в дозе 14,4±0,4 мг/сут. Частота СТН при комбинированной терапии достоверно уменьшилась на 42,5% (p=0,019), потребность в НТГ – на 36,4% (p=0,022), ТФН значимо (p=0,025) увеличилась на 34,5%. Параметры центральной гемодинамики при ВЭМ в покое достоверно возрастали: УО на 16,1% (p=0,041), МО на 26,3% (p=0,036), СИ на 21% (p=0,034), УИ – на 31% (p=0,031); ОПСС достоверно уменьшилось на 18,4% (p=0,039). При пороговой нагрузке достоверно повышались: УО на 16% (p=0,038), МО – на 5,6% (p=0,046); ОПСС достоверно снизилось на 17,5% (p=0,044). Качество жизни улучшилось на 37,8% (p=0,031). По данным ЭхоКГ отмечалась тенденция к уменьшению КДО и КСО, а также увеличению ФВ ЛЖ в B-режиме (табл. 8).

После проведения 4-недельной курсовой монотерапии ирбесартаном в дозе 150 мг/сут частота СТН уменьшилась на 43,7% (p=0,021), потребность в НТГ - на 44,7% (p=0,018), ТФН возросла на 29% (p=0,028). При выполнении ВЭМ в покое увеличился МО на 19% (p=0,042), ОПСС уменьшилось на 14,1% (p=0,046). Фракция выброса ЛЖ в B-режиме имела тенденцию к увеличению на 2,5%. Качество жизни достоверно улучшилось на 13,7% (p=0,044).

Таким образом, курсовая 4-недельная монотерапия ирбесартаном в дозе 150 мг/сут сопровождалась положительными гемодинамическими изменениями у постинфарктных больных с дисфункцией ЛЖ. Побочные эффекты выявлены у одного пациента в виде сонливости на первый прием препарата, что потребовало снижения дозы вдвое в начале терапии, с последующим увеличением до 150 мг/сут.

У 25 (59,5%) пациентов монотерапия ирбесартаном оказалась недостаточной и была дополнена назначением диуретика ГХТ в дозе 13,4±0,4 мг/сут. Комбинированная 4-недельная терапия обеспечила достоверное уменьшение частоты СТН на 53,1% (p=0,014), снижение потребности в НТГ на 52,6% (p=0,017), увеличение ТФН на 62,4% (p=0,027). У 12 пациентов достоверно (p=0,001) исчезли эпизоды СТН, а у 14 пациентов (p=0,002) - потребность в НТГ. Параметры центральной гемодинамики при ВЭМ в покое достоверно изменялись: возросли УИ на 16% (p=0,042) и МО - на 21,4% (p=0,028); при этом ОПСС достоверно уменьшалось на 18,8% (p=0,021).

Таблица 8

ЭхоКГ показатели внутрисердечной гемодинамики в результате 4-недельной курсовой терапии эналаприлом и ирбесартаном у больных ИБС обеих групп (M±m)

Показатель	Группа А эналаприл (n=60)	Группа В ирбесартан (n=42)	р
Восходящая аорта, мм	32,6±1,0	31,6±0,9	0,93
ФВ (М-режим), %	59,4±1,9	61,0±1,8	0,89
КДР, мм	51,9±1,5	51,7±1,5	0,46
КСР, мм	36,0±1,0	35,6±1,0	0,79
КДО, мл	142,1±2,8	131,3±2,6	0,053
КСО, мл	82,4±2,5	68,3±2,0	0,051
ЛП, мм	41,1±1,2	39,3±1,2	0,45
ФВ (В-режим), %	47,6±1,4	54,0±1,6	0,049
ПЖ, мм	26,0±0,8	24,8±0,7	0,21
МЖП, мм	11,0±0,3	10,2±0,3	0,84
ЗСЛЖ, мм	10,6±0,3	10,6±0,3	0,98
СДПЖ, мм рт. ст.	28,7±0,9	24,5±0,7	0,87

В условиях пороговой ВЭМ-нагрузки достоверно увеличился УИ на 19,3% (p=0,037), ОПСС снизилось на 11% (p=0,048). По данным Эхо-КГ достоверных изменений КДО, КСО, СДПЖ, ФВ ЛЖ отмечено не было. Качество жизни улучшилось на 20,3% (p=0,035).

Результаты СМАД при комбинированной терапии на 8-неделе наблюдения оценены у 25 пациентов. Присоединение к блокатору АТ1-рецепторов ирбесартану ГХТ привело к нормализации среднесуточных САД и ДАД. Индекс времени (ИВ) гипертензии САД днем снизился на 64,2%, а ДАД - на 66,8%, достигнув нормы. Ночной ИВ САД имел лишь тенденцию к снижению, составив 71%. ИВ ДАД снизился на 81,6%, соответствуя нормальным значениям.

Таким образом, о выраженности антигипертензивной эффективности комбинации препаратов ирбесартана и ГХТ свидетельствовало уменьшение индекса времени гипертензии в период сна и бодрствования, при этом комбинированное лечение существенно снижало суточную нагрузку давлением. Среднесуточная вариабельность САД достигала нормы, снизившись на 20,5%. Вариабельность ДАД также достигала нормы, снизившись на 15,5%. Днем вариабельность САД снижалась на 19,6%, достигая нормы. Ночная вариабельность САД снижалась на 31,4%, а ДАД - на 27,6%. Степень ночного снижения САД исходно была пониженной - после дополнительной комбинированной 4-недельной терапии степень ночного снижения САД увеличилась на 50,2%, а ДАД - на 52,8%.

Распределение по типам суточного профиля артериальной гипертензии к концу 8-недельного периода наблюдения стало следующим: “dipper” стали 18 (72%); “non-dipper” – 7 (28%) больных; после лечения не зафиксированы “оver-dipper” и “night-peaker. ВУП САД нормализовалось, снизившись на 28,4%. ВУП ДАД имело тенденцию к снижению на 13,5%. СУП САД достоверно (p=0,042) снижалось на 21,4%, а СУП ДАД (p=0,020) - на 22,7%, достигая нормы.

Используя корреляционный анализ, проведена сравнительная клиническая оценка антиишемической и гемодинамической эффективности монотерапии эналаприлом и ибесартаном и их комбинации с ГХТ. Обнаружено, что курсовая 4-недельная монотерапия обеспечивала положительную динамику показателей суточной вариабельности АД и ОПСС как у пациентов получавших эналаприл, так и у больных, принимавших ирбесартан. Кроме того, при монотерапии ирбесартаном выявлена связь между вариабельностью САД и ТФН, что указывало на улучшение гемодинамического обеспечения организма пациентов и явное улучшение физической толерантности. При комбинированной терапии ирбесартаном с ГХТ функциональные взаимосвязи вариабельности САД и показателей пороговой гемодинамики были более выражеными. К концу лечения обнаружена взаимосвязь между вариабельностью УО и МО сердца. При терапии эналаприлом с ГХТ установить тесных корреляций между показателями СМАД и параметрами центральной гемодинамики нам не удалось. Вместе с тем обнаружена тесная корреляционная взаимосвязь между степенью ночного снижения АД и САД на пике пороговой ВЭМ-нагрузки (R=-0,55, p=0,019).

