Периметрия с удвоенной пространственной частотой как основа скрининга на глаукому и мониторинга глаукоматозного процесса

На правах рукописи

СИМАКОВА

Ирина Леонидовна

ПЕРИМЕТРИЯ С УДВОЕННОЙ ПРОСТРАНСТВЕННОЙ ЧАСТОТОЙ КАК ОСНОВА СКРИНИНГА НА ГЛАУКОМУ И

МОНИТОРИНГА ГЛАУКОМАТОЗНОГО ПРОЦЕССА

14.01.07 – глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Санкт-Петербург – 2010

Работа выполнена в ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия

имени С.М. Кирова» МО РФ

Научный консультант:

Заслуженный врач РФ

доктор медицинских наук профессор БОЙКО Эрнест Витальевич

Официальные оппоненты:

Заслуженный врач РФ

доктор медицинских наук профессор ЕРИЧЕВ Валерий Петрович

доктор медицинских наук профессор АЛЕКСЕЕВ Владимир Николаевич

доктор медицинских наук профессор ШЕЛЕПИН Юрий Евгеньевич

Ведущая организация – ГОУ ДПО "Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по
здравоохранению и социальному развитию".

Защита состоится 14 марта 2011 г. в 14 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.09 при ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова».

Автореферат разослан «___» ноября 2010 г.

УЧЕНЫЙ СЕКРЕТАРЬ СОВЕТА

доктор медицинских наук профессор

ЧЕРНЫШ Александр Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Глаукома является распространённой патологией у людей старше 40 лет. По данным Минздрава, в России в 2007 г. было зарегистрировано 1 млн. 25 тыс. больных глаукомой, из них 805 тысяч находились на диспансерном учете. В нашей стране за последние 10 лет уровень слепоты вследствие глаукомы вырос почти в 3 раза: с 8 до 22 на тысячу населения, а в структуре первичной инвалидности глаукома как основная причина выросла более чем в два раза: с 14 до 29% (Либман Е.С., 2009).

Наиболее эффективной профилактикой слепоты, а значит и инвалидности от глаукомы является её ранняя диагностика. Вопросы ранней диагностики глаукомы разрабатываются уже на протяжении многих лет. В начале 60-х годов прошлого века организаторы здравоохранения Советского Союза впервые попытались провести широкомасштабное выявление глаукомы в ранних стадиях болезни. Так, согласно приказам МЗ РСФСР, МЗ СССР от 1964, 1976 гг. всем лицам старше 40 лет 1 раз в 3 года выполнялась обязательная офтальмотонометрия. Это был самый массовый в истории мировой медицины скрининг на глаукому. Но, как показало время, такой подход проблему не решил. В результате оставалась раньше и сохраняется теперь высокой (36–60%) доля больных, диагностируемых в поздних стадиях болезни (Козлова Л.П., 1980; Еричев В.П., 2009; Либман Е.С., 2009). Одной из причин низкой выявляемости действительно больных и преимущественно в запущенных стадиях болезни оказалась неадекватная оценка глаукоматозного процесса только по состоянию офтальмотонуса. В связи с этим в настоящее время осуществляется переход от скрининга, основанного только на измерении внутриглазного давления (ВГД), к тонкой оценке структурных и функциональных изменений диска зрительного нерва (ДЗН) в поиске начальной глаукомы (Волков В.В., 2008).

В настоящее время, по данным зарубежной литературы, наиболее распространенным в мире скринингом на глаукому является Frequency-Doubling Technology (FDT) Perimetry – периметрия с иллюзией удвоения пространственной частоты (Iwasaki A. et al., 2002; Fogagnolo P. et al., 2005; Pierre-Filho P. et al., 2006; Ferreras A. et al., 2007; Horn F.K. et al., 2007; Mowatt G. et al., 2008). Созданный в 1997 году в США для ранней диагностики глаукомы новый метод периметрии – FDT-периметрия на основе идеи австралийского ученого Т. Maddess (1991) использовать зрительную иллюзию удвоения низкой пространственной частоты, открытую D.H. Kelly (1966), получил широкое распространение за рубежом. С тех пор во многих научно-исследовательских медицинских учреждениях США, Европы и Азии изучаются возможности нового метода, прежде всего, в качестве скрининга на глаукому.

По многочисленным публикациям, в ранней диагностике глаукомы FDT-периметрия по сравнению с «золотым» стандартом в исследовании поля зрения – стандартной автоматической периметрией (SAP) на компьютерном анализаторе поля зрения «Humphrey» является более чувствительной и специфичной, а также менее вариабельной при повторных исследованиях (Quigley H.A., 1998; Chauhan B.C., Johnson C.A., 2000; Maddess T.L., James A.C., 2000; Spry P.G. et al., 2001; Johnson C.A., 2004; Brush M.B. et al., 2004; North R.V., 2006; Horani A., 2007).

Преимущество новой технологии периметрии в раннем выявлении глаукомы перед традиционной периметрией (белый объект на белом фоне) большинство зарубежных ученых объясняет специфичностью используемого стимула, на который преимущественно реагируют крупные по размеру ганглиозные клетки сетчатки (ГКС), так называемые My-клетки, на которые приходится всего лишь 15–25% от популяции клеток магно-системы зрительно-нервного пути, ответственной за «пространственное зрение». Именно My-клетки отвечают за нелинейный компонент зрительного пути, обеспечивая восприятие движения и смену контрастов, и благодаря их физиологической деятельности у человека в норме возникает зрительная иллюзия удвоения низкой пространственной частоты, предъявленной в условиях высоких временных модуляций. Вследствие более крупных размеров эти клетки при глаукоме страдают первыми, а поскольку их мало, и они имеют реже перекрывающиеся рецептивные поля, то их поражение проявляется у больного в самом начале болезни нарушениями в ощущении данной иллюзии (Quigley H.A. et al., 1987; Maddess T.L., Henry J.,1992; Maddess T.L., James A.C., 2000; Johnson C.A., Samuels S.J., 1997; Pammer K., Wheatley C., 2001; White A.J. et al., 2002). Поэтому FDT-периметрию относят к специфическим психофизическим методам, способность которых исследовать состояние различных клеточных субпопуляций зрительно-нервного пути находит объяснение в достижениях современной нейрофизиологии. К специфическим методам периметрии относят коротковолновую (сине-желтую) периметрию (SWAP), в большей степени исследующую состояние ганглиозных клеток кониоцеллюлярной системы, которая отвечает за информацию об оттенках синего и желтого цвета. А такой, например, широко распространенный за рубежом периметрический тест как высокоразрешающая периметрия (HPRP), полагают, избирательно оценивает парво-систему зрительно-нервного пути, которая отвечает за «объектное зрение».

На первой согласительной встрече членов Ассоциации международного глаукомного общества (AIGS), которая проходила в США в 2003 году и была посвящена структуре ДЗН, а также специфическим функциональным тестам исследования поля зрения при глаукоме, был принят ряд официальных заявлений (Glaucoma Diagnosis: Structure and Function, 2004). В частности, было признано, что SAP не является единственно оптимальным тестом для ранней диагностики глаукомы. SWAP, возможно, раньше, чем SAP определяет признаки прогрессирования глаукоматозного процесса. FDT-периметрия обладает также высокой чувствительностью и специфичностью в выявлении глаукомы. По результатам пока ограниченного количества исследований, возможно, FDT-периметрия будет полезна для мониторинга поля зрения при глаукоме.

В 2007 году в рамках Международного конгресса по глаукоме, проходившего в Сингапуре, был организован симпозиум на тему «SWAP or Doublе?», на котором выступили с докладами известные в мире своими работами в области диагностики глаукомы ученые, обсуждая достоинства и недостатки результатов новейших специфических функциональных тестов (SWAP и FDT-периметрии) по исследованию поля зрения при выявлении и мониторинге глаукомы по сравнению с данными SAP (International glaucoma review, 2008). Так, P. Sample в своем докладе, построенном на результатах собственных исследований (Sample P.A. et al., 2006, 2008), показала, что из четырех периметрических методов, наиболее широко использующихся в настоящее время в мировой офтальмологической практике (SAP, HPRP, SWAP и FDT-периметрия), наиболее чувствительной в ранней диагностике глаукомы является FDT-периметрия.

Несмотря на явное преимущество FDT-периметрии, P. Sample все же рекомендует для ранней диагностики глаукомы использовать два или более вида специфических периметрических тестов не только для исключения ошибок вследствие артефактов или вариабельности результатов периметрии, но и потому, что каждый из приведенных тестов предположительно в наибольшей степени исследует определенную субпопуляцию ГКС. Предполагается, что у разных больных с открытоугольной глаукомой (ОУГ) первыми могут повреждаться разные по специфической чувствительности ГКС. В результате дискуссии, в которой, с одной стороны выступали в качестве пропагандистов новейших специфических периметрических методов P. Sample, J. Flanagan, C. Johnson, а с другой – в роли их оппонентов A. Heijl, T. Garway-Heath, M. Patella, эксперты пришли к общему мнению. В частности, FDT-периметрия может претендовать на значимое место в массовом скрининге населения на глаукому, но с обязательным привлечением в последующем к отобранному контингенту с положительными результатами теста других морфофункциональных методов исследования ДЗН для уточнения окончательного диагноза. В настоящее время нет убедительных доказательств, что SWAP или FDT-периметрия имеют преимущества перед SAP при мониторинге глаукоматозного процесса, этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении.

В российском «Национальном руководстве по глаукоме для поликлинических врачей» (2008) рекомендуется при первом обращении пациента с подозрением на глаукому, помимо визометрии, тонометрии и офтальмоскопии, обязательно исследовать поле зрения. Но, вероятно, в большей степени из-за отсутствия в нашей стране доступных компьютерных периметрических тестов для исследования центрального поля зрения (ЦПЗ) в практике врачей поликлиники до сих пор для выявления глаукомы и для оценки эффективности лечения глаукомных больных в качестве критериев используются, прежде всего, уровень офтальмотонуса, острота зрения и, в лучшем случае, оценка границ периферического поля зрения и данные офтальмоскопии.

До настоящего времени в нашей стране не существует экономически доступного и эффективного скрининга на глаукому, а также экономически доступного и эффективного в рамках диспансеризации функционального мониторинга на основе пороговой периметрии при уже выявленной глаукоме (Волков В.В., 2008), в связи с чем и была выполнена данная работа.

Цель диссертационной работы. Создать новую доступную технологию в виде высокочувствительного и высокоспецифичного метода периметрии для организации на его основе скрининга в группах риска на глаукому, а также мониторинга уже выявленного у больных глаукоматозного процесса.

Основные задачи исследования:

1. Обеспечить медицинскую составляющую в создании программных средств, реализующих технологию получения зрительной иллюзии удвоения пространственной частоты в пороговом варианте, для ранней диагностики глаукомы.

2. Оценить диагностические возможности созданных программных средств у больных глаукомой, а также у здоровых испытуемых и сравнить полученные результаты с данными исследования центрального поля зрения в виде компьютерной периметрии на приборе «Humphrey Field Analyser II», признанной в мировой офтальмологической практике «золотым» стандартом в исследовании поля зрения.

3. Оценить эффективность разработанного метода периметрии с удвоенной пространственной частотой, сравнив различные статистические методы классификации полученных данных путем построения кривой «чувствительность – специфичность».

4. Создать скрининговый вариант периметрии с удвоенной пространственной частотой на основе ранее созданного порогового варианта метода и провести его клиническое изучение у больных глаукомой и у здоровых испытуемых.

5. Сравнить результаты скринингового и порогового вариантов периметрии с удвоенной пространственной частотой, полученные на оригинальном FDT-периметре («Humphrey FDT Visual Field Instrument», США) и с помощью разработанных компьютерных программных методов у одних и тех же больных глаукомой в различных ее стадиях.

6. Провести статистический анализ результатов порогового варианта периметрии с удвоенной пространственной частотой при различных стадиях глаукомы с целью оценки возможности использования этого метода в определении (уточнении) стадии заболевания.

7. Оценить влияние начальных помутнений хрусталика, возрастной макулярной дегенерации на результаты периметрии с удвоенной пространственной частотой.

8. Провести широкое изучение эффективности скринингового варианта периметрии с удвоенной пространственной частотой в выявлении глаукомы при массовой диспансеризации военнослужащих, пенсионеров Министерства обороны и членов их семей на базе офтальмологических отделений ряда гарнизонных и окружных госпиталей МО РФ.

Научная новизна.

Научная новизна исследования заключается в том, что на базе кафедры офтальмологии Военно-медицинской академии совместно с учеными кафедры прикладной математики Санкт-Петербургского Государственного политехнического университета впервые в России в 2003 г. нами создан метод периметрии с удвоенной пространственной частотой в пороговом (патент 2357651 РФ), а в 2007 г. – в скрининговом (патент 2357652 РФ) вариантах

Изучено и показано, что разработанная периметрия с удвоенной пространственной частотой по чувствительности и специфичности не уступает зарубежному методу, а в скрининговом варианте для распознавания начальной глаукомы оказалась более чувствительной.

Предложен для скрининга на глаукому и клинически изучен при диспансеризации военнослужащих, пенсионеров Министерства обороны и членов их семей специфический периметрический метод.

По результатам порогового варианта периметрии с удвоенной пространственной частотой на основании полученных данных разработаны нормативы для уточнения стадии глаукоматозного процесса.

Изучены и оценены степень и характер влияния на результаты FDT-периметрии наиболее распространенных глазных заболеваний – начальной катаракты, возрастной макулярной дегенерации, нередко сопутствующих глаукоме.

Практическая значимость исследований:

– на основе разработки математиками специфического стимула в качестве объекта для тестирования центрального поля зрения создана новая отечественная технология периметрии, которая значительно дешевле зарубежной, т. к. представляет собой программный продукт;

– разработан и внедрен в клиническую практику новый метод специфической периметрии в скрининговом и пороговом вариантах;

– разработанный программный продукт в виде скрининговой периметрии с удвоенной пространственной частотой предназначен для скрининга в группах риска на глаукому, а также при массовой диспансеризации населения в амбулаторной и клинической практике;

– разработанный программный продукт в виде пороговой периметрии с удвоенной пространственной частотой предназначен для мониторинга глаукоматозного процесса в клинической практике;

– скрининговый вариант созданной периметрии с удвоенной пространственной частотой, начиная с 09. 2008 г., проходит широкое клиническое изучение, в том числе в процессе диспансеризации военнослужащих в ряде округов и на флотах, а также в офтальмологических отделениях нескольких гарнизонных и окружных госпиталей МО РФ, МО Украины и нескольких гражданских медицинских учреждений Ленинградской области.

