Минимизация риска фатальных осложнений чрескожных коронарных вмешательств при инфаркте миокарда
На правах рукописи
ШАМЕС
Анатолий Борисович
МИНИМИЗАЦИЯ РИСКА ФАТАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ
ЧРЕСКОЖНЫХ КОРОНАРНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ
ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА
14.01.05 – кардиология
А в т о р е ф е р а т
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва – 2010
Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «3 Центральный военный клинический госпиталь имени А.А.Вишневского Министерства обороны Российской Федерации»
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор КРАШУТСКИЙ
Вячеслав Владимирович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор БРЮХОВЕЦКИЙ
Анатолий Георгиевич
доктор медицинских наук, профессор ЕМЕЛЬЯНЕНКО
Владимир Михайлович
доктор медицинских наук, профессор КУЧМИН
Алексей Николаевич
Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение «Главный военный клинический госпиталь имени академика Н.Н.Бурденко Министерства обороны Российской Федерации»
Защита диссертации состоится 25 мая 2010 г. в 14 00 на заседании диссертационного совета Д 215 009 02 при Государственном образовательном учреждении последипломного образования «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России», (107392, г. Москва, ул. Малая Черкизовская, д. 7)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ПДО «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России»
Автореферат разослан «____» _______________ 2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Бакулин И.Г.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АВС активированное время свертывания
АД артериальное давление
АКТ антикоагулянтная терапия
АСК ацетилсалициловая кислота
АТТ антитромботическая терапия
АЧТВ активированное частичное тромбопластиновое время
БГП IIb/IIIa блокаторы гликопротеидных IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов.
ВНОК Всероссийское научное общество кардиологов
ДВС диссеминированное внутрисосудистое свертывание
ИБС ишемическая болезнь сердца
ИМБПST инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ
ИМПST инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ
КА коронарная артерия
КАГ……… коронароангиография
КШ коронарное шунтирование
ЛКА левая коронарная артерия
МКА маммарно-коронарный анастомоз
МТ медикаментозная терапия
НМГ низкомолекулярный гепарин
НФГ нефракционированный гепарин
ОА огибающая артерия
ОИМ острый инфаркт миокарда
ПКА правая коронарная артерия
ПМЖА передняя межжелудочковая артерия
ТЛТ тромболитическая терапия
ФВ ЛЖ фракция выброса миокарда левого желудочка
ФГ фибриноген
ФК функциональный класс
ЧКВ чрескожные коронарные вмешательства
ЧСС число сердечных сокращений
ЧТКА чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика
ЭКГ электрокардиография
ЭхоКГ эхокардиография
ACC Американская коллегия кардиологов
AHA Американская ассоциация сердца
ESC Европейское общество кардиологов
SCAI Общество сердечно-сосудистой ангиографии и интервенций
WHF Всемирная федерация сердца
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Причиной развития острого инфаркта миокарда (ОИМ) практически всегда является резкое снижение коронарного кровотока, вызванное атеротромбозом [Davies M., 2000]. Клинические проявления и последствия ОИМ зависят от локализации обструкции, тяжести и продолжительности ишемии миокарда. Важнейшим значением при ОИМ, является выявление лиц, имеющих высокий риск последующих кардиальных осложнений, таких, как рецидивирующий или повторный инфаркт миокарда (ИМ) или смерть. Провести риск-стратификацию и, исходя из степени риска, планировать тот или иной метод лечения, возможно с помощью оценочных шкал риска. Наибольшее распространение при оценке риска кардиальных осложнений получили стратификационные модели TIMI [2000], GRACE [2003] для больных ИМБПST и TIMI II [2000] для больных ИМПST, позволяющие выделить при ОИМ пациентов высокого, среднего и низкого риска кардиальных осложнений. В соответствии с рекомендациями ВНОК [2006, 2007], ESC [2007] и ACC/ AHA [2004, 2006, 2007] по лечению больных ОИМ основным методом терапии при низком риске кардиальных осложнений является консервативный, при высоком риске – хирургический: коронарное шунтирование или чрескожное коронарное вмешательство (КШ или ЧКВ). Пациенты ОИМ, не вошедшие в группы высокого или низкого риска по критериям методов визуализации (группа среднего риска), могут получать лечение в зависимости от имеющейся симптоматики. В частности, пациенты с персистирующей стенокардией, резистентной к медикаментозной терапии, являются кандидатами для коронароангиографии (КАГ) с оценкой перспективы вмешательства, тогда как пациенты с минимальными или контролируемыми симптомами стенокардии будут получать, в первую очередь, медикаментозное лечение. В настоящее время большинство исследователей склоняются к тому, что эндоваскулярная реваскуляризация миокарда при ОИМ имеет преимущество перед консервативной тактикой лечения как по результатам ранней, так и отдаленной летальности, повторных ИМ. Тем не менее риски осложнений, прежде всего кардиальных, при выполнении ЧКВ у больных ОИМ еще высоки. Инструментом для стратификации риска при направлении больных ИМПST на инвазивное лечение являются оценочные шкалы прогнозирования успешности ЧКВ: модели Zwolle [2004], CADILLAC [2005]. Важным элементом успешности ЧКВ у больных ОИМ является полноценная вспомогательная антитромботическая терапия (АТТ). Большинство авторов склоняется в пользу вспомогательной 3-компонентной АТТ (аспирин + клопидогрел + БГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов) при выполнении ЧКВ у больных ОИМ высокого риска кардиальных осложнений [Cho L, Topol E., 2000; Stone G., 2002; Lincoff A., 2003]. В то же время, рандомизированных исследований по изучению сравнительной эффективности 2-компонентной и 3-компонентной АТТ при выполнении ЧКВ у больных ОИМ не проводилось. В доступной литературе отсутствуют данные, сравнивающие эффективность разных БГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов при использовании их в качестве вспомогательной АТТ у больных ОИМ при коронарном стентировании.
Детальное изучение предикторов предлагаемых оценочных шкал риска Zwolle и CADILLAC у больных ОИМ позволило сделать ряд выводов: прогноз летальности в шкалах различается в несколько раз [Zwolle 13,8- 35,3%; CADILLAC 6,6%]; в предлагаемых оценочных шкалах не рассматривается риск кардиальных осложнений при инвазивном лечении больных ИМБПST, а только у больных ИМПST; одинаковые клинические предикторы в оценочных шкалах значительно отличаются по балльной значимости; не в полном объеме учитываются ангиографические характеристики при КАГ (тип коронарного кровоснабжения, взаимовлияние инфаркт-связанной с другими коронарными артериями) и, наконец, не отражены возможности дифференцированной АТТ в зависимости от клинических, инструментальных и ангиографических предикторов риска.
Представляется актуальным проведение исследования по оптимизации АТТ при выполнении коронарной ангиопластики со стентированием у больных как при ИМПST, так и при ИМБПST.
Цель работы: улучшить результаты лечения больных острым инфарктом миокарда высокого риска кардиальных осложнений.
Задачи исследования:
1. В сравнительном аспекте изучить эффективность антикоагулянтной (АКТ) и тромболитической терапии (ТЛТ), коронарного шунтирования и коронарной ангиопластики у больных острым инфарктом миокарда.
2. Изучить предикторы риска смерти, кардиальных и тромбогеморрагических осложнений у больных ОИМ при выполнении ЧКВ.
3. Разработать и научно обосновать оценочную шкалу риска смерти и кардиальных осложнений при выполнении ЧКВ у больных ОИМ и на ее основе выделить группы риска.
4. Обосновать применение 2-компонентной (аспирин + клопидогрел) или 3-компонентной АТТ (аспирин + клопидогрел + блокаторы ГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов) у больных ОИМ при выполнении ЧКВ в зависимости от выделенных на основании собственной оценочной шкалы групп риска.
5. Сравнить эффективность отечественного блокатора ГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов «Монафрам» с зарубежными аналогами «РеоПро» и «Интегрилин» при фармакологическом обеспечении ЧКВ у больных ОИМ.
6. Сравнить ближайшие и отдаленные результаты АКТ и ЧКВ у больных ОИМ.
Научная новизна
1. В сравнительном аспекте проведена оценка эффективности антикоагулянтной и тромболитической терапии, коронарного шунтирования и чрескожных коронарных вмешательств у больных острым инфарктом миокарда. Установлено, что наименьшее число летальных исходов, повторных не фатальных ИМ и геморрагических осложнений у больных ОИМ наблюдается при коронарной ангиопластике со стентированием.
2. Установлена зависимость результатов ЧКВ от особенностей клинико-ангиографической характеристики больных ОИМ.
3. Разработана оценочная шкала рисков смерти и кардиальных осложнений, позволяющая оптимизировать объем АТТ при выполнении ЧКВ у больных ОИМ.
4. На основании собственной оценочной шкалы в зависимости от риска смерти и кардиальных осложнений при выполнении ЧКВ у больных ИМБПST и ИМПST предложены варианты АТТ (2-или 3-компонентной).
5. Впервые выполнена сравнительная оценка эффективности зарубежных («РеоПро», «Интегрилин») и отечественного («Монафрам») блокаторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов при выполнении ЧКВ у больных ОИМ.