При проведении дополнительной 4-недельной комбинированной терапии ирбесартаном и ГХТ обнаружена более тесная функциональная связь между степенью ночного снижения АД и повышением ТФН, в отличие от комбинированной терапии эналаприлом и ГХТ.

У “dipper” при монотерапии ирбесартаном отмечено значимое снижение САД и ОПСС. При добавлении ГХТ произошло дальнейшее уменьшение ОПСС, СИ, при этом увеличились показатели УИ и ТФН. У “non-dipper” при монотерапии достоверно снижалось ДАД, увеличивалась ТФН. В комбинации с ГХТ отмечено достоверное снижение САД, ДАД, ЧСС, ОПСС и увеличение ТФН.

Следовательно, блокатор АТ1-рецепторов ангиотензина II ирбесартан может быть альтернативой для лечения пациентов с ишемической и постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с АГ. Ирбесартан проявил себя как высокоэффективный препарат с антиишемическим, гемодинамическим и антигипертензивным действием, и во всех эффектах он не уступал признанному всеми иАПФ эналаприлу, у отдельных же пациентов даже превосходя таковой.

Дополнительное назначение ГХТ пациентам, у которых не удавалось добиться нормализации АД при 4-недельном курсовом лечении (монотерапией эналаприлом или ирбесартаном), снижало САД и ДАД на 6-й неделе приема.

По результатам нашей работы, учитывая высокую эффективность обеих препаратов (эналаприла и ирбесартана), рациональным представляется более широкое использование нового класса препаратов - блокаторов АТ1-рецепторов для профилактики постинфарктного ремоделирования миокарда и сердечной недостаточности, в специальной группе больных ИБС, ассоциированной с АГ.

7. Антиишемическая эффективность и влияние на перфузию миокарда ингибитора -окисления свободных жирных кислот милдроната и триметазидина у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка

7.1. Сравнительная оценка антиишемической и гемодинамической эффективности терапии милдронатом и в комбинации с атенололом у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренной сердечной недостаточностью

В зависимости от уровня толерантности к физи­ческой нагрузке по данным ВЭМ пациенты (п=45) в среднем возрасте 53,0±1,6 лет, получавшие терапию милдронатом были разделены на 2 группы. В «функционально сильную» гр. А (п=22) вошли пациенты с умеренно выраженной коронарной недостаточ­ностью и ТФН в пределах 50-100 Вт (в среднем 70,5±2,4 Вт). У 20 (90,9%) пациентов этому соответствовала стенокардия напряжения II ФК, ХСН II и III ФК по NYHA диагностирована в аналогичном соотношении. «Функционально слабую» гр. В (п=25) составили больные с физической толерантностью менее 50 Вт (в среднем 39,6 ± 2,5 Вт), со стенокардией напряжения III ФК, ассоциированной с ХСН II ФК по NYHA - у 17 (68%) и III ФК - у 8 (32%) больных.

Антиишемическая эффективность милдроната в результате 4-недельной терапии проявилась достоверным регрессом клинических симптомов коронарной и миокардиальной недостаточности в обеих группах. Так, в гр. А недельная частота и тяжесть стенокардии сократились (р<0,05) на 74,5%, в гр. В - на 71,3%; суточная потребность в НТГ умень­шилась в гр. А на 69,2% и в гр. В - на 65,3%. Этому сопутствовало увеличение физической толерантности по данным ВЭМ в гр. А - на 48,6% и в гр. В - на 106,6%, а по данным теста 6-минутной ходьбы - на 23,3% и 25,7% соответственно. При этом продолжительность ВЭМ нагрузки по группам увеличилась на 44,1% и на 111,7% (р<0,001), что сопутствовало улучшению (р<0,05) КЖ в гр. А на 25,7% и в гр. В - на 16,7%. Гемодинамические эффекты милдроната проявились увеличением УО, МО, СИ, УИ и снижением ОПСС и ДП (р<0,05). Результаты ЭХОКГ в динамике также свидетельствовали о явном улучшении насосной функции сердца: ФВ ЛЖ увеличилась в гр. А на 13,4% (с 55,9±2,5% до 63,4±1,5%;р<0,05), в гр.В – на 8,3% (с 57,7±1,2% до 62,5±1,6%; р<0,05). У пациентов обеих групп достоверно уменьшился КДО и КСО. Так, в гр. А - КДО уменьшился на 28,7%, КСО - на 35,2%, а в гр. В КДО уменьшился на 26,8% (р<0,001), КСО — на 30,4% (р<0,05).

По данным ОЭКТ миокарда с 99mТс-МИБИ выявлено достоверное уменьшение ишемических дефектов перфузии при проведении аденозиновой пробы на терапии милдронатом. В гр. А дефект перфузии миокарда уменьшился с 21,1±2,2% до 16,2±1,4% (=23,3%; p<0,05), в гр. В – с 26,9±2,5% до 20,1±1,8% (=53%). При этом дефекты перфузии в покое практически не изменялись, составив в гр. А 9,6±1,9% и в гр. В – 11,8±1,9% (табл. 9). Следовательно, уменьшение размеров ишемических дефектов перфузии миокарда на фоне курсовой терапии милдронатом были обусловлены уменьшением объемов гибернированного миокарда, которые в гр. А составили 6,6±1,6% (=36,3%; p<0,05), а в гр. В – 8,3±2,2% (=42,9%). Явная положительная динамика показателей перфузии миокарда по данным ОЭКТ с 99mТс-МИБИ свидетельствовала о прямом позитивном влиянии милдроната на аэробный метаболизм и микроциркуляцию в областях ишемизированного (гибернированного) миокарда.

Более выраженный характер изменений в гр. В соответ­ствовал более значительной положительной динамике на фоне антиишемической кардиопротективной терапии милдронатом, что, по-видимому, объясняется большим объёмом гибернированного миокарда у пациентов в «функцио­нально слабой» группе. Курсовая 4-недельная терапия милдронатом в большинстве случа­ев (68,8%) обеспечила переход пациентов в более легкий ФК ХСН.

Таблица 9

Динамика ишемических дефектов перфузии миокарда с 99mТс-МИБИ на фоне 4-недельной курсовой милдронатом у больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ (M±m)

Показатель	Дефект перфузии ЛЖ в покое, %			Ишемический дефект перфузии при аденозиновой пробе, %
	исход	4-нед. терапии	%	исход	4 нед. терапии	%
Группа A	10,3±2,4	9,6±1,9	-6,6	21,1±2,2	16,2±1,4*	23,3
Группа В	12,4±1,7	11,8±1,9	-4,9	26,9±2,5	20,1±1,8*	25,3

Примечание: ** - р<0, 001; * - р<0,05.