– на основе обобщенных нами результатов клинического изучения созданного метода периметрии подготовлены практические рекомендации и подробная инструкция к использованию отечественных вариантов (порогового и скринингового) периметрии с удвоенной пространственной частотой в офтальмологических подразделениях медицинской службы ВС РФ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Создан новый отечественный метод компьютерной периметрии с удвоенной пространственной частотой, обладающий высокой чувствительностью и высокой специфичностью в ранней диагностике глаукомы.

2. Классификационная способность построенной математической модели скрининг-диагностики глаукомы (проверенная на матрице обучающей информации и методом скользящего экзамена) оказалась весьма высокой и подтвержденной в процессе диспансеризации военнослужащих в ряде округов и на флотах, а также в офтальмологических отделениях нескольких гарнизонных и окружных госпиталей МО РФ, что позволяет рекомендовать скрининговый вариант периметрии с удвоенной пространственной частотой принять как основу для массовых профилактических осмотров населения в группах риска на глаукому.

3. Классификационная способность построенной математической модели диагностики глаукомы по стадиям (оцененная сопоставлением результатов классификации с исходной классификацией объектов в матрице обучающей информации и проверенная методом скользящего экзамена) оказалась достаточно высокой, что позволяет рекомендовать использовать пороговый вариант периметрии с удвоенной пространственной частотой для функционального мониторинга в клинической практике, в частности, для уточнения стадии болезни и темпов ее прогрессирования.

4. Сочетание в стимуле, использующемся в качестве объекта при периметрии с удвоенной пространственной частотой, одновременно низкой пространственной и высокой временной частоты и, вместе с тем, достаточно большие размеры стимулов позволяют применять данный метод для выявления глаукомы при снижении остроты центрального зрения до 0,5 у больных с начальной катарактой или до 0,3 у больных с возрастной макулярной дегенерацией.

Реализация результатов работы.

Материалы работы используются в диагностической работе клиники, центральной поликлиники и внедрены в учебно-педагогический процесс для слушателей клинической ординатуры и факультета усовершенствования врачей на кафедре офтальмологии Военно-медицинской академии. Результаты исследования внедрены в практическую работу Центральных, окружных и гарнизонных госпиталей Министерства обороны РФ.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 185-летию основания первой в России кафедры офтальмологии (Санкт-Петербург, 2003), Всероссийской научно-практической конференции «Глаукома: проблемы и решения» (Москва, 2004), Международной конференции «HRT II: клуб Россия 2004» (Москва, 2004), заседании Санкт-Петербургского научного медицинского общества офтальмологов (Санкт-Петербург, 2004), научно-практической конференции «Актуальные вопросы офтальмологии» (Санкт-Петербург, 2005), III Международной конференции «Глаукома: теории, тенденции, технологии» (Москва, 2005), XII офтальмологическом конгрессе с международным участием «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2006), научной конференции для врачей-офтальмологов «Глаукомная школа» (Санкт-Петербург, 2006), IV Международной конференции «Глаукома: теории, тенденции, технологии» (Москва, 2006), собрании российских участников исследования по траватанкомбинированной терапии, организованном фирмой «Alkon» (Antaliya, Turkiye, 2007), VII съезде офтальмологов Республики Беларусь (Минск, 2007), V Международной конференции «Глаукома: теории, тенденции, технологии» (Москва, 2007), заседании Санкт-Петербургского научного медицинского общества офтальмологов (Санкт-Петербург, 2008), научно-практической конференции с международным участием «Глаукома: реальность и перспективы» (Москва, 2008), VI Международной конференции «Глаукома: теории, тенденции, технологии» (Москва, 2008).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 42 научные работы, в том числе 10 журнальных статей в центральных журналах, рекомендованных ВАК, глава в руководстве для врачей. Получено три патента на изобретение и один патент на полезную модель, а также три удостоверения на рационализаторские предложения. Материалы диссертационного исследования отражены в методических рекомендациях и в отчетах о выполнявшихся плановых научно-исследовательских работах «Пейзаж», «Ксалатан» и по договору № 4/13/3.

Личный вклад автора.

Тема и план диссертации, ее основные идеи и содержание разработаны совместно с научным консультантом и доктором медицинских наук профессором, заслуженным деятелем науки РФ В.В. Волковым на основании многолетних (1999 –2009 гг.) целенаправленных исследований. Результаты исследований, изложенные в диссертации, получены автором лично в ходе детального анализа данных зарубежной литературы о новейшем методе периметрии (Frequency-Doubling Technology Perimetry), предназначенном для ранней диагностики глаукомы, а в дальнейшем при разработке совместно с математиками Санкт-Петербургского Государственного политехнического университета отечественной технологии периметрии в виде программных средств, реализующих технологию получения зрительной иллюзии удвоения пространственной частоты. Автором лично разработаны основные принципы для создания программистами пороговой и скрининговой программы собственной FDT-периметрии, имеющей определенные отличия от зарубежного аналога, а также дизайн пользовательского интерфейса и процедура диагностики. Автором лично проведена апробация созданного метода (выполнено более 2000 исследований) на базе клиники глазных болезней Военно-медицинской академии, а также проанализированы результаты клинического изучения скринингового варианта периметрии с удвоенной пространственной частотой при массовой диспансеризации и у больных глаукомой в офтальмологических отделениях 5 гарнизонных и окружных госпиталей МО РФ и МО Украины. Кроме того, автором подготовлены практические рекомендации и подробная инструкция к использованию отечественных вариантов (порогового и скринингового) периметрии с удвоенной пространственной частотой в офтальмологических подразделениях медицинской службы ВС РФ. Материал был набран лично автором и проанализирован с помощью современных статистических методов, включая многомерные методы анализа медицинских процессов и систем. Во всех совместных исследованиях по теме диссертации автору принадлежит формулирование общей цели и задач конкретной работы, а также анализ полученных данных.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 294 страницах и состоит из введения, 7 глав, обсуждения результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 81 рисунком, содержит 33 таблицы, список литературы включает 277 библиографических наименований, из которых 174 – зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

СОЗДАНИЕ НОВОЙ ТЕХНОЛОГИИ – МЕТОДА ПЕРИМЕТРИИ С УДВОЕННОЙ ПРОСТРАНСТВЕННОЙ ЧАСТОТОЙ.

На базе кафедры офтальмологии Военно-медицинской академии совместно с учеными кафедры прикладной математики Санкт-Петербургского Государственного политехнического университета впервые в России в 2003 г. создан метод периметрии с удвоенной пространственной частотой в пороговом (патент 2357651 РФ, 2009), а в 2007 г. – в скрининговом (патент 2357652 РФ, 2009) вариантах. Мы не нашли описания технологии получения зрительной иллюзии удвоения низкой пространственной частоты и ее реализации в виде нового периметрического метода ни в одной из доступных зарубежных публикаций. Поэтому новая технология периметрии была воспроизведена нами в собственном исполнении путем разработки доступных программ для персонального компьютера (ПК), что позволило бы в случае успеха широко внедрить данную периметрию в клиническую практику на основе использования современных компьютеров.

За основу в создании метода периметрии с удвоенной пространственной частотой были взяты описанные D.H. Kelly (1966) условия, необходимые для возникновения феномена зрительной иллюзии удвоения низкой пространственной частоты, а также описанные T.L. Maddess (patent 5.065.767 US, 1991; patent 5.539.482 US, 1996; patent 5.912.723 US, 1999) принципы FDT, на основании которых в 1997 г. был создан прибор – FDT-периметр первого поколения («Humphrey FDT Visual Field Instrument», США). В разработке метода периметрии с удвоенной пространственной частотой в виде порогового и скринингового вариантов принимал участие коллектив исследователей, состоящий, помимо автора, из математиков, программистов, физиологов. Поэтапно решались следующие задачи:

1. Медицинское и математическое обоснование создания зрительных стимулов для реализации метода периметрии с удвоенной пространственной частотой.

2. Создание формальной процедуры диагностики с оценкой степени ее достоверности.

В соответствии с поставленными задачами и разработанными автором основными принципами математиками создавались программные средства для реализации на мониторе ПК зрительной иллюзии удвоения пространственной частоты, а также интерфейс и формальная процедура диагностики. Затем автором производились экспериментально-клинические испытания создаваемых вариантов устройств, в процессе которых процедура диагностики, дизайн пользовательского интерфейса и средства для сбора и хранения данных отрабатывались в деталях.

Медицинское и математическое обоснование создания зрительных стимулов для реализации метода периметрии с удвоенной пространственной частотой.

Известно, что если синусоидальное изображение черно-белой решетки низкой пространственной частоты изменять при демонстрации на контрфазное с временной частотой более 15 Гц, то в норме возникает зрительная иллюзия удвоения пространственной частоты (рис. 1).

Рис. 1. Схема зрительной иллюзии удвоения низкой пространственной ( 1 цикл./град.) частоты черно-белой синусоидальной решетки при контрфазном ее предъявлении с высокой временной (> 15 Гц) частотой (Johnson C.A. et al., 1997; Волков В.В., 2008).

Также известно, что сигнал, воздействующий на орган зрения, обрабатывается головным мозгом по логарифмическому закону (Kuraiken and Ellis M. et al., 1998). Поэтому, если подавать на монитор ПК сигнал 1

1=a+bCos(x)

(формула 1)

и заменять его контрфазным сигналом 2

2=a–bCos(x)

(формула 2)

с временной частотой, превышающей скорость регистрации органом зрения каждого из сигналов в отдельности, то у человека при зрительном восприятии возникает эффект удвоения низкой пространственной частоты демонстрируемого черно-белого синусоидального решетчатого стимула:

ln () = ln (1)+ ln (2) = ln(a+bCos(x)) + ln(a–bCos(x)) =

ln((a+bCos(x))( a–bCos(x)) = ln(a2–b2Cos2(x)) = ln()

(формула 3)

Из формулы 3, где a – некая константа, видно, что вместе с удвоением пространственной частоты (2x) черно-белого синусоидального решетчатого стимула должна несколько уменьшиться амплитуда (b) сигнала. Выражение (формула 3), строго говоря, справедливо при условии одновременности событий 1 и 2. В таком случае максимально возможное повышение временной частоты смены кадров нисколько не противоречит требованию работы в диапазоне временных частот более 15 Гц. Однако, поскольку удовлетворение условия одновременности событий 1 и 2 технически невозможно, в дальнейшем мы всегда будем иметь дело лишь с большим или меньшим приближением к формуле 3, истинное значение которой будет иметь следующий вид:

ln ()F(t)

(формула 4)

В формуле 4 выражение F(t) является некоторой функцией от времени, влияние которой уменьшается с ростом временной частоты. В связи с этим исследование зрительной иллюзии удвоения низкой пространственной частоты предполагается наиболее корректным при использовании максимально возможных временных частот, что зависит от конфигурации ПК.

Обоснование создания средств компьютерной графики.

Выбор был сделан в пользу готового графического пакета DirectX, т.к. простая DirectX-совместимая видеокарта экономически доступна, а операционная система Windows является наиболее распространенной. При создании того или иного видеорежима должны быть указаны два важных параметра. Это разрешение экрана и частота обновления экрана. По частоте обновления экрана ПК можно определить доступные для использования временные частоты. Для реализации зрительной иллюзии удвоения пространственной частоты необходимо попеременно выводить на экран два разных (контрфазных) кадра – две черно-белые решетчатые миры с низкой пространственной частотой, имеющие синусоидальный профиль оптической плотности. Поэтому при частоте обновления экрана, равной 60 Гц, доступной для применения является временная частота 30 Гц. Для работы создаваемого устройства мы выбрали временную частоту, равную 30 Гц, потому что данная частота незначительно отличалась от временной частоты, используемой в зарубежном FDT-периметре – 25 Гц, но качество возникающей при ее использовании зрительной иллюзии удвоения низкой пространственной частоты было выше.

Тестирование ЦПЗ производится на экране видеомонитора с серым фоном определенной яркости (42 кд/м) с расстояния 30 см. ЦПЗ исследуется в пределах 40 градусов путем разделения его на 16 равных квадратов (каждый 10°10°): четыре парацентральных и двенадцать периферических, расположенных вокруг ярко зеленой точки фиксации (рис. 2). Исследование выполняется в очках для чтения, корригирующих пресбиопию соответственно возрасту и рефракции испытуемого.

Рис. 2. Схема тестируемого центрального поля зрения в пределах 40° с указанием точки фиксации, проекции слепого пятна, нумерации квадратов и стимула в одном из носовых квадратов для левого глаза.

Главное отличие нашего метода от оригинального метода FDT-периметрии заключается в том, что на мониторе стандартного ПК генерируется полноценное изображение стимула с одновременным плавным изменением контраста по всей площади его изображения в виде синусоидальной решетки с низкой пространственной частотой 0,25 цикл./град., подвергаемой контрфазному мельканию с высокой временной частотой 30 Гц с целью создания условий для возникновения у испытуемого зрительной иллюзии удвоения пространственной частоты (рис. 2). Для практической работы мы выбрали время нарастания контраста стимула, как и в известном методе визоконтрастометрии (Волков В.В. и др., 1983; Шелепин Ю.Е., 1987), равное 20 секундам. В таком случае время исследования одного глаза с помощью FDT-периметрии не будет превышать 5 минут даже при далеко зашедших стадиях глаукомы. Поэтому одно из общепринятых требований к скринингу (быстрота исследования) будет соблюдено без ущерба, как мы предполагали, для другого требования к скринингу – эффективности исследования.

Другим важным отличием нашего метода от существующего метода FDT-периметрии является предъявление стимула не только в случайном порядке, но и при переменной, а именно вертикальной, либо горизонтальной ориентации решеток, что выполняется для исключения ложноположительных ответов и для объективизации исследования. Пациент должен подтвердить свое видение стимула указанием на направление его полос и только при их совпадении результат вводится в базу данных исследователем. Кроме того, испытуемым автоматически осуществляется самоконтроль фиксации взора исследуемого глаза в процессе тестирования за счет предварительного выведения копии точки фиксации в зону слепого пятна, которая при правильной фиксации взора не может быть видна в течение всего времени выполнения теста. Результаты исследования сохраняются не только в базе данных, но и могут быть распечатаны на бумажный носитель.