Практическая значимость
Разработанная шкала риска смерти и кардиальных осложнений позволяет надежно прогнозировать ближайшие и отдаленные результаты ЧКВ у больных ОИМ.
На основании разработанной оценочной шкалы выделены группы риска кардиальных осложнений, позволяющие оптимизировать клиническую и финансовую составляющие АТТ при выполнении ЧКВ у больных ОИМ.
Определены показания к применению 2-компонентной (аспирин + клопидогрел) и 3-компонентной АТТ (аспирин + клопидогрел + блокаторы ГП IIb\IIIa рецепторов тромбоцитов) у больных ОИМ при выполнении ЧКВ.
Стратификация больных ОИМ по разработанной оценочной шкале риска кардиальных осложнений, позволяющая выделять больных 1-й степени риска кардиальных осложнений и выполнять у них коронарную ангиопластику с вспомогательной 2-компонентной АТТ на фоне НФГ, дает возможность не увеличивая риск кардиальных осложнений, снизить риск геморрагических осложнений и уменьшить финансовую составляющую лечения у больных ОИМ, нуждающихся в интервенционной реваскуляризации миокарда.
Степень личного участия автора в получении результатов
Основные идеи работы, ее тема, цель и задачи разрабатывались автором на основании его многолетних исследований, наблюдений и личного опыта. Решение ряда вопросов данной работы осуществлялось с учетом результатов совместных исследований с сотрудниками кардиологического центра и центра рентгеноэндоваскулярной диагностики и лечения. Во всех совместных исследованиях, участники которых названы в тексте, наряду с личным участием в их проведении автору принадлежат определение их цели и задач, обобщение и анализ полученных результатов.
Реализация результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практику работы ФГУ «3 ЦВКГ им. А.А.Вишневского Минобороны России», ФГУ «2 ЦВКГ им. П.В.Мандрыки Минобороны РФ», 25 ЦВКГ РВСН, ФГУ здравоохранения «Клиническая больница № 119 Федерального медико-биологического агентства», городской клинической больницы № 12 Департамента здравоохранения г. Москвы.
Апробация диссертации
Материалы, основные положения и выводы диссертации доложены на: научно-методическом совете ФГУ «3 ЦВКГ им. А.А.Вишневского Минобороны России» (2005, 2009); научно-практической конференции с международным участием «Современные технологии управления медицинской организацией» (Красногорск, 2006); юбилейной Российской научной конференции с международным участием, посвященной 175-летию со дня рождения С.П.Боткина (Санкт-Петербург, 2007); Российском национальном конгрессе кардиологов. Конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2007); II Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2007); 13 Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2007); третьем Российском съезде интервенционных кардиоангиологов (Москва, 2008); 19 (ХХIII) международной конференции «Как улучшить результаты лечения больных с заболеваниями сосудов» (Краснодар, 2008); Всероссийской научно-практической конференции «Прогресс кардиологии и снижение сердечно-сосудистой смертности в России» (Москва, 2008); шестых научных чтениях, посвященных памяти академика РАМН Е.Н.Мешалкина, с международным участием «Новые технологии в сердечно-сосудистой хирургии и интервенционной кардиологии» (Новосибирск, 2008); седьмой международной конференции «Высокие медицинские технологии XXI века» (Испания, Бенидорм, 2008); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009).
Публикации
По теме диссертации опубликованы 24 научные работы, из них 7 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертационных исследований.
Опубликована в соавторстве монография «Коронарное стентирование при остром коронарном синдроме» (2008).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 196 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 366 источников (103 отечественных и 263 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 40 таблицами, 101 рисунками и 6 клиническими примерами.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. У больных ОИМ, отнесенных в соответствии со стратификационными моделями TIMI, GRACE, TIMI II к высокому риску смерти, при направлении на ЧКВ необходимо проводить повторную стратификацию по разработанной оценочной шкале риска смерти и кардиальных осложнений. В отличие от используемых в этом случае моделей Zwolle и CADILLAC, разработанная оценочная шкала позволяет рассчитывать риски не только у больных ИМПST без предшествующего тромболизиса, но у всех больных как ИМПST, так и ИМБПST.
2. Разделение больных ОИМ высокого риска смерти, направленных на ЧКВ, на две степени риска позволяет при 1-й степени в качестве вспомогательной АТТ использовать 2-компонентную (аспирин + клопидогрел), при 2-й степени – 3-компонентную (аспирин + клопидогрел + блокатор гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов), минимизируя тем самым не только риск смерти и кардиальных осложнений, но и риск геморрагических осложнений. При выполнении ЧКВ у больных ОИМ высокого риска 2-й степени с использованием блокатора гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов отечественный препарат «Монафрам» обладает существенными клинико-экономическими преимуществами в сравнении с такими зарубежными аналогами как абциксимаб («РеоПро») или эптифибатид («Интегрилин»).
3. Отдаленные (годичные) результаты у больных ОИМ высокого риска 1-й степени, которым выполнено ЧКВ с 2-компонентной АТТ, не отличаются от группы больных ОИМ, у которых эндоваскулярное вмешательство проведено с 3-компонентной АТТ. При сравнении отдаленных результатов в группах больных ОИМ высокого риска консервативного лечения и ЧКВ повторные ИМ достоверно чаще (в 5,5 раз, р <0,01) развивались при консервативном методе лечения.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В период с января 2004 г. по ноябрь 2009 г. в ФГУ «3 ЦВКГ им. А.А.Вишневского Минобороны России» находились на стационарном лечении 1288 больных ОИМ (1165 мужчин, 123 женщины). Диагноз ОИМ устанавливали по терминологии и диагностическим критериям общепринятой классификации ИБС, утвержденной Ученым советом ВКНЦ АМН СССР в 1984 г. на основе предложений Комитета экспертов ВОЗ и консенсуса ESC-ACC-AHA-WHF (2007). В 58,8% случаев диагностирован передний ИМ, в 34,4% - нижний/задний, в 6,8% - других локализаций.
Клинические формы ОИМ, число и структура обследованных больных представлены в табл. 1.
Таблица 1
Структура обследованных больных ОИМ
| Группы больных | Число больных | Возраст, лет | |
| 1 | 2 | 3 | |
| Консервативное лечение | |||
| Антикоагулянтная терапия | |||
| ИМБПST: первичный повторный | 419 238 181 | ||
| ИМПST: первичный повторный | 384 273 111 | ||
| Итого… | 803 | 68,1±1,4 | |
| Тромболитическая терапия | |||
| ИМПST: первичный повторный | 89 71 18 | ||
| Итого… | 89 | 61,1±1,7 | |
| Хирургическое лечение | |||
| Коронарное шунтирование. | |||
| ИМБПST:. первичный. повторный | 26 19 7 | ||
| ИМПST: первичный повторный | 75 61 14 | ||
| Итого… | 101 | 58,6±1,4 | |
| Чрескожные коронарные вмешательства | |||
| ИМБПST: первичный повторный | 119 78 41 | ||
| ИМПST: первичный повторный | 176 139 37 | ||
| Итого… | 295 | 58,1±0,8 | |
| Всего больных ОИМ, получавших консервативное и хирургическое лечение, из них: ИМБПST ИМПST | 1288 564 724 | 63,1±1,1 | |
Пациентам с ОИМ проводили тщательное клиническое, лабораторное, инструментальное и ангиографическое исследование. У всех пациентов определяли показатели крови и системного гемостаза на гематологической системе «ADVIA-120» (фирма "Bayer", Великобритания) и анализаторе гемостаза «Compact-2» (фирма "Roche", Швейцария): содержание эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, уровень гемоглобина, гематокрит, протромбиновый индекс (ПТИ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активированное время рекальцификации (АВР), фибриноген (ФГ). Исследования глюкозы и липидов в плазме крови: общий холестерин, триглицериды, холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), холестерин липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) - проведены на биохимическом анализаторе "Abbott" с использованием биохимического набора "Spectrum", США. Нарушение липидного обмена фиксировалось при повышении уровня общего холестерина более 6,2 ммоль/л, уровня триглицеридов более 2,37 ммоль/л, холестерина-ЛПНП более 4,7 ммоль\л, холестерина-ЛПОНП более 1,07 ммоль/л, холестерина-ЛПВП менее 0,8 ммоль/л [Кишкун А.А., 2007]. Верификацию диагноза ИМ осуществляли на основании жалоб, анамнеза болезни, данных объективного осмотра, ЭКГ, показателей биомаркеров некроза миокарда - КФК и её МВ-фракция на аппарате «Architect» (фирма "Abbott", Германия), тропонин Т с помощью набора «TROP T Sensitive» (фирма "Roche", Германия). С целью исключения миокардиальной дисфункции, определения глобальной сократимости левого желудочка (ЛЖ) пациентам выполнена двухмерная ЭхоКГ камер сердца и крупных магистральных сосудов на ультразвуковой системе «ASPEN» (фирма Acuson, США), с целью идентификации кальциноза стенок коронарных артерий (КА), оценки камер сердца и состояние малого круга кровообращения - рентгенография органов грудной клетки. Для уточнения характера и степени атеросклеротического поражения коронарного артериального русла на ангиографическом комплексе «Philips integris allura xper FD 10» (Нидерланды) выполняли КАГ по общепринятой методике Jadkins M., как правило, чрезбедренным доступом по Seldinger [Беленков Ю.Н.и др., 2002].