На фоне комбинированной терапии милдронатом в суточной дозе 750мг с селективным 1-адреноблокатором атенололом в суточной дозе 25-50 мг у 20 больных ИБС с низкой физической толерантностью достоверно уменьшилась частота приступов СТН на 63,4% (с 3,0±0,7 до 1,1±0,5 эпизодов в неделю), по сравнению с достигнутой за время 4-недельной терапии милдронатом (р<0,05). Потребность в НТГ сократилась на 54,8% (с 3,1±0,6 до 1,4±0,5 таб./нед; р<0,05). КЖ улучшилось на 8,8% (с 38,7±2,9 до 35,3±2,7 баллов; р<0,001). Физическая толерантность увеличилась по результатам ВЭМ с 81,7±4,9 Вт до 98,5±6,6 Вт (=17,1%, p<0,05), по данным теста 6-минутной ходьбы дистанция возросла на 10% (с 485,2±20,5м до 538,8±22,0м; p<0,05). Продолжительность нагрузки увеличилась на 18,7% (с 16,6±1,0 до 19,7±1,3 мин; p<0,05).

Оценивая показатели гемодинамики на фоне 3-недельной комбинированной терапии милдронатом и атенололом отмечено достоверное снижение ЧСС, САД, АД ср., ДП и ОПСС по сравнению с исходом. Однако снижение этих показателей по сравнению с результатами 4-недельной терапии милдронатом было недостоверно. ЧСС достигло 63,5±1,2 уд./мин (=11,3%; p<0,05), САД – 114,5±1,6 мм рт. ст. (=8,1%; p<0,05), ДАД – 77,0±1,1 мм рт. ст. (=4,8%; p>0,05), АД ср. – 89,5±0,9 мм рт. ст. (=6,2%; p<0,05), ДП – 73,2±1,7 ус.ед. (=17,1; p<0,05). Показатели УО на фоне 4-недельной терапии милдронатом достоверно (p<0,05) увеличились на 11,5% (с 59,9±5,2 до 65,3±5,2 мл), а УИ – на 13,8% (с 31,8±2,5 до 35,2±2,7 мл/м2). На фоне комбинированной терапии эти различия сглаживались, по-видимому, за счет адренергических влияний атенолола, хотя тенденция к их увеличению сохранялась. При наличии тенденции к увеличению МО, СИ, значимые различия выявлены не были. На фоне комбинированной терапии отмечено более значительное снижение ОПСС, чем во время терапии мидронатом (=17,9%; p<0,05; табл. 10).

Таблица 10

Оценка показателей центральной гемодинамики на фоне 3-недельной комбинированной терапии милдронатом и атенололом у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка (M±m)

Показа-тель	Группа В			%			р
	исход	курс М	курс М+А	1-2	1-3	2-3	1-2	1-3	2-3
ЧСС, уд./мин	71,5± 3,4	71,2± 2,8	63,5± 1,2	+1,1	-11,3	-0,8	>0,05	<0,05	>0,05
САД, мм рт.ст.	124,6± 4,6	120,0± 3,2	114,5± 1,6	-3,7	-8,1	-4,6	>0,05	<0,05	>0,05
ДАД, мм рт.ст.	80,9± 2,3	81,1± 2,0	77,0± 1,1	+0,3	-4,8	-5,1	>0,05	>0,05	>0,05
АД ср., мм рт. ст.	95,4± 2,9	94,1± 2,3	89,5± 0,9	+0,3	-6,2	-4,9	>0,05	<0,05	>0,05
ДП, усл. ед.	88,3± 5,6	87,1± 5,9	73,2± 1,7	-1,4	-17,1	-16,0	>0,05	<0,05	>0,05
УО, мл	59,9± 5,2	65,3± 5,2	68,4± 4,0	+11,5	+14,1	+4,7	<0,05	>0,05	>0,05
МО, л/мин	4,161± 0,383	4,589± 0,303	4,39± 0,21	+12,8	+5,5	-4,3	>0,05	>0,05	>0,05
СИ, л/мин/м2	2,21± 0,17	2,45± 0,14	2,375± 0,101	+14,7	+7,6	-3,1	>0,05	>0,05	>0,05
УИ, мл/м2	31,8± 2,5	35,2± 2,7	36,6± 1,9	+13,8	+14,9	+4,0	<0,05	>0,05	>0,05
ОПСС, дин/с/см-5	2011,5± 137	1736,4± 125,4	1668,2± 66,1	-13,7	-17,1	-3,93	<0,05	<0,05	>0,05

Полученные данные свидетельствуют о потенцировании положительного эффекта терапии милдронатом, при его комбинации с атенололом. Выраженные антиишемические и кардиопротекторные эффекты применения милдроната у описанных групп больных проявились улучшением показателей физической толерантности, центральной и внутрисердечной гемодинамики, а также улучшением субъективной оценки болезни (с улучшением КЖ, уменьшением частоты эпизодов СТН и потребности в НТГ).

Таким образом, улучшение функции гибернированного миокарда под влиянием терапии антиишемическим кардиопротектором милдронатом позволяет рекомендовать его больным ИБС, ассоциированной с умеренной ХСН в комбинации с 1-адреноблокаторами (рис.6).

7.2. Антиишемическая эффективность триметазидина у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка, ассоциированной с умеренной ХСН

Пациенты мужского пола (n=47) в возрасте от 40 до 67 лет (средний возраст 52,9±1,1 лет), перенесшие инфаркт миокарда с манифестацией стенокардии напряжения ФК II-III по Канадской классификации и ХСН II-III ФК по NYHA, как и в предыдущем разделе, были рандомизированы на 2 группы в зависимости от уровня коронарной недостаточности и физической толерантности по данным ВЭМ – на гр. А (n=26) и гр. В (n=21).

На фоне терапии триметазидином в суточной дозе 60мг/сут у всех пациентов гр. А уменьшилась частота приступов СТН в неделю на 93,6% (р<0,05); потребность в НТГ сократилась на 91,3% (р<0,05). Физическая толерантность по результатам ВЭМ увеличилась на 48,7% (с 83,4±3,3 до 123,8±3,9Вт; р<0,001), что увеличило продолжительность нагрузки на 46,5% (с 16,8±0,8 до 24,6±0,8мин; р<0,001). По данным теста 6-минутной ходьбы ТФН также возросла на 22,8% (с 465,1±15,9 до 571,0±22,8 м; р<0,001). Все это улучшило на 20,1% КЖ (р<0,001). Такие показатели как ЧСС, САД, ДАД, АД ср. и ДП, а также УО, МО, СИ, УИ, ОПСС достоверно не изменялись. На пике ВЭМ нагрузки достоверно (p<0,05) увеличились САД, ДАД, АД ср., ЧСС, УО, МО, СИ, УИ и достоверно (p<0,05) снизилось ОПСС. По результатам ЭхоКГ удалось достигнуть статистически значимого улучшения насосной функции сердца: ФВ увеличилась с 53,6±0,9% до 57,6±1,2% (7,5%; p<0,01), КСО уменьшился на 17% (с 57,4±2,3 до 47,6±3,1 мл; p<0,05), КДО – на 14,6% (с 117,0±5,9 до 99,9±7,3 мл; p<0,05).