В распечатке результата порогового теста FDT-периметрии содержатся данные исследования в виде цифровых показателей абсолютной светочувствительности сетчатки в каждом из 16 исследованных квадратов в относительных единицах и в виде более наглядной шкалы оттенков серого цвета (чем ниже светочувствительность сетчатки, тем темнее окраска поля). К тому же, в данной распечатке приводится в относительных единицах среднее значение светочувствительности по всем 16 квадратам ЦПЗ в норме и среднее значение светочувствительности, полученное по результатам теста для правого и левого глаза испытуемого. Подобно распечатке с результатами периметрии по Humphrey в распечатку результатов порогового теста нашей программы также вносится индекс MD, т. е. среднее отклонение порога световой чувствительности суммарно по всему ЦПЗ испытуемого в сравнении с возрастной нормой. MD FDT рассчитывается автоматически (рис. 3).

Скрининговый вариант FDT-периметрии был создан нами в 2007 году на основе порогового варианта. Скрининговая программа отличается от пороговой программы, главным образом, алгоритмом исследования. Дизайн процедуры исследования был максимально упрощен, поскольку данная программа предназначена, в первую очередь, для пользователя в лице врача-офтальмолога поликлиники. При скрининге введено лишь три градации ответов: высокий уровень светочувствительности в диапазоне от 1,0 до 0,88 относительных единиц (при контрасте до 12%) в распечатке обозначается в соответствующем квадрате белым цветом, от 0,87 до 0,5 – серым, а ниже 0,5 (при контрасте более 50%) – черным цветом. На основе собственного клинического опыта по изучению разработанного ранее порогового варианта FDT-периметрии за норму приняли результат, когда все 16 квадратов оказывались белыми, хотя допускается наличие одного серого квадрата. Если же в результате тестирования серыми оказались от 2 до 8 квадратов, то результат обозначали как «подозрение на глаукому». В случае регистрации более 8 серых квадратов или хотя бы одного черного – выносили предварительный диагноз «глаукома» (рис. 4).

Рис. 3. Форма распечатки результатов FDT-периметрии в пороговом варианте.

а) б)

Рис. 4. Регистрационный бланк с результатами скринингового варианта FDT-периметрии: а) – «подозрение на глаукому» у пациента А. на правом глазу; б) – предварительно «глаукома» у пациента К. на левом глазу и «норма» на парном глазу в обоих случаях.

Поскольку мониторы при их производстве не подвергаются жесткой калибровке, то для точной передачи яркостного профиля изображений стимула в обеих наших программах (скрининговой и пороговой) FDT-периметрии предусмотрена возможность и необходимость коррекции нелинейных искажений, вносимых монитором. С этой целью используется компьютерная программа, разработанная в 1999 году в лаборатории физиологии зрения института физиологии им. И.П. Павлова РАН для измерения коэффициента нелинейных искажений, который после расчета и внесения в настройки параметров теста автоматически учитывается в наших программах при генерировании стимула.

Обоснование создания средств для сбора и хранения данных.

При создании базы данных для сбора и хранения информации выбор был сделан в пользу MySQL, т. к. эта система достаточно перспективна, распространяется свободно и имеет статус устойчивой системы управления базы данных.

Проектирование интерфейса.

а) б)

Рис. 5. Вид диалогового окна для работы с базой данных при проведении FDT-периметрии в пороговом (а) и в скрининговом (б) вариантах.

а) б)

Рис. 6. Вид диалогового окна с изображением панели настройки параметров исследования при проведении FDT-периметрии в пороговом (а) и в скрининговом (б) вариантах.

При разработке пользовательского интерфейса программного комплекса было учтено, что пользователь (врач), скорее всего, не будет обладать большим опытом использования телекоммуникационных средств. Поэтому он должен быть органичен в своих несанкционированных администратором базы действиях, но иметь возможность использования понятного графического интерфейса (Nielsen J., 1990; Yarger R. et al., 1999). В процессе усовершенствования дизайна созданных программ изменение интерфейса шло по пути его упрощения при сохранении самой необходимой информации в понятной и удобной для пользователя (врача) форме (рис. 5, 6).

Создание формальной процедуры диагностики с оценкой степени ее достоверности.

Непосредственно процедура проведения теста происходит следующим образом: на сером фоне монитора стандартного ПК в случайном порядке один раз в каждом из 16 квадратов появляется стимул, в норме воспринимаемый испытуемым в виде зрительной иллюзии удвоения низкой пространственной частоты. Значение светочувствительности сетчатки, являющейся в данном случае пороговой к мельканию измененяющегося по контрасту стимула в исследуемых зонах ЦПЗ, фиксируется в момент определения пациентом направления (вертикального или горизонтального) полос стимула. Известно, что уровень контраста обозначается либо в процентах, либо в относительных единицах. По аналогии состояние светочувствительности сетчатки мы решили обозначать в каждом квадрате не в децибелах (дБ), а в относительных единицах (R). Они были выведены разработчиками программы по формуле 5.

R = (T–t)/T

(формула 5)

В формуле 5 символом T обозначается время, необходимое для достижения максимума (1,0 или 100%) контраста стимула, и в нашей программе оно равно 20 секундам. Символ t обозначает время, когда испытуемый увидел стимул в поданной ориентации полос. У здорового человека получаемые пороговые значения (R), характеризующие абсолютную светочувствительность сетчатки, приближаются к 1,0 и в молодом возрасте максимально могут составлять 0,97. Соответственно, чем больше получаемые в процессе исследования пороговые значения приближены к 0, тем более выражены нарушения светочувствительности сетчатки в исследуемых зонах ЦПЗ. Результаты тестирования записываются в специально разработанную для этого базу данных. Полученная информация использовалась в дальнейшем для выработки нормативной базы данных, для проведения статистического анализа с целью оценки достоверности полученных результатов, а также для оценки состояния ЦПЗ у больных ОУГ в динамике.

До проведения широкого клинического изучения метода c помощью фоточувствительного сенсора (фотодиода) и соединенного с ним измерительного прибора мы убедились в том, что частота смены фазы решетчатого стимула в разработанной математиками программе соответствует задаваемой программой временной частоте. Кроме того, в клиническом эксперименте на 10 больных (13 глаз) с установленной ранее начальной стадией ОУГ и на 9 здоровых добровольцах (17 глаз) мы также убедились в том, что выбор ослабления или утраты зрительной иллюзии удвоения низкой пространственной частоты в качестве раннего диагностического критерия ОУГ отличается достаточно высокой специфичностью. Дискриминантный анализ полученных результатов FDT-периметрии позволил по состоянию светочувствительности только четырех носовых квадратов тестируемого ЦПЗ правильно диагностировать 86,7% испытуемых. По предварительной оценке результатов этого клинического эксперимента, чувствительность метода составила 76,9%, а специфичность – 94,1%.

Результаты инструментального и клинического экспериментов промежуточного этапа исследования убедили нас в корректности и в достаточной диагностической точности созданного метода FDT-периметрии. Это позволило нам приступить к широкому клиническому изучению нового метода периметрии на базе клиники глазных болезней Военно-медицинской академии с целью сбора достаточного количества материала для построения надежных диагностических алгоритмов для выявления глаукомы на ранней стадии ее развития, оценки стадии и течения глаукоматозного процесса, а также для возможного дальнейшего усовершенствования метода и диагностической процедуры.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛОВ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Материал исследования.

В настоящей работе на основании экспериментальных и клинических исследований изучены возможности метода периметрии с удвоенной пространственной частотой (FDT-периметрии) в ранней диагностике глаукомы и в процессе мониторинга состояния ЦПЗ при наблюдении глаукомных больных в динамике. Данный метод разработан по предложению профессора В.В. Волкова и при активном участии автора на базе кафедры офтальмологии Военно-медицинской академии совместно с учеными кафедры прикладной математики Санкт-Петербургского Государственного политехнического университета в виде порогового и скринингового вариантов.

В исследованиях приняли участие 840 взрослых испытуемых (1680 глаз) в возрасте от 21 до 80 лет. Все исследования проводились в соответствии с существующими международными и Российскими законами, а также нормативными актами по биомедицинским исследованиям с участием людей.

Лично автором обследовано 440 человек (880 глаз). Больные (368 человек) обследовались в диагностическом отделении клиники глазных болезней Военно-медицинской академии, куда они направлялись, как правило, из офтальмологического подразделения центральной поликлиники Военно-медицинской академии. Из них 323 пациента (646 глаз) были с глаукомой в различных стадиях ее развития, офтальмогипертензией (ОГ) или с подозрением на глаукому в возрасте от 25 до 80 лет. Во всех случаях данного исследования диагноз глаукомы подтверждали, впервые устанавливали или отвергали, прежде всего, на основании результатов общепринятых в мировой офтальмологической практике стандартов по исследованию состояния ДЗН и ЦПЗ с учетом данных офтальмотонометрии. Всем испытуемым, кроме комплекса стандартных методов обследования, выполняли FDT-периметрию в скрининговом и пороговом вариантах в соответствии с выше описанной процедурой диагностики. Все исследования выполнены лично автором, в том числе более 2000 тестов разработанного метода периметрии. Больные, у которых глаукома сочеталась с иной глазной патологией или системными заболеваниями, влияющими на состояние поля зрения, в исследование не включались. Также в исследование основной группы не включались пациенты с аномалией рефракции, превышающей ±5,0 диоптрий и остротой центрального зрения ниже 0,5.

Больные были разделены на группы в соответствии с имеющейся глазной патологией. Диагноз ОГ устанавливался на основании наличия у пациента повышенного ВГД (более 26 мм рт. ст. по Маклакову) и отсутствия структурнофункциональных изменений ДЗН, специфичных для глаукомы.

Диагноз преглаукома определялся на основании положительного результата нагрузочной пробы у пациентов как с повышенным ВГД, так и с нормальным уровнем офтальмотонуса, но при поражении глаукомой контралатерального глаза.

Группа больных с глаукомой на основе данных дискометрии и периметрии (статической и кинетической) была разделена на подгруппы по стадии заболевания. Для этого, кроме отечественной классификации (Нестеров А.П., Бунин А.Я., 1975), мы использовали новую классификацию В.В. Волкова (2001, 2005, 2007), во многом сходную с самой современной зарубежной классификацией ОУГ (Mills R. et al., 2006). В качестве диагностических критериев (табл. 1) при дискометрии использовали соотношение экскавации к ДЗН по Армали (Э/Д), а при эксцентричном расположении атрофической экскавации ДЗН ее размер определяли из расчета 4 квадрантов по схеме В.В. Волкова (2005). Кроме того, при компьютерной периметрии по Humphrey использовали показатель среднего дефицита светочувствительности (MD), а при кинетической периметрии – состояние периферических границ поля зрения.

Среди всех испытуемых с подтвержденной (126 больных) или с впервые выявленной (121 пациент) глаукомой заболевание в 96,8% случаев относилось к ОУГ. Почти в четверти случаев из них (24,3%) ОУГ была при псевдонормальном давлении (ПНД) (Волков В.В., 2001). Длительность наблюдения больных глаукомой составляла от 2 до 6 лет.

Таблица 1.

Диагностические критерии.

Стадия глаукомы	Э/Д по Армали	Экскавация ДЗН из расчета 4 квадрантов по В.В. Волкову	MD HFA II (дБ)	Периферические границы поля зрения
Начальная	0,5 – 0,6	в пределах 1	до –6,0	нормальные
Развитая	0,7 – 0,8	> 1, но 2	–6,01 – –12,0	сужены с носовой стороны (при сохранности > 15°)
Далеко зашедшая	0,9	> 2, но 3	–12,01 – –20,0 и ниже	сужены с носовой стороны (при сохранности < 15° хотя бы в одном из меридианов)

Нормативная база данных FDT-периметрии была получена при изучении ее результатов у 72 здоровых по состоянию органа зрения людей (141 глаз) с остротой зрения 1,0 в возрасте от 21 до 74 лет.

В отдельные 2 группы вошли больные с остротой зрения ниже 0,5 вследствие наличия выраженной начальной катаракты (29 пациентов, 32 глаза) или возрастной макулярной дегенерации (ВМД) (16 больных, 23 глаза).

Кроме того, было выполнено клиническое изучение эффективности (чувствительности и специфичности) скринингового варианта FDT-периметрии в ранней диагностике глаукомы на базе офтальмологических отделений ряда гарнизонных и окружных госпиталей МО РФ и МО Украины. Данное исследование выполняли как при массовой диспансеризации военнослужащих, пенсионеров Министерства обороны и членов их семей, так и в процессе диспансерного наблюдения глаукомных больных тех же категорий. Всего в данное исследование было включено 400 человек (800 глаз) в возрасте от 41 до 80 лет. Для облегчения восприятия материала число испытуемых и разделение их на группы в зависимости от цели исследования приведены отдельно для каждого случая в соответствующих главах работы.

Описание методов исследования.

Всем испытуемым было проведено полное медицинское обследование, подтверждавшее или отвергавшее исследуемую глазную патологию. Оно включало в себя, помимо опроса жалоб и инструментальных методов исследования органа зрения, тщательный сбор анамнеза по ряду вопросов. В частности, у больных с глаукомой или с подозрением на глаукому особое внимание обращали на состояние сердечно-сосудистой системы (наличие системной артериальной гипотензии или гипертонической болезни, брадикардии), на состояние щитовидной железы (наличие гипо- или гипертиреоза), на состояние центральной нервной системы (перенесенный оптохиазмальный арахноидит или иная интракраниальная патология), на общие возрастные изменения (климактерический период у женщин), на тип клинической рефракции и характер ее изменения в течение жизни, а также на наследственность (наличие кровных родственников, страдающих глаукомой, имеющих миопию, артериальную гипотензию). По данным литературы (Волков В.В., 2001, 2008) и из собственной офтальмологической практики известно, что нередко перечисленные выше патологические состояния или их сочетание, особенно при отягощенной по глаукоме наследственности, являются факторами риска для развития ОУГ, гипертензивной или с ПНД в оптико-ликворгипотензивной или мембрано-дистрофической форме по В.В. Волкову (2005, 2007), а также ОГ.