Стратификация риска смерти и кардиальных осложнений в ранние и отдаленные сроки ОИМ проведена при ИМБПST - по шкале TIMI [Antman, E., et al, 2000], GRACE [Granger C. et al., 2003; Fox K. et al., 2005-2006], при ИМПST - TIMI II [Morrow, D., et al., 2000], при направлении на ЧКВ – по шкалам Zwolle (2004), CADILLAC (2005) и разработанной собственной оценочной шкале.
При выполнении у больных ОИМ высокого риска кардиальных осложнений коронарной ангиопластики со стентированием применены 2 варианта АТТ.
1-й вариант: применение нагрузочных доз клопидогрела (плавикс, фирма "Sanofi-Synthelabo", Франция) - 300 мг внутрь не позднее 6 ч. до манипуляции или 600 мг не позднее 2 ч. до ЧКВ и ацетилсалициловой кислоты (аспирин) в дозе 500 мг лицам, ранее не принимавшим его или 250 мг ранее принимавшим аспирин, не позднее 2-6 ч. до манипуляции; болюсное внутриартериальное введение нефракционированного гепарина (НФГ) в дозе 70-100 МЕ/кг в начале вмешательства на КА с последующим введением дополнительной дозы НФГ под контролем активированного времени свертывания (АВС) в диапазоне 250-300 с. После вмешательства - внутримышечное введение низкомолекулярного гепарина (НМГ) (эноксапарин натрия – «Клексан» фирмы "Sanofi-Aventis", Франция или надропарин кальция – «Фраксипарин» компании "Glaxo Wellcome Production" или «Фрагмин» фирмы "Pfizer", США) в среднетерапевтических дозах в течение 24 ч. и продолжение перорального приема аспирина 100 мг и клопидогрела 75 мг ежедневно сроком 12 мес.
2-й вариант: применение клопидогрела и аспирина по предыдущей схеме плюс введение блокатора ГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов.
При использовании БГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов абциксимаба («РеоПро», производство "Lilly", Швейцария) больным за 30 мин. до коронарной ангиопластики вводили внутриартериально болюсом НФГ 50-70 МЕ/кг, в ходе операции дробным введением НФГ поддерживали АВС на уровне 200-250 с. За 10 мин. до операции вводили внутривенно струйно в течение 3-5 мин. препарат «РеоПро» в дозе 0,25 мг/кг массы тела с последующим переходом на внутривенную капельную инфузию из расчета 10 мкг/мин в течение 12 ч., после чего возобновляли инфузию НФГ в дозе 7 ЕД/кг/мин в течение 12 ч., интрадьюсер из бедренной артерии удаляли через 24 ч. после ЧКВ.
При использовании БГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов эптифибатида («Интегрилин», фирма "Schering-Plough",США) препарат вводили внутривенно струйно в виде болюса перед началом манипуляции из расчета 180 мкг/кг массы тела, затем начинали непрерывную внутривенную капельную инфузию препарата по 2 мкг/кг/мин. Через 10 мин. после первого болюса вводили еще «Интегрилин» 180 мкг/кг массы тела в виде болюса. НФГ вводили внутриартериально болюсом 50-70 МЕ/кг, поддерживая АВС на уровне 200-250 с. Инфузию «Интегрилин» продолжали в течение 24 ч., интрадьюсер из бедренной артерии удаляли через 24 ч. после ЧКВ.
При использовании БГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов «Монафрам» (ЗАО "Фрамон", Россия) препарат из расчета 0,25 мг/кг массы тела вводили в течение 3-5 мин. внутривенно в виде болюса за 10-30 мин. до проведения вмешательства на КА. При этом НФГ вводили перед началом ЧКВ в виде внутриартериального болюса 5000 ЕД, весь период вмешательства АВС поддерживали в диапазоне 200-300 с. После проведения коронарной ангиопластики введение НФГ прекращали. Интрадьюсер из бедренной артерии удаляли не позднее 6 ч. после ЧКВ (АВС <175 с.). По завершении введения БГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов пациентам рекомендовали продолжить ежедневный прием клопидогрела 75 мг и аспирина 100 мг/сутки сроком 12 мес.
Алгоритм стратификации риска смерти, кардиальных осложнений и дифференцированного подхода к назначению антитромбоцитарных препаратов при выполнении коронарной ангиопластики у больных ОИМ представлен на рис. 1.
Рис.1. Алгоритм стратификации риска смерти, кардиальных осложнений и дифференцированного подхода к назначению антитромбоцитарных препаратов при выполнении
коронарной ангиопластики у больных ОИМ.
Статистическая обработка материала проводилась методами вариационной статистики с использованием STATGRAPHICS (Statistical Graphics System; Version: 2.6; Serial Number: 710240) на IBM/AT. Определение существенности различий изучаемых показателей проводили с помощью критерия теста Стьюдента. Различия между сравниваемыми величинами считались достоверными при значении р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты лечения больных ОИМ, получавших антикоагулянтную терапию
Консервативное (антикоагулянтное) лечение получали 803 пациентов с ОИМ. В соответствии со стратификацией больных ИМБПST, получавших АКТ, по оценочной шкалам TIMI и GRACЕ 178 пациентов имели средний (5,3-7,3%) риск смерти, 241 пациентов - высокий (8,1-11,2%) риск. По оценочной шкале TIMI II, стратифицирующей риск смерти у больных ИМПST, 211 человек имели низкий (1,4%) риск смерти, 173 – высокий (7,5%). Риск. Исходы у больных ОИМ, получавших АКТ, представлены в табл. 2.
Таблица 2
Исходы у больных ОИМ, получавших АКТ.
| Форма ОИМ | Число больных | Выздоровление, абс.(%) | Смерть, абс.(%) |
| ИМБПST: низкого риска среднего риска высокого риска | 419 - 178 241 | 365 (87,1) - 169 (95 196 (81,4) | 54 (12,9) - 9 (5) 45 (18,6) |
| ИМПST: низкого риска среднего риска высокого риска | 384 211 - 173 | 326 (84,9) 204 (96,6) - 122 (70,5) | 58 (15,1) 7(3,4) - 51(29,5) |
| Всего… | 803 | 691 (86,1) | 112 (13,9) |
Фактическая летальность у больных ИМБПST высокого риска в 1,6 -2,3 раза выше прогнозируемой. Фактическая летальность у больных ИМПST высокого риска в 3,9 раза выше прогнозируемой.
Результаты лечения больных ОИМ, получавших ТЛТ
В соответствии со стратификацией по оценочной шкале TIMI II, прогнозирующей риск смерти у больных ИМПST, 7 человек относились к группе низкого риска (риск смерти – 1,4%), 9 – среднего риска (риск смерти – 3,5%), 73 – высокого риска (риск смерти -7,5%).
Исходы у больных ОИМ, получавших ТЛТ, представлены в табл. 3.
Таблица 3
Исходы у больных ОИМ, получавших ТЛТ (n=89)
| Степень риска | Число больных | Выздоровление, абс.(%) | Смерть, абс.(%) |
| Низкий риск Средний риск Высокий риск | 7 9 73 | 7 (100) 9 (100) 64 (87,7) | - - 9 (12,3) |
| Всего… | 89 | 80 (89,9) | 9 (10,1) |
Среди больных ОИМ низкого и среднего риска, получавших ТЛТ, летальных исходов не было. Все умершие имели высокий риск смерти при стратификации по шкале TIMI II. Среди умерших 6 пациентов переносили первичный ИМПST, 3 – повторный ИМ. Летальность при первичном ИМ составила 8,2%, при повторном ИМ – 4,1%. Общая летальность среди больных, получивших ТЛТ, составила 10,1%. Необходимо учитывать и тот факт, что у 3,6% больных в 30-дневный период развился повторный ИМ, а у 28,1% больных выполнена спасительная или отсроченная коронарная ангиопластика. Фактическая летальность у больных ИМПST высокого риска в 1,6 раза выше прогнозируемой.
Результаты лечения больных ОИМ, которым выполнено КШ
В соответствии с расчетами стратификационных моделей все 101 больных ОИМ, направленных на КШ, относились к высокому риску смерти. У больных ИМБПST высокого риска, прогнозируемая 30-дневная смерть или рецидив ИМ составляет 8,1%; по оценочной шкале GRACE – 11,2%. При стратификации риска смерти у больных ИМПST больных высокого риска прогнозируемый 30-дневный риск смерти может достигать 7,5%. Всего после выполнения КШ при ОИМ умерло 6 (5,9%) человек.
Распределение умерших больных ОИМ, направленных на КШ представлено в табл. 4.