У пациентов гр.В на фоне 4-недельной курсовой терапии триметазидином в дозе 60 мг/сут уменьшилась частота приступов СТН с 9,5±1,8 до 2,8±0,8 (р<0,001). Потребность в НТГ сократилась с 9,7±2,0 до 2,8±0,8 таб./нед (р<0,001). Физическая толерантность по результатам ВЭМ возросла на 75,4% (с 37,6±2,3 до 66,0±4,3Вт; р<0,001), продолжительность нагрузки увеличилась на 76,9% (с 7,6±0,5 до 13,5±0,9мин; р<0,001). По данным теста 6-минутной ходьбы ТФН также возросла на 27,5% (с 399,5±25,8 до 509,5±21,8 м; р<0,001). По результатам нашего исследования, у 27,6% обследованных больных 4-недельная терапия триметазидином в указанной дозе позволила уменьшить тяжесть сердечной недостаточности на один ФК (по NYHA; табл. 11).

Таблица 11

Динамика сердечной недостаточности на фоне 4-недельной курсовой терапии триметази-дином у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ

Показатель	Группа А			Группа В
	исход	курс	%	исход	курс	%
I ФК СН	-	8 (30,8%)	0,7	-	5 (23,8%)	23,8
II ФК СН	24 (92,3%)	18 (69,2%)	3,1	13 (61,9%)	12 (57,1%)	4,8
III ФК СН	2 (7,6%)	-	7,6	8 (28,6%)	4 (19,1%)	9,5

Примечание. В скобках указано количество % от общего числа пациентов в группе; ФК - функциональный класс; СН - сердечная недостаточность.

После 4-недельной курсовой терапии триметазидином произошли явные позитивные изменения перфузии миокарда ЛЖ. Ишемические дефекты перфузии миокарда при пробе с АТФ в гр. А уменьшились на 35,6%, составив 6,8±1,1%, в гр. В – на 37,8%, достигнув 6,7±1,1% (р<0,05). Этому соответствовало повышение физической толерантности в гр. А на 48,7% (до 123,8±3,9 Вт), в гр. В – на 75,4% (до 66±2,3 Вт).

Таким образом, у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ и умеренной ХСН по данным ОЭКТ с 99mТс-МИБИ на фоне эффективной терапии триметазидином, отмечалось уменьшение размеров дефектов перфузии миокарда, что свидетельствовало об обратимой ишемии миокарда ЛЖ в результате гибернирования его участков. Курсовая 4-недельная профилактическая терапия миокардиоцитопротектором триметазидином в дозе 60 мг/сут в обеих группах обеспечивала антиангинальный и антиишемический эффекты, которые проявлялись уменьшением частоты СТН на 93,6% и 70,3%, снижением потребности в НТГ на 91,3% и на 71,1%, повышением ТФН на 48,7% и на 75,4% и уменьшением преходящих дефектов перфузии по данным ОЭКТ с 99mТс-МИБИ. Все это, несомненно, отражалось на КЖ пациентов. Так, в гр. А КЖ улучшилось на 20,1%, в гр. В – на 14,7%.

Таблица 12

Динамика ишемических дефектов перфузии миокарда с 99mТс-МИБИ на фоне 4-недельной терапии триметазидином у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ (M±m)

Показатель	Дефект перфузии ЛЖ в покое, %			Ишемический дефект перфузии при аденозиновой пробе, %
	исход	курс	%	исход	курс	%
Группа А	9,52±1,8	9,2±1,7	3,1	19,4±2,5	15,3±1,6*	21,5
Группа В	13,53±2,8	12,2±2,3	9,7	24,3±2,9	18,2±2,8*	22,2

Примечание. ** - р< 0,001; * - р< 0,05.

Выводы

1. У больных ИБС с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с умеренной ХСН (II-III ФК) выявлено повышение уровней цитокинов крови: ИЛ-1 – на 60%, ИЛ-2 – на 280%, ИЛ-6 – на 180%, ИЛ-8 – на 180%, ФНО- – на 78% в сравнении со здоровыми людьми. Степень выраженности цитокиновой гиперактивации и повышенных титров Ауто-АТ к КЛ до 180 МЕ/мл, отсутствующие у здоровых лиц, были пропорциональны тяжести клинических и гемодинамических проявлений ХСН. Полученные данные свидетельствуют о том, что активация системных и локальных цитокинов с нарастанием уровней ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-, продукции Ауто-АТ к КЛ играет важную роль в патогенезе ХСН у больных с ишемической дисфункцией сердца и является маркером прогрессирования заболевания.

2. У больных с умеренной ХСН с ФВ ЛЖ 50±5,5% полная 1-, -адреноблокада карведилолом в индивидуально подобранной дозе (25 мг/сут) безопасна; обеспечивала антиишемический эффект, уменьшая частоту стенокардии на 49%, суточную потребность в НТГ – на 50%, повышая ТФН на 30% и улучшая КЖ на 23%. Профилактическая 6-месячная терапия ХСН снижала цитокиновую активацию (ФНО- на 23,8%, ИЛ-2 – на 24%, ИЛ-6 – на 18%; р<0,01), но не достоверно влияла на экспрессию Ауто-АТ к КЛ.

3. Установлено, что у больных ИБС с тяжелой ХСН и сниженной ФВ ЛЖ (19±3,1%) 6-месячная профилактическая терапия карведилолом в дозе 19,6±5,4 мг/сут в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 10±2,5 мг/сут была безопасной и эффективной, обеспечивала регресс ишемического ремоделирования сердца в виде снижения КДО ЛЖ на 13% и ИММ ЛЖ – на 5%; антиишемический эффект с достоверным уменьшением частоты стенокардии - на 58% и суточной потребности в НТГ – на 37%; повышала ТФН на 57%, ФВ ЛЖ – на 18% и улучшала КЖ на 18%, при этом отмечено ингибирование цитокиновой активации (ИЛ-1 на 15,6%, ИЛ-2 – на 17,4%, ИЛ-6 – на 25%, ИЛ-8 – на 7%, и ФНО- – на 31%).