В ходе обследования проводили визометрию, биомикроскопию, кинетическую периметрию, офтальмотонометрию по общепринятым методикам. В начале данной работы для ориентировочной скрининговой оценки состояния центральных отделов поля зрения использовался скрининг-анализатор ЦПЗ (патент 23369 РФ). В качестве «золотого» стандарта для сравнения полученных результатов исследования ЦПЗ с помощью разработанной FDT-периметрии мы, как и зарубежные ученые (Chauhan B.C., Johnson C.A. 1999; Maddess T. et al., 2000; Burnstein Y. et al., 2000; Pammer K. et al., 2001 и др.), использовали компьютерный анализатор поля зрения – «Humphrey Field Analyser II» (HFA II) фирмы «Carl Zeiss–Humphrey» (пороговая программа «24-2»).

После исследования ЦПЗ с помощью описанных выше стандартных и новейших методов периметрии всем испытуемым выполняли дискометрию или морфометрию ДЗН в условиях медикаментозного мидриаза. Всем больным дискометрию производили с помощью бинокулярного стереоофтальмоскопа, щелевой лампы с использованием высокодиоптрийной асферической положительной линзы (60,0 дптр.). В части случаев с этой целью использовали устройство для измерения объектов глазного дна (патент 2137415 РФ) и фундус-камеру фирмы «Nidek NM 1000». Во всех сложных случаях, связанных с диагнозом подозрение на глаукому, пациентам выполняли компьютерную ретинотомографию с помощью гейдельбергского ретинального томографа (HRT II) или оптического когерентного томографа (OCT) «Stratus 3000». Высокотехнологичные приборы позволили выполнять фоторегистрацию экскавации ДЗН и расчет плоскостных параметров экскавации и диска. Структурные изменения ДЗН как при диагностике глаукомы, так и при мониторинге глаукоматозного процесса рассматривались в тесной связи с его функциональными изменениями.

В сложных диагностических случаях в группе больных с подозрением на глаукому с целью дифференциальной диагностики ОГ, преглаукомы и начальной стадии глаукомы, а также для оценки стабилизации глаукоматозного процесса обращались к нагрузочным пробам. В клинике глазных болезней Военно-медицинской академии выполняли имеющую многолетний положительный опыт использования вакуум-компрессионно-периметрическую пробу (ВКПП) Волкова-Сухининой-Тер-Андриасова. При необходимости выполнялась вакуум-компрессионная проба (ВКП) с оценкой зрительных вызванных корковых потенциалов (ЗВКП) в модификации Н.В. Морозовой (2005).

В части случаев (при оценке влияния препаратов из ряда простагландинов и бета-блокаторов на течение глаукоматозного процесса в динамике) выполняли гониоскопию и упрощенную тонографию по А.П. Нестерову с помощью эластотонометра Филатова-Кальфа.

Для обработки данных в исследовании использовали статистические методы оценки результатов, основанные на одномерной описательной статистике, корреляционном и регрессионном анализах, а также на многомерных методах анализа медицинских процессов и систем. Из многомерных методов математико-статистического моделирования применяли многофакторный корреляционный и регрессионный анализ для оценки связи множества входных факторов со многими выходными параметрами в совокупности, дискриминантный анализ с использованием процедуры пошагового отбора для построения математических моделей скрининг-прогноза глаукомы и диагностики стадии этого заболевания. Верификация моделей осуществлялась по данным матрицы обучающей информации и с помощью метода скользящего экзамена. Кроме того, использовали дисперсионный анализ для сравнения результатов FDT- и HFA-периметрии, для оценки эффективности селектированных математических моделей прогноза глаукомы и диагностики ее стадии, а также тест Wilcoxon для парных выборок с небольшим количеством наблюдений. (Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., 2005).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИКО-СТАТИСТИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПОРОГОВОГО ВАРИАНТА ПЕРИМЕТРИИ С УДВОЕННОЙ ПРОСТРАНСТВЕННОЙ ЧАСТОТОЙ.

Предварительный этап исследования.

Предварительный этап исследования разработанной FDT-периметрии (2004–2005 г.г.) имел целью проведение клинического изучения созданных программных средств, реализующих технологию получения зрительной иллюзии удвоения пространственной частоты у больных глаукомой и у здоровых испытуемых, отработку в деталях рекомендуемой программой процедуры диагностики, математическую оценку уровней чувствительности и специфичности данных периметрии с удвоенной пространственной частотой в ранней диагностике глаукомы.

Клиническое изучение порогового варианта созданной периметрии с удвоенной пространственной частотой.

Выборка из генеральной совокупности в 71 человека (119 глаз) – больных с преглаукомой, ОУГ I, II, и III стадии – составила 68 человек (116 глаз). Кроме больных, исследовались 31 человек (59 глаз) той же возрастной группы, но вполне здоровых по состоянию органа зрения (табл. 2).

Таблица 2.

Материал предварительного этапа исследования.

Группы испытуемых	Количество исследованных глаз	Возраст	Острота зрения
Контрольная группа	59	21 – 70	1,0
Больные ОУГ:	116	25 – 75	0,6 – 1,0
Преглаукома	21		0,8 – 1,0
Начальная глаукома	54		0,8 – 1,0
Развитая глаукома	27		0,7 – 1.0
Далеко зашедшая глаукома	14		0,6 – 1,0

По результатам исследования состояния светочувствительности у здоровых испытуемых была создана нормативная база FDT-периметрии (рис. 7) для молодой возрастной группы (21–35 лет) и для старшей возрастной группы (36–70 лет). При сравнительном анализе результатов порогового варианта FDT-периметрии здоровых людей и больных глаукомой с использованием различных низких пространственных частот (0,25, 0,5 и 0,75 цикл./град.), а также различных временных частот (18, 30 и 36 Гц) оптимальными для генерирования стимула были признаны частоты 0,25 цикл./град. (пространственная) и 30 Гц (временная).

Рис. 7. Возрастная норма поквадратной светочувствительности сетчатки в относительных единицах при FDT-периметрии: а – в группе от 21 до 35 лет; б – в группе от 36 до 70 лет.

При изучении результатов исследования светочувствительности с помощью FDT-периметрии у больных глаукомой во всех случаях отмечалось нарушение в ощущении зрительной иллюзии удвоения пространственной частоты, выражающееся в более позднем ее возникновении, т. е. при более сильном контрасте по сравнению с нормой (вплоть до полного невидения стимула). Выраженность степени нарушения в возникновении данной иллюзии зависела от стадии заболевания. Кроме того, подтвердилось предварительное мнение о более ранней и глубокой депрессии светочувствительности в зоне 4 периферических носовых квадратов, т. к. у большинства больных с ОУГ начальные нарушения в первую очередь возникали именно в этой локализации тестируемого ЦПЗ. Следует отметить, что локализация участков депрессии светочувствительности сетчатки в ЦПЗ, выявленных с помощью FDT-периметрии и на компьютерном периметре HFA II, у большинства больных совпадала (рис. 8).

а) б)

Рис. 8. Результаты порогового варианта FDT-периметрии у больной П. на правом глазу с начальной стадией ОУГ (а) в сравнении с данными стандартной пороговой периметрии по Humphrey (б).

По результатам клинических наблюдений было очевидно, что данные о состоянии ЦПЗ, полученные с помощью нового метода периметрии, а именно разработанного варианта пороговой FDT-периметрии, как и результаты традиционного метода периметрии по Humphrey, позволяли отделить глаукому от нормы. Но для точной оценки эффективности созданного метода в ранней диагностике глаукомы следовало провести математическую оценку уровней чувствительности и специфичности его результатов при начальной стадии заболевания.

Результаты математической обработки данных предварительного этапа исследования.

Отличить здорового человека от больного с глаукомой в развитой и далеко зашедшей стадии болезни не представляет большой диагностической сложности. Поэтому в нашей работе одной из главных диагностических задач являлась задача отделить здоровых людей от больных, прежде всего, с начальной стадией ОУГ. Степень пересечения кривых вероятностных функций распределения между группой здоровых испытуемых и больных (в нашей работе пациентов с глаукомой) оценивается с помощью кривых «чувствительность – специфичность». Чувствительность метода – это относительная частота отнесения истинно больного к классу больных. Специфичность метода – это относительная частота отнесения истинно здорового к классу здоровых (Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., 2005). Эти кривые являются также средством оценки качества классификации. Построение графика «чувствительность – специфичность» или кривой ROC (Receiver Operating Characteristic) производится разными способами (Mithat Gnen, 2005).

Работа по классификации данных FDT-периметрии с оценкой их уровня чувствительности и специфичности была произведена с помощью различных статистических методов классификации (алгоритмов классификации). Часть этих методов относилась к параметрическим (линейный дискриминантный анализ, классификатор ближайшего среднего и ближайшей медианы), а другая часть – к непараметрическим методам (классификатор ближайшей моды, простой Байесовский классификатор, древообразный классификатор или алгоритм деревьев решений). Некоторые из методов были модифицированы. Критерием оценки был уровень порогового контраста, характеризующий состояние светочувствительности сетчатки в каждом из 16 исследуемых квадратов ЦПЗ при FDT-периметрии, у здоровых испытуемых и у больных с начальной стадией ОУГ. Самые высокие результаты были получены при использовании параметрического классификатора ближайшего среднего (чувствительность и специфичность 89% и 96% соответственно) (рис. 9) и непараметрического классификатора ближайшей моды (чувствительность и специфичность 89% и 92% соответственно).

Рис. 9. Представлена кривая ROC для параметрического классификатора ближайшего среднего.

При использовании одного из самых распространенных алгоритмов классификации – линейного дискриминантного анализа был получен также высокий уровень специфичности (95%) в группе здоровых лиц, но более умеренный уровень чувствительности (73%) результатов FDT-периметрии в группе больных с начальной стадией ОУГ.

Таким образом, по результатам классификации, полученным с помощью различных статистических методов, математически было убедительно показано, что периметрия с удвоенной пространственной частотой является эффективным диагностическим методом для раннего выявления глаукомы. Уровень чувствительности данных FDT-периметрии в зависимости от используемого статистического метода классификации оказался в диапазоне 73–89%, а уровень специфичности – в диапазоне 92–96%.

При сравнительной оценке результатов FDT-периметрии и периметрии по Humphrey у пациентов с различными стадиями ОУГ, выполненной с помощью метода линейного дискриминантного анализа, оказалось, что как чувствительность, так и специфичность метода периметрии с удвоенной пространственной частотой была выше. Так, в группе больных с начальной стадией ОУГ чувствительность данных FDT-периметрии и HFA II-периметрии составила 73 и 62%, а специфичность – 95 и 69% соответственно.

Полученные с помощью различных статистических методов классификации на предварительном этапе исследования высокие показатели чувствительности результатов разработанного метода FDT-периметрии в пороговом варианте являлись основанием для использования его наряду с периметрией по Humphrey при мониторинге ЦПЗ у больных с ОУГ, т. е. для оценки глаукоматозного процесса в динамике. С этой целью на данном этапе исследования мы использовали компьютерную программу Microsoft Office Excel. По данным порогового теста строился график, который отражал состояние светочувствительности сетчатки в каждом из 16 исследуемых квадратов ЦПЗ больного с глаукомой. При сравнении результатов нескольких тестов, выполненных в процессе динамического наблюдения и представленных в виде графиков, можно было судить о состоянии светочувствительности каждого из 16 квадратов ЦПЗ в отдельности и о динамике глаукоматозного процесса в целом у конкретного пациента.

Поиск возможности для использования пороговой программы

FDT-периметрии в оценке стадии глаукомы.

Целью заключительного этапа исследования было построение математической модели диагностики стадии глаукомы по данным порогового теста, а также клиническое и математическое обоснование возможности использования нового метода как основы для мониторинга глаукоматозного процесса.

Построение математической модели диагностики стадии глаукоматозного процесса методом дискриминантного анализа.

Выборка (табл. 4) из генеральной совокупности (табл. 3) пациентов с ОГ, преглаукомой, ОУГ I, II и III стадии составила 125 человек (194 глаза). Кроме больных, исследовались 32 здоровых человека (61 глаз) той же возрастной группы (старше 40 лет).

Для получения корректных результатов при сравнительной оценке уровня светочувствительности, исследуемого двумя методами периметрии, различающимися по природе используемого стимула, ЦПЗ, тестируемое на периметре HFA II, было условно разделено на участки, соответствовавшие по площади и локализации 16 квадратам (10°10°) поля зрения, как это принято для FDT-периметрии. Несмотря на различные единицы измерения светочувствительности (децибелы и относительные единицы), между результатами обоих периметрических тестов у всех пациентов с ОУГ, преглаукомой и ОГ была обнаружена положительная сильная (rxy = 0,91) и высоко значимая (p<0,001) корреляционная связь. На этом основании аналогично глобальному индексу MD для результатов периметрии по Humphrey был рассчитан показатель MD и для данных порогового теста FDT-периметрии. Он представляет собой среднее отклонение порога световой чувствительности суммарно по всему ЦПЗ испытуемого в сравнении с возрастной нормой. Индекс MD в нашей программе рассчитывается автоматически и выносится в распечатку результата исследования, о чем уже упоминалось выше (рис. 3). Корреляционная связь между показателями MD HFA II-периметра и FDT-периметрии также оказалась положительной сильной (rxy = 0,93) и высоко значимой (p<0,001) (рис. 10).

Таблица 3.

Материал заключительного этапа исследования.

Диагноз	Количество исследованных глаз
	В группе с подтвержденным нами диагнозом	В группе с впервые установленным нами диагнозом	Всего
Здоровый парный глаз	14	35	49
Офтальмогипертензия	–	44	44
Преглаукома	32	45	77
I стадия глаукомы	96	120	216
II стадия глаукомы	69	31	100
III стадия глаукомы	36	15	51
IV стадия глаукомы	5	2 (в 10 была определена ранее)	17
Неподтвержденное подозрение на глаукому		92	92
Всего	252	394	646

Таблица 4.

Материал выборки при изучении пороговой программы

FDT-периметрии (±).