Таблица 4
Распределение умерших больных после КШ в зависимости от формы ОИМ
| Форма ОИМ | Число больных | Летальность, (%) | |
| оперированных | умерших больных | ||
| ИМБПST: первичный повторный | 26 19 7 | 1 - 1 | 3,8 0 14,3 |
| ИМПST: первичный повторный | 75 61 14 | 5 4 1 | 6,7 6,6 7,1 |
| Всего… | 101 | 6 | 5,9 |
У больных первичным ОИМ (n=80) после КШ летальность составила 5%, у больных с повторным ИМ (n=21) – 9,5%.
Фактическая летальность у больных ИМБПST в 2,1 – 2,9 раза соответственно ниже прогнозируемого 30-дневного риска смерти по оценочным шкалам TIMI, GRACE. Фактическая 30-дневная смертность у больных ИМПST в 1,2 раза ниже прогнозируемой смертности по оценочной шкале TIMI II.
Результаты лечения больных ОИМ, направленных на
чрескожное коронарное вмешательство
Изменения в системном гемостазе у исследованных пациентов (n=295) характеризовались достоверным (относительно нормы) уменьшением АВР, гематокрита, числа тромбоцитов, АЧТВ и повышением содержания ФГ, что косвенно свидетельствует в пользу хронического ДВС-синдрома. Дислипидемия выявлена в 61,6% случаев и была представлена 2Б и 4 типами нарушений по Фредриксону. При ЭКГ исследовании в покое, которые выполняли в 100% случаев, патологические изменения в виде нарушений автоматизма, возбудимости и проводимости зарегистрированы у 228 (77,4%) пациентов; в 26,4% случаев обнаружены рубцовые изменения в миокарде, в 65,1%- ишемические. При ЭхоКГ исследовании у 189 (64,0%) человек выявлена миокардиальная дисфункция в форме гипо-, дис- или акинезии; снижение глобальной сократительной способности миокарда (ФВ < 50%) - у 101 (34,2%).
Характеристика поражений коронарного русла у исследуемых больных по данным КАГ представлена на рис. 2.
Рис. 2. Характеристика поражений коронарного русла у больных ОИМ,
которым были выполнены чрескожные коронарные вмешательства (n=295)
У 28,8% больных при КАГ выявлено однососудистое поражение, у 30,9% - трехсосудистое поражение; в 38,6% случаев обнаружены поражения двух артерий, в 1,7% - поражения ствола левой коронарной артерии (ЛКА). Гемодинамически значимое поражение передней межжелудочковой артерии (ПМЖА) выявлено в 41% случаев, правой коронарной артерии (ПКА) - в 31,4%, огибающей артерии (ОА) - в 26,8%, ствола ЛКА - в 0,8%.
Все пациенты с ОИМ, направленные на ЧКВ, по результатам риск-стратификации оценочных шкал TIMI, GRACЕ, TIMI II относились к больным высокого риска 30-дневной смерти.
Прогнозируемый риск смерти у исследуемых больных ИМПST при выполнении ЧКВ по шкале Zwolle составил: 2-дневный - 2,2%, в течение 10 дней - 1,6%, в течение 30 дней - 4,1%; прогнозируемый 30-дневный риск смерти по шкале CADILLAC составил 1,6%.
Для проведения риск-стратификации больных ОИМ, направляемых на ЧКВ, в целях выбора объема вспомогательной АТТ, минимизирующей риск кардиальных и тромбогеморрагических осложнений, использована собственная оценочная шкала.
Разработанная оценочная шкала риска развития смерти и кардиальных осложнений у больных ОИМ при выполнении ЧКВ представлена в практических рекомендациях.
В качестве клинических предикторов в шкалу внесены возраст, перенесенный ИМ, наличие острой сердечной недостаточности выше 1-го класса по Killip, сахарный диабет, реваскуляризация миокарда в анамнезе. Максимальное число баллов – 2, получили предикторы, отражающие возраст пациентов старше 75 лет, перенесенный в прошлом ИМ и наличие у больного при поступлении в стационар признаков острой сердечной недостаточности свыше 1-го класса по Killip; меньшим числом баллов – 1, оценены наличие сахарного диабета и выполненная до последней госпитализации реваскуляризация миокарда.
Инструментальные предикторы представлены показателем глобальной сократительной способности миокарда – фракция выброса (ФВ) ЛЖ, рассчитываемого при исследовании сердца методом ЭхоКГ. В отличие от оценочных шкал, предлагаемых в литературе, где этот предиктор представлен значимым при ФВ <40%, нами введена значимость ФВ < 50%, так как уже при этой величине ФВ клинически выявляются признаки сердечной недостаточности.
Формирование ангиографических предикторов основывалось на типе коронарного кровоснабжения и взаимном влиянии при этом друг на друга КА. Исходя из этого, нами предложены термины «двухбассейновое» поражение КА и «однобассейновое» поражение КА. «Двухбассейновое» поражение КА предполагает гемодинамически значимый стеноз или окклюзию инфаркт-связанной КА и гемодинамически значимое поражение КА второго бассейна (КА-донора); «однобассейновое» поражение КА - гемодинамически значимое поражение одной или двух КА, кровоснабжающих одну стенку ЛЖ (один бассейн), при гемодинамически незначимых изменениях КА второго бассейна. При правом типе коронарного кровоснабжения, когда гемодинамически значимы и инфаркт-связанная артерия (ПКА) и артерия-донор (ПМЖА) или при левом типе коронарного кровоснабжения – соответственно ПМЖА и ОА, риск развития кардиальных осложнений максимальный и приравнивается к риску поражения ствола ЛКА или гемодинамически значимого 3-х сосудистого поражения КА. В то же время, гемодинамически значимое поражение ПМЖА + ОА и гемодинамически незначимое поражение ПКА при правом типе кровоснабжения или гемодинамически значимое поражение ПМЖА + ПКА и гемодинамически незначимое поражение ОА при левом типе кровоснабжения или гемодинамически значимое поражение ПКА + ОА и гемодинамически незначимое поражение ПМЖА при правом и левом типах кровоснабжения имеют значительно меньший риск осложнений (по нашим расчетам соотношение рисков 5:3). При сбалансированном типе коронарного кровоснабжения риск развития кардиальных осложнений приравнивали к риску «двухбассейнового» поражения.
Исходя из суммы баллов выявленных предикторов риск кардиальных осложнений при выполнении ЧКВ разделен на степени: риск 1-й степени (1-5 баллов) и риск 2-й степени (6 и более баллов). При риске 1-й степени ЧКВ у больных ОИМ проводили вспомогательную АТТ, используя нагрузочные дозы аспирина и клопидогрела на фоне НФГ; при риске 2-й степени эту вспомогательную терапию дополняли БГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Расчет риска кардиальных осложнений (смерть/повторный ИМ) по собственной методике проведен у 295 больных ОИМ, направленных на ЧКВ.
Характер поражений коронарного русла у 295 исследуемых больных ОИМ, оцененный по ангиографическим предикторам собственной оценочной шкалы, представлен на рис. 3.
Рис. 3. Характеристика поражений коронарного русла у больных ОИМ, направленных
на коронарную ангиопластику со стентированием на основании характеристики
ангиографических предикторов собственной оценочной шкалы (n=295)
В 28,8% случаев при КАГ обнаружено однососудистое поражение, в 30,9% - трехсосудистое поражение; в 13,9% случаев выявлены «однобассейновые» поражения КА, в 24,7% - «двухбассейновые», в 1,7% - поражения ствола ЛКА.
Распределение больных ОИМ, направляемых на ЧКВ, по предикторам риска смерти и кардиальных осложнений по предложенной оценочной шкале, представлено в табл. 5.
Таблица 5
Распределение больных ОИМ, направляемых на ЧКВ, по предикторам кардиальных рисков собственной оценочной шкалы (n=295)
| Предикторы | 1-й степень риска | 2-й степень риска | ||
| Число больных | Сумма баллов | Число больных | Сумма баллов | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Возраст 65-74 лет | 18 | 18 | 58 | 58 |
| Возраст более 75 лет | 2 | 4 | 7 | 14 |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Перенесенный инфаркт миокарда | 16 | 32 | 62 | 124 |
| Тяжесть ИМ по Killip > 1-го класса | 1 | 2 | 22 | 44 |
| Сахарный диабет | 7 | 7 | 46 | 46 |
| Реваскуляризация миокарда в прошлом | 5 | 5 | 26 | 26 |
| ФВ ЛЖ(ЭхоКГ) <50% | 33 | 66 | 68 | 136 |
| Поражение одной КА | 76 | 76 | 9 | 9 |
| Стеноз ствола ЛКА при левом типе кровоснабжения | - | - | 3 | 15 |
| 3-сосудистое поражение КА при любом типе кровоснабжения | 19 | 95 | 72 | 360 |
| «2-бассейновое» поражение КА | 15 | 75 | 58 | 290 |
| Изолированный стеноз ствола ЛКА при правом типе кровоснабжения | - | - | 2 | 6 |
| «Однобассейновое» поражение КА | 28 | 84 | 13 | 39 |
| Всего… | - | 464 | - | 1167 |
В группе больных 1-й степени риска кардиальных осложнений у 138 (46,8%) средний расчетный балл по разработанным предикторам составил 3,3; во второй группе больных 2-й степени риска кардиальных осложнений у 157 (53,2%) человек – 7,4.