4. Показано, что использование пролонгированного -адреноблокатора нового поколения доксазозина в средней дозе 7,4±0,9 мг/сут в комбинации с селективным 1-адреноблокатором атенололом в средней дозе 14,3±2,1 мг/сут вызывает антиангинальный эффект, уменьшая частоту приступов стенокардии на 34,7%, суточную потребность в НТГ - на 37,9% и повышая ТФН на 17,4%. Этому сопутствует хороший антигипертензивный эффект у больных ИБС, ассоциированной с АГ II-III стадии, проявляющийся в снижении ср. САД на 6,6% и ср. ДАД – на 4,6%, без прогрессирования ХСН, с положительным влиянием на липидный обмен (снижение общего холестерина на 4,4% и триглицеридов - на 18,8%) и улучшением качества жизни на 11,8%. Данная терапия была эффективной и безопасной у пациентов с сопутствующей доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

5. Установлено, что курсовая терапия иммунотропным препаратом нового поколения полиоксидонием в дозе 6 мг/сут при комплексной 12-месячной вторичной профилактике ХСН не вызывала негативных иммунных, коронарогенных, гемодинамических, инотропных или хронотропных эффектов. Клиническое использование препарата у больных ХСН с нарушениями в иммунной системе контролировало чрезмерную активацию как провоспалительных, так и иммуннорегуляторных цитокинов: ИЛ-1 – на 26-70%, ИЛ-2 – на 41-73%, ИЛ-6 – на 21-27%, ИЛ-8 – на 19-22%, ФНО- – на 43-50%; ЦИК – в 1,4-1,5 раза и Ауто-АТ к КЛ – в 2-2,4 раза, что сопровождалось повышением ТФН на 139-148% и улучшением КЖ – на 25-45%.

6. Курсовая 8-недельная терапия кардиоселективными 1-адреноблокаторами нового поколения небивололом в средней дозе 3,9±0,3 мг/сут и метопрололом сукцинатом (CR/XL) с замедленным высвобождением в средней дозе 55,4±6,8 мг/сут у больных ИБС, ассоциированной с СД II типа, обеспечивала выраженные антиишемический и гемодинамический эффекты (р<0,01-0,001), снижая частоту и тяжесть стенокардии на 67,4% и 45,1% соответственно, уменьшая на 38,3% и 26,7% объем ишемических дефектов перфузии ЛЖ, повышая физическую толерантность на 40,8% и 26,8%. При этом эти препараты не оказывали негативного влияния на нарушенные липидный и углеводный обмены.

7. Курсовая 4-недельная монотерапия блокатором АТ1-рецепторов ирбесартаном в дозе 150 мг/сут улучшала клиническое течение ИБС у 40,5% больных с постинфарктной дисфункцией миокарда, ассоциированной с АГ, обеспечивая снижение суточной частоты стенокардии на 43,7% (р<0,01-0,05), суточной потребности в нитроглицерине на 44,7% и увеличение физической толерантности на 29%. Препарат улучшал суточный профиль АД, увеличивая число пациентов с нормальным снижением АД в ночное время на 58,3%, при этом уменьшая число лиц с недостаточным ночным снижением АД на 43,7%.

8. Показано, что блокатор -окисления свободных жирных кислот милдронат является эффективным антиишемическим средством для вторичной профилактики манифестирующей стенокардии напряжения, ассоциированной с умеренной сердечной недостаточностью. У больных перенесших ИМ при курсовой 4-недельной терапия в дозе 750 мг/сут он достоверно снижал частоту эпизодов стенокардии на 75,6% (p<0,01-0,001), суточную потребность в НТГ - на 74,2%, объем ишемических дефектов перфузии ЛЖ - на 39,1-41,3% и повышал ТФН на 71,3%, улучшая насосную функцию сердца.

9. Обнаружено явное антиишемическое действие ингибитора «длинноцепочечной» 3-КАТ триметазидина в дозе 60 мг/сут при 4-недельной терапии, при отсутствии каких-либо негативных гемодинамических, инотропных или хронотропных эффектов. У больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ препарат значимо снижал количество приступов стенокардии на 70,3% (p<0,01-0,001) и уменьшал потребность в нитроглицерине - на 71,1%, способствуя повышению физической толерантности на 75,4%, а также уменьшению размеров преходящих дефектов перфузии миокарда по данным ОЭКТ с 99mТс-МИБИ на 35,6%-37,8%.

10. Установлено, что для определения изменений иммунного профиля как надежного контроля за эффективностью антиишемической и метаболической терапии, так и для прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у больных с постинфарктной ДФ миокарда, ассоциированной с ХСН, высокоинформативной является оценка уровней системных цитокинов в сыворотке крови, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ. Их диагностическое определение следует использовать более широко в кардиологической практике для объективного контроля за эффективностью реабилитации больных, перенесших ИМ, что способствует улучшению качества жизни и выживаемости этой неблагоприятной в прогностическом отношении популяции.

Практические рекомендации

1. При реабилитации больных с постинфарктной ДФ, ассоциированной с умеренной (II – III ФК ) ХСН со сниженной (< 40%) ФВ ЛЖ имеет место повышенная экспрессия ИЛ -1, ИЛ -2, ИЛ -6, ИЛ -8, ФНО-, ЦИК, и Ауто-АТ к КЛ. Определение этих показателей в процессе проспективного наблюдения за соответствующими группами пациентов с ХСН является объективным, надежным маркером прогрессирования ишемического и/или постинфарктного ремоделирования ЛЖ и является показателем эффективности фармакологической и немедикаментозной терапии в процессе реабилитации больных, перенесших ИМ и хирургическую реваскуляризацию.

2. Больным с умеренной ХСН для длительной вторичной профилактики проявлений коронарной и миокардиальной недостаточности в качестве кардиопротективного средства следует назначать препарат нового поколения карведилол в дозе 25 мг/сут для полной 1- и -адреноблокады, так как он безопасен, эффективен и обеспечивает достоверное снижение избыточной цитокиновой активации, регресс постинфарктного ремоделирования и симптомов СН, повышая ФВ – на 7,4%, ТФН - на 23,8% и КЖ - на 23%.

3. Больным с постинфарктной ДФ ЛЖ с тяжелым течением ХСН и низкой ФВ (<30%) рациональна и безопасна длительная (6 месяцев) терапия карведилолом в дозе 19,5 ± 5,4 мг/сут в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 14,0 ± 6,0 мг/сут.

4. Для обеспечения эффективной вторичной профилактики ишемической дисфункции миокарда у больных, перенесших ИМ и прямую реваскуляризацию, целесообразно применение усовершенствованной лекарственной формы метопролола сукцината CR/XL (c замедленным высвобождением действующего вещества) в дозе 55,4 ± 6,8 мг/сут, обеспечивающего хорошую переносимость у 95,2% и приверженность больных к вторичной профилактике ИБС.

5. У больных ИБС, ассоциированной с синдромом инсулинорезистентности, рекомендуется использовать суперселективный 1-адреноблокатор нового поколения с NO-модулирующей активностью небиволол в дозе 1,25-5 мг/сут для предотвращения прогрессирования коронарной и миокардиальной недостаточности, а также для эффективной, безопасной вторичной профилактики АГ. Препарат у больных ИБС с СД типа 2 предотвращает постинфарктное ремоделирование, нормализует инотропную функцию сердца, повышая ФВ ЛЖ на 5,9%, физическую толерантность - на 36,2% и качество жизни - на 11,6%.