Группы испытуемых	Количество глаз	Размер экскавации (Э/Д)	Уровень ВГД	Острота зрения
1.1. I стадия ОУГ	72	0,57 ± 0,01	27,7 ± 0,49	0,9 ± 0,01
2.2. II стадия ОУГ	36	0,71 ± 0,02	28,8 ± 1,1	0,8 ± 0,03
3.3. III стадия ОУГ	36	0,87 ± 0,01	29,5 ± 0,98	0,7 ± 0,03
4. Преглаукома	30	0,37 ± 0,02	24,3 ± 0,71	0,9 ± 0,02
5. ОГ	20	0,26 ± 0,02	29,7 ± 0,65	1,0 ± 0,07
6. Здоровые (контрольная)	61	0,23 ± 0,01	19,8 ± 0,2	1,0
Всего	255

Рис. 10. Результаты сопоставления значений глобальных индексов MD, выведенных из результатов периметрии по Humphrey и FDT-периметрии (суммарно всех испытуемых из выборки).

С помощью дисперсионного анализа математически было подтверждено сходство диагностических возможностей обоих методов периметрии (FDT- и по Humphrey) в определении стадии глаукоматозного процесса по данным глобального индекса MD. В конечном счете, по результатам порогового варианта FDT-периметрии математически были рассчитаны средние значения индекса MD для каждой из стадий заболевания (табл. 5).

Таблица 5.

Средние значения индекса MD (в относительных единицах) в зависимости от стадии ОУГ по результатам порогового теста FDT-периметрии.

Индекс	I стадия ОУГ	II стадия ОУГ	III стадия ОУГ
MD	–0,044 ± 0,01	–0,2 ± 0,03	–0,48 ± 0,06 и хуже

Для построения математической модели диагностики стадии глаукомы с учетом данных FDT-периметрии использовался дискриминантный анализ. В качестве анализируемых признаков, кроме значений светочувствительности в каждом из 16 квадратов и индекса MD, был использован также показатель, названный нами FDT-код. Этим показателем, принимая во внимание алгоритм, который используется при анализе данных FDT-периметрии большинством зарубежных авторов (Quigley H.A., 1998; Muskens R. et al., 2004), мы обозначили количество пораженных квадратов числом большим, чем один. В качестве морфометрического признака ДЗН мы выбрали соотношение экскавации к ДЗН по Армали (Э/Д), как наиболее доступный показатель при офтальмоскопии и поэтому чаще используемый врачами в оценке состояния ДЗН при глаукоме. К тому же, между соотношением Э/Д и уровнем светочувствительности, полученным при FDT-периметрии в каждом из 16 квадратов ЦПЗ, была обнаружена статистически значимая (p<0,001) отрицательная корреляционная связь, причем сильная (rxy = –0,7 и выше) в носовых квадратах и умеренная (rxy = от –0,5 до –0,6) в остальных 12 квадратах.

Статистически значимая умеренная и сильная корреляционная связь была обнаружена также между некоторыми морфометрическими показателями ДЗН, соотношением Э/Д, показателями из данных компьютерной ретинотомографии на HRT II (Rim volume, Rim area, Cup/disk area) и функциональным показателем MD из результатов порогового теста как FDT-периметрии, так и периметрии по Humphrey (табл. 6). Связь же индекса MD с уровнем ВГД оказалась слабой при FDT-периметрии и практически отсутствующей при HFA II-периметрии, а также статистически незначимой при использовании обоих методов периметрии.

Таблица 6.

Коэффициент линейной корреляции Пирсона между функциональными и структурными показателями состояния ДЗН, а также уровнем ВГД у больных с ОУГ.

Функциональный показатель ДЗН	Э/Д	Rim volume	Rim area	Cup/disk area	ВГД
MD FDT	–0,71*	0,43*	0,42*	–0,39*	0,29 p=0,85
MD HFA II	–0,71*	0,44*	0,45*	–0,39*	0,08 p=0,61

Примечание: * – p<0,05

Методом дискриминантного анализа с использованием процедуры пошагового отбора из числа 18 признаков, взятых только из данных порогового теста FDT-периметрии (значения светочувствительности в каждом из 16 квадратов, индекс MD FDT и FDT-код), была получена статистически значимая (p<0,001) модель № 1 диагностики стадии ОУГ на основе 5 признаков (индекс MD FDT, FDT-код и значения светочувствительности в квадратах Nas.1, Nas.2 и Inf.1), уровень значимости (p<0,05) которых превышал 95%. Верификация модели осуществлялась по данным матрицы обучающей информации, а также с помощью метода скользящего экзамена. В группе здоровых испытуемых модель обеспечивает совпадение прогнозируемого диагноза с реальным диагнозом в 96,7% случаев (уровень специфичности). В группе больных с начальной стадией глаукомы совпадение прогнозируемого диагноза с реальным диагнозом достигается в 95,8% наблюдений (уровень чувствительности).

Из числа 20 признаков (предыдущие 18 признаков, а также соотношение Э/Д и уровень ВГД) была получена статистически значимая (p<0,001) модель № 2 (морфофункциональный вариант) диагностики стадии ОУГ на основе 7 признаков (индекс MD FDT, FDT-код, соотношение Э/Д, значения светочувствительности в квадратах Nas.1, Nas.2, Inf.1 и Temp.3), уровень значимости (p<0,05) которых превышал 95%. Уровень ВГД в качестве признака в данную модель не вошел, так как уровень его значимости (р=0,67) оказался менее 40%. Общая классификационная способность модели № 2 несколько улучшилась по сравнению с общей классификационной способностью модели № 1 (совпадение прогнозируемого диагноза с реальным диагнозом в 90,8% и в 89,7% случаев соответственно). Но в группе больных с начальной стадией глаукомы совпадение прогнозируемого диагноза с реальным диагнозом осталось на прежнем уровне – в 95,8% наблюдений, а в группе здоровых испытуемых – немного повысилось (с 96,7% до 96,8% наблюдений).

Таким образом, обе математические модели диагностики стадии ОУГ с учетом данных FDT-периметрии показали высокую классификационную способность в отделении здоровых людей от больных глаукомой, а в случае наличия заболевания – в определении его стадии. Наиболее значимыми дифференциально-диагностическими признаками, как в первой, так и во второй математической модели оказались индекс MD FDT и FDT-код, а во второй модели, помимо этих признаков, еще и соотношение Э/Д. Для рекомендации к использованию предпочтительнее является математическая модель № 2, т. к. набор признаков, отобранных в нее методом дискриминантного анализа, подтверждает преимущество морфофункционального подхода в оценке стадии глаукоматозного процесса.

Использование порогового варианта FDT-периметрии в процессе мониторинга ЦПЗ у больных с ОУГ в клинической практике.

Изучение вариабельности результатов повторных пороговых тестов FDT-периметрии правого глаза у 30 здоровых людей и у 31 пациента с ОУГ с помощью математико-статистической обработки показало, что динамика средних значений светочувствительности во всех 16 квадратах ЦПЗ и средних значений индекса MD FDT при повторных измерениях имела значимые различия (p<0,05) как в группе здоровых людей, так и в группе больных с ОУГ, что объясняется «эффектом обучения». Однако, дисперсия показателей, как светочувствительности, так и индекса MD при первом и повторном измерении оказалась очень низкая и обеспечивала изменение среднего значения лишь во втором знаке после запятой. Наш вывод о низкой вариабельности результатов при повторном выполнении порогового теста FDT-периметрии совпал с таковым зарубежных ученых (Chauhan B.C., Johnson C.A., 1999; Brusini P., Tosoni C., 2003; Horn F.K. et al., 2007 и др.), исследовавших вариабельность результатов тестов оригинального метода FDT-периметрии. В связи с этим пороговый тест FDT-периметрии целесообразно рекомендовать для мониторинга ЦПЗ при глаукоме, но с учетом «эффекта обучения» в сомнительных случаях мы, как и зарубежные ученые (Horn F.K. et al., 2007), рекомендуем к анализу принимать результат второго теста.

Возможность и целесообразность использования нового метода периметрии в пороговом варианте как основы для мониторинга глаукоматозного процесса были подтверждены сравнением его результатов с данными периметрии по Humphrey во время выполнения научно-исследовательской работы, целью которой было изучить у больных с ОУГ эффективность и переносимость ксалатана в сравнении с препаратами из группы бета-адреноблокаторов, в том числе, и в отдаленном периоде. Так, в группе больных, применявших ксалатан, в 3 раза чаще отмечалось улучшение и в 2 раза реже ухудшение в состоянии ЦПЗ по сравнению с контрольной группой, как по данным периметра HFA II, так и по результатам порогового варианта FDT-периметрии. Поскольку прогрессирование экскавации ДЗН, по данным стереоофтальмоскопии, отмечалось в несколько раз реже, чем ухудшение в состоянии ЦПЗ (как при периметрии по Humphrey, так и по результатам порогового варианта FDT-периметрии, которые, как правило, совпадали), то решение о нестабилизации глаукоматозного процесса принималось чаще на основании данных периметрии каждым из методов.

ПРИМЕНЕНИЕ ПЕРИМЕТРИИ С УДВОЕННОЙ ПРОСТРАНСТВЕННОЙ ЧАСТОТОЙ ПРИ НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННОЙ ПАТОЛОГИИ ОРГАНА ЗРЕНИЯ.

С глаукомой часто, особенно у пациентов пожилого возраста, сочетается катаракта и несколько реже – ВМД. По данным зарубежной литературы, выраженная катаракта, особенно задняя субкапсулярная, вызывает снижение светочувствительности сетчатки в результатах, получаемых при тестировании ЦПЗ как с помощью компьютерного периметра HFA II (Smith S.D. et al., 1997; Hayashi K. et al., 2001), так и FDT-периметров (Tanna A.P. et al., 2004; Arvind H. et al., 2005; Casson R.J., James B., 2006). Влияние начальной катаракты также может снижать достоверность результатов компьютерной периметрии при мониторинге ЦПЗ.

Напротив, макулярная патология, в частности, ВМД, центральная серозная хориоретинопатия, клинически значимый макулярный отек при сахарном диабете, по данным зарубежной литературы, не оказывают существенного влияния на результаты FDT-периметрии (Sheu S.J. et al., 2001; Parikh R. et al., 2006). В этой связи нашей целью было определить степень влияния катаракты и ВМД на результаты созданной нами FDT-периметрии в сравнении с данными компьютерной периметрии на анализаторе поля зрения HFA II.

Оценка влияния катаракты на результаты периметрии с удвоенной пространственной частотой.

В ходе исследования было сформировано две группы пациентов: 1 – с катарактой и отсутствием иной глазной патологии (29 пациентов, 32 глаза), острота центрального зрения была снижена в диапазоне от 0,8 до 0,02 (в 84,4% случаев ниже 0,5); 2 – с катарактой и глаукомой (13 больных, 14 глаз), острота центрального зрения была снижена в диапазоне от 0,5 до 0,08 (в 85,7% случаев ниже 0,5). Контрольная группа включила 32 здоровых по состоянию органа зрения испытуемых (61 глаз). Всем пациентам 1 и 2 группы выполнялась операция – факоэмульсификация катаракты (ФЭК) с имплантацией заднекамерной интраокулярной линзы.

В своем исследовании мы показали (табл. 7), что выраженная катаракта, не сопровождающаяся иной глазной патологией, при остроте зрения ниже 0,5 действительно приводит к депрессии светочувствительности сетчатки в результатах исследования ЦПЗ, как на HFA II-периметре, так и при FDT-периметрии, и носит диффузный характер, но исчезает после успешной операции ФЭК. При сочетании глаукомы и выраженной катаракты в одном из глаз при остроте зрения ниже 0,5 в результатах обоих методов периметрии отмечается более глубокая депрессия светочувствительности сетчатки катарактального глаза, особенно в участках ЦПЗ, характерных для поражения глаукомой, что лучше выявляется с помощью FDT-периметрии

Таблица 7.

Средние значения показателей (±) FDT-периметрии и периметрии по Humphrey до ФЭК с имплантацией заднекамерной интраокулярной линзы и в отдаленные сроки после операции.

Группа наблюдения	Острота зрения	Число скотом HFA	MD HFA (дБ)	Число скотом FDT	MD FDT (отн. ед.)
До операции
1	0,24±0,03	9,97±0,86	–6,4±0,67	9,5±0,97	–0,11±0,03
2	0,26±0,04	13,29±1,1	–15,5±2,8	13,79±1,04	–0,38±0,07
После операции
1	0,9±0,031	1,78±0,341	–1,3±0,291	1±0,271	0,01±0,012
2	0,58±0,081	9,6±1,493	–14,1±3,453	10,6±1,523	–0,28±0,073

Примечание: 1 – p<0,001;

2 – p<0,05;

3 – p>0,05.

Оценка влияния возрастной макулярной дегенерации на результаты периметрии с удвоенной пространственной частотой.

Обследовано 16 пациентов (23 глаза). В большинстве глаз – 19 (82,6%) имелась влажная форма ВМД, в 4 глазах – сухая форма ВМД. В контрольную группу вошли те же 32 здоровых по состоянию органа зрения человека (61 глаз), что и в предыдущем исследовании. Острота центрального зрения у больных была снижена в диапазоне от 0,8 до 0,04 (в 65,2% случаев ниже 0,5)

Таблица 8.

Средние значения количества скотом, полученных при периметрии по Humphrey и при FDT-периметрии у пациентов с ВМД.

Число глаз	±
	Острота зрения	Число центральных скотом HFA	Число центральных скотом FDT
23	0,31 ± 0,05	2,43 ± 0,27	0,65 ± 0,22

ВМД, по нашим данным, также может оказывать влияние на результаты FDT-периметрии, но в гораздо меньшей степени, чем на результаты периметрии по Humphrey (табл. 8). Это влияние в результатах FDT-периметрии начинает проявляться при более низкой остроте центрального зрения, чем в случае катаракты, а именно – ниже 0,3. Обнаруживается депрессия светочувствительности, как правило, в области 4 парацентральных квадратов (эта зона соответствует 10° от точки фиксации и включает в себя макулярную область).

Мы считаем, что меньшая чувствительность результатов FDT-периметрии по сравнению с данными периметрии по Humphrey к выявлению ВМД объясняется достаточно большими размерами, а также специфичностью используемого при FDT-периметрии стимула, рассчитанного на раннее выявление именно глаукомных нарушений в ощущении испытуемым иллюзии удвоения низкой пространственной частоты.