Распределение больных ОИМ в зависимости от объема АТТ при выполнении коронарной ангиопластики со стентированием представлено в табл. 6.
В группе риска кардиальных осложнений 1-й степени при выполнении ЧКВ со стентированием 103 пациентам проведена 2-компонентная АТТ (аспирин+клопидогрел), а 35 пациентам – 3- компонентная АТТ (аспирин+клопидогрел+БГП IIb/IIIa); в группе риска кардиальных осложнений 2-й степени 2-компонентная АТТ (аспирин+клопидогрел) при выполнении ЧКВ со стентированием проведена у 127 пациентов, 3-компонентная АТТ (аспирин+клопидогрел+БГП IIb/IIIa) – у 30.
Таблица 6
Распределение больных ОИМ в зависимости от объема АТТ
при выполнении ЧКВ (n=295)
| Степень риска кардиальных осложнений при выполнении ЧКВ | Число больных ОИМ, направленных на ЧКВ | Вспомогательная терапия при ЧКВ: аспирин+ клопидогрел | Вспомогательная терапия при ЧКВ: аспирин+ клопидогрел+ БГП IIb/IIIa |
| 1-я степень | 138 | 103 | 35 |
| 2-я степень | 157 | 127 | 30 |
| Всего… | 295 | 230 | 65 |
Из 295 пациентов с ОИМ, которым выполнена коронарная ангиопластика со стентированием, умерло 5 (1,7%), повторный не фатальный ИМ развился у 7 (2,4%) человек.
Успешность эндоваскулярной реваскуляризации миокарда у больных ОИМ в зависимости от степени риска кардиальных осложнений и примененного объема АТТ представлена на рис. 4.
Рис. 4. Эффективность коронарной ангиопластики со стентированием у больных ОИМ,
выполненной на фоне различных объемов вспомогательной АТТ
В группе больных ОИМ 1-й степени риска кардиальных осложнений, которым выполнена коронарная ангиопластика со стентированием на фоне 2-компонентной АТТ (n=103), эффективность реваскуляризации миокарда составила 100%; такая же эффективность достигнута у больных ОИМ 1-й степени риска при использовании 3-компонентной АТТ (n=35).
В группе больных ОИМ 2-й степени риска при выполнении ЧТКА со стентированием на фоне 2-компонентной терапии (n=127) эффективность реваскуляризации миокарда составила 90,6% (летальность – 3,9%, рецидив нефатального ИМ – 5,5%); эффективность реваскуляризации миокарда при использовании 3-компонентной АТТ (n=30) составила 100%.
Распределение летальных исходов и нефатального ИМ при выполнении ЧКВ с 2-компонентной АТТ в зависимости от формы ОИМ у больных 2-й степени риска представлено в табл. 7.
Таблица 7
Частота летальных исходов и рецидивов нефатального ИМ у больных
ИМБПST и ИМПST 2-й степени риска смерти и кардиальных осложнений
при выполнении ЧКВ на фоне 2-компонентной АТТ (n=149)
| Форма ОИМ | Смерть | ИМ | Смерть+ИМ | |||
| абс | % | абс | % | абс | % | |
| ИМБПST (n=47) | 1 | 2,1 | 4 | 8,5 | 5 | 10,6 |
| ИМПST (n=80) | 4 | 5,0 | 3 | 3,8 | 7 | 8,8 |
| Всего (n=127)… | 5 | 3,9 | 7 | 5,5 | 12 | 9,4 |
Группа больных ОИМ 2-й степени риска кардиальных осложнений, которым выполнено ЧКВ с использование 2-компонентной АТТ (n=127) и в которой произошли все кардиальные события, включала 47 пациентов ИМБПST и 80 ИМПST.
Кардиальные осложнения (смерть+ИМ) у больных ИМБПST, получавших 2-компонентную АТТ при выполнении коронарной ангиопластики со стентированием, составили 10,6%, при ИМПST – 8,8%. Летальность в группе всех больных ОИМ, которым коронарная ангиопластика выполнена с вспомогательной 2-компонентной АТТ (n=230), составила 2,2%, несмертельные кардиальные осложнения – 3,0%.
Сравнение фактически развившихся кардиальных осложнений при выполнении ЧКВ у больных ИМПST с расчетными данными оценочных шкал Zwolle и CADILLAC представлено в табл. 8 и 9.
Таблица 8
Сравнение фактически развившихся летальных исходов при выполнении ЧКВ
у больных ИМПST с расчетными данными оценочной шкалы Zwolle (%)
| Расчетные данные 30-дневной летальности по шкале Zwolle (при применении 3-компонентной АТТ) | Фактические данные 30-дневной летальности в исследуемой группе | |||
| Все больные (n=176) | 1-я степень риска (2-к.АТТ) (n=60) | 2-я степень риска (2-к.АТТ) (n=80) | 1-я и 2-я степень (3-к.АТТ) (n=36) | |
| 4,1 | 2,3 | 0 | 5,0 | 0 |
Фактически развившиеся кардиальные осложнения у исследованных нами больных ИМПST, которым выполнено ЧКВ с 2-компонентной АТТ, в 1,2 раза превышают расчетные данные по модели Zwolle, авторы которой использовали 3-компонентную АТТ при выполнении ЧКВ.
Таблица 9
Сравнение фактически развившихся летальных исходов при выполнении ЧКВ
у больных ИМПST с расчетными данными оценочной шкалы CADILLAC (%)
| Расчетные данные 30-дневной летальности по шкале CADILLAC (при применении 3-х компонентной АТТ) | Фактические данные 30-дневной летальности в исследуемой группе | |||
| Все больные (n=176) | 1-я степень риска (2-к.АТТ) (n=60) | 2-я степень риска (2-к.АТТ) (n=80) | 1-я и 2-я степень (3-к. АТТ) (n=36) | |
| 1,6 | 2,3 | 0 | 5,0 | 0 |
В исследовании CADILLAC, как и в исследовании Zwolle, ЧКВ больным ИМПST выполняли с 3-компонентной АТТ. Фактические данные летальности у больных, получавших 3-компонентную АТТ, близки к расчетным данным по шкале CADILLAC, однако летальность у больных, получавших 2-компонентную терапию, в 3,1 раза превышает расчетную.
При выполнении ЧТКА со стентированием у 65 больных ОИМ была применена 3-компонентная АТТ, при этом в качестве БГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов у 25 пациентов использован абциксимаб («РеоПро»), у 15 – эптифибатид («Интегрилин») и у 25 человек – «Монафрам». Среди пациентов, у которых был применен «РеоПро», 36% переносили ИМБПST, 64% - ИМПST; у получавших «Интегрилин» и «Монафрам» – соответственно 60 - 40% и 44 - 56%. При выполнении ЧКВ у больных ОИМ с использованием всех 3 видов БГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов в 100% случаев достигнут клинико-ангиографический успех.
При выполнении ЧКВ с вспомогательной 2-компонентной АТТ финансовые затраты на 1 больного (независимо от массы тела) составили 528,25 руб. при нагрузочной дозе клопидогрела 300 мг и 994,81 руб. при нагрузочной дозе клопидогрела 600 мг. При выполнении ЧКВ с вспомогательной 3-компонентной АТТ финансовые затраты на 1 больного массой тела 75 кг составили: при использовании «РеоПро» – 46754,03 руб., «Интегрилина» – 24277,27 руб., «Монафрама» – 5652,1 руб.; с увеличением массы тела пациента увеличивалась и величина финансовых затрат, так как доза вводимых БГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов рассчитывается в зависимости от массы тела.
У 9 пациентов, отнесенных в группу высокого риска по шкале TIMI II, при поступлении в госпиталь проведен тромболизис (стрептаза 1500000 МЕ по стандартной схеме), который оказался неэффективным: не достигнуто уменьшение выраженности исходного подъема сегмента ST на ЭКГ менее 50%, сохранялись ангинозные боли; у 6 пациентов имелись признаки прогрессирования острой сердечной недостаточности (1-2-ой класс по Killip). По данным ЭхоКГ, ФВ ЛЖ составила 44,2+2,86%. В течение 120-180 мин. больные были направлены в рентгенооперационную, где экстренно выполнена КАГ, при этом выявлены гемодинамически значимые изменения в коронарном русле: в 3 артериях - у 2 больных, в 2 артериях - у 4 больных, в 1 артерии - у 3 больных; при этом в стволе ЛКА - в 2 случаях, ПМЖА - в 5, ПКА - в 3, ОА - в 4, диагональной ветви ПМЖА - в 3 случаях. В результате риск-стратификации больных по собственной оценочной шкале 7 пациентов имели высокий риск 1-й степени, 2 - высокий риск 2-й степени. Исходя из расчета степени риска смерти, принято решение проводить ЧКВ у 7-и пациентов с 2-компонентной АТТ на фоне НФГ, у 2-х – 3-компонентную АТТ с применением БГП IIb\IIIa рецепторов тромбоцитов. В результате выполнения коронарной ангиопластики со стентированием у всех больных достигнута 3 степень антеградного кровотока в инфаркт-связанных КА по критериям TIMI. Клиника стенокардии более не рецидивировала, больные продолжили базисную терапию, включавшую бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, статины, клопидогрел, аспирин.
