Клиническая оценка и фармакоэкономический ан а лиз диагностик и и лечения основных злокачественных опухолей женск их гениталий в амбулаторных у с ловиях

На правах рукописи

ПРОТАСОВА

Анна Эдуардовна

клиническая оценка и

фармакоэкономический анализ

диагностикИ и лечениЯ

основных ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ

ОПУХОЛЕЙ ЖЕНСКих гениталий

в амбулаторных условиях

14.01.12 – Онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

ДОКТОРА медицинских наук

Санкт-Петербург

2011

Работа выполнена на медицинском факультете Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет»

Научный консультант:

доктор медицинских наук Орлова Рашида Вахидовна

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Винокуров Владимир Леонидович

доктор медицинских наук, профессор Максимов Сергей Янович

доктор медицинских наук, профессор Топузов Эльдар Эскендерович

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится 28 марта 2012 года в ____ часов на заседании Диссертационного совета Д 208.116.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении "Российский научный центр радиологии и хирургических технологий" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 70).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения "Российский научный центр радиологии и хирургических технологий" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 70.

Автореферат разослан «___» ___________ 2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор В.Ф. Мус

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Основные злокачественные гинекологические опухоли занимают около 20% в общей структуре онкологической заболеваемости женщин. К ним относятся рак шейки матки, рак эндометрия и рак яичников. Для этих злокачественных новообразований характерен рост заболеваемости и не снижающиеся показатели смертности [Curado M.P. et al.,2007; ASTEC Writing…., 2009]. Каждый год в России опухолями гениталий заболевают более 45 тыс. женщин [Чиссов В.И., 2011]. За последние 11 лет в России максимальный прирост заболеваемости (32,0%) зарегистрирован для случаев рака эндометрия, минимальный (13,6%) – для рака яичников; сохраняется рост заболеваемости инвазивными формами рака шейки матки (16,6%), независимо от возможности диагностики как фоновых заболеваний, так и начальных форм злокачественных новообразований шейки матки.

Федеральная целевая программа Российской Федерации предупреждения и борьбы с онкологическими заболеваниями до 2020 г. предусматривает снижение смертности от злокачественных новообразований (на 4% до 2012 г., на 15% до 2020 г.) за счет совершенствования методов профилактики, ранней диагностики, обеспечения качества лечения и реабилитации онкологических больных.

Преобладающей части онкогинекологических пациенток обследование и лечение осуществляется в настоящее время в условиях специализированных онкологических стационаров. Число больных злокачественными новообразованиями, получавших лечение в онкологических учреждениях Санкт-Петербурга с 1996 по 2008 г., возросло в 2,7 раза, что не пропорционально росту первичных онкологических больных, числу запущенных случаев и росту контингентов [Мерабишвили В.М., Щербук Ю.А., 2009]. В настоящее время в России сформированы штаты и материально-техническая база первичного онкологического звена, развернуты дневные стационары и центры амбулаторной хирургии в структуре лечебно-профилактических учреждений. Нормативными документами Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации определены основные функции первичного онкологического отделения – это консультативно-диагностическая и лечебная помощь больным с онкологическими и предопухолевыми заболеваниями и динамическое наблюдение за больными, получающими лекарственную противоопухолевую терапию и закончившими комбинированное лечение (Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ №944н от 2009 г.). Рациональное использование таких правовых и лечебно-диагностических возможностей может оптимизировать оказание специализированной помощи онкогинекологическим больным.

С 1999 г. онкологическая служба была включена в систему обязательного медицинского страхования согласно постановлению Правительства Российской Федерации № 1194 от 1999 г. Новыми механизмами финансирования продиктована необходимость перераспределения объемов медицинской помощи между амбулаторной и дорогостоящей стационарной онкологической помощью населению. Дальнейшее развитие амбулаторной онкологии является одним из приоритетных направлений в концепции развития здравоохранения России [Старинский В.В., 2009]. В современных условиях амбулаторное звено может охватить определенную часть онкогинекологических больных на этапах диагностики, лечения и диспансеризации, являясь доступным и перспективным. Между тем, амбулаторная онкогинекология до сих пор не становилась предметом комплексного научного исследования.

Появление большого числа медицинских технологий, дорогостоящих и эффективных лекарственных средств, и в то же время ограничение в размере финансовых ресурсов здравоохранения ставят вопросы фармакоэкономической оценки возможностей лечения онкологических пациентов (Шипова В.М., Воробьев С.В.,2005; Susumu N. et al.,2008). В настоящее время опубликован ряд исследований фармакоэкономической эффективности в онкологии (Куликов А.Ю., Крысанов И.С., 2009; Vasey P.A.,2004; Green J.A. et al.,2010). При этом исследования, сравнивающие фармакоэкономическую эффективность разных режимов оказания помощи больным со злокачественными новообразованиями, отсутствуют. Комплексный подход к оценке целесообразности применения тех или иных медицинских технологий предполагает не только анализ их клинической эффективности и безопасности, но и оценку экономичности в новых условиях финансирования с использованием фармакоэкономической экспертизы.

В связи с этим, представляются целесообразными разработка, апробация и внедрение: 1) современных методов диагностики, позволяющих в сжатые сроки и с высокой достоверностью проводить дифференциальную диагностику онкологических заболеваний; 2) методических основ лечения онкогинекологических больных в амбулаторных условиях; 3) оптимизированного режима диспансерного наблюдения женщин, страдающих различными злокачественными новообразованиями женских гениталий.

Цель исследования

Представить обоснование диагностических и лечебных мероприятий, а также режима и объема диспансерного наблюдения онкогинекологических больных в амбулаторных условиях для повышения качества и расширения возможностей оказания онкологической помощи населению.

Задачи исследования

1. Дать анализ современного состояния диагностики и лечения онкогинекологических заболеваний. Представить организационно-правовое обоснование возможностей диагностики и лечения онкогинекологических больных в амбулаторных условиях.
2. Оценить возможность и доступность диагностики основных гинекологических опухолей в амбулаторных условиях; апробировать инновационные методы обследования онкогинекологических больных.
3. Проанализировать возможности и эффективность органосохраняющего хирургического лечения больных с преинвазивными формами рака шейки матки и раком шейки матки Ia стадии в амбулаторных условиях.
4. Провести сравнительный клинико-статистический анализ эффективности адъювантного и паллиативного противоопухолевого лекарственного лечения онкогинекологических больных в амбулаторных и стационарных условиях.
5. Апробировать и обосновать оптимизированный режим дифференцированного диспансерного наблюдения онкогинекологических больных в зависимос­ти от локализации опухоли, биологических особенностей и степени риска рецидива заболевания.
6. Провести клинико-экономическую экспертизу амбулаторного и стационарного режимов лекарственного лечения онкогинекологических больных.
7. Разработать клинико-организационный алгоритм обследования, лечения и последующего диспансерного наблюдения онкогинекологических больных с учетом возможностей оказания медицинской помощи в амбулаторных условиях.

Научная новизна

Проведено комплексное исследование возможностей оказания диагностической и лечебной помощи онкогинекологическим больным в современных амбулаторных условиях. Проведены апробация и внедрение в амбулаторных условиях инновационных методов диагностики заболеваний шейки матки, эндометрия и верификации асцитных форм злокачественных новообразований яичников, основанных на методике жидкостной цитологии с последующим иммуноцитохимическим исследованием. Проведено комплексное исследование результатов лечения онкогинекологических заболеваний в амбулаторных условиях с оценкой возможности и эффективности противоопухолевого лечения, с анализом гематологических и негематологических осложнений, а также фармакоэкономической экспертизой лекарственного лечения онкогинекологических больных в амбулаторных и стационарных условиях. Методами доказательной медицины осуществлен сравнительный анализ общепринятого и оптимизированного режимов диспансерного наблюдения онкогинекологических больных. Разработана концепция развития и внедрения амбулаторной онкогинекологии в практику здравоохранения.

Научно-практическая значимость работы

Результаты исследования дали реальную возможность разработать алгоритм обследования, лечения и последующего диспансерного наблюдения онкогинекологических больных с учетом возможностей оказания медицинской помощи в амбулаторных условиях. Практическое значение имеют проведенные апробация и внедрение инновационных методов обследования онкогинекологических больных. Обоснована возможность и эффективность органосохраняющего хирургического лечения пациенток с преинвазивными формами рака шейки матки и раком шейки матки Ia стадии в центрах амбулаторной хирургии. Разработаны принципы проведения противоопухолевого лечения онкогинекологических больных в амбулаторных условиях и критерии отбора пациенток. Предложен и апробирован оптимизированный режим диспансерного наблюдения онкогинекологических больных с дифференциацией в зависимости от локализации, биологических особенностей опухоли и степени риска рецидива заболевания. Внедрение результатов исследования позволит улучшить качество специализированной онкогинекологической помощи населению.

Внедрение результатов работы

Результаты диссертационной работы используются в практической деятельности медицинских учреждений Санкт-Петербурга: Консультативно-диаг­ностическая поликлиника №1 Приморского района, Клиническая больница №122 имени Л.Г.Соколова, Клиника «Скандинавия». Материалы исследования используются также в учебном процессе Северо-Западного государственного медицинского университета и медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета. На основе полученных материалов изданы и утверждены учебно-мето­дические пособия для врачей-онкологов: «Особенности проведения лекарственного лечения онкологическим больным в амбулаторных условиях», «Применение жидкостной цитологии и иммуноцитохимического определения онкомаркера p16ink4 для скрининга, диагностики и выбора тактики лечения заболеваний шейки матки», «Осложнения цитостатической терапии: фебрильная нейтропения. Токсический шок» и «Скрининг в онкологии». По результатам исследования нами поданы заявления о выдаче патентов Российской Федерации на изобретения – новые методы диагностики онкогинекологической патологии: «Способ дифференциальной диагностики реактивных асцитов, плевритов и канцероматоза брюшины и плевры» (приоритетная справка от 11.05.11 г.) и «Способ диагностики диспластических состояний и рака шейки матки» (приоритетная справка от 11.05.11 г.).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Диагностика основных онкогинекологических заболеваний может в полном объеме проводиться в амбулаторных условиях. Использование методики жидкостной цитологии с последующим выполнением иммуноцитохимического исследования позволяет достоверно повысить эффективность диагностики злокачественных опухолей шейки матки, эндометрия и верификации асцитных форм злокачественных новообразований яичников.
2. Органосохраняющее хирургическое лечение больных с преинвазивными формами рака шейки матки и инвазивным раком шейки матки Ia стадии, проведенное в условиях Центра амбулаторной хирургии с обеспечением адекватного анестезиологического пособия, не снижает эффективность лечения и не увеличивает частоту послеоперационных осложнений.
3. Проведение в амбулаторных условиях (дневной стационар) стандартных режимов цитостатической терапии онкогинекологических больных не увеличивает частоту токсических реакций и не снижает показатели клинической эффективности.
4. В основе оптимизации диспансерного наблюдения онкогинекологических больных лежит соблюдение дифференцированного подхода с учетом локализации, гистологического типа опухоли и степени риска рецидива заболевания.
5. Амбулаторное проведение цитостатической терапии больным раком шейки матки, раком эндометрия и раком яичников является доминирующим ввиду наименьших затрат при одинаковой эффективности.