6. Больным ИБС с явными клиническими проявлениями СН для снижения активации цитокинов, уменьшения избыточной экспрессии ЦИК и Ауто-а/т к КЛ, повышения ТФН и улучшения КЖ следует проводить комплексную 12-месячную профилактическую терапию ХСН иммунотропным препаратом ронколейкином в дозе 500000 МЕ/сут. Иммунотропная терапия ронколейкином не вызывает негативных иммунных, коронарогенных, гемодинамических инотропных или хронотропных эффектов.

7. Для обеспечения эффективного восстановительного лечения у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, ассоциированный с умеренной артериальной гипертензией, а также для вторичной профилактики постинфарктного ремоделирования ЛЖ и ЛЖ-сердечной недостаточности в качестве препарата выбора рекомендуется использовать блокатор АТ1-рецепторов ангиотензина II ирбесартан в дозе 150 мг/сут.

8. У пациентов с тяжелой постинфарктной дисфункцией миокарда, ассоциированной с умеренно выраженной АГ и нарушенным суточным профилем АД предпочтительной и безопасной является комбинированная терапия блокатором AT1-рецепторов ирбесартаном в дозе 150 мг/сут с диуретиком гидрохлортиазидом в дозе 13,4±0,4 мг/сут.

9. Блокатор -окисления свободных жирных кислот милдронат в дозе 750 мг/сут и ингибитор длинноцепочечной 3-КАТ триметазидин в дозе 60 мг/сут могут быть рекомендованы в комплексной терапии для вторичной профилактики манифестирующей стенокардии напряжения, ассоциированной с умеренной СН.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Особенности развития застойной сердечной недостаточности у больных в восстановительном периоде инфаркта миокарда//Кардиология.-1995.- №6.- С.61 (Тепляков А.Т., Телкова И.Л., Гарганеева А.А., Семенова С.В., Федоров А.Ю., Карпов Р.С.).

2. Эффективность эстулика в коррекции мягкой артериальной гипертензии и коронарной недостаточности у больных, перенесших инфаркт миокарда//Тез. докл. IV Сибирской научно-практической конф. по актуальным вопросам фармакотерапии (кардиологии).- Красноярск, 1999.- С.292 (Тепляков А.Т., Аптекарь В.Д., Вовченко И.А., Федосова Н.Н.).

3. Оценка влияния амлодипина на коронарную недостаточность и тканевой транспорт кислорода у больных ИБС, подвергшихся АКШ //Тез. докл. IV Сибирской научно-практической конф. по актуальным вопросам фармакотерапии (кардиологии), Красноярск, 1999.- С.296 (Тепляков А.Т., Пушникова Е.А., Соловьев О.В., Калюжин В.В.).

4. Антиишемические и гемодинамические эффекты, безопасность пролонгированного 1-адреноблокатора бисопролола у больных со стабильной стенокардией после перенесенного инфаркта миокарда//Кардиология.-2000, №2.- С.17-20 (Тепляков А.Т., Гарганеева А.А., Калюжин В.В., Николаев В.А.).

5. Антиишемическая эффективность чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики при нестабильной стенокардии//Бюллетень СО РАМН.- 2000, №1.- С.105-109 (Тарасов Н.И., МурашковскийА.Л., Жалеев Б.З., Тепляков А.Т., Барбараш Л.С.).

6. Сравнение клинической эффективности и влияние на морфофункциональное состояние ЛЖ атенолола и антиишемического кардиопротектора триметазидина у больных, перенесших инфаркт миокарда//Бюллетень СО РАМН.- 2000, №7.- С.55-56 (Тепляков А.Т., Пушникова Е.Ю., В.Д. Аптекарь).

7. Динамика сегментарной сократимости ишемизированного миокарда после аортокоронарного шунтирования//Сб.тез.научно-практической конф. «Кардиология. Современный этап».- Кемерово, 2000.- С.7 (Тепляков А.Т., Рыбальченко Е.В., Гарганеева А.А., Аптекарь В.Д., Калюжин В.В., Буховец И.Л.).

8. Диастолическая сердечная недостаточность: современные представления о патогенезе, клиника, диагностика и лечение// Учебное пособие, изд-во ТГУ.- 2001.- 68с.(Тепляков А.Т., Калюжин В.В., Малахович Е.В., Тарасов Н.И.)

9. Сравнение влияния бисопролола, пропафенона и соталола на эктопическую активность желудочков и циркадную вариабильность ритма сердца у больных, перенёсших инфаркт миокарда//Кардиология.-2001,№11.-С.76-77(Тепляков А.Т., Эмикан Л.Ю., Калюжин В.В.).

10. Гемодинамическая и антиишемическая эффективность применения блокатора АТ1–рецепторов ирбесортана у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка, ассоциированной с артериальной гипертензией»//Тез. ежегодной конф. специалистов по сердечной недостаточности “От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности”.- Москва, 2001.- С.102 (Тепляков А.Т., Иванникова О.А., Гарганеева А.А., Зеневич М.В., Малахович Е.В., Тарасов Н.И., Федосова Н.Н.).

11. Сексуальная дисфункция у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (обзор)//Тер. архив.- 2002, № 10.- С.77-80 (Тепляков А.Т., Пушникова Е.Ю., Калюжин В.В).

12. Стабильная стенокардия в сочетании с хронической артериальной гипотензией: эффективность, переносимость и оптимизация антиангинальной терапии (Пособие для врачей). – Томск, 2002. – 41с. (Утверждено МЗ РФ; Идрисова Е.М., Боровкова Н.В., Кладиева Е. А., Бощенко А.А, Чернов В.И.).

13. Способ подбора эффективной дозы бета-адреноблокаторов у больных ишемической болезнью сердца. Патент № 2180796, зарегистрирован в Государственном реестре изобретений РФ.- Москва, 2002 (Идрисова Е.М., Боровкова Н.В., Бощенко А.А, Карпов Р.С.)

14. Способ количественной индивидуальной оценки эффекта антиангинальных препаратов с помощью метода нагрузочной сцинтиграфии миокарда с 199Tl у больных со стабильной стенокардией. Патент № 2190960, зарегистрирован в Государственном реестре изобретений РФ.- Москва, 2002 (Идрисова Е.М., Боровкова Н.В., Кладиева Е.А., Чернов В.И., Карпов Р.С.)

15. Влияние триметазидина на показатели гемодинамики в раннем послеоперационном периоде у пациентов, перенесших реваскуляризацию миокарда на работающем сердце //Тез. докл. IV Сибирской научно-практической конф. - Красноярск, 2001.-С.28 (Джавадова Г.К., Ахмедов Ш.Д., Тепляков А.Т., Вечерский Ю.Ю.).