СОЗДАНИЕ И РЕЗУЛЬТАТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ СКРИНИНГОВОГО ВАРИАНТА ПЕРИМЕТРИИ С УДВОЕННОЙ ПРОСТРАНСТВЕННОЙ ЧАСТОТОЙ.

Одной из главных целей нашей работы было создание эффективного скрининга (на основе исследования ЦПЗ) для ранней диагностики глаукомы в группах риска, но также пригодного для использования в масштабах массовых профилактических осмотров населения.

Скрининг, как известно, должен отвечать следующим требованиям:

1. Быстрота выполнения.
2. Простота и доступность для понимания испытуемым.

3. Достаточная информативность, что обеспечивается не только высокой чувствительностью, но и высокой специфичностью.

4. Экономическая приемлемость.

О процессе создания и об отличительных особенностях скринингового варианта FDT-периметрии от порогового изложено выше, форма регистрационного бланка, вид диалоговых окон скрининговой программы представлены на рисунках 4, 5, и 6.

Результаты клинического изучения и математической обработки данных скринингового варианта периметрии с удвоенной пространственной частотой.

Выборка из генеральной совокупности пациентов с преглаукомой и ОУГ составила 106 человек (173 глаза). Критерии для исключения из исследования больных с глаукомой были такими же, что и при изучении порогового варианта нашего метода. Кроме больных, исследовали 32 здоровых человека (61 глаз) той же возрастной группы.

Для изучения информативности предлагаемого скрининга мы вначале решили задачу построения математической модели, способной отделить здоровых людей от больных с ОУГ. Применялся скрининговый вариант FDT-периметрии, включавший, помимо значений светочувствительности во всех 16 тестируемых квадратах ЦПЗ, и FDT-код. В итоге, из числа указанных признаков методом дискриминантного анализа с использованием процедуры пошагового отбора была получена статистически значимая (p<0,001) модель прогноза глаукомы, в которой из 2 признаков (FDT-код и значение светочувствительности в квадрате Nas. 4) наибольший весовой коэффициент и уровень значимости (р=0,0001) имел FDT-код. Это не было неожиданностью, т. к. только этот показатель и используется в алгоритме при оценке результатов скринингового теста оригинального FDT-периметра за рубежом (Quigley H.A., 1998). Построенная модель обладает высокой чувствительностью (совпадение прогнозируемого диагноза с реальным диагнозом в группе больных ОУГ достигается в 99,3% наблюдений) и высокой специфичностью (совпадение прогнозируемого диагноза с реальным диагнозом в группе здоровых достигается в 96,7% случаев).

При построении дискриминантной модели с учетом в качестве признаков не только указанных выше данных скринингового теста FDT-периметрии, но и морфометрического показателя ДЗН (соотношение Э/Д), а также уровня ВГД, последний признак, несмотря на наименьший весовой коэффициент и наименьший уровень значимости (р=0,09), вошел в модель прогноза глаукомы наряду с FDT-кодом, соотношением Э/Д и значением светочувствительности в квадрате Nas.2. Общая классификационная способность данной модели (98,9%) по сравнению с таковой предыдущей модели (98,5%) прогноза глаукомы (только по данным FDT-периметрии) незначительно повысилась, но чувствительность ее не изменилась и составила по-прежнему 99,3%.

Таким образом, оценка данных скрининговой программы FDT-периметрии только по FDT-коду в плане прогноза глаукомы является достаточно информативной, а сам метод можно рекомендовать как основу скрининга на глаукому.

Мы решили изучить возможности нового метода также в дифференциации пациентов с диагнозом «преглаукома» и здоровых людей. Диагноз «преглаукома» в нашей стране признается не всеми учеными, а в зарубежной классификации ОУГ ему соответствует диагноз «препериметрическая глаукома» (Волков В.В., 1985, 2008; Нестеров А.П., 2008). Дискриминантная модель, построенная на данных скринингового теста FDT-периметрии, обладала высокой специфичностью (91,8%) и низкой чувствительностью (36,7%). Из этого следует, что надежно отделить пациентов с преглаукомой от здоровых людей по результату FDT-периметрии не представляется возможным. Поскольку пациентам с преглаукомой из нашей выборки диагноз устанавливался, прежде всего, на основании положительного результата нагрузочной пробы, а именно ВКПП В.В. Волкова и соавторов или ВКП с оценкой ЗВКП, то полученные данные подтверждают правильность такого подхода в диагностике предболезни в отношении глаукомы.

Приведенные выше высокоинформативные дискриминантные модели по прогнозу глаукомы были построены нами на результатах строго отобранного в соответствии с уже упоминавшимися критериями исключения из исследования контингента больных с ОУГ, что, безусловно, могло повлиять на результат исследования уровня чувствительности метода.

Результаты клинического изучения скринингового варианта периметрии с удвоенной пространственной частотой при массовой диспансеризации и у больных глаукомой, наблюдаемых в офтальмологических отделениях ряда гарнизонных и окружных госпиталей МО РФ.

В большинстве зарубежных работ последних 4 лет авторы по-прежнему положительно характеризуют использование скринингового теста FDT-периметрии в качестве скрининга на глаукому (Fogagnolo P. et al., 2005; Pierre-Filho P. et al., 2006; Ferreras A. et al., 2007; Horn F.K. et al., 2007 и др.), а также указывают на его преимущества в ранней диагностике глаукомы по сравнению с SAP (Sample P.A. et al., 2006; Sakata L.M. et al., 2007; Leeprechanon N. et al., 2007 и др.). Но все-таки в меньшей части работ (Iwase A. et al., 2007; Mansberger S.L. et al., 2007; Wang, Y.X. et al., 2007), посвященных массовому скринингу на глаукому с использованием FDT-периметрии, наряду с высокой специфичностью (87–93%) скринингового теста в неотобранном контингенте испытуемых отмечается его недостаточно высокая чувствительность (56–64%) для глаукомы из-за значительного количества ложноположительных результатов вследствие начальной катаракты, высокой осложненной близорукости, пожилого возраста и даже местожительства (сельская местность развивающихся стран) испытуемых. В своих работах R. Stoutenbeek et al. (2004), A. Ferreras et al. (2007) справедливо замечают, что пороговый тест FDT-периметрии значительно чувствительнее скринингового, но, к сожалению, выполняется в 5 раз дольше. Возникла необходимость проведения клинической апробации нашего метода в скрининговом варианте в условиях массовой диспансеризации населения.

Данное исследование было выполнено на базе офтальмологических отделений пяти гарнизонных и окружных госпиталей. Целью его было изучить эффективность (чувствительность и специфичность) скринингового варианта FDT-периметрии в выявлении ОУГ при массовой диспансеризации военнослужащих, пенсионеров Министерства обороны и членов их семей. Всего в данное исследование было включено 400 человек (302 мужчины и 98 женщин, 800 глаз) в возрасте от 41 до 80 лет.

В начале исследования изучение скринингового варианта FDT-периметрии было выполнено в группе больных, состоявших на диспансерном учете по поводу глаукомы (33 человека, 53 глаза). Только в одном случае данные FDT-периметрии среди больных с ОУГ вызвали сомнение, т. к. оказались нормальными. При анализе результатов других обследований у этой пациентки мы склонились к диагнозу не ОУГ, а ОГ на обоих глазах.

Убедившись в диагностической ценности FDT-периметрии для подтверждения диагноза «глаукома» в группе пациентов с уже выявленной ОУГ, метод был использован в процессе массовой диспансеризации военнослужащих, пенсионеров Министерства обороны и членов их семей для реального скрининга на глаукому.

В результате проведенного исследования из 400 испытуемых (800 глаз) у 96 человек (150 глаз) был получен патологический результат FDT-периметрии (наличие 2 и более серых квадратов). Но при последующем комплексном обследовании 20 человек (25 глаз) из них оказались здоровыми по состоянию органа зрения. Как показал анализ результатов FDT-периметрии этих 20 испытуемых, во-первых, обнаружение 2 серых квадратов регистрировалось в нетипичных для глаукомы локализациях и, во-вторых, в 77% случаев отмечалось при тестировании только правого глаза, с которого начиналось исследование. В связи с этим следует подчеркнуть, что в случае появления в результате FDT-периметрии более одного серого квадрата, необходимо обязательное повторное проведение теста. Как уже упоминалось выше, с учетом так называемого «эффекта обучения» к анализу рекомендуется принимать результат второго теста. Всего здоровых людей по состоянию органа зрения с нормальными результатами скринингового теста FDT-периметрии в проведенном исследовании оказалось 296 человек (592 глаза).

Следует также отметить, что у всех 5 пациентов (7 глаз) с макулярной патологией, а именно центральной серозной хориоретинопатией (1 глаз), центральной хориоретинальной дистрофией (2 глаза), макулопатией ишемического генеза (2 глаза), амблиопией средней степени (2 глаза) получен нормальный результат FDT-периметрии. Таким образом, наши данные согласуются с данными зарубежной литературы (Sheu S.J. et al., 2001; Parikh. R. et al., 2006).

Из 125 глаз (76 человек) с патологическим результатом FDT-периметрии и подтвержденной патологией органа зрения при последующем комплексном уточняющем обследовании в 51 глазу (32 человека) был подтвержден ранее выставленный диагноз ОУГ, в 35 глазах (21 человек) ОУГ была выявлена впервые. Кроме того, следовало учесть, что у 9 из 26 человек (32 глаза) на парном глазу уже имелась подтвержденная структурнофункциональными изменениями ДЗН глаукома (табл. 9).

Таблица 9.

Результаты клинического изучения FDT-периметрии

в качестве скрининга на глаукому в различных военных госпиталях.

ОУГ чел. (глаз)		Подозрение на ОУГ чел. (глаз)		Другая глазная патология чел. (глаз)
Подтвержденная	Впервые выявленная	Впервые выявленное	ОУГ на парном глазу	Частичная атрофия ЗН	Начальная катаракта (Vis0,3)
3 (4)	5 (5)	5 (6)	2 (2)	2 (3)	2 (2)
19 (30)	8 (12 +5 с ОУГ на парном глазу)	4 (6)	3 (3)	2 (2)	–
2 (4)	3 (6)	5 (7)	–	–	–
5 (9)	3 (4)	2 (3)	2 (2)	–	–
3 (4)	2 (3)	1 (1)	2 (2)	–	–
Всего: 32 (51)	21 (35)	17 (23)	9 (9)	4 (5)	2 (2)

У остальных 17 человек (23 глаза) присутствовала комбинация из нескольких факторов риска для развития ОУГ, а именно: отягощенная по глаукоме наследственность (5), близорукость высокой (3) и средней (7) степени, артериальная гипотензия (11), уровень тонометрического ВГД в пределах 25–26 мм рт. ст. (5). Все эти 17 человек были взяты на диспансерное наблюдение, т.к. относясь к группе риска по глаукоме, имели патологический результат FDT-периметрии.

У 4 пациентов с выраженным патологическим результатом FDT-периметрии (от 8 до 14 серых квадратов) имелась частичная атрофия зрительного нерва, развившаяся после перенесенного ретробульбарного неврита вследствие рассеянного склероза (1 глаз), неврита (2 глаза) и новообразования головного мозга, оперированного в 2008 г. (2 глаза) (табл. 9). Полученные нами данные подтверждают данные зарубежной литературы (Gircin C.A. et al., 2004; Ruseckaite R et al., 2006; Taravati P. et al., 2008).

У 3 больных (6 глаз) с выраженной дисциркуляторной энцефалопатией (вследствие гипертонической болезни и сахарного диабета) и проявлявшейся в заторможенной реакции на появление стимула при неоднократном тестировании, был получен патологический результат FDT-периметрии (от 10 до 14 серых квадратов). По-видимому, наличие выраженной энцефалопатии у больного препятствует получению достоверного результата при компьютерной периметрии вообще и при FDT-периметрии в частности. В связи с этим результаты FDT-периметрии этих 3 пациентов в выборку для статистического анализа не включались.

Таким образом, выполнив данное клиническое исследование, мы убедились в том, что разработанная скрининговая программа FDT-периметрии позволяет отделить пациентов с глаукомой и с подозрением на глаукому от здоровых людей не только в отобранном контингенте испытуемых с ОУГ, но и при массовой диспансеризации населения. Правда, при массовом скрининге в «отсеянном» контингенте с подозрением на глаукому могут оказаться пациенты с другой глазной патологией. В частности, больные с оптиконейропатией неглаукомной этиологии, с начальной катарактой, приведшей к снижению остроты центрального зрения ниже 0,5, а также пациенты с признаками выраженной энцефалопатии. Но в проведенном нами исследовании таких пациентов среди испытуемых с патологическим результатом скринингового теста FDT-периметрии оказалось немного (2,4%) по сравнению с больными глаукомой и группой риска на глаукому (17,5%) по отношению ко всем испытуемым. Последующее комплексное углубленное обследование контингента, отобранного по результатам разработанного скрининга на глаукому, помогает провести дифференциальную диагностику и в случае подтверждения диагноза ОУГ позволит вовремя начать лечение больных, а в случае подозрения на глаукому (при наличии факторов риска) поставить пациента на диспансерное наблюдение как группу риска. Использование FDT-периметрии в качестве скрининга на глаукому позволит выявлять заболевание в начале его развития, что приведет к более длительному сохранению зрительных функций у больных, снижению инвалидности вследствие глаукомы и связанному с этим экономическому эффекту.

Изучение разработанного метода FDT-периметрии в качестве скрининга на глаукому в процессе массовой диспансеризации, а также у больных глаукомой на базе офтальмологических отделений ряда гарнизонных и окружных военных госпиталей МО РФ и МО Украины показало его высокую эффективность в ранней диагностике глаукомы. Практическое использование метода позволило в 82,9% всех случаев с впервые выявленной глаукомой определить заболевание в начальной стадии, а также выделить группу риска с подозрением на глаукому и поставить ее на диспансерный учет. Об эффективности нашего метода в данном исследовании свидетельствует его высокая чувствительность (80,5%) и высокая специфичность (93,7%). К тому же разработанный метод прост и доступен для понимания испытуемым, не требует больших затрат времени для исполнения, реализуется (на обоих глазах) в пределах 3 минут при отсутствии патологии и до 5 минут у больных глаукомой (по данной выборке), а также экономически приемлем, т. к. представляет собой программный продукт.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОПОСТАВЛЕНИЯ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ВОЗМОЖНОСТЕЙ РАЗРАБОТАННОГО МЕТОДА ПЕРИМЕТРИИ С УДВОЕННОЙ ПРОСТРАНСТВЕННОЙ ЧАСТОТОЙ И ОРИГИНАЛЬНОГО МЕТОДА

FDT-ПЕРИМЕТРИИ.