Апробация диссертации

Основные материалы диссертации доложены на заседаниях: Всероссийского съезда онкологов «Высокие технологии в онкологии» (Казань,2000), Российской конференции «Поддерживающая терапия в онкологии» (Краснодар, 2004), Всероссийского симпозиума с международным участием "Новые информационные технологии в онкологической статистике" (Санкт-Петербург,2001), научно-практической конференции, посвященной 60-летию Санкт-Петербург­ского ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер» (Санкт-Петер­бург,2006), VIII Конгресса с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Анталия,2006), Образовательного курса Европейского общества по медицинской онкологии «Онкогинекология» (Москва,2006), Отечественной школы онкологов (Санкт-Петербург,2009, 2010); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современное состояние диагностики, лечения и реабилитации в онкогинекологии» (Санкт-Петербург,2010), XIV Российского онкологического конгресса (Москва,2010); I Российской конференции «Рак и репродукция» (Москва,2011); I Межрегиональной конференции Общества специалистов-онко­логов по опухолям органов репродуктивной системы (Москва,2011); VIII Международной научно-практической конференции «Интеллектуальный потенциал XXI века: ступени познания» (Новосибирск,2011), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Здоровье – основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения" (Санкт-Петербург,2011).

Публикации

Публикации охватывают все разделы работы. В целом по теме диссертации опубликовано 36 научных работ, в том числе: статей в рекомендованных ВАК РФ журналах – 10, учебных пособий для врачей – 4, 1 монография. По результатам исследования поданы заявки на выдачу 2 патентов: «Способ дифференциальной диагностики реактивных асцитов, плевритов и канцероматоза брюшины и плев­ры» (приоритетная справка от 11.05.11 г.) и «Способ диагностики диспластических состояний и рака шейки матки» (приоритетная справка от 11.05.11 г.).

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования, разработаны статистические учетные формы, осуществлено клиническое ведение и диспансерное наблюдение онкогинекологических больных, проведен сбор клинико-статистической информации, а также фармакоэкономический анализ. Планирование, составление программы математико-статистичес­кой обработки материала и сама обработка проводились с личным участием автора. Выполнены анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций. Доля участия автора в накоплении информации – до 100%, в математико-ста­тистической обработке – более 90%, а в обобщении и анализе материала – 100%.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора основных литературных источников, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Текст изложен на 239 страницах машинописного текста, содержит 60 таблиц и 48 рисунков. Библиографический указатель включает 314 источников, в том числе 219 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа основана на сведениях о 28596 женщинах. В исследуемую группу были включены пациентки, обследование, лечение и наблюдение которых осуществлялось с 2000 по 2009 г. в онкологическом отделении Санкт-Петербургского ГУЗ «Консультативно-диагностическая поликлиника №1» Приморского района. Больные, получавшие лечение в стационарах Санкт-Петербурга (ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер», ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова», Ленинградский областной онкологический диспансер и Клиническая больница №122 имени Л.Г.Соколова), составили группу сравнения (308 больных).

Рисунок 1. Контингент онкогинекологических больных в исследуемой группе

Общий наблюдаемый контингент амбулаторных больных с онкогинекологическими заболеваниями за 10 лет составил 10544 женщины. Общее число амбулаторных больных и число первичных больных раком шейки матки, раком эндометрия и раком яичников, составивших исследуемую группу, приведено на рисунках 1, 2.

За 2000-2009 гг. исследуемую группу на этапе первичной диагностики злокачественных новообразований женской репродуктивной системы в амбулаторных условиях составили 18052 женщины. Диагноз основных онкогинекологических опухолей (рак шейки матки, рак эндометрия, рак яичников) был установлен 1035 больным (5,7%) (рис.2).

Рисунок 2. Число первичных онкогинекологических

больных в исследуемой группе

Для диагностики были использованы общепринятые методы исследования и внедрен метод жидкостной цитологии с последующим иммуноцитохимическим исследованием. Общая группа пациенток, диагноз которым в амбулаторных условиях установлен апробированным в диссертационном исследовании методом жидкостной цитологии и иммуноцитохимического исследования эпителия шейки матки, эндометрия и асцитической жидкости, составила 867 женщин.

В рандомизированном мультицентровом исследовании G.Ronco с соавторами (2007) было показано, что мазки, полученные традиционным способом в 10 раз чаще оказываются неинформативными в сравнении с мазками, полученными методом жидкостной цитологии (10% и 1% соответственно) [Ronco G. et al.,2007]. Данный метод был взят нами в качестве прототипа. Недостатком данного метода является его высокая дороговизна, отсутствие последовательности использования цитологического и иммуноцитохимического способа исследования.

Взятый стандартным методом материал для жидкостной цитологии помещали в контейнер с транспортной средой Thermo Shandon и хранили при температуре +4 – +8 оС не более 10 дней. В ходе исследования была разработана адаптированная транспортная среда для клеточных суспензий. Основу представляла транспортная среда Cytospin Collection Fluid, которая разводилась 1:3 фосфатным буфером и рН доводился до 7,0. В чистом виде Cytospin Collection Fluid приводит к разрушению клеточных элементов. В адаптированном виде транспортная среда стабильна в течение 6 месяцев при температуре 4-8оС. Когда в нее вносится клеточный материал, то полученная клеточная суспензия стабильна в течение 10 дней при температуре 4-8оС, при превышении данного срока иммуноцитохимическое исследование может быть ложно-отрицательным. Достаточным объемом адаптированной транспортной среды для проведения исследования является 3 мл. В дальнейшем клеточную суспензию обрабатывали на цитоцентрифуге Cytospin®4 с формированием двух мазков. Первым этапом проводили окрашивание по Папаниколау, вторым этапом – иммуноцитохимическое исследование на белок p16ink4. Для иммуноцитохимического исследования использовался CINtec Cytology Kit («MTM Laboratories», Германия). Мазок высушивали на воздухе и фиксировали в 95% этиловом спирте в течение 10 минут. Далее проводилась демаскировка антигенов в водяной бане при температуре 95оС в течение 10 минут в растворе Epitope Retrieval Solution. После остывания при комнатной температуре в течение 20 минут стекла с мазками промывали в трис-буфе­ре. Для визуализации реакции антиген-антитело применялась полимерная система детекции UltraVision компании «LabVision», в качестве хромогена использовался диаминобензидин. После каждого из этапов до окрашивания диаминобензидином стекла со срезами промывали в трис-буфере с твином рН 7,1. Ядра окрашивали при помощи гематоксилина Майера, препараты заключали в среду BioMaunt.

Техническим результатом нашего изобретения является существенное удешевление метода при повышении его информативности и эффективности. Это достигается путем проведения жидкостной цитологии при помощи разработанной адаптированной транспортной среды и последующим иммуноцитохимическим исследованием.

Методика жидкостной цитологии с последующим определением экспрессии белка пролиферации (p16ink4) с целью оценки онкогенного риска развития рака шейки матки применена у 597 женщин с подозрением на патологические изменения эпителия шейки матки. Проведен сравнительный анализ – сопоставление цитологических изменений эпителия шейки матки с ВПЧ-статусом и экспрессии белка p16ink4, определенной иммуноцитохимическим исследованием.

Исследование возможности использования методики жидкостной цитологии и иммуноцитохимического исследования [пролиферативной активности по Ki-67, наличия белка-супрессора PTEN (Phosphatase and tensin homolog – опухолевый супрессор, функционирующий как фосфатаза), уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в клетках эндометрия] с целью дифференциальной диагностики и выявления патологических процессов в эндометрии, проведено 198 пациенткам.

Для изучения возможности использования метода жидкостной цитологии и иммуноцитохимического исследования [оценка Ber-EP4 – эпителиального антигена и калретинина, а также экспрессии рецепторов эстрогенов, WT1 (Wilms’ Tumor Protein, опухолевый белок Вильмса) и CK7 (Cytokeratin 7, цитокератин 7)] в диагностике асцитных форм рака яичников проанализирована асцитическая жидкость от 72 больных.

Цитологические и иммуноцитохимические исследования выполнялись на базе цитологической лаборатории Городского клинического онкологического диспансера и лаборатории молекулярной диагностики Клинической больницы №122 имени Л.Г.Соколова.

Сравнительная оценка эффективности и безопасности органосохраняющего и лекарственного лечения, осуществленного в амбулаторных и стационарных условиях, проведена на группе из 577 больных (табл.1). Были сформированы две группы больных: исследуемая и сравнения, лечение которым было проведено в амбулаторных и стационарных условиях соответственно. Оцениваемые группы были полностью сопоставимы по основным прогностическим признакам (возраст, степень распространения опухолевого процесса, объем проведенного лечения).