У 16 пациентов в течение 2-7 сут. после проведенной ТЛТ развилась клиника ранней постинфарктной стенокардии с сохранением ишемических изменений на ЭКГ. При стратификации 30-дневного риска смерти по оценочной шкале TIMI II у 8 пациентов был средний риск (прогнозируемая летальность 2,2 - 4,4%), у 8 – высокий риск (прогнозируемая летальность 7,3 - 16,0%). В связи с высокой вероятностью смерти принято решение направить пациентов на КАГ для решения вопроса о возможности проведения хирургической реваскуляризации миокарда. В 31,2% случаев обнаружено однососудистое поражение КА, в 50% - многососудистое, у 2 (12,5%) пациентов – двухсосудистое, у 1 (6,3%) – изолированное поражение ствола ЛКА. Было выявлено, что тромболизис не привел к достижению 3 степени коронарного кровотока по критериям TIMI в инфаркт-связанной артерии. Принято решение о выполнении у больных ЧКВ. В течение 3 сут. до инвазивного вмешательства больные принимали ежедневно внутрь по 75 мг клопидогрела (плавикс) и 100 мг аспирина. При выполнении коронарной ангиопластики и в течение последующих 3 суток 15 больным проведена инфузионная терапия НФГ под контролем АЧТВ в диапазоне 60-80 сек.; 1 пациенту, кроме этого, внутривенно болюсно перед ЧКВ был введен БГП IIb\IIIa рецепторов тромбоцитов «Монафрам». Ангиографический эффект (3 степень коронарного кровотока по критериям TIMI) достигнут у 15 (93,8%) больных, рецидивы стенокардии прекратились. В 1 случае попытка механической реканализации инфаркт-связанной артерии не увенчалась успехом. Пациенту продолжена медикаментозная терапия, рекомендовано КШ в плановом порядке.
При выполнении коронарной ангиопластики со стентированием у 295 исследуемых больных диагностировано 17 (5,7%) геморрагических осложнений в виде кровотечений и 1 случай тромбоза артерии доступа (0,3%). По тяжести кровотечения распределились следующим образом: большие (тяжелые) - 2 пациента; умеренные - 4 пациента; минимальные (легкие) - 11 пациентов. Летальных исходов от кровотечений не было. Распределение геморрагических осложнений у больных ОИМ после выполнения ЧКВ в зависимости от объема АТТ представлено в табл. 10.
Таблица 10
Распределение геморрагических осложнений у больных ОИМ
после выполнения ЧКВ в зависимости от объема АТТ
| Вариант АТТ в группах риска кардиальных осложнений | Геморрагические осложнения, абс.(%) |
| 2-компонентная АТТ, группа риска 1 степени (n= 103) | 3 (2,9) |
| 3-компонентная АТТ, группа риска 1 степени (n= 35) | 4 (11,4) |
| 2-компонентная АТТ, группа риска 2 степени (n= 127) | 8 (6,3) |
| 3-компонентная АТТ, группа риска 2 степени (n= 30) | 2 (6,6) |
| Всего (n= 295)… | 17 (5,7) |
При выполнении ЧКВ у больных 1-й степени риска с вспомогательной 2-компонентной АТТ геморрагические осложнения возникали в 3,9 раза реже, чем в при использовании 3-компонентной АТТ (2,9-11,4% соответственно). У пациентов 2-й степени риска кардиальных осложнений при выполнении ЧКВ на фоне 3-компонентной АТТ геморрагические осложнения возникали в 6,6% случаев, при использовании 2-компонентной АТТ - в 6,3% случаев.
Сравнительные результаты летальности у больных ОИМ высокого риска смерти в зависимости от вида лечения представлены в табл. 11.
Таблица 11
Сравнительные результаты летальности у больных ОИМ высокого риска смерти в
зависимости от вида лечения (n=883)
| Вид лечения | Число больных | Летальность, % |
| АКТ | 414 | 23,2 |
| ТЛТ | 73 | 12,3 |
| КШ | 101 | 5,9 |
| ЧКВ | 295 | 1,7 |
У больных ОИМ высокого риска летальность при ЧКВ в 13,6 раза ниже, чем при АКТ (р<0,001), в 7,2 раза ниже, чем при ТЛТ (р<0,01), в 3,5 раза ниже, чем при КШ (р>0,05).
Изучены отдаленные результаты эффективности коронарной ангиопластики со стентированием у 257 больных ОИМ (через 1 год). Среди изучаемых больных у 111 человек ЧКВ выполнено при ИМБПST, у 146 – при ИМПST. В 77,3% (199 человек) случаев обследование проведено стационарно или амбулаторно, в т. ч. включавшее КАГ – 29,1% (58 человек), в 22,7% (58 человек) случаев - телефонное анкетирование. По данным обследования у 21,1% пациентов (n=42) отсутствовала клиника стенокардии, у 58,3% (n=116) стенокардия соответствовала I-II ФК по Канадской функциональной классификации стенокардии 1976 года, у 13,1% (n=26) диагностирована стенокардия III ФК, прогрессирование сердечной недостаточности выявлено в 7,5% случаев (n=15). По данным телефонного анкетирования 89,7% (n=52) пациентов оценили свое состояние как «удовлетворительное» или «хорошее», 10,3% (n=6) - как «неудовлетворительное». По данным контрольной КАГ 58 пациентов, отсутствие стенозирования в стенте отмечено в 72,3% случаев, рестеноз в стенте при неизмененных нативных КА – 18,3 %, рестеноз в стенте со стенозированием нативных КА – в 9,4% случаев. По результатам обследования 10,6% (n=21) пациентов направлено на повторную реваскуляризацию миокарда. Всего выполнено 16 ЧКВ со стентированием и 5 АКШ. В течение года наблюдения из числа больных ОИМ, которым выполнена коронарная ангиопластика со стентированием, умерли по кардиальной причине 3 (1,2%) человека, у 2 (0,8%). пациентов развился несмертельный повторный ИМ. Оценочная шкала CADILLAC у больных ИМПST, которым выполнена коронарная ангиопластика со стентированием, прогнозирует при сумме предикторов от 0 до 2 годичную летальность менее 1%, при сумме от 3 до 5 – 4-5%, при сумме более 6 баллов – более 12%. Прогнозируемая годичная летальность в исследуемой группе больных ИМПST (146 человек) по расчетам шкалы CADILLAC составила 2,1% (средняя сумма баллов предикторов – 2,6), фактически годичная летальность после выполнении ЧКВ у больных ИМПST составила 1,2%.
Выполнено сравнительное исследование отдаленных результатов (1 год) между группами больных ОИМ, которым выполнено ЧКВ (n=257) и получавших консервативное лечение (n=247). Все больные ОИМ при поступлении по расчетам стратификационных шкал TIMI, GRACE и TIMI II относились к больным высокого риска кардиальных осложнений. При сравнении в качестве первичных конечных точек использованы смерть по кардиальной причине и повторный нефатальный ИМ, в качестве вторичных конечных точек – повторная госпитализация по кардиальной причине и выполнение реваскуляризации миокарда. Сравнение отдаленных результатов лечения больных ОИМ консервативным и инвазивным методами представлено в табл. 12.
Таблица 12
Сравнение отдаленных результатов (1 год) в группах больных ОИМ при консервативном и эндоваскулярном методах лечения (%)
| Конечные точки | Консервативное лечение (n=247) | Эндоваскулярное лечение (n=257) |
| 1 | 2 | 3 |
| Смерть по кардиальной причине | 1,6 | 1,2 |
| Повторный несмертельный ИМ | 4,4 | 0,8 |
| 1 | 2 | 3 |
| Реваскуляризация | 12,9 | 10,6 |
| Повторная госпитализация по кардиальной причине | 32,4 | 25,3 |
Как по первичным, так и вторичным конечным точкам эффективность ЧКВ при лечении больных ОИМ превысила эффективность консервативного лечения (АКТ) по отдаленным результатам. Наиболее значимо это проявилось в развитии повторного несмертельного ИМ - в 5,5 раза (р<0,01) ниже при выполнении ЧКВ, чем при АКТ и необходимости в повторной госпитализация по кардиальной причине (в 1,3 раза ниже).
ВЫВОДЫ
1. Существующие модели стратификации риска смерти и кардиальных осложнений у больных острым инфарктом миокарда (TIMI, GRACE, TIMI II) позволяют определить целесообразный выбор метода лечения. При высоком риске смерти методом выбора является хирургическая реваскуляризация миокарда, преимущественно эндоваскулярная.
2. У больных острым инфарктом миокарда высокого риска смерти при выполнении чрескожных коронарных вмешательств летальность в 13,6 раза ниже, чем при консервативной (антикоагулянтной) терапии (р<0,001), в 7,2 раза ниже, чем при тромболитической терапии (р<0,01), в 3,5 раза ниже, чем при коронарном шунтировании (р>0,05).