При завершении данной работы нам представилась возможность провести сравнительную оценку оригинального и разработанного метода FDT-периметрии. В нашей стране FDT-периметры по разным причинам, в том числе из-за высокой коммерческой стоимости, практически отсутствуют. Для исследования был использован единственный в Санкт-Петербурге FDT-периметр первого поколения, приобретенный для глазного отделения Федерального государственного учреждения здравоохранения Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова (МЧС России).

Анализ данных, полученных на оригинальном FDT-периметре и с помощью разработанного метода FDT-периметрии у одних и тех же испытуемых.

В исследовании участвовал 51 пациент (92 глаза) с ОГ, преглаукомой и ОУГ I, II, и III стадии. В большинстве случаев (66 глаз) это были больные с ОУГ в начальной стадии заболевания (34 глаза). Исследование ЦПЗ всем испытуемым выполняли на компьютерном периметре HFA II в виде пороговой программы 24-2, на FDT-периметре первого поколения («Humphrey FDT Visual Field Instrument», США) в виде надпорогового (screening C-20-1 test) и порогового (threshold C-20 test) тестов, а также с помощью разработанных нами компьютерных программ скрининговой и пороговой FDT-периметрии.

Неожиданным оказалось существенное преимущество разработанного метода в диагностике начальной глаукомы. Так, наша скрининговая программа в 2 раза чаще, чем скрининговый тест оригинального FDT-периметра, позволяла выявлять начальную стадию заболевания, в то время как глаукома в развитой и в далеко зашедшей стадии заболевания была подтверждена обоими скрининговыми тестами в 100% случаев. Использование же порогового теста оригинальной FDT-периметрии повысило процент выявляемости начальной стадии ОУГ с 47,06% до 88,24%.

Между результатами, полученными с помощью оригинального и нашего метода FDT-периметрии, обнаружена положительная сильная и статистически значимая (p<0,001) корреляционная связь во всей выборке и в группе больных с ОУГ как в скрининговом (rxy = 0,84; rxy = 0,79 соответственно), так и в пороговом (rxy = 0,89; rxy = 0,8 соответственно) вариантах. Но скрининговый вариант разработанного метода FDT-периметрии при начальной стадии ОУГ позволил выявить в среднем почти в 4 раза больше скотом, чем надпороговый (скрининговый) тест оригинальной FDT-периметрии и по чувствительности оказался сопоставимым с пороговым тестом оригинальной FDT-периметрии, что подтверждается количеством выявленных скотом (5,5 ± 0,12 и 5,7 ± 0,14 соответственно) (табл. 10).

Таблица 10.

Средние значения количества скотом, полученных

FDT-периметрией у пациентов с глаукомой.

Диагноз	±
	Оригинальная FDT-периметрия		Авторский вариант FDT-периметрии
	скрининговая	пороговая	скрининговая	пороговая
Начальная ОУГ	1,4 ± 0,05	5,7 ± 0,14	5,5 ± 0,12	5,5 ± 0,12
Развитая ОУГ	9,0 ± 0,16	13,2 ± 0,13	12,6 ± 0,16	12,6 ± 0,16
Далеко зашедшая ОУГ	11,0 ± 0,35	14,3 ± 0,2	14,0 ± 0,17	14,0 ± 0,17

Диагностические возможности оригинального и авторского вариантов FDT-периметрии.

По результатам выполненной хронометрии всех тестов (учитывалось время самого теста и время проверки фиксации взора пациента) для одного глаза (пороговый тест 24-2 периметра HFA II, надпороговый тест С-20-1, пороговый тест С-20 оригинального FDT-периметра и собственная FDT-периметрия) наиболее длительным из них оказалась периметрия по Humphrey (5,2 ± 0,1 мин.), а самым коротким – надпороговый тест (С-20-1) на оригинальном FDT-периметре (0,9 ± 0,06 мин.). Для выполнения авторского варианта FDT-периметрии (скрининговый и пороговый) потребовалось в 2,8 раза больше времени (2,5 ± 0,07 мин.), чем для скринингового теста оригинального метода, но авторский вариант оказался в 2 раза короче пороговой программы 24-2 компьютерного периметра HFA II и в 1,8 раза порогового теста оригинального FDT-периметра (4,5 ± 0,04 мин.) (рис. 11).

Объяснение более высокой чувствительности в выявлении начальной глаукомы с помощью нашего скринингового варианта FDT-периметрии (по сравнению со скрининговым тестом оригинального метода) мы видим в том, что наш скрининг создан на основе собственного порогового варианта, в котором контраст нарастает плавно, а не ступенчато, как в оригинальном FDT-периметре. Конечно, время тестирования с помощью нашего скрининга для каждого глаза в среднем удлиняется в 2–3 раза (до 2–3 мин. вместо 1 мин.), но его диагностические возможности в плане раннего выявления глаукомы при этом оказываются выше в 2 раза, чем у оригинального метода.

Рис. 11. Средние значения времени для тестов, выполненных с помощью HFA II (1), оригинальной скрининговой (2), пороговой (3) и авторской скрининговой (4), пороговой (5) FDT-периметрии по всей выборке.

Таким образом, наш метод FDT-периметрии в виде разработанных скринингового и порогового вариантов в диагностических возможностях не уступает оригинальному методу, а в распознавании начальной глаукомы даже оказался более чувствительным. Для выполнения программы требуется в 2 раза меньше времени, чем для пороговой программы 24-2 компьютерного периметра HFA II и для порогового теста оригинального FDT-периметра. К тому же, наш метод значительно дешевле оригинального, т. к. представляет собой программный продукт.

Выводы:

1. Разработанная в виде программных средств новая технология периметрии, в которой оценивается способность к восприятию зрительной иллюзии удвоения пространственной частоты, по чувствительности и специфичности результатов в ранней диагностике глаукомы не уступает зарубежной, а в скрининговом варианте оказалась более чувствительной

2. При сравнении в диагностике глаукомы эффективности нового метода периметрии с удвоенной пространственной частотой и эффективности традиционного метода стандартной автоматической периметрии на компьютерном анализаторе поля зрения «Humphrey II», признанного в мировой офтальмологической практике «золотым» стандартом в исследовании поля зрения, по уровню чувствительности первый оказался не хуже, а по уровню специфичности значительно лучше второго.

3. Математическая модель прогноза выявления глаукомы, построенная на результатах скринингового варианта созданного метода периметрии с удвоенной пространственной частотой, обладает высокой информационной способностью в разделении отобранного контингента испытуемых на здоровых людей (специфичность 96,7%) и больных глаукомой (чувствительность 99,3%). Полученный результат свидетельствует о добротности данных, отобранных в матрицу обучающей информации, адекватности используемых методов моделирования и целесообразности использования этого варианта периметрии с удвоенной пространственной частотой как основы для скрининга на глаукому в широкой клинической практике.

4. Высокая чувствительность (80,5%) и высокая специфичность (93,7%) результатов широкого клинического изучения разработанного скринингового варианта периметрии с удвоенной пространственной частотой при массовой диспансеризации и у больных глаукомой в офтальмологических отделениях ряда гарнизонных и окружных госпиталей МО РФ свидетельствуют о его высокой эффективности.

5. Математическая модель диагностики стадии глаукомы, построенная на данных порогового варианта созданного метода периметрии с удвоенной пространственной частотой, при наличии заболевания позволяет надежно классифицировать стадию глаукоматозного процесса на основе наиболее значимого признака – глобального индекса MD. Полученный результат позволяет использовать пороговый тест разработанного метода как основу для мониторинга центрального поля зрения при глаукоме в широкой клинической практике.

6. Морфофункциональный вариант модели, построенной для диагностики стадии глаукомы с учетом комплекса данных из порогового варианта разработанного метода периметрии и из состояния диска зрительного нерва, позволяет более тонко дифференцировать стадии глаукоматозного процесса. Это подтверждает преимущество морфофункционального подхода, как в диагностике глаукомы, так и в оценке стадии заболевания и позволяет использовать пороговый тест периметрии с удвоенной пространственной частотой в сочетании с морфометрией диска зрительного нерва при мониторинге глаукоматозного процесса в клинической практике.

7. Специфичность стимула (сочетание низкой пространственной и высокой временной частоты), а также его достаточно большие размеры (10°10°) позволяют информативно использовать метод периметрии с удвоенной пространственной частотой как при скрининге на глаукому, так и при мониторинге глаукоматозного процесса у людей со сниженной остротой центрального зрения вследствие начальной катаракты (не ниже 0,5) или возрастной макулярной дегенерации (не ниже 0,3).

Практические рекомендации

Разработанный метод периметрии с удвоенной пространственной частотой (FDT-периметрия) предназначен для скрининга на глаукому и для мониторинга ЦПЗ при диспансерном наблюдении пациента с уже выявленной глаукомой.

Перед началом исследования с целью коррекции нелинейных искажений, вносимых монитором, следует произвести его калибровку с помощью специальной программы для измерения коэффициента этих искажений. Исследование проводится в стандартных мезопических условиях, что обеспечивается свечением экрана монитора в темном помещении. Высокая чувствительность и высокая специфичность результатов разработанного метода FDT-периметрии для выявления глаукомы обеспечиваются при условии сохранения у испытуемого остроты центрального зрения не ниже 0,5 вследствие начальной катаракты или помутнений других оптических сред и не ниже 0,3 вследствие возрастной макулярной дегенерации или иной макулярной патологии.

В течение нескольких минут, пока данные об испытуемом заносятся в базу данных компьютера, обеспечивается необходимая для тестирования испытуемого адаптация. Расстояние до экрана должно быть равным 30 см, данное условие наилучшим образом обеспечивается использованием лобно-подбородочного упора. Исследование проводится монокулярно, начиная с правого глаза, в очках для чтения, корригирующих пресбиопию соответственно возрасту и рефракции испытуемого при нормальной ширине зрачка.

Исследование ЦПЗ с помощью FDT-периметрии в скрининговом варианте рекомендуется выполнять в амбулаторной практике людям после 40 лет, проходящим диспансерный осмотр офтальмолога, лицам, входящим в группу риска по глаукоме, а также пациентам с подозрением на глаукому. При появлении в результате скрининга даже одного серого квадрата тест рекомендуется повторить. Пациенты с «подозрением на глаукому» и с предварительным диагнозом «глаукома» должны быть направлены в глаукомный кабинет поликлиники или в глаукомное отделение стационара, где необходимо провести комплексное уточняющее обследование на глаукому.

Исследование ЦПЗ с помощью FDT-периметрии в пороговом варианте рекомендуется выполнять в клинической практике для определения стадии процесса при комплексном уточняющем обследовании пациента на глаукому, а также для оценки темпов прогрессирования заболевания при диспансерном наблюдении больного с уже подтвержденной глаукомой, ориентируясь на значение индекса MD, как и при периметрии по Humphrey. Для уточнения стадии и скорости течения заболевания при исследовании состояния ЦПЗ следует при возможности использовать два или более вида периметрических тестов, а при невозможности – несколько раз повторять имеющийся в наличии периметрический тест. Конечно, и в том и в другом случае следует непременно учитывать данные морфологического исследования ДЗН.

Данные офтальмотонометрии при установлении диагноза глаукомы, а также при оценке глаукоматозного статуса больного в динамике обязательно учитываются, но только после тщательного исследования морфофункционального состояния зрительного нерва.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Симакова И.Л. Причины возникновения и результаты лечения посттравматической глаукомы / И.Л. Симакова // Боевые повреждения органа зрения : материалы науч. конф., посвящ. 100-летию со дня рождения проф. Б.Л. Поляка. – СПб. : ВМедА, 1999. – С. 195–196.

2. Ушаков Н.А. Новый способ органсохранного хирургического лечения терминальной болящей глаукомы / Н.А. Ушаков, И.Л. Симакова // Боевые повреждения органа зрения : материалы науч. конф., посвящ. 100-летию со дня рождения проф. Б.Л. Поляка. – СПб. : ВМедА, 1999. – С. 209–211.

3. Даниличев В.Ф. Новая конфигурация аллодренажа для дренирования стекловидной камеры при вторичной глаукоме / В.Ф. Даниличев, Н.А. Ушаков, И.Л. Симакова // Усовершенствование методов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике : сб. изобрет. и рац. предложений. – СПб. : ВМедА, 1999. – Вып. 30. – С. 49–49.

4. Симакова И.Л. Совершенствование технологии оперативного лечения посттравматической (в том числе после боевой травмы) вторичной глаукомы у военнослужащих : отчет о НИР № 2.98.091.п.5 шифр «Глаукома» / Науч. рук. М.М. Шишкин, Н.А. Ушаков ; отв. исполн. И.Л. Симакова ; Гл. воен.-мед. упр., Воен.-мед. акад. – СПб., 1999. – 21 л.

5. Симакова И.Л. Новый метод морфометрических исследований диска зрительного нерва при глаукоме / И.Л. Симакова, Д.Н. Черкасова // Глаукома на рубеже тысячелетий : итоги и перспективы: материалы Всерос. науч.-практ. конф. – М., 1999. – С. 79–82.

6. Шишкин М.М. Правомочен ли сегодня термин «острый приступ офтальмогипертензии»? / М.М. Шишкин, А.И. Журавлев, И.Л. Симакова // Глаукома на рубеже тысячелетий : итоги и перспективы: материалы Всерос. науч.-практ. конф. – М., 1999. – С. 351–353.

7. Журавлев А.И. Видеограмма при различных стадиях открытоугольной глаукомы и в оценке эффективности ее оперативного лечения / А.И. Журавлев, И.Л. Симакова // Глаукома и псевдоэксфолиативный синдром : материалы Междунар. конф. – Люблин, 1999. – С. 57–57.

8. Ушаков Н.А. Посттравматическая глаукома и офтальмогипертензия / Н.А. Ушаков, Л.Б. Сухинина, И.Л. Симакова, А.Ф. Юмагулова // Современная офтальмология : руководство для врачей. – М., 2000. – Гл. 12. – С. 436–459.