Таблица 1

Использование хирургического и медикаментозного лечения онкогинеко-

логических больных в амбулаторных и стационарных условиях

Амбулаторные условия
Вид лечения	РШМ, n (%)	РЭ, n (%)	РЯ, n (%)	Итого, n (%)
Лекарственное	30 (15,2%)	67 (33,8%)	101 (51,0%)	198 (100,0%)
Хирургическое	71 (100,0%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)	71 (100,0%)
Всего	101	67	101	269
Стационарные условия
Вид лечения	РШМ, n (%)	РЭ, n (%)	РЯ, n (%)	Итого, n (%)
Лекарственное	34 (15,0%)	75 (33,2%)	117 (51,7%)	226 (100,0%)
Хирургическое	82 (100,0%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)	82 (100,0%)
Всего	116	75	117	308

Таблица 2

Режимы системной противоопухолевой терапии, использованные

в амбулаторных условиях и в стационарной контрольной группе

№ п/п	Схема химиотерапии	Количество пациентов
		Амбулатор- ная группа		Стационар- ная группа
Рак шейки матки
1	Цисплатин 75-100 мг/м, в/в, Д1	11	11
2	Паклитаксел 135 – 175 мг/м + Карбоплатин AUC – 5-6, в/в, Д1	11	13
3	Гемцитабин 800-1000 мг/м, Д1, Д8	8	10
Всего		30	34
Рак эндометрия
1	Доксорубицин 60-70 мг/м, в/в, Д1 или 30 мг/м, в/в, Д1-3 до суммарной дозы 550 мг	9	10
2	Доксорубицин 40-50 мг/м, в/в + цисплатин 75-100 мг/м, в/в, Д1	47	50
3	Доксорубицин 40-50 мг/м, в/в + паклитаксел 175 мг/м, в/в, Д1	11	16
Всего		67	75
Рак яичников
1	Циклофосфамид 600-750 мг/м, цисплатин 75 мг/м, Д1	26	30
2	Паклитаксел 135-175 мг/м + карбоплатин AUC – 5-6, в/в, Д1	33	36
3	Паклитаксел 175 мг/м, Д1	15	17
4	Карбоплатин AUC – 5, в/в, Д1 + гемцитабин 1000 мг/м, в/в, Д1, Д8	4	6
5	Карбоплатин AUC – 5, в/в, Д1	19	22
6	Цисплатин 75-100 мг/м, в/в, Д1	4	6
Всего		101	117
Итого		198	226

В амбулаторных условиях проведено лечение 269 онкогинекологическим больным: хирургическое – 71 пациентке, лекарственное – 198. Для сравнения были использованы данные о 82 пациентках, которым было выполнено хирургическое лечение, и о 226 пациентках, получавших лекарственное лечение в условиях специализированного онкологического стационара. Среднее число проведенных циклов химиотерапии составило 5,5 (от 4 до 6) для амбулаторного лечения и 5,9 – для стационарного. Применяемые схемы химиотерапии (табл.2) являлись стандартными для всех трех исследуемых локализаций (рак шейки матки, рак эндометрия и рак яичников). Для контрольной группы пациенток, получавших химиотерапевтическое лечение в условиях онкологического стационара, средний койко-день составил от 3 до 5 (в среднем – 4,2±0,4 дня). В амбулаторных условиях каждый цикл химиотерапии проводился в течение 1 дня.

Степень выраженности осложнений оценивалась по критериям токсичности по шкале CTC NCIС [Common Toxicity Criteria – Общие критерии токсичности, разработанные Национальным раковым институтом Канады (NCIС)].

Ввиду отсутствия в амбулаторном лечебном учреждении радиотерапевтического оборудования, лучевой компонент комбинированного лечения больные проходили в специализированных онкологических отделениях стационаров Санкт-Петербурга (НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова и ГУЗ СПб клинический онкологический диспансер).

Одной из задач амбулаторного онкологического звена является диспансерное наблюдение за больными, закончившими специальное лечение. Стандартно рекомендуемый только временной регламент диспансерного наблюдения (Приказ Министерства здравоохранения РФ от 12.09.1997 г. № 270 и Приказ №944-н Министерства здравоохранения и социального развития РФ, 2009 г.) не учитывает локализацию, биологические особенности и степень риска рецидива заболевания.

С 2005 г. был введен новый дифференцированный режим диспансеризации онкогинекологических больных. Мы провели 10-летний анализ эффективности диспансерного наблюдения 10544 пациенток с основными онкогинекологическими опухолями: 3450 больных (32,7%) раком шейки матки, 4624 (43,9%) – раком эндометрия и 2470 (23,4%) – раком яичников. Средний возраст больных составил 53±2,1 года (28-74). Общее состояние по шкале ЕСОG у 10258 (97,3%) женщин соответствовало 0-1 баллу, а у 286 (2,7%) – 2-3 баллам.

Проведена сравнительная клинико-статистическая характеристика двух схем диспансерного наблюдения онкогинекологических больных: стандартной и предлагаемой, апробированной в настоящем исследовании. Весь контингент пациенток был разделен на две группы: состоявших на диспансерном учете с 2000 по 2004 г. (которым проводился ранее рекомендованный режим диспансеризации; 4940 больных) и с 2005 по 2009 г. (рекомендуемая схема; 5604 больных). Сравниваемые подгруппы были сопоставимы по основным прогностическим признакам: среднему возрасту, степени распространения заболевания и проведенному лечению (табл.3). Сравнение проводилось по таким показателям, как число и удельный вес первичных больных, число и удельный вес больных, проживших менее и более 5 лет. Отдельно осуществлено и проанализировано динамическое наблюдение за онкогинекологическими больными IV стадии рас­пространения опухолевого процесса всех локализаций (сплошное исследование).

Таблица 3

Характеристика больных, состоявших под наблюдением в 2000-2009 гг.

Локализация	Параметр	Градации	2000-2004 гг.	2005-2009 гг.
Рак шейки матки	Число больных, n	—	1618	1832
	Средний возраст, лет	—	52,4±2,6	51,9±2,3
	Стадия заболевания, %	I стадия	19,7	20,1
		II стадия	24,6	22,9
		III стадия	32,2	33,7
		IV стадия	14,6	13,1
		Без указания стадии	8,9	10,2
	Вид лечения, %	Только хирургическое	19,6	16,8
		Комбинированное	41,1	38,4
		Только лучевое	39,3	32,6
		Химиолучевое	0,0	12,2
Рак эндометрия	Число больных, n	—	2134	2490
	Средний возраст, лет	—	59,3±3,2	58,1±2,9
	Стадия заболевания, %	I стадия	37,5	38,1
		II стадия	33,3	31,9
		III стадия	12,9	13,1
		IV стадия	7,8	7,1
		Без указания стадии	8,5	9,8
	Вид лечения, %	Только хирургическое	44,8	40,3
		Комбинированное	55,2	59,5
		Химиолучевое	0,0	0,2
Рак яичников	Число больных, n	—	1188	1282
	Средний возраст, лет	—	60,9±3,2	58,2±2,9
	Стадия заболевания, %	I стадия	15,4	15,8
		II стадия	13,9	14,2
		III стадия	32,3	33,5
		IV стадия	26,2	25,1
		Без указания стадии	12,2	11,4
	Вид лечения, %	Только хирургическое	26,1	17,7
		Комбинированное	73,9	82,3

Таблица 4

Структура выборки – параметры обследованных пациенток

Показатели		Амбулаторная группа	Стационарная группа	ОШ (ДИ 95% ОШ)	р
Средний возраст, лет		53,1±2,3	54,0±2,5	--
Число пациенток		198	226	--
Диагноз	Рак шейки матки	30	34	0,88 (0,52-1,49)	0,9
	Рак эндометрия	67	75	0,89 (0,61-1,31)	0,8
	Рак яичников	101	117	0,86 (0,62-1,19)	0,8

Фармакоэкономическая экспертиза проведена на группе больных, которые получали лекарственное противоопухолевое лечение, составившей 424 пациентки (198 в амбулаторных условиях и 226 – в стационарных). Средний возраст пациенток – 53,1±2,3 и 54,0±2,5 года (табл.4). В амбулаторной группе 102 больные (51,5%) получали адъювантное, а 96 (48,5%) – паллиативное лечение. В стационарной группе данные показатели составляли соответственно 120 (53,1%) и 106 (46,9%). Немногим более половины (51,0% и 51,8%) пациенток обеих групп страдали раком яичников, треть (33,8% и 33,2%) – раком эндометрия и 15,0-15,2% – раком шейки матки.

В целях сравнения фармакоэкономической составляющей противоопухолевого лечения онкогинекологических больных в стационарных и амбулаторных условиях была использована методика клинико-экономи­ческого анализа. При этом применены два метода: опи­сательный анализ и фармакоэкономический анализ. В исследовании использована методика расчетов, отраженная в отраслевых стандартах «Клинико-экономическое исследование» (Общее положение ОСТ 91500.14.0001-2002), утвержденных Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации №163 от 27 мая 2002 г.

Описательный анализ включал определение стоимости болезни (cost of illness – СБ). Формула для расчета: СБ = сумма прямых медицинских затрат (ПЗ). При проведении сравнительного фармакоэкономического анализа проведен расчет эффективности затрат (cost-effective) с определением коэффициента эффективности затрат CER (cost-effectiveness ratio). Формула для его расчета такова: CER = ПЗ : ЭФ, где CER – коэффициент стоимость-эффект; ПЗ – прямые затраты на химиотерапию (руб.); ЭФ – эффективность лечения (%).

Нами применялись критерии оценки эффективности лечения в зависимости от типа терапии (адъювантная или паллиативная). Эффективность адъювантного лечения оценивалась по показателю пятилетней выживаемости. Эффективность паллиативного лечения оценивалась по шкале RECIST (полный ответ на терапию, частичный ответ, стабилизация заболевания, прогрессирование заболевания). При различиях в эффективности и стоимости исследуемых режимов был проведен инкрементальный анализ для определения дополнительных затрат (стоимости) для предотвращения 1 случая неэффективности химиотерапии и/или 1 года сохраненной жизни.

Консультация фармакоэкономических расчетов и статистической обработки осуществлялась на базе кафедры фармакологии медицинского факультета и лаборатории клинической фармакологии Санкт-Петербургского государственного университета.