3. Разработанная шкала стратификации риска смерти и кардиальных осложнений у больных острым инфарктом миокарда, в отличие от оценочных шкал Zwolle и CADILLAC, предусматривает распределение больных как ИМБПST, так и ИМПST на две группы как по степени риска, так и по интенсивности антитромбоцитарной терапии при чрескожных коронарных вмешательствах, что существенно улучшает результаты лечения.
4. Летальные исходы и повторные нефатальные инфаркты миокарда не развиваются при выполнении коронарной ангиопластики со стентированием с учетом предложенной методики стратификации риска смерти, кардиальных осложнений и рекомендуемых схем антитромбоцитарной поддержки: применение у больных острым инфарктом миокарда 1-й степени риска (до 5 баллов) 2-компонентной (аспирин + клопидогрел), а у больных 2-й степени риска (6 баллов и более) - 3-компонентной (аспирин + клопидогрел + БГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов) АТТ.
5. При нарушении адекватности антитромбоцитарной поддержки при чрескожных коронарных вмешательствах у больных острым инфарктом миокарда наблюдаются следующие осложнения:
- при применении 2-компонентной АТТ (аспирин + клопидогрел) у больных острым инфарктом миокарда 2-й степени риска смерти и кардиальных осложнений (6 баллов и более по собственной оценочной шкале) повторные ИМ развиваются в 4,7% случаев, летальные исходы - в 3,4%, геморрагические осложнения – в 6% случаев;
- при применении 3-компонентной АТТ (аспирин + клопидогрел + БГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов) у больных острым инфарктом миокарда 1-й степени риска (до 5 баллов) летальных исходов и повторных ИМ не отмечается, но более чем в 4 раза возрастает частота геморрагических осложнений по сравнению с использованием 2-компонентная АТТ у больных острым инфарктом миокарда 1-й степени риска (11,4 и 2,4% соответственно).
6. Годичная летальность у больных острым инфарктом миокарда высокого риска кардиальных осложнений после ЧКВ составила 1,2% (прогноз по шкале CADILLAC 2,1%), при медикаментозном (антикоагулянтном) лечении – 1,5%. Однако повторные не фатальные ИМ развивались в 5,5 раза чаще при медикаментозном лечении, чем при ЧКВ (р<0,01).
7. Блокатор гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов отечественного производства «Монафрам» по эффективности не уступает, по способу введения предпочтителен, а по экономичности на порядок превосходит такие зарубежные аналоги как абциксимаб («РеоПро») и эптифибатид («Интегрилин»).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При первичном осмотре больного острым инфарктом миокарда в стационаре в целях выбора оптимального вида лечения целесообразно руководствоваться оценочными шкалами для стратификации риска смерти и кардиальных осложнений: у больных ИМБПST – TIMI и/или GRACE, у больных ИМПST - TIMI II.
2. У пациентов с острым инфарктом миокарда, отнесенных при риск-стратификации к больным низкого риска смерти и кардиальных осложнений, может быть назначено медикаментозное лечение в объеме, регламентированном национальными рекомендациями по лечению острых инфарктов миокарда. Если оно не эффективно в устранении симптомов, использовать методы реваскуляризации.
3. Пациенты с острым инфарктом миокарда, отнесенные при риск-стратификации к больным среднего риска смерти и кардиальных осложнений, могут получать лечение в зависимости от имеющейся симптоматики. В частности, пациенты с персистирующей стенокардией, резистентной к медикаментозной терапии, являются кандидатами для КАГ с оценкой перспективы вмешательства, тогда как пациенты с минимальными или контролируемыми симптомами стенокардии будут получать, в первую очередь, медикаментозное лечение.
4. Пациентам острым инфарктом миокарда, отнесенным при риск-стратификации к больным высокого риска смерти и кардиальных осложнений, показано проведение КАГ. При выявлении гемодинамически значимых поражений КА, подходящих для хирургического вмешательства, должна быть проведена реваскуляризация миокарда. Преимущественным методом реваскуляризации миокарда является инвазивный (ЧКВ). На КШ могут быть направлены больные острым инфарктом миокарда после безуспешного ЧKB, в случаях, когда во время катетеризации внезапно возникла окклюзия КА, а также если проведение ЧKB, не представляется возможным. Кроме того, КШ проводят у отдельных пациентов с кардиогенным шоком или в сочетании с хирургическим лечением дефекта межжелудочковой перегородки или митральной регургитации, обусловленной дисфункцией или разрывом папиллярной мышцы.
5. При направлении больных острым инфарктом миокарда на интервенционную реваскуляризацию миокарда целесообразно в целях минимизации смерти, кардиальных и геморрагических осложнений, а также оптимизации вспомогательной АТТ пользоваться предложенной нами оценочной шкалой риска кардиальных осложнений:
| Предикторы | Баллы |
| 1 | 2 |
| Клинические предикторы | |
| Возраст, лет: 65-74 более 75 лет | 1 2 |
| Перенесенный инфаркт миокарда | 2 |
| Тяжесть ИМ по Killip > 1-го класса | 2 |
| Сахарный диабет | 1 |
| Реваскуляризация миокарда в прошлом (АКШ и/или ЧКВ) | 1 |
| Инструментальные предикторы | |
| ФВ ЛЖ (ЭхоКГ) < 50% | 2 |
| Ангиографические предикторы | |
| Гемодинамически значимое поражение одной КА | 1 |
| Гемодинамически значимый стеноз ствола ЛКА + ПКА при правом типе кровоснабжения | 5 |
| Гемодинамически значимый изолированный стеноз ствола ЛКА при левом типе кровоснабжения | 5 |
| Гемодинамически значимое 3-сосудистое поражение КА при любом типе кровоснабжения | 5 |
| 1 | 2 |
| Гемодинамически значимое поражение ПМЖА + ОА при левом типе кровоснабжения («2-бассейновое» поражение) | 5 |
| Гемодинамически значимое поражение ПМЖА + ПКА при правом типе кровоснабжения («2-бассейновое» поражение) | 5 |
| Гемодинамически значимое поражение 2 КА при сбалансированном типе коронарного кровоснабжения | 5 |
| Гемодинамически значимый изолированный стеноз ствола ЛКА при правом типе кровоснабжения | 3 |
| Гемодинамически значимое поражение ПМЖА + ОА при правом типе кровоснабжения («однобассейновое» поражение) | 3 |
| Гемодинамически значимое поражение ПМЖА + ПКА при левом типе кровоснабжения («однобассейновое» поражение) | 3 |
| Гемодинамически значимое поражение ПКА + ОА при правом и левом типах кровоснабжения («однобассейновое» поражение) | 3 |
6. При риске кардиальных осложнений 1-й степени (сумма баллов предикторов 1-5), рассчитанных по разработанной оценочной шкале, проводить вспомогательную АТТ в следующем объеме: нагрузочные дозы клопидогрела (плавикс, фирма "Sanofi-Synthelabo", Франция) - 300 мг внутрь не позднее 6 ч. до манипуляции или 600 мг не позднее 2 ч. до ЧКВ и ацетилсалициловой кислоты (аспирин) в дозе 500 мг лицам, ранее не принимавшим его или 250 мг ранее принимавшим аспирин, не позднее 2-6 ч. до манипуляции; болюсное внутриартериальное введение НФГ в дозе 70-100 МЕ/кг в начале вмешательства на КА с последующим введением дополнительной дозы НФГ под контролем АВС в диапазоне 250-300 с. После вмешательства - внутримышечное введение НМГ (эноксапарин натрия – «Клексан» фирмы "Sanofi-Aventis", Франция или надропарин кальция – «Фраксипарин» компании "Glaxo Wellcome Production" или «Фрагмин» фирмы "Pfizer", США) в среднетерапевтических дозах в течение 24 ч. и продолжение перорального приема аспирина 100 мг и клопидогрела 75 мг ежедневно сроком 12 мес.
7. При риске кардиальных осложнений 2-ой степени (сумма баллов предикторов 6 и более), рассчитанных по разработанной оценочной шкале, проводить вспомогательную АТТ в следующем объеме: клопидогрел и аспирин по схеме, применяемой у больных 1-й степени риска кардиальных осложнений, плюс введение блокатора ГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов «Монафрам» (ЗАО "Фрамон", Россия) из расчета 0,25 мг/кг массы тела в течение 3-5 мин. внутривенно в виде болюса за 10-30 минут до проведения вмешательства на КА. НФГ - перед началом ЧКВ в виде внутриартериального болюса 5000 ЕД, весь период вмешательства АВС поддерживать в диапазоне 200-300 с. После проведения коронарной ангиопластики введение НФГ прекратить. Интрадьюсер из бедренной артерии удалить не позднее 6 ч. после ЧКВ (АВС <175 с.). По завершении введения БГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов продолжить ежедневный прием клопидогрела 75 мг и аспирина 100 мг в сутки сроком 12 мес.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Результаты реваскуляризирующих операций у пациентов с ишемической болезнью сердца в подостром периоде инфаркта миокарда // Грудн. и серд.-сосуд. хир. 2005. №4. С. 18-21 (соавт.: В.И.Быков, Ю.В.Немытин, В.А.Игонин, А.А.Лемешкин, А.В.Кривошея, А.А.Кузнецов).