9. Симакова И.Л. Математическая оценка роли видеограммы в диагностике и стабилизации глаукоматозного процесса / И.Л. Симакова, А.Н. Носанчук // VII съезд офтальмологов России : тез. докл. – М., 2000. – С. 194–194.

10. Ушаков Н.А. Способ хирургического лечения вторичной глаукомы с витреальным блоком / Н.А. Ушаков, М.М. Шишкин, В.Ф. Даниличев, И.Л. Симакова // Офтальмология на рубеже веков : материалы юбил. науч.-практ. конф., посвящ. 80-летию проф. В.В. Волкова – СПб. : ВМедА, 2001. – С. 219–220.

11. Симакова И.Л. Визоконтрастометрия как один из диагностических критериев в раннем выявлении и в оценке стабилизации глаукоматозного процесса / И.Л. Симакова // Вестн. офтальмологии. – 2002. – Т. 118, № 3. – С. 7–9.

12. Волков В.В. Устройство для одновременного выявления микроскотом и визоконтрастометрических показателей центрального поля зрения (ЦПЗ) у человека / В.В. Волков, Л.Б. Сухинина, А.И. Журавлев, С.А. Коскин, И.Л. Симакова, С.В. Сосновский, М.В. Сухинин // Усовершенствование методов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике : сб. изобрет. и рац. предложений. – СПб. : ВМедА, 2003. – Вып. 34. – С. 14.

13. Симакова И.Л. Первый опыт использования в России периметрии с удвоенной частотой в ранней диагностике глаукомы / И.Л. Симакова, В.В. Волков, Э.В. Бойко, В.Е. Клавдиев // Боевые повреждения органа зрения : материалы юбил. науч.-практ. конф., посвящ. 185-летию основания первой в России каф. офтальмологии. – СПб. : ВМедА, 2003. – С. 160–161.

14. Симакова И.Л. Роль периметрии с удвоенной частотой в ранней диагностике глаукомы / И.Л. Симакова, В.В. Волков, Э.В. Бойко, В.Е. Клавдиев, О.В. Вильчевская // Глаукома : проблемы и решения : материалы Всерос. науч.-практ. конф. – М., 2004. – С. 117–120.

15. Симакова И.Л. Новый метод в ранней диагностике глаукомы / И.Л. Симакова, В.В. Волков, Э.В. Бойко // Бюл. СПб науч. мед. о-ва офтальмологов. – СПб. : ВМедА, 2004. – С.1–1.

16. Симакова И.Л. Периметрия с удвоенной пространственной частотой как новый метод в ранней диагностике глаукомы / И.Л. Симакова, В.В. Волков, О.В. Вильчевская // VIII съезд офтальмологов России : тез. докл. – М., 2005. – С. 216–216.

17. Симакова И.Л. Клиническая апробация индикатора внутриглазного давления через веко ИГД-02 «ПРА» : отчет о НИР договор № 4/13/3 (заключительный) / Науч. рук. Э.В. Бойко ; отв. исполн. И.Л. Симакова ; Гл. воен.-мед. упр., Воен.-мед. академ. – СПб., 2005. – 17 л.

18. Симакова И.Л. Создание новых компьютерных методик для ранней диагностики глаукомы у военнослужащих : отчет о НИР № 2.03.121.п.9 шифр «Пейзаж» (заключительный) / Науч. рук. В.В. Волков ; отв. исполн. И.Л. Симакова, В.Е. Клавдиев; Гл. воен.-мед. упр., Воен.-мед. акад. – СПб., 2005. – 38 л.

19. Макиева М.С. Сравнительный анализ некоторых видов тонометрии / И.Л. Симакова // Материалы итог. конф. воен.-науч. о-ва слушателей и ординаторов I фак. – СПб. : ВМедА, 2005. – С. 45–46.

20. Симакова И.Л. Применение ксалатана в терапии глаукомы у военнослужащих, пенсионеров МО РФ и членов их семьи : метод. рекоменд. о НИР № 4.06.208.п.12. Шифр «Ксалатан» / Науч. рук. Э.В. Бойко ; отв. исполн. И.Л. Симакова ; Гл. воен.-мед. упр., Воен.-мед. акад. – СПб. : ВМедА, 2006. – 19 л.

21. Симакова И.Л. Возможности метода периметрии с удвоенной частотой в ранней диагностике глаукомы и в оценке стабилизации глаукоматозного процесса / И.Л. Симакова, В.В. Волков, Э.В. Бойко // Материалы VI Всерос. школы офтальмолога. – М., 2007. – С. 54–58.

22. Симакова И.Л. Анализ эффективности ксалатана в лечении первичной открытоугольной глаукомы / И.Л. Симакова, Э.В. Бойко // Глаукома. – 2007. – № 3. – С. 23–28.

23. Симакова И.Л. Профилактика глаукомы и оценка глаукоматозного процесса в динамике с помощью периметрии с удвоенной пространственной частотой / И.Л. Симакова, В.В. Волков, Э.В. Бойко // VII съезд офтальмологов Республики Беларусь : тез. докладов. – Минск, 2007. – С. 532–535.

24. Симакова И.Л. Дальнейшее развитие метода периметрии с удвоенной пространственной частотой с целью скрининга на глаукому / И.Л. Симакова, В.В. Волков, Э.В. Бойко, К. Андреа // Бюл. СПб науч. мед. о-ва офтальмологов. – СПб. : ВМедА, 2008. – С. 1–1.

25. Симакова И.Л. Диагностика структурных и функциональных нарушений при открытоугольной глаукоме : учеб.-метод. пособие / И.Л.Симакова. – СПб. : ВМедА, 2008. – 28 с.

26. Симакова И.Л. Вторичные офтальмогипертензии и глаукома : лекция для слушателей VI факультета и ординатуры / И.Л. Симакова. – СПб.: ВМедА, 2008. – 20 с.

27. Симакова И.Л. Перспектива функционального скрининга в ранней диагностике глаукомы / Э.В. Бойко, К. Андреа // Глаукома : реальность и перспективы : сб. науч. стат. науч.-практ. конф. – М., 2008. – С. 181–185.

28. Бойко Э.В. Применение ксалатана при лечении первичной открытоугольной глаукомы / Э.В. Бойко, И.Л. Симакова // Воен.-мед. журн. – 2008. – Т. 329, № 11. – С. 73 –74.

29. Симакова И.Л. Два варианта метода периметрии с удвоенной пространственной частотой и их роль в ранней диагностике глаукомы / И.Л. Симакова, Волков, Э.В. Бойко, К. Андреа // Поражения органа зрения : материалы юбил. науч. конф., посвящ. 190-летию основания каф. офтальмологии Воен.-мед. акад. – СПб. : ВМедА, 2008. – С. 151.

30. Симакова И.Л. Современная гипотензивная терапия первичной открытоугольной глаукомы в лечебных учреждениях МО РФ : метод. рекоменд. / Науч. руков. Э.В. Бойко ; отв. исполн. И.Л. Симакова ; Гл. воен.-мед. упр., Воен.-мед. акад. – СПб., 2008. – 23 л.

31. Ушаков Н.А. Посттравматическая глаукома и офтальмогипертензия / Н.А. Ушаков, Л.Б. Сухинина, И.Л. Симакова, А.Ф. Юмагулова // Современная офтальмология : рук. для врачей. – 2-е изд. перераб. и доп. – СПб. : Питер, 2009. – Гл. 12. – С. 418–436.

32. Симакова И.Л. Периметрия в ранней диагностике глаукомы: новые тенденции / И.Л. Симакова // Глаукома. – 2009. – № 1. – С. 54–60.

33. Симакова И.Л. Создание метода периметрии с удвоенной пространственной частотой за рубежом и в России / И.Л. Симакова, В.В. Волков, Э.В. Бойко, В.Е. Клавдиев, К. Андреа, В.П. Сергеев // Глаукома. – 2009. – № 2. – С. 15–21.

34. Симакова И.Л. Значение периметрии с удвоенной пространственной частотой в профилактике слепоты и инвалидности от глаукомы / И.Л. Симакова, В.В. Волков, Э.В. Бойко, В.Е. Клавдиев, К. Андреа // Глаукома. – 2009. – № 3. – С. 11–15.

35. Бойко Э.В. Эффективность и механизм действия простагландинов в лечении первичной открытоугольной глаукомы на примере ксалатана / Э.В. Бойко, И.Л. Симакова // Роль и место фармакотерапии в современной офтальмологической практике : тез. докладов II Всерос. науч. конф. с междунар. участием. – СПб., 2009. – С. 49–51.

36. Симакова И.Л. Сравнение результатов разработанного метода периметрии с удвоенной пространственной частотой и оригинального метода FDT-периметрии / И.Л. Симакова, В.В. Волков, Э.В. Бойко // Глаукома. – 2010. – № 1. – С 5–11.

37. Бойко Э.В. Высокотехнологичный скрининг на глаукому / Э.В. Бойко, И.Л. Симакова, О.В. Кузьмичева, А.А. Мечетин, А.И. Целомудрый, Е.В. Филина // Воен.-мед. журн. – 2010. – Т. 331, № 2. – С 23–26.

38. Симакова И.Л. Влияния катаракты и макулодистрофии на результаты различных методов периметрии / И.Л. Симакова, Э.В. Бойко // Вестн. офтальмологии. – 2010. – Т. 126, № 3. – С. 10–14.

39. Семенов Н.М. Результаты клинического изучения скринингового варианта периметрии с удвоенной пространственной частотой при массовой диспансеризации и у больных глаукомой в офтальмологических отделениях ряда гарнизонных и окружных госпиталей МО РФ / Н.М. Семенов, И.Л. Симакова // Материалы итог. конф. воен.-науч. о-ва слушателей и ординаторов I фак. – СПб. : ВМедА, 2010. – С. 169–169.

40. Симакова И.Л. Периметрия с удвоенной пространственной частотой как основа скрининга на глаукому и мониторинга глаукоматозного процесса / И.Л. Симакова, В.В. Волков // IX съезд офтальмологов России : тез. докладов. – М., 2010. – С. 172.

41. Симакова И.Л. Периметрия с удвоенной пространственной частотой как основа мониторинга диспансерного наблюдения больных с глаукомой / И.Л. Симакова // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. – 2010. – № 3 (31). – С. 67–71.

42. Симакова И.Л. Диагностические возможности новой технологии статической периметрии в ранней диагностике глаукомы и в мониторинге глаукоматозного процесса / И.Л. Симакова // Невские горизонты : материалы юбил. науч. конф., посвящ. 75-летию основания первой в России каф. детской офтальмологии. – СПб. : ПМА, 2010. – Т. 2. – С. 398–407.

Изобретения по теме диссертации:

1. Патент 2137415 Российская Федерация, МПК6 А 61 В 3/12 Устройство для измерения объектов глазного дна [Текст] / В.В. Волков, Б.В. Овчинников, И.Л. Симакова, Д.Н. Черкасова ; заявитель и патентообладатель Всерос. науч. центр «Государственный оптический институт им. С.И. Вавилова» – № 97100841/14 ; заявл. 20.01.97 ; опубл. 20.09.99, Бюл. № 26. – 10 с. : ил.

2. Патент 23369 Российская Федерация, МПК7 А 61 В 3/10. Устройство для скрининг-диагностики центрального поля зрения у человека (скрининг-анализатор ЦПЗ) [Текст] / В.В. Волков, Л.Б. Сухинина, А.И. Журавлев, С.А. Коскин, И.Л. Симакова, С.В. Сосновский, М.В. Сухинин ; заявитель и патентообладатель Воен.-мед. акад. – № 2001127771/20 ; заявл. 17.10.01 ; опубл. 20.06.02, Бюл. № 17. – 3 с. : ил.

3. Патент 2357651 Российская Федерация, МПК7 А 61 В 3/024. Способ компьютерной диагностики открытоугольной глаукомы [Текст] / И.Л. Симакова, В.В. Волков, Э.В. Бойко, В.Е. Клавдиев, А. Клитон ; заявитель и патентообладатель И.Л. Симакова, В.В. Волков, Э.В. Бойко, В.Е. Клавдиев. – № 2007137293/14 ; заявл. 08.10.2007 ; опубл. 10.06.2009, Бюл. № 16. – 11 с. : ил.

4. Патент 2357652 Российская Федерация, МПК7 А 61 В 3/024. Способ диагностики глаукомы [Текст] / И.Л. Симакова, В.В. Волков, Э.В. Бойко, В.Е. Клавдиев, А. Клитон ; заявитель и патентообладатель И.Л. Симакова, В.В. Волков, Э.В. Бойко, В.Е. Клавдиев. – № 2007137305/14 ; заявл. 08.10.2007 ; опубл. 10.06.2009, Бюл. № 16. – 9 с. : ил.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

ВГД	–	внутриглазное давление;
ВКП	–	вакуум-компрессионная проба;
ВКПП	–	вакуум-компрессионно-периметрическая проба;
ВМД	–	возрастная макулярная дегенерация;
дБ	–	децибел (единица измерения светочувствительности сетчатки);
ГКС	–	ганглиозные клетки сетчатки;
ДЗН	–	диск зрительного нерва;
ЗВКП	–	зрительные вызванные корковые потенциалы;
ОГ	–	офтальмогипертензия;
ОУГ	–	открытоугольная глаукома;
ПК	–	персональный компьютер;
ПНД	–	псевдонормальное давление;
ЦПЗ	–	центральное поле зрения;
ФЭК	–	факоэмульсификация катаракты;
Э/Д	–	отношение размера экскавации к диску;
FDT	–	(frequency-doubling technology) периметрия с технологией удвоения частоты;
HFA	–	(Humphrey field analyzer) анализатор поля зрения Humphrey;
HPRP	–	(high-pass resolution perimetry) высокоразрешающая периметрия;
HRT	–	(Heidelberg retina tomograph) гейдельбергский ретинальный томограф;
MD	–	(mean deviation) средний дефицит (светочувствительности);
OCT	–	(optical coherence tomograph) оптический когерентный томограф;
SAP	–	(standard automatic perimetry) стандартная автоматическая периметрия;
SWAP	–	(short wave automatic perimetry) коротковолновая (сине-желтая) автоматическая периметрия.