Статистический анализ проводили на персональном компьютере с использованием пакетов программ Microsoft Office 2007 и Statistica 6.0. Динамические характеристики выживания (функция и интенсивность), значимость различия функций выживания в сравниваемых группах больных, а также математические модели вероятности выживания к определённому времени в зависимости от совокупности предиктных факторов рассчитаны с помощью математико-статистического анализа выживания (Survival analysis). Значимость различия функций выживания в двух группах оценивалась с помощью критерия Гехана-Вилкоксона, в трёх и более группах – критерия 2 Пирсона. Графическая демонстрация в обоих случаях осуществлена с помощью кривых Каплана-Мейера. Для сравнительной характеристики исследуемых групп использовался U-критерий Манна-Уитни.

Таким образом, при подготовке программы исследования использована методология, базирующаяся на традиционных, адаптированных к специфике постав­ленных задач, методах и методических приемах с последующей современной ком­пьютерной статистической обработкой и научным анализом полученных данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. Анализ возможностей диагностики

онкогинекологических заболеваний в амбулаторных условиях

Первичная диагностика злокачественных новообразований основных онкогинекологических опухолей (рак шейки матки, рак эндометрия и рак яичников) в амбулаторных условиях основывалась на использовании общепринятых методик и на внедрении в последние годы современных, более информативных методов исследования.

Стандартными клинико-диагностическими методами при всех основных локализациях злокачественных опухолей женских гениталий являются: сбор анамнеза, физикальное исследование (включая ректовагинальный осмотр), цитологическое исследование, морфологическая верификация диагноза, рентгенография органов грудной клетки, УЗИ органов малого таза и брюшной полости, КТ, МРТ, лабораторные исследования (клинический анализ крови, биохимические исследования, общий анализ мочи).

Для диагностики рака шейки матки использовали цитологическое исследование, кольпоскопию, прицельную биопсию. Цистоскопия и ректороманоскопия назначались по показаниям в зависимости от степени распространения опухолевого процесса. Цитологическое исследование эндометрия, раздельное диагностическое выскаб­ливание и гистероскопия выполнялись с целью морфологической верификации диагноза. При выявлении новообразований яичников дополнительно определялся уровень СА 125 в сыворотке крови, проводилось цитологическое исследование асцитической жидкости. Гастроскопия и колоноскопия выполнялись с целью исключения вторичного характера опухоли яичников.

Для оценки возможностей и доступности диагностики основных локализаций гинекологического рака в амбулаторных условиях за исследуемый период (2000-2009 гг.) было обследовано 18052 женщины с подозрением на онкогинекологические заболевания, из них 9245 (51,2%) – на патологию шейки матки, 4319 (23,9%) – на патологию эндометрия и 4488 (24,9%) – на патологию яичников (придатков матки). Всего диагноз злокачественного новообразования был установлен 1035 пациенткам (5,7%). Ни одного случая осложнений диагностических процедур, проведенных в амбулаторных условиях, отмечено не было.

Однако общепринятые методы обследования онкогинекологических больных не обладают достаточной чувствительностью и специфичностью. В настоящее время разработаны современные методы диагностики онкогинекологических заболеваний, которые пока широко не используются в практике российского здравоохранения. Их апробации был посвящен один из этапов исследования.

Изучены возможности использования метода жидкостной цитологии и иммуноцитохимического исследования для дифференциальной диагностики и выявления патологических процессов шейки матки, эндометрия и яичников. Методика апробирована на 867 больных.

Применение жидкостной цитологии при онкогинекологической патологии всех локализаций в 2 раза повышает чувствительность и специфичность стандартного цитологического исследования. Иммуноцитохимическое исследование цитологических препаратов, выполненных по методике жидкостной цитологии, позволяет определять наличие белка p16ink4, являющегося биологическим маркером инициации канцерогенеза в шейке матки, пролиферативную активность по Ki-67, наличие или отсутствие белка-супрессора PTEN, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в клетках эндометрия, оценить Ber-EP4 и калретинин, а также рецепторы эстрогенов, WT1 и CK7 для верификации асцитных форм рака яичников.

По результатам жидкостной цитологии, из 597 проанализированных случаев 363 (60,8%) не имели дисплазии, в эту группу вошли цитограммы с неизмененным эпителием, с признаками воспаления, кандидоза, атрофического кольпита и др. В 114 случаев (19,1%) выявлена легкая дисплазия (CIN I), в 66 (11,1%) – умеренная дисплазия (CIN II), в 30 (5,0%) – тяжелая дисплазия (CIN III), в 24 (4,0%) – плоскоклеточный рак. Белок p16ink4 не выявлялся в случаях без дисплазии, определялся у 16% больных с CIN I, у 64% пациентов c CIN II, в 90% случаев CIN III и в 100% при выявлении плоскоклеточного рака. Процент p16ink4 – позитивных наблюдений в группах без дисплазии и группах CIN I, CIN II, CIN II и CIN III различался статистически достоверно (табл.5).

Таблица 5

Сопоставление цитологических изменений с ВПЧ-статусом

(ПЦР, n=339) и p16ink4 (иммуноцитохимическое исследование, n=597), n (%)

Изучаемый статус	Без дисплазии	CIN I	CIN II	CIN III	Плоскокле-точный рак
Позитивные на p16ink4	n=363 (0%)*	n=114 (16%)*	n=66 (64%)*	n=30 (90%)*	n=24 (100%)*
Позитивные на ВПЧ высокого онкогенного риска	n=219 (73%)*	n=54 (78%)*	n=27 (89%)*	n=15 (100%)*	n=24 (100%)*

* В скобках указано общее количество исследованных случаев в данной группе.

В то же время, процент p16ink4 – позитивных наблюдений в группах CIN III и плоскоклеточного рака отличался статистически недостоверно. Процент отличия уровня экспрессии p16ink4 в исследуемых группах: без дисплазии c CIN I, CIN I с CIN II, CIN II с CIN III составляет 16%, 48%, 26% соответственно. Наиболее яркое различие в уровне p16ink4 обнаружено между группами CIN I и CIN II, разделяя низкую и высокую степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения (LSIL и HSIL), что наиболее важно для определения тактики лечения.

На основании выполненных исследований для повышения эффективности цитологической диагностики патологии шейки матки целесообразно предложить следующий алгоритм: 1) стандартизованный забор клеточного материала с шейки матки; 2) применение методики жидкостной цитологии; 3) иммуноцитохимиче­ское исследование белка р16ink4. Последовательное использование жидкостной цитологии в сочетании с иммуноцитохимическим исследованием p16ink4 необходимо широко внедрять в клиническую практику, так как они являются более эффективными в диагностике патологии шейки матки в сравнении с традиционной цитологией и ПЦР-анализом ВПЧ высокого онкогенного риска.

С 2009 г. с целью дифференциальной диагностики и выявления патологических процессов эндометрия у 198 пациенток изучена возможность использования метода жид­костной цитологии и иммуноцитохимического исследования (белка-супрессора PTEN, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, белка пролиферации Ki-67). Это позволило более достоверно дифференцировать следующие состояния эндометрия: гиперпластические процессы, атипические изменения и нормальный клеточный состав.

Пациентки были разделены на три группы: 1) 88 пациенток (44,4% от общего числа включенных в исследование), у которых не было клинических признаков патологии эндометрия – ациклических маточных кровотечений, кровомазания в менопаузе и по ультразвуковой картине не визуализировались признаки патологии эндометрия; 2) пациентки с ультразвуковыми признаками гиперпластического состояния эндометрия (55 женщин – 27,8%); 3) пациентки с клиническими признаками патологии эндометрия – ациклические маточные кровотечения, кровомазание в менопаузе (55 женщин – 27,8%).

Таблица 6

Распределение случаев состояния эндометрия

в зависимости от заключения по результату жидкостной цитологии

Цитологическое заключение	1-я группа	2-я группа	3-я группа
Норма	51 (58,0%)	22 (40,0%)	0
Воспалительные изменения	18 (20,4%)	4 (7,3%)	7 (12,7%)
Железистая гиперплазия	16 (18,2%)	21 (38,1%)	37 (67,3%)
Атипичная железистая гиперплазия	0	4 (7,3%)	7 (12,7%)
Аденокарцинома	3 (3,4%)	4 (7,3%)	4 (7,3%)
Всего	88 (100,0%)	55 (100,0%)	55 (100,0%)

Из представленных результатов исследования видно (табл.6), что рак эндометрия был диагностирован в 3 случаях без клинических и ультразвуковых признаков патологии эндометрия и в 4 случаях – в группе женщин, подвергшихся обследованию по причине клинических признаков патологии эндометрия (ациклические маточные кровотечения или кровомазание в менопаузе). Применение жидкостной цитологии повышает чувствительность (до 95%) и специфичность (до 66%) стандартного цитологического исследования эндометрия.

По результатам иммуноцитохимического исследования во всех случаях выявлялась позитивная реакция на рецепторы эстрогенов и прогестерона разной степени интенсивности. Пролиферативная активность по Ki-67 варьировала внутри разных групп независимо от цитологического заключения. Экспрессия PTEN выявлялась в нормальном эндометрии, в эндометрии с признаками воспаления и гиперпластического процесса, но отсутствовала в раковых клетках в 4 из 11 случаев подозрительных в отношении атипичной железистой гиперплазии.

Была проведена оценка возможности использования методики жидкостной цитологии и иммуноцитохимического исследования в дифференциальной диагностике асцитных форм рака яичников. Были проанализированы асцитические жидкости от 72 больных, у которых были визуализированы новообразования в области придатков матки и признаки асцита различной степени напряженности. Заключение: подозрение на новообразование яичников. Асцитическая жидкость была получена методом пункции брюшной полости через задний свод влагалища по стандартной методике.

Как показали полученные данные, в 24 случаях (33,3%) в асцитической жидкости раковые клетки не были выявлены – негативная реакция на Ber-EP4. В 48 случаях (66,7%) выявлены раковые клетки – позитивная реакция на Ber-EP4. При дальнейшей диагностике оказалось, что в 12 случаях (25,0%) аденокарцинома яичников была муцинозная, иммунофенотип в данных опухолях был: позитивная реакция на Ber-EP4 и CK7, негативная реакция на WT1 и рецепторы эстрогенов. В 22 случаях из этих 48 (45,8%) обнаружена серозная аденокарцинома яичников, иммунофенотип: позитивная реакция на Ber-EP4, CK7, WT1 и рецепторы эстрогенов. В 2 случаях из 48 (4,2%) рецепторы эстрогенов показали отрицательную реакцию. В 12 случаях (25,0%) иммунофенотип аденокарциномы яичников не был установлен.