16. Эволюция клинического течения ИБС и перфузии миокарда у больных в отдалённые сроки после коронарного шунтирования //Тез. докл. «Современные методы лучевой и радиоизотопной диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы». - Томск, 2002.- С.36-37 (Тепляков А.Т., Рыбальченко Е.В., Гарганеева А.А., Аптекарь В.Д., Линок Е.А.).

17. Влияние блокатора АТ1-рецепторов ирбесартана на перфузию ишемизированного миокарда у больных, перенёсших инфаркт миокарда //Тез. докл. «Современные методы лучевой и радиоизотопной диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы». – Томск, 2002.- С.14 (Тепляков А.Т., Иванникова О.А.).

18. Влияние ингибитора АПФ эналаприла на постинфарктную дисфункцию левого желудочка у больных ИБС при развитии сердечной недостаточности //Тез. докл. «Современные методы лучевой и радиоизотопной диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы».- Томск, 2002.-С.15 (Иванникова О.А., Тепляков А.Т., Гарганеева А.А., Демко А.П., Вингерт М.В.).

19. Эффективность реваскуляризации миокарда через 2 года после ангиопластики и коронарного шунтирования //Тез. докл. «Современные методы лучевой и радиоизотопной диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы». – Томск, 2002.- С.24 (Рыбальченко Е.В., Тепляков А.Т., Крылов А.Л., Дибиров М.М., Филиппов Э.А., Зеневич М.В., Веснина Ж.В.).

20. Оценка эффективности антиишемического цитопротектора милдроната у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка»//Тез. докл. «Современные методы лучевой и радиоизотопной диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы».- Томск, 2002.- С. 74 (Санкевич Т.В., Тепляков А.Т., Гарганеева А.А., Гаврилова Н.В., Пушникова Е.Ю.).

21. Первичная артериальная гипертензия, глава 8 в монографии изд-во ТГУ, 2003, С.290-310 (Тепляков А.Т., Нестеров Ю.И.)

22. Современные переспективные направления оценки реваскуляризации миокарда: глава 12 в монографии «Клиническая диагностика ишемической дисфункции при минимально инвазивной реваскуляризации миокарда», изд-во ТГУ (Тепляков А.Т., Мамчур С.Е., Вечерский Ю.Ю., Ахмедов Ш.Д.). - 2003. - 234с.

23. Состояние перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты крови у больных инфарктом миокарда, отягощённым недостаточностью кровообращения //Тер.архив.- 2002, №12.- С.12-15 (Тарасов Н.И., Тепляков А.Т., Малахович Е.В., Федосова Н.Н., Калюжин В.В., Пушникова Е.Ю.).

24. Миокардиальная цитопротекция: применение милдроната у больных с ишемической дисфункцией левого желудочка, ассоциированной с сердечной недостаточностью //Тез. докл. X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство».- Москва, 2003.- С.372-373 (Тепляков А.Т., Санкевич Т.В., Карпов Р.С.).

24. Рецидивы стенокардии через 12 месяцев после стентирования коронарных артерий у больных ИБС//Сб. тез. Конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс кардиологии». - Кардиология СНГ, 2003; 1: 280 (Тепляков А.Т., Рыбальченко Е.В., Веснина Ж.В., Крылов А.Л.).

25.Оценка антииишемической эффективности баллонной ангиопластики, аортокоронарного шунтирования и консервативной терапии у постинфарктных больных с однососудистым стенозированием коронарного русла при 3-летнем проспективном наблюдении //Кардиология.- 2003.- №7.- С.16-20 Тепляков А.Т., Аптекарь В.Д., Рыбальченко Е.В., Гарганеева А.А.).

26. Особенности иммунного статуса при развитии хронической сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца.//Тез. докл. 2003; с.22 (Иванникова О.А.)

27. Возможности коррекции цитокиновой активации и нарушений внутрижелудочковой гемодинамики карведилолом у больных ИБС, отягощенной сердечной недостаточностью, там же, С.47 (Дибиров М.М., Болотская Л.А., Тепляков А.Т., Караман Н.В.).

28. Клиническая эффективность и влияние на суточный профиль артериального давления блокатора АТ1 рецепторов ирбенсартана у больных, перенесших инфаркт миокарда, ассоциированный с артериальной гипертензией», там же, С.56 (Иванникова О.А.).

29.Влияние карведилола на циркадную вариабильность ритма сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда, ассоциированный с сердечной недостаточностью, там же, С.109 (Попов С.В., Курлов И.О., Нилогов В.Л., Пушникова Е.Ю., Малеева М.А., Дибиров М.М., Болотская Л.А., Киселев М.В., Кузнецова А.В., Федосова Н.Н., Малахович Е.В).

30. Применение ингибитора -окисления свободных жирных кислот милдроната для коррекции обратимой ишемии миокарда после коронарного шунтирования, там же, С.113 (Тепляков А.Т., Кузнецова А.В., Ахмедов Ш.Д., Рыбальченко Е.В., Пушникова Е.Ю., Малахович Е.В., Дибиров М.М., Болотская Л.А., Караман Н.В.).

31. Оценка антигипертензивной эффективности комбинированной терапии тонокардином и атенололом у больных ИБС, ассоциированной с артериальной гипертензией// там же, С.36 (Гаврилова Н.В., Киселев М.В., Казакова Т.А.).

32. Миокардиальная цитопротекция ингибитором -окисления жирных кислот милдронатом в виде монотерапии и в сочетании с -адреноблокатором атенололом у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка»//Кардиология.- 2003.- № 12.- С.15-18 (Тепляков А.Т., Санкевич Т.В., Мамчур С.Е.).

33. Антиишемическая эффективность милдроната и его влияние не качество жизни и микроциркуляцию у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка //Бюллетень СО РАМН.- 2003.- № 4.- С.15-21 Тепляков А.Т., Санкевич Т.В., Мамчур С.Е., Зеневич М.В., Пушникова Е.Ю., Малахович Е.В., Ефимова И.Ю.).

34. Антиишемическая эффективность коронарного шунтирования на работающем сердце: результаты 3-летнего проспективного наблюдения»//Тез. докл. VI Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца. Санкт-Петербург, 2004.- С.160 (Тепляков А.Т., Кузнецова А.В., Ахмедов Ш.Д., Вечерский Ю.Ю., Мамчур С.Е., Кобытева Н.В).

35. Роль активации цитокинов ФНО-, ИЛ-6 в прогнозировании сердечной недостаточности//там же, С.206 (Пушникова Е.Ю., Дибиров М.М., Болотская Л.А., Тепляков А.Т., Левшин А.В.).

36. Роль активации провоспалительных цитокинов и продукции аутоиммунных комплексов в патогенезе сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца.//Клиническая медицина.-2004.- №8.- С.15-20 (Тепляков А.Т., Дибиров М. М., Болотская Л.А., Рыбальченко Е.В., Караман Н.В).