- Ведение больных, подвергающихся чрескожным внутрикоронарным вмешательствам: Метод. пособие. М. 2006 (соавт.: В.Е.Тарасов, О.Ш.Ойноткинова, В.А.Игонин, Б.Л.Шкловский, В.М.Проскурин, В.А.Иванов, П.Х.Джанашия).
- Рентгенохирургические вмешательства на стволе левой коронарной артерии при остром коронарном синдроме// Матер. научн-практ. конф. с межд.участ.: Современные технологии управления медицинской организацией. Красногорск, 2006. С. 212 (соавт.: В.А.Иванов, С.А.Терехин, Ю.А.Бобков, И.В.Трунин, М.Ю.Мовсесянц, В.Л.Смирнов, А.В.Иванов).
- Эффективность инвазивной тактики лечения больных инфарктом миокарда // Болезни сердца и сосуд. 2006. № 3. С. 46-48 (соавт.: В.А.Иванов, С.А.Терехин, А.А.Прохорчик).
- Выбор фармакологического сопровождения коронарной ангиопластики у больных инфарктом миокарда // Рос. нац. конгр. кардиол.. Конгресс кардиологов стран СНГ. 9-11 окт. 2007 г. //Кардиоваскул. тер. и профилакт. Приложение 1. 2007. № 6 (7). С. 338-339. (соавт.: В.А.Иванов, С.А.Терехин).
- Двухкомпонентная антитромбоцитарная терапия при чрескожных коронарных вмешательствах у больных острым коронарным синдромом // Рос. мед. вести. 2007. №3. С. 29-35 (соавт.: В.А.Иванов, С.А.Терехин).
- Комплексные методы оценки состояния сосудистого русла для определения тактики коронарных внутрисосудистых вмешательств // Межд. журн. интервенц. кардиол. 2007. № 12. С. 45-49 (соавт.: Е.П.Кохан, В.А.Иванов, М.Ю.Мовсесянц, Ю.А.Бобков, С.А.Терехин, И.В.Трунин, В.Л.Смирнов, А.В.Иванов).
- Оценочная шкала риска развития кардиальных осложнений при проведении чрескожного коронарного вмешательства у больных инфарктом миокарда // Сб. матер. II Нац. конгр. тер.: Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации: 7-9 нояб. 2007. М., 2007. С. 242. (соавт.: В.А.Иванов, С.А.Терехин).
- Результаты чрескожных коронарных вмешательств у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования // Матер. 13-го Всерос. съезда серд.-сосуд. хир., 25-28 нояб. 2007 г. // Серд.-сосуд. забол. 2007. № 8 (6). С. 200. (соавт.: В.А.Иванов, С.А.Терехин).
- Результаты экстренной эндоваскулярной реваскуляризации миокарда после безуспешной тромболитической терапии при остром инфаркте миокарда на фоне хронической сердечной недостаточности // Юбил. Рос. науч. конф. с межд. участ., посвящ.175-летию со дня рожд. С.П.Боткина, 29-31 мая 2007 г. СПб, 2007. С.361-362 (соавт.: В.А.Иванов, С.А.Терехин, А.А.Прохорчик).
- Состояние ингибиторных систем крови, свертывания, фибринолиза и кининогенеза при коронарной ангиопластике со стентированием у больных нестабильной стенокардией // Межд. журн. интервенц. кардиол. 2007. № 12. С. 60-67 (соавт.: В.В.Крашутский, А.Н.Пырьев).
- Коронарное стентирование при остром коронарном синдроме: Монография. М.: Изд-во «Индрик», 2008. 189 с. (соавт.: В.А.Иванов, С.А.Терехин).
- Отдаленные результаты после чрескожных коронарных вмешательств у больных острым коронарным синдромом // Шестые науч. чтения, посвящ. памяти акад. РАМН Е.Н.Мешалкина, с межд. участ.: Новые технологии в сердечно-сосудистой хирургии и интервенционной кардиологии; 30 нояб.-2 дек. 2008 г. Новосибирск, 2008. С.116. (соавт.: В.А.Иванов, С.А.Терехин).
- Оценка риска смерти и выбор объема антитромбоцитарной терапии на основании оценочной шкалы при выполнении чрескожного вмешательства у больных острым инфарктом миокарда // Сб. науч. тр., посвящ. 40-летию ФГУ «3 ЦВКГ им. А.А.Вишневского Минобороны России»: Организация высокотехнологичной медицинской помощи в многопрофильном стационаре. Красногорск, 2008. С. 319-325. (соавт.: С.А.Терехин).
- Результаты эндоваскулярных вмешательств при мультифокальном атеросклерозе // Матер. седьмой межд. конф.: Высокие медицинские технологии XXI века. Испания, Бенидорм, 2008. С. 56 (соавт.: С.А. Белякин, С.А. Терехин, В.А. Иванов, Ю.А. Бобков, И.В. Трунин, А.В. Иванов)
- Результаты эндоваскулярных вмешательств при мультифокальном атеросклерозе // Матер. 19 (ХХIII) межд. конф.; 16-18 июня 2008 г. // Ангиол. и сосуд. хир. Приложение 2008. № 15 (2). С. 356-357. (соавт.: С.А.Терехин).
- Специализированная терапевтическая помощь в ЦВКГ им. А.А.Вишневского // Воен.-мед. журн. 2008. № 5. С. 30-34 (соавт.; С.А.Белякин, В.А.Игонин, В.М.Проскурин).
- Сравнительная эффективность консервативной терапии и чрескожных коронарных вмешательств у больных острым инфарктом миокарда // Матер. Всерос. науч.-практ. конф.: Прогресс кардиологии и снижение сердечно-сосудистой смертности в России: 2-4 июня 2008 г. М., 2008. С. 34. (соавт.: В.А.Иванов, С.А.Терехин).
- Эндоваскулярные вмешательства при мультифокальном атеросклерозе // Материалы Всерос. науч.-практ. конф.: Прогресс кардиологии и снижение сердечно-сосудистой смертности в России. М., 2008. С. 34-35. (соавт.: В.А.Иванов, С.А.Терехин).
- Эффективность чрескожных коронарных вмешательств у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования // Матер. Третьего Рос. съезда интервенц. кардиоангиол.: 24-26 марта 2008 г. // Межд. журн. интервенц. кардиоангиол. Приложение. 2008. № 14. С. 19-20 (соавт.: Ю.А.Бобков, В.А.Иванов, С.А.Терехин).
- Ближайшие результаты хирургического лечения больных с сочетанным поражением коронарных и брахиоцефальных артерий // Матер. Рос. нац. конгр. кардиол.: Кардиология: реалии и перспективы: 6-8 окт. 2009 г. // Кардиоваскул. тер. и профилакт. 2009. № 8 (6). Приложение 1. С.391-392. (соавт.: С.А.Терехин).
- Острый коронарный синдром: современные подходы к диагностике и лечению // Воен.-мед. журн. 2009. № 3. С. 24-29 (соавт.: С.А.Белякин, В.А.Игонин, В.М.Проскурин).
- Стратификация риска смерти, кардиальных, тромбогеморрагических осложнений и оптимизация антитромботической терапии при чрескожных коронарных вмешательствах у больных острым инфарктом миокарда // Кардиол. и серд.-сосуд. хир. 2009. № 6. С.4-11.
- Опыт лечения больных инфарктом миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ, имеющих высокий риск кардиальных осложнений, методом коронарной ангиопластики // Воен.-мед. журн. 2010. № 1. С. 35-39. (соавт.: В.А.Игонин, В.В.Крашутский В.А.Иванов, С.А.Терехин).
Рационализаторские предложения.
1. Оценочная шкала расчета риска кардиальных осложнений при выполнении коронарной ангиопластики при ОКС: Удостоверение № 11 от 16.09. 2008 г., принятое в 3 ЦВКГ им. А.А.Вишневского (соавт. С.А. Терехин)
2. Модель риск-стратификации у больных острым инфарктом миокарда, направляемых на выполнение коронарной ангиопластики: Удостоверение № 20 от 05.10. 2009 г., принятое в 3 ЦВКГ им. А.А.Вишневского (соавт. В.В.Крашутский, С.А.Терёхин ).
3. Дифференцированный подход к назначению блокаторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов у больных острым инфарктом миокарда при чрескожных коронарных вмешательствах: Удостоверение № 21 от 14.10. 2009 г., принятое в 3 ЦВКГ им. А.А.Вишневского. (соавт. В.В.Крашутский ).
4. Способ отбора больных острым инфарктом на 2-компонентную (аспирин + клопидогрел) антитромбоцитарную терапию при выполнении коронарной ангиопластики: Удостоверение № 22 от 28.10. 2009 г., принятое в 3 ЦВКГ им. А.А.Вишневского (соавт. В.В.Крашутский ).