Таблица 7

Иммуноцитохимические панели в зависимости от задач исследования

Задача исследования	Рекомендуемая панель
Дифференциальная диагностика опухоли с реактивными изменениями	Ber-EP4, калретинин
Уточнение иммунофенотипа опухоли яичников при известной локализации в анамнезе	ЭР, WT1, CK7

Эффективной панелью (табл.7) для диагностики аденокарциномы яичников в асцитической жидкостях можно считать: Ber-EP4, калретинин – с целью дифференциальной диагностики опухолевых изменений с реактивными изменениями мезотелия и рецепторы эстрогенов, WT1, CK7 с целью уточнения иммунофенотипа опухоли (в случае позитивной реакции на Ber-EP4). Цитологическое и иммуноцитохимическое исследование асцитической жидкости больных с подозрением на новообразование яичников, выполненное на основе жидкостной цитологии, позволяет достоверно верифицировать диагноз аденокарциномы. Верификация муцинозного типа аденокарциномы в настоящее время затруднена, вследствие негативной реакции на органоспецифические маркеры.

II. Возможности лечения онкогинекологических

больных в амбулаторных условиях

IIа. Организация Центра амбулаторной хирургии в лечебно-профилакти­ческом учреждении с обеспечением полноценного анестезиологического пособия позволила выполнять больным преинвазивными формами рака шейки матки и в случаях Ia стадии заболевания стандартный объем лечения (конизация шейки матки в пределах здоровых тканей с выскабливанием цервикального канала). Это единственная группа пациенток, хирургическое лечение которым может быть произведено в амбулаторных условиях, так как данный объем хирургического вмешательства является радикальным. Частота осложнений лечения в амбулаторных условиях составила 2,8%, в стационарных – 2,4% (p>0,05). Таким образом, по результатам проведенного сравнительного анализа доказана возможность и эффективность органосохраняющего хирургического лечения пациенток преинвазивными формами рака шейки матки и рака шейки матки Ia стадии при стандартном объеме выполненной операции в амбулаторных условиях.

IIb. Для проведения лекарственной терапии в амбулаторных условиях применялись следующие основные критерии отбора пациенток: 1) об­щее состояние больного по шкале ECOG – 0–2 балла; 2) отсутствие признаков декомпенсации сопутствующих заболеваний; 3) желание больной; 4) соответствующая схема лекарственного лечения, возможная для применения в амбулаторных условиях. Противопоказаниями к проведению химиотерапии в амбулаторных условиях были: 1) любое лекарственное лечение или состояние больной, требующее круглосуточного медицинского наблюдения; 2) нарушение функций жизненно важных органов; 3) кахексия; 4) раковая интоксикация; 5) выраженная анемия (содержание уровня гемоглобина менее 80 г/л); 6) лейкопения (2,5х109) и/или нейтропения (1,0х109) и тромбоцитопения ( 50,0х109), обусловленные как основным заболеванием, так и предшеству­ющими курсами лучевой и/или химиотерапии; 7) сопутствующая патология в стадии декомпенсации; 8) наличие на момент проведения химиотерапии острых бактериальных или вирусных инфекций; 9) наличие беременности.

Таблица 8

Показатели наблюдаемой пятилетней выживаемости онкогинекологических

больных при применении стандартных схем адъювантной химиотерапии (%)

Локализация опухоли	Основная группа	Контрольная группа
Рак шейки матки	57,2	60,8
Рак эндометрия	78,0	78,1
Рак яичников	32,1	31,5

Проведенный сравнительный клинико-статистический анализ эффективности противоопухолевого лечение онкогинекологических больных с учетом локализации опухолевого процесса и характера лечения показал отсутствие различий в эффективности лечения, а также в частоте развития осложнений цитостатической терапии, проведенной в амбулаторных и стационарных условиях. Так, при применении стандартных схем адъювантной химиотерапии (табл.8) показатели пятилетней выживаемости онкогинекологических больных в основной (амбулаторной) группе составили 57,2% (рак шейки матки), 78,0% (рак эндометрия) и 32,1% (рак яичников), а в контрольной (стационарной) группе – 60,8%, 78,1% и 31,5% соответственно (р>0,05). Частота объективных ответов на паллиативную химиотерапию в основной группе (рис.3) равнялась 27,3% (рак шейки матки), 33,2% (рак эндометрия) и 69,5% (рак яичников), а в контрольной группе – 25,6%, 35,1% и 71,2% соответственно (р>0,05).

Рисунок 3. Показатели общего ответа (полный и частичный регресс)

на лечение онкогинекологических больных при применении

стандартных схем паллиативной химиотерапии (%)

По результатам оценки гематологических и негематологических осложнений проведенного химиотерапевтического лечения у пациенток обеих групп не отмечены осложнения IV степени, которые требовали бы отмены химиотерапии, случаев, потребовавших госпитализации больных для коррекции осложнений лечения. В основной группе частота наиболее частых гематологических осложнений (лейкопения и анемия) составила 20,7% и 17,2%, а в контрольной – 20,3% и 17,7% соответственно. Случаев фебрильной нейтропении или нейтропении IV степени ни в основной, ни в контрольной группах не было. В основной группе частота возникновения тромбоцитопении I-III степени отмечена в 7,1% случаев, в контрольной – в 7,5%. Случаев тромбоцитопении III-IV степени с наличием геморрагического синдрома не было.

Из группы выявленных негематологических осложнений в основной группе симптом тошноты развился в 18,2% случаях, а в контрольной – в 18,1% соответственно (p>0,05). Рвота сопровождала проведение химиотерапевтического лечения несколько реже: в основной группе она развивалась в 7,6%, а в контрольной – в 8,4% случаев (p>0,05). Стоматит I степени являлся осложнением противоопухолевого лечения в 9,2% и 8,1% основной и контрольной группы соответственно (p>0,05). Среди всех пациенток, получавших лечение как в амбулаторных, так и в стационарных условиях, удельный вес развития алопеции был высок, но статистически не различался (77,8% в основной группе и 78,3% в контрольной) (p>0,05). Астения I-II степени отмечена в 34,3% в исследуемой группе и в 32,7% – в контрольной (p>0,05). Статистически достоверных различий частоты возникновения гематологических и негематологических осложнений противоопухолевого лечения не выявлено (p>0,05).

Таким образом, целесообразно использование амбулаторных условий для проведения органосохраняющего хирургического лечения и противоопухолевой адъювантной и/или паллиативной терапии основных онкогинекологических локализаций. Эффективность лечения этой группы больных не снижается, а количество осложнений не превышает таковых среди пациенток, лечение которым проводилось в условиях специализированных онкологических учреждений. Противоопухолевое лечение онкогинекологических больных в условиях дневного стационара может проводиться при всех трех локализациях. Лечение этих больных и возможно, и оправданно в амбулаторных условиях. Основные требования к проведению химиотерапии, вне зависимости от локализации опухоли: режим противоопухолевой терапии, уровень ожидаемой токсичности, возможность корректного мониторинга и общее состояние пациентки.

III. Диспансерное наблюдение пациенток со злокачественными

новообразованиями женской репродуктивной системы

С 2005 г. для пациенток, завершивших радикальную программу лечения инвазивных форм рака шейки матки, клиническое обследование, определение уровня SCC (squamous cell carcinoma antigen – антиген плоскоклеточной карциномы) – при плоскоклеточных формах опухоли и изначально повышенных показателях перед лечением, онкогинекологическое обследование, включающее цитологическое исследование состояния эпителия шейки матки или купола влагалища, проводили каждые 3 мес первые 2 года и каждые 6 мес последующие 3 года. Представленный режим – более частый, чем ранее рекомендованный и дополнен определением уровня SCC. В исследовании выявлен достоверный прирост контингента больных раком шейки матки (рис.4), состоящих на диспансерном учете менее и более 5 лет, за период 2005-2009 гг.: на 16,0% и 12,1% соответственно, по сравнению с периодом с 2000 по 2004 г.

Распределение больных раком эндометрия по группам высокого и низкого риска рецидива (с 2005 г.) показало, что за период с 2005 по 2009 г. 588 пациенток (23,6%) имели высокий риск, а 1902 (76,4%) – низкий риск рецидива заболевания. Пациентки высокого риска рецидива заболевания представляли группу больных любой стадии опухолевого процесса, низкой степени злокачественности или имеющие IC и выше стадию опухолевого процесса. В данной группе наблюдение проводилось каждые 3-4 мес в течение первых 3 лет. В объем обследования включались: сбор анамнеза, физикальный осмотр, онкогинекологическое обследование. Последующее наблюдение в объеме тех же диагностических методов исследования проводилось в интервале 6 мес на протяжении 4-5-го года диспансерного наблюдения.

Рисунок 4. Динамика контингентов онкогинекологических больных,

состоявших под наблюдением за период с 2000 по 2009 г.

Как известно, на 4-5-м годах наблюдения у пациенток раком эндометрия повышен риск развития рака молочной железы, рака яичников, колоректального рака. Поэтому на всем протяжении динамического наблюдения проводилось ежегодное маммографическое обследование и анализ кала на скрытую кровь.

Апробированный в диссертации дифференцированный подход к диспансерному наблюдению больных раком эндометрия в зависимости от степени риска рецидива заболевания показал свою большую целесообразность, так как за период 2005-2009 гг. общая численность пациенток, проживших менее 5 лет, возросла на 48,2%, а проживших более 5 лет – на 10,2%. За период 2005-2009 гг. отмечались динамические изменения количества больных раком эндометрия с тенденцией к росту – на 17,0% в группе с высоким риском и на 13,5% в группе с низким риском рецидива заболевания. Отмечена тенденция к увеличению количества пациенток с диагнозом «рак эндометрия» низкой степени риска рецидива заболевания, проживших более 5 лет – на 18,2%. Численность пациенток с диагнозом «рак эндометрия» низкой степени риска рецидива заболевания, проживших менее 5 лет, остается стабильной. Среди больных раком эндометрия высокого риска рецидива заболевания в 2005-2009 гг. отмечен прирост только категории проживших менее 5 лет – на 15,4%.