37. Антигипертензивная и антиишемическая эффективность, безопасность блокатора АТ1-рецептора ирбесартана при артериальной гипертонии у больных перенесших инфаркт миокарда.//Клиническая медицина.- 2004.- №12.- С.43-48 (Тепляков А.Т., Иванникова О.А., Пушникова Е.Ю., Калюжин В.В., Малахович Е.В., Макушкин А.К., Зеневич М.В.).

38. Антиишемическая эффективность эндоваскулярного стентирования при первичной стенокардии и у больных после коронарного шунтирования //Бюллетень СО РАМН.- 2005.- № 2 (116).- С.31-37 (Тепляков А.Т., Карпов Р.С., Рыбальченко Е.В., Крылов А.Л., Дьякова М.Л., Левшин А.В., Болотская Л. А., Шилов С.Н.).

39. Антиишемические и метаболические эффекты небиволола и метапролола CR/ХL у больных постинфарктной дисфункцией сердца //Клиническая медицина.- 2005.- № 4.- С.56-59 (Тепляков А.Т., Кузнецова А.В., Дьякова М.Л., Шилов С.Н., Болотская Л.А.).

40. Опыт применения стентирования при возобновлении симптомов ишемии миокарда после коронарного шунтирования: результаты 2-летнего проспективного наблюдения.// Кардиология.- 2005.- № 1.- С.57-62 (Тепляков А.Т., Рыбальченко Е.В., Крылов А.Л., Веснина Ж.В., Дьякова М.Л.).

41. Отдаленные результаты коронарного шунтирования у больных сахарным диабетом 2-го типа.//Вестник РАМН.- 2006.- №6.- С. 27-30) Тепляков А.Т., Кузнецова А.В., Карпов Р.С., Ахмедов Ш.Д., Пушникова Е.Ю., Канаки Ю.А., Болотская Л. А., Шилов С.Н.).

42. Влияние атерогенной дислипопротеидемией на состояние коронарного русла, проходимость коронарных шунтов после хирургической реваскуляризации и гиполипидемическая эффективность длительной (12-36 мес) вторичной профилактики ингибитором ГМК-КоА-редуктазы симвастатином. //Сибирский медицинский журнал.- 2006.- № 2.- С. 12-21(Тепляков А.Т., Кузнецова А.В., Карпов Р.С., Болотская Л.А., Шилов С.Н., Лукинов А.В., Гзогян М.Н.).

43. Антиишемические и гемодинамические эффекты, безопасность применения -адренобло-катора Беталок ЗОК у больных с постинфарктной дисфункцией сердца. // Бюллетень СО РАМН.- 2006.- № 1(119).- С. 8-12 (Тепляков А.Т., Дьякова М.Л., Кузнецова А.В., Карпов Р.С., Шилов С.Н.).

44. Прогностическое значение дисперсии интервала Q-T электрокардиограммы у больных инфарктом миокарда.//Бюллетень сибирской медицины.- 2006.- № 1.- С.91-96 (Тепляков А.Т., Камаев Д.Ю., Калюжин В.В., Пушникова Е.Ю., Калюжина Е.В.).

45. Влияние длительной терапии небивололом на структурно-функциональное состояние сердца и регресс метаболических нарушений у больных ИБС с сахарным диабетом II типа.//Тез. докл. региональной научно-практической конференции с Международным участием “Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии”. Кемерово, 2006.- С. 10 (Болотская Л.А., Тепляков А.Т., Вдовина Т.В., Караман Н.В., Дибиров М.М., Вихарев В.К., Маслов А.П., Кузнецова А.В., Пушникова Е.Ю., Левшин А.В., Франц М.В.).

46. Влияние иммунномодулятора ронколейкина на течение метаболического синдрома и цитокиновую активацию у больных ИБС с сахарным диабетом II типа.//Тез. докл. региональной научно-практической конференции с Международным участием “Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии”. Кемерово, 2006.- С.11 (Болотская Л.А., Тепляков А.Т., Вдовина Т.В., Кузнецова А.В., Шилов С.Н., Малахович Е.В.).

47. Влияние длительной комбинированной гипотензивной терапии на ремоделирование ЛЖ у больных артериальной гипертонией, ассоциированной с сахарным диабетом II типа.// Тез. докл. региональной научно-практической конференции с Международным участием “Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии”. Кемерово, 2006.- С. 11(Болот-ская Л.А., Тепляков А.Т., Вдовина Т.В., Кузнецова А.В., Шилов С.Н., Малахович Е.В).

48. Влияние сахарного диабета II типа на эффективность реабилитации больных ИБС, перенесших ИМ и коронарное шунтирование.//Тез. докл. региональной научно-практической конференции с Международным участием “Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии”. Кемерово, 2006.- С. 56 (Кузнецова А.В., Тепляков А.Т., Шилов С.Н., Левшин А.В., Дьякова М.Л.).

49. Артериальная гипертензия с метаболическим синдромом: антигипертензивная эффективность и иммуномодулирующие влияния небиволола.//Тез. докл. конф. “Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы”. Томск, 2006.- С. 17(Болотская Л.А., Тепляков А.Т., Вдовина Т.В., Караман Н.В., Дибиров М.М., Вихарев В.И., Маслов А.П., Кузнецова А.В., Торим Ю.Ю.).

50. Опыт курсовой антигипертензивной терапии блокатором АТ1-рецептора ангиотензина II эпросартаном малеатом у больных с умеренной артериальной гипертензией и сахарным диабетом.//Тез. докл. конф. “Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы”. Томск, 2006. - С.87 (Тепляков А.Т., Сапожникова Т.Н, Терентьева С.В., Кузнецова А.В., Левшин А.В., Торим Ю.Ю., Болотская Л.А., Вдовина Т.В.).

51. Антигипертензивная эффективность, кардиопротективные и метаболические влияния селективного 1- адреноблокатора небиволола у больных с сахарным диабетом. //Тез. докл. конф. “Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы”. Томск, 2006.- С. 89 (Тепляков А.Т., Сапожникова Т.Н., Терентьева С.В., Кузнецова А.В., Торим Ю.Ю., Болотская Л.А., Вдовина Т.В., Пушникова Е.Ю., Дербенева Н.В., Маслов А.П.).

52. Новые пути лечения сердечной недостаточности. //Сб. тез/ докл. ХIV научно-практ. конф. с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии». Тюмень, 2007.-

С. 205 (Тепляков А.Т., Болотская Л.А., Вдовина Т.В., Пушникова Е.Ю., Маслов А.П., Дербенева Н.В., Франц М.И.).

53. Клинические и иммуномодулирующие влияния полиоксидония для коррекции вторичного иммунодефицита у больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с сахарным диабетом типа 2 //Иммунология.- 2008.- №1.- С.44-50

(Тепляков А.Т., Болотская Л.А., Вдовина Т.В., Кузнецова А.В., Маслов А.П., Франц М.В.)