С 2005 г. все пациентки со злокачественными новообразованиями яичников (1282 человек) были разделены на 2 группы: с эпителиальными (1173 человек – 91,5%) и неэпителиальными (109 человек – 8,5%) формами опухоли. Пациенткам после завершения лечения эпителиальных опухолей яичников диспансерное наблюдение проводилось каждые 3 мес в течение первых 2 лет, каждые 4 мес в течение 3-го года наблюдения, каждые 6 мес на 4-5-м году наблюдения. В стандартный объем обследования были включены: сбор анамнеза, физикальный осмотр, определение уровня СА 125 и онкогинекологическое обследование. После лечения пациенток неэпителиальными опухолями яичников с учетом биологических особенностей заболевания (75% рецидивов наступает на 1-м году наблюдения, а последующие только через 4-6 лет) наблюдение проводилось каждые 3 мес в течение первых 2 лет и каждые 6 мес на 3-5-м году наблюдения. Объем обследования включал сбор анамнеза, физикальный осмотр, определение опухолевых маркеров (СА 125, ингибина А и В и др.) и онкогинекологическое обследование. Ультрасонография органов малого таза выполнялась каждые 6 месяцев пациенткам после органосохраняющей операции.

В ходе применения вышеописанного режима диспансерного наблюдения больных со злокачественными опухолями яичников с дифференциацией в зависимости от гистотипа опухоли наблюдалась устойчивая тенденция к увеличению количества пациенток, проживших как менее (на 12,7%), так и более 5 лет (на 9,3%). Однако этот рост отмечался в основном в группе больных эпителиальными формами: проживших менее 5 лет – на 14,6%, а более 5 лет – на 10,2%.

В настоящем исследовании с 2005 г. дополнительно была выделена группа пациенток с IV стадией рака шейки матки, рака эндометрия и рака яичников. За период с 2005 по 2009 г. таких первичных пациенток зарегистрировано лишь 41, поэтому сделать выводы о тенденциях изменения количества больных раком шейки матки, раком эндометрия и раком яичников IV стадии сложно, ввиду малого количества пациенток в сравниваемых группах. По той же причине не представилось возможным выявить тенденции динамики количества онкогинекологических больных IV стадии, проживших менее и более 5 лет.

IV. Сравнительный клинико-экономический анализ амбулаторного

и стационарного режимов лечения онкогинекологических заболеваний

В настоящем исследовании ставилась задача сравнить с помощью клинико-экономического анализа фармакоэкономическую целесообразность оказания медицинской помощи больным раком эндометрия, раком яичников и раком шейки матки в стационарных и амбулаторных условиях.

Установленное отсутствие различий в эффективности проводимого противоопухолевого лечения в амбулаторных и стационарных условиях, а также отсутствие увеличения вероятности токсического воздействия лекарственного лечения послужили основанием для выполнения клинико-экономической экспертизы.

Рассчитаны суммарные прямые затраты на противоопухолевое лекарственное лечение в каждой из групп, куда были включены затраты на диагностику, пребывание в стационаре, на лекарственные средства (ЛС) и коррекцию нежелательных побочных реакций (НПР). Суммарные прямые затраты (ПЗ) в группе стацио­нарного лечения составили 3144876 руб., а в группе амбулаторного лечения – 2374209 руб., что меньше на 770667 руб., или на 24,5% (табл.9).

Таблица 9

Суммарные затраты на лечение в амбулаторной

и стационарной группах (руб.)

Затраты	Амбулаторное лечение	Стационарное лечение
На коррекцию НПР	534179	714959
На ЛС	1725229	1725229
На диагностику	114801	103259
На стационар (койко-дни)	—	601429
ВСЕГО	2374209	3144876

Рисунок 5. Распределение затрат на лечение

в амбулаторной и стационарной группах (%)

В амбулаторной группе отсутствуют расходы на собственно пребывание в стационаре. Доля максимальных затрат на проведение противоопухолевого лечения приходится на лекарственные средства как в стационарных, так и в амбулаторных условиях. В группе стационарного лечения доля затрат на ЛС составила 54,9%, в группе амбулаторного лечения – 72,6%. Эта статья расходов была одинакова в группах сравнения (рис.5).

Суммарные затраты на купирование НПР в группе стационарного лечения составили 52 424,57 руб., что выше на 13 255,74 руб., чем в группе амбулаторного лечения (39 168,83 руб.). Несмотря на то, что затраты на купирование того или иного осложнения одинаковы для обеих групп, вероятности возникновения НПР отличаются. Например, наиболее велики затраты на купирование НПР «Лейкопения, анемия, тошнота и рвота», но вероятность возникновения данной комбинации в группе стационарного лечения составляет 0,023, а в амбулаторной группе – 0,012, то есть вероятность необходимости затрат на купирование данной комбинации в группе стационарного лечения выше.

При одинаковой эффективности адъювантной химиотерапии амбулаторное лечение было менее затратным. Поэтому, с точки зрения затрат и эффективности, амбулаторное лечение было выгоднее, что подтверждает коэффициент CER (cost-effectiveness ratio). Таким образом, на 1% эффективности (или на 1 успешно пролеченную пациентку из 100) приходится 70966,43 руб. при стационарном лечении и 53114,30 руб. при амбулаторном лечении. Расчет коэффициента ICER (incremental cost-effectiveness ratio) подтвердил сделанный вывод: амбулаторное лечение доминировало над стационарным, имея меньшие затраты при практически равной эффективности.

Аналогичный расчет был проведен в отношении групп пациенток, получавших паллиативную химиотерапию. Расчет коэффициента CER подтверждает, что с точки зрения затрат и эффективности, амбулаторное лечение было выгоднее: на 1% эффективности (или на 1 успешно пролеченную пациентку из 100) приходится 74400,05 руб. при стационарном лечении и 57119,54 руб. при амбулаторном лечении. Расчет коэффициента ICER также подтвердил сделанный вывод: амбулаторное лечение доминировало над стационарным, имея существенно меньшие затраты при практически одинаковой эффективности (стационарное лечение было более затратным, но эффективнее на 0,7%).

Полученные результаты позволили сформировать алгоритм обследования (табл.10), лечения и последующего диспансерного наблюдения онкогинекологических больных с учетом возможностей оказания медицинской помощи в амбулаторных условиях.

Таблица 10

Алгоритм диагностики, лечения и диспансерного наблюдения

онкогинекологических больных с учетом возможностей

оказания медицинской помощи в амбулаторных условиях

(Курсивом выделен объем медицинской помощи, выполнение

которого возможно и целесообразно в амбулаторных условиях)

Рак шейки матки
Первичная диагностика	Цитологическое исследование методом жидкостной цитологии и иммуноцитохимического исследования белка р16ink4 Биопсия опухоли шейки матки под кольпоскопическим контролем
Определение распространенности опухолевого процесса	Стандартное комплексное обследование Рентгенография органов грудной клетки Цистоскопия Ректоскопия – по показаниям МРТ малого таза и брюшной полости
Продолжение таблицы 10
Лечение	Ca in situ – конизация шейки матки с выскабливанием цервикального канала IA1 – конизация шейки матки с выскабливанием цервикального канала или гистерэктомия в менопаузальном возрасте IA2 – конизация или ампутация шейки матки – в репродуктивном возрасте и гистерэктомия или расширенная гистер­эктомия в менопаузальном периоде IB1 – стандарта не существует. Пангистерэктомия, овариэктомия, тазовая лимфэктомия или трахелэктомия; брахитерапия или комбинированный радиохирургический метод: предоперационная брахитерапия, последующее оперативное лечение через 6-8 недель, дополнительное одновременное химиолучевое лечение. IB2 – IVA – химиолучевая терапия IVB – химиотерапия, гормонотерапия
Лекарственное лечение	Препараты: цисплатин, паклитаксел, карбоплатин, гемцитабин
Наблюдение	1-2-й год – 1 раз в 3 месяца 3-5-й год – 1 раз в 6 месяцев Далее - ежегодно
Объем обследования при наблюдении	Клиническое обследование, гинекологический осмотр Цитологическое исследование мазков Определение SCC – только при плоскоклеточных опухолях и при изначально повышенных цифрах перед лечением
Рак эндометрия
Первичная диагностика	Цитологическое исследование эндометрия методом жидкостной цитологии и иммуноцитохимического исследования PTEN, Ki67, рецепторов эстрогенов и прогестерона Морфологическая верификация диагноза (биопсия эндометрия, гистероскопия) Трансвагинальное УЗИ
Определение распространенности опухолевого процесса	Стандартное комплексное обследование Рентгенография органов грудной клетки Ректоскопия – по показаниям МРТ малого таза при вовлечении шейки матки
Хирургическое лечение	Пангистерэктомия, расширенная пангистерэктомия
Лекарственное лечение	Препараты: доксорубицин, цисплатни, паклитаксел
Наблюдение	1-4-й год – 1 раз в 3-4 месяца 5-й год - 1 раз в 6 месяцев Далее - ежегодно
Объем обследования при наблюдении	Клиническое обследование, гинекологический осмотр КТ, МРТ, лабораторные исследования – по показаниям На 4-м и 5-м годах – повышен риск развития рака молочной железы, яичников, КРР
Продолжение таблицы 10
Рак яичников
Первичная диагностика	УЗИ органов малого таза; СА 125+НЕ4; ХГЧ, АФП МРТ органов малого таза Пункция заднего свода – только при наличии выпота в малом тазу с последующим иммуноцитохимическим исследованием Ber-EP4, CK7, WT1, рецепторов эстрогенов
Определение распространенности опухолевого процесса	Стандартное комплексное обследование Рентгенография органов грудной клетки ФГДС ФКС или РРС + ирригоскопия Диагностическая лапароскопия
Хирургическое лечение	Органосохраняющая операция при Ia стадии Тотальная гистерэктомия с оментэктомией, аппендэктомия при муцинозных раках
Лекарственное лечение	Препараты: циклофосфамид, цисплатин, паклитаксел, карбоплатин, гемцитабин
Наблюдение	1-2-й год – 1 раз в 3 месяца 3-й год – 1 раз в 4 месяца 4-5-й год и до прогрессирования - 1 раз в 6 месяцев
Объем обследования при наблюдении	Клиническое обследование, гинекологический осмотр СА 125 при эпителиальных опухолях яичников КТ органов брюшной полости, КТ органов грудной клетки или ПЭТ при клинических и лабораторных признаках прогрессирования заболевания

Из представленной таблицы видно, что для всех основных локализаций онкогинекологических опухолей полный объем диагностики, органосохраняю­щее лечение преинвазивного и Ia стадии рака шейки матки, противоопухолевое лекарственное лечение могут и должны проводиться в амбулаторных условиях как с позиций эффективности, так с позиций частоты осложнений и фармакоэкономического анализа, а диспансерное наблюдение должно быть дифференцированным.

ВЫВОДЫ

1. Диагностика онкогинекологических заболеваний может в полном объеме проводиться в амбулаторных условиях с использованием предложенного алгоритма выполнения основных методик обследования пациенток с подозрением на онкогинекологические новообразования. Диагноз злокачественного новообразования в амбулаторных условиях был установлен 1054 пациенткам из 18052 обследованных женщин (5,7%).
2. Применение жидкостной цитологии при онкогинекологической патологии всех локализаций повышает чувствительность и специфичность стандартного цитологического исследования. Показано, что экспрессия белка p16ink4 достоверно коррелирует со степенью дисплазии эпителия шейки матки. Так, этот белок не выявляется в случаях без дисплазии и обнаруживается у 16% больных с CIN I, у 64% пациенток c CIN II, в 90% случаев с CIN III и в 100% случаев плоскоклеточного рака.
3. Внедрение метода жидкостной цитологии с последующим иммуноцитохимическим исследованием определения белка-супрессора PTEN, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, белка пролиферации Ki-67 позволило более достоверно дифференцировать состояния эндометрия: нормальный клеточный состав, гиперпластические процессы, атипические изменения и аденокарцинома. Чувствительность этой методики в выявлении рака эндометрия и атипической гиперплазии составляет 95%, а специфичность – 66%.
4. Иммуноцитохимическое исследование асцитической жидкости больных с подозрением на новообразование яичников, выполненное на основе метода жидкостной цитологии, позволяет достоверно верифицировать диагноз аденокарциномы. Эффективной панелью для диагностики аденокарциномы яичников в асцитической жидкости можно считать Ber-EP4 и калретинин – с целью дифференциальной диагностики злокачественных процессов и реактивных изменений мезотелия. Для уточнения иммунофенотипа опухоли яичников целесообразно определение рецепторов эстрогенов, WT1, CK7 (в случае позитивной реакции на Ber-EP4).
5. Проведенный сравнительный анализ в группе 153 больных доказал возможность и эффективность органосохраняющего хирургического лечения пациенток с преинвазивными формами рака шейки матки и раком шейки матки Ia стадии при стандартном объеме выполненной операции в условиях центров амбулаторной хирургии с обеспечением анестезиологического пособия. Частота осложнений после хирургического лечения в амбулаторных и стационарных условиях составила 2,8% и 2,4% соответственно.
6. Клинико-статистический анализ противоопухолевого лечения онкогинекологических больных показал отсутствие различий в эффективности адъювантного и паллиативного лечения, проводимого в амбулаторных и стационарных условиях. Показатели 5-летней наблюдаемой выживаемости при применении стандартных схем адъювантной химиотерапии в основной группе составили 57,2% (рак шейки матки), 78,0% (рак эндометрия) и 32,1% (рак яичников), а в контрольной группе – 60,8%, 78,1% и 31,5% соответственно. Частота объективных ответов на паллиативную химиотерапию в основной группе равнялась 27,3% (рак шейки матки), 33,2% (рак эндометрия) и 69,5% (рак яичников), а в контрольной группе – 25,6%, 35,1% и 71,2% соответственно.
7. Частота осложнений противоопухолевой терапии, проведенной в амбулаторных и стационарных условиях, не имела статистически значимых различий. В амбулаторной группе частота гематологических осложнений разных степеней выраженности составила: лейкопения – 20,7%, анемия – 17,2%, тромбоцитопения – 7,1%, а в стационарной группе – 20,3%, 17,7% и 7,5% случаев соответственно. Фебрильной нейтропении и тромбоцитопении III-IV степеней с наличием геморрагического синдрома, требующих госпитализации, в обеих группах не отмечалось. Частота негематологических осложнений в амбулаторной группе составляла: тошнота – 18,2%, рвота –7,6%, стоматит I степени – 9,2%, алопеция – 77,8%, астения I-II степеней – 34,3%, а в стационарной группе – 18,1%, 8,4%, 8,1%, 78,3% и 32,7% случаев соответственно.
8. Использование оптимизированного (более частого) режима наблюдения за больными раком шейки матки с определением уровня SCC (антиген плоскоклеточной карциномы) приводит к достоверному приросту контингента больных, состоящих на диспансерном учете менее и более 5 лет, за период 2005-2009 гг.: на 16,0% и 12,1% соответственно.
9. Дифференцированный подход к диспансерному наблюдению больных раком эндометрия в зависимости от степени риска рецидива заболевания доказал свою эффективность, так как за период 2005-2009 гг. общая численность пациенток, проживших менее 5 лет, возросла на 48,2%, а проживших более 5 лет – на 10,2%.
10. Преимущества диспансерного наблюдения больных со злокачественными опухолями яичников в зависимости от гистотипа опухоли показали устойчивую тенденцию к увеличению количества пациенток, проживших как менее (на 12,7%), так и более 5 лет (на 9,3%). Однако этот рост отмечался только в группе больных с эпителиальными формами злокачественных опухолей яичников: проживших менее 5 лет – на 14,6%, а более 5 лет – на 10,2%.
11. Сравнительный фармакоэкономический анализ эффективности противоопухолевого лечения онкогинекологических больных в амбулаторных и стационарных условиях показал, что амбулаторное лечение является доминирующим ввиду наименьших затрат при одинаковой эффективности. Суммарные прямые затраты в группе стационарного лечения составили 3 144 876 руб., а в группе амбулаторного лечения – 2 374 209 руб., то есть на 24,5% меньше.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется перераспределения объемов специализированной медицинской помощи онкогинекологическим больным в пользу амбулаторных лечебно-профилактических учреждений онкологического профиля (отделений, дневных стационаров, диспансеров). Следует вклю­чить дальнейшее развитие амбулаторной онкогинекологии в концепцию развития здравоохранения России.
2. Организация диагностики, лечения и наблюдения онкогинекологических больных в амбулаторных условиях требует более широкого использования возможностей центров амбулаторной хирургии с обеспечением анестезиологических пособий, дневных стационаров онкологического профиля.
3. Для дифференциальной диагностики патологии шейки матки и эндометрия рекомендуется более широкое внедрение методики жидкостной цитологии иммуноцитохимического исследования с определением белка р16ink4, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, маркера пролиферации Ki-67 и белка-протектора PTEN.
4. Для верификации диагноза злокачественных опухолей яичников в случаях асцитных форм заболевания и последующего решения вопроса о назначении лечения целесообразно использовать метод жидкостной цитологии и иммуноцитохимического исследования. Эффективной панелью для диагностики аденокарцином яичников можно считать: Ber-EP4, калретинин – для дифференциальной диагностики опухоли с реактивными изменениями; оценка экспрессии рецепторов эстрогенов, WT1, CK7 – с целью уточнения иммунофенотипа опухоли (в случае позитивной реакции на Ber-EP4).
5. Следует рекомендовать проведение органосохраняющего хирургического лечения пациенток с преинвазивными формами рака шейки матки и рака шейки матки Ia стадии с обеспечением полноценного анестезиологического пособия при стандартном объеме выполняемой операции (конизация шейки матки с выскабливанием цервикального канала) в центрах амбулаторной хирургии.
6. Противоопухолевое лечение онкогинекологических больных по стандартным схемам может проводиться в амбулаторных условиях с соблюдением основных условий проведения и критериев отбора пациенток: наличие специализированного онкологического отделения на базе медицинского учреждения с возможностью выполнения лабораторных исследований, применения методов функциональной диагностики, а также условиями оказания неотложной медицинской помощи больным и своевременной их госпитализации при некупируемых осложнениях лекарственной терапии. Лечение должен проводить врач-онколог с опытом лекарственного лечения совместно с медицинской сестрой.
7. С целью повышения эффективности третичной профилактики онкогинекологических больных рекомендуется к внедрению в деятельность онкологических медицинских учреждений апробированный в настоящем исследовании оптимизированный режим диспансерного наблюдения с дифференциальным подходом в зависимости от локализации, биологических особенностей и степени риска рецидива заболевания.
8. Использование методов фармакоэкономического анализа (в том числе апробированных в настоящем исследовании) целесообразно проводить для сравнительной оценки инновационных клинических и организационных технологий в онкогинекологии.
9. К внедрению в деятельность онкологических медицинских учреждений рекомендуется разработанный по результатам настоящего исследования клинико-организационный алгоритм обследования, лечения и последующего диспансерного наблюдения онкогинекологических больных с учетом возможностей оказания медицинской помощи в амбулаторных условиях.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мерабишвили В.М., Урманчеева А.Ф., Протасова (Воронцова) А.Э., Попова С.П. Заболеваемость злокачественными опухолями женских гениталий в Санкт-Петербурге, анализ эффективности диагностических и лечебных мероприятий //Вопросы онкологии. 2000. Т.46. №3. С.371-372.
2. Урманчеева А.Ф., Мерабишвили В.М., Бахидзе Е.В., Протасова (Воронцова) А.Э. Рак матки у женщин репродуктивного возраста //Высокие технологии в онкологии: Тез. докл. V Всеросс. съезда онкологов. Казань, 2000. С.368-369.
3. Мерабишвили В.М., Сафронникова Н.Р., Урманчеева А.Ф., Протасова (Воронцова) А.Э. Оценка эффективности онкологической помощи больным раком шейки матки в Санкт-Петербурге (по базе данных Популяционного ракового регистра) //Новые информационные технологии в онкологической статистике: Матер. Всеросс. симпозиума с междунар. участием. СПб. 2001. С.115-117.
4. Новик В.И., Урманчеева А.Ф., Сафронникова Н.Р., Мерабишвили В.М., Кутушева Г.Ф., Сельков С.А., Протасова (Воронцова) А.Э. Эпидемиология и диагностика рака шейки матки //Журнал акушерства и женских болезней. 2001. №1. С.80-86.
5. Моисеенко В.М., Урманчеева А.Ф., Протасова А.Э., Ульрих Г.Э., Загорская Л.А. Возможности амбулаторной онкологии в новой системе организации онкологической службы //Амбулаторная хирургия. СПб.,2006. №2. С.6-11.
6. Барчук А.С., Сереброва М.К., Протасова А.Э. Организация и совершенствование работы амбулаторного звена онкологической службы в Санкт-Петер­бурге //Актуальные вопросы клинической онкологии: Юбил. сборник науч. трудов, посвящ. 60-летию СПб ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер». СПб., 2006. С.63-65.
7. Сафронникова Н.Р., Мерабишвили В.М., Протасова А.Э. Преинвазивный рак шейки матки //Современное развитие информационных систем онкологической службы. СПб.,2008. С.92.
8. Протасова А.Э., Протасов Д.А. Редкие сочетания злокачественных опухолей и беременности //Практическая онкология. 2009. Т.10. №4. С.216-227.
9. Протасова А.Э., Портнягин И.В. Организация лечения хронического болевого синдрома у онкологических больных с использованием возможностей центра амбулаторной хирургии (первый опыт) //Амбулаторная хирургия СПб.,2009. №3-4 (35-36). С.151.
10. Раскин Г.А., Котов В.А., Орлова Р.В., Протасова А.Э., Петров С.В. Жидкостная цитология и иммуноцитохимическое исследование p16ink4a в скрининге рака шейки матки //Цитология. 2009. Т.51 (12). С.995-998.
11. Протасова А.Э. Поиск новых подходов к диспансеризации онкогинекологических больных //Современное состояние диагностики, лечения и реабилитации в онкогинекологии: Матер. Всеросс. науч.-практ. конфер. с междунар. участием. СПб.,2010. С.111-113.
12. Протасова А.Э., Орлова Р.В. Возможности проведения химиотерапевтического лечения онкогинекологическим больным в амбулаторных условиях //Современное состояние диагностики, лечения и реабилитации в онкогинекологии: Матер. Всеросс. науч.-практ. конфер. с междунар. участием. СПб., 2010. С.114-116.
13. Протасова А.Э., Орлова Р.В., Раскин Г.А., Протасов Д.А. Основные направления раннего выявления гинекологического рака //Современное состоя­ние диагностики, лечения и реабилитации в онкогинекологии: Матер. Всеросс. науч.-практ. конфер. с междунар. участием. СПб.,2010. С.117-119.
14. Раскин Г.А., Протасова А.Э., Орлова Р.В., Котов В.А., Петров С.В. Жидкостная цитология и иммуноцитохимическое исследование в скрининге рака шейки матки //Современное состояние диагностики, лечения и реабилитации в онкогинекологии: Матер. Всеросс. науч.-практ. конфер. с междунар. участием. СПб.,2010. С.120-122.
15. Воробьев А.В., Протасова А.Э. Общие вопросы скрининга //Практическая онкология. 2010. Т.11. №2. С.53-59.
16. Протасова А.Э., Орлова Р.В., Раскин Г.А. Основные направления раннего выявления гинекологического рака //Матер. XIV Росс. онкологического конгресса. М.,2010. С.60-63.
17. Протасова А.Э., Орлова Р.В. Особенности проведения лекарственного лечения онкологическим больным в амбулаторных условиях: Пособие для врачей-онкологов СПб.: МАПО, 2010. 27 с.
18. Котов В.А., Раскин Г.А., Протасова А.Э., Мальцева Л.И., Шайхутдинова Р.М. Применение жидкостной цитологии и иммуноцитохимического определения онкомаркера p16 ink 4 для скрининга, диагностики и выбора тактики лечения заболеваний шейки матки: Учебное пособие. СПб.,2009. 23 с.
19. Орлова Р.В., Протасова А.Э. Осложнения цитостатической терапии: фебрильная нейтропения. Токсический шок: Пособие для врачей-онкологов. СПб.: МАПО, 2010. 26 с.
20. Протасова А.Э., Воробьев А.В. Скрининг в онкологии: Учебное пособие. СПб.: МАПО, 2011. 36 с.
21. Протасова А.Э., Орлова Р.В.Современное состояние скрининга злокачественных опухолей //Вестник Санкт-Петербургского университета. 2011. Серия 11. Вып. 2. С.90-100.
22. Раскин Г.А., Протасова А.Э., Котов В.А., Орлова Р.В., Петров С.В. Иммуноцитохимическое исследование цитологических препаратов жидкостной цитологии плевритов и асцитов неясной этиологии //Врач-аспирант. 2011. №3.4 (46). С.568-572.
23. Протасова А.Э., Колбин А.С., Орлова Р.В. Клинико-экономическая экспертиза амбулаторного и стационарного режима лекарственного лечения онкогинекологических больных //Врач-аспирант. 2011. №5 (48). С.13-21.
24. Протасова А.Э. Современные клинические подходы к ведению беременных со злокачественными новообразованиями толстой кишки, желудка, легких и саркомами костей и мягких тканей //Матер. I Росс. конфер. «Рак и репродукция». М., 2011. С.73-82.
25. Протасова А.Э., Раскин Г.А., Орлова Р.В., Протасов Д.А., Тюкавина Н.В. Использование метода жидкостной цитологии и имммуноцитохимического исследования эндометрия у больных раком молочной железы на фоне приема тамоксифена //Вопросы онкологии. 2011. Т.57. №5. С.675-679.
26. Протасова А.Э., Орлова Р.В. Оценка результатов химиотерапевтического лечения онкогинекологических больных в условиях дневного стационара //Вопросы онкологии. 2011. Т.57. №4. С.525-529.
27. Протасова А.Э., Орлова Р.В. Диспансерное наблюдение пациенток со злокачественными новообразованиями женских половых органов //Врач-аспирант. 2011. №5.3 (48). С.395-402.
28. Протасова А.Э., Орлова Р.В., Раскин Г.А. Новые возможности верификации эпителиальных форм злокачественных опухолей яичников //Опухоли женской репродуктивной системы. 2011. №4. С.84-86.
29. Протасова А.Э., Раскин Г.А., Орлова Р.В., Котов В.А. Сравнительный анализ эффективности идентификации вируса папилломы человека методами полимеразно-цепной реакции и оценки экспрессии белка пролиферации (p16ink4) //Матер. I конфер. Общества специалистов онкологов по опухолям органов репродуктивной системы. М.,2011. С.67.
30. Раскин Г.А., Орлова Р.В., Петров С.В., Протасова А.Э. Иммуногистохимическое исследование Ki-67, тимидилат синтетазы, тимидил фосфорилазы, дигидропиримидин дегидрогеназы, III класса -тубулина, топоизомераза-II-, ERCC-1, PTEN в аденокарциномах толстой кишки в сравнении с аденокарциномами желудка и легкого //Вестник Санкт-Петербургского университета. 2012. Сер. 11. Вып.1. С.70-74.
31. Протасова А.Э., Орлова Р.В., Раскин Г.А. Применение метода жидкостной цитологии и иммуноцитохимического исследования в диагностике асцитных форм рака яичников //Матер. I конфер. Общества специалистов онкологов по опухолям органов репродуктивной системы. М.,2011. С.66.
32. Протасова А.Э., Раскин Г.А., Орлова Р.В., Котов В.А., Петров С.В., Рыков И.В. Оценка онкогенного риска развития рака шейки матки методами определения ВПЧ и экспрессии белка пролиферации (p16ink4) //Вестник Санкт-Петербургского университета. 2011. Сер. 11. Вып.3. С.115-122.
33. Протасова А.Э. Фармакоэкономическое обоснование противоопухолевого лечения онкогинекологических больных в амбулаторных условиях // Интеллектуальный потенциал XXI века: ступени познания: Сборник материалов VIII Международной научно-практической конференции. Новосибирск: Издательство НГТУ, 2011. С.49-52.
34. Протасова А.Э. Диспансерное наблюдение онкогинекологических больных. СПб.: СПбГПМА,2011. 22 с.
35. Протасова А.Э. Возможности лечения онкогинекологических больных в амбулаторных условиях. СПб.: СПбГПМА,2011. 18 с.
36. Протасова А.Э., Орлова Р.В., Раскин Г.А. Амбулаторная онкогинекология: диагностика, лечение, диспансерное наблюдение. СПб.,2011. 158 с.

Список сокращений

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ГУЗ – государственное учреждение здравоохранения

КТ – компьютерная томография

ЛС – лекарственные средства

МРТ – магнитно-резонансная томография

НПР – нежелательные побочные реакции

ПЗ – прямые затраты

ПРР – популяционный раковый регистр

РШМ – рак шейки матки

РЭ – рак эндометрия

РЯ – рак яичников

УЗИ – ультразвуковое исследование

ХТ – химиотерапия

ХТС – химиотерапевтические средства

СА – Cancer Antigen, раковый антиген

CER – коэффициент эффективности затрат

CK7 – Cytokeratin 7, цитокератин 7

CTC – Common Toxicity Criteria (общие критерии токсичности)

ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная кооперативная группа исследования рака

ICER – инкрементальный коэффициент стоимость-эффект

RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), Критерии оценки ответа в солидных опухолей

SCC – squamous cell carcinoma antigen, антиген плоскоклеточной карциномы

PTEN – Phosphatase and tensin homolog – опухолевый супрессор, функционирующий как фосфатаза

Ber-EP4 – эпителиальный антиген

WT1 – Wilms’ Tumor Protein, опухолевый белок Вильмса

ПРОТАСОВА Анна Эдуардовна. Клиническая оценка и фармакоэкономический анализ диагностики и лечения основных злокачественных опухолей женских гениталий в амбулаторных условиях //Автореф. дисс. … докт. мед. наук: 14.01.12 – онкология.-Санкт-Петербург, 2011.-34 с.