Клинические и метаболические факторы в патогенезе задержки развития плода и выборе акушерской тактики
На правах рукописи
Полянчикова Ольга Леонардовна
КЛИНИЧЕСКИЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
В ПАТОГЕНЕЗЕ ЗАДЕРЖКИ РАЗВИТИЯ ПЛОДА И
ВЫБОРЕ АКУШЕРСКОЙ ТАКТИКИ
14.01.01 – Акушерство и гинекология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва - 2010
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»
Научный консультант:
Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Манухин Игорь Борисович
Официальные оппоненты:
Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Серов Владимир Николаевич
Доктор медицинских наук, профессор
Сичинава Лали Григорьевна
Доктор медицинских наук, профессор
Макаров Игорь Олегович
Ведущая организация: ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»
Защита диссертации состоится « » 2010 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.06 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а.
Автореферат разослан «___» __________ 2010 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук,
профессор М.М. Умаханова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность научного исследования
Диагностика, лечение и профилактика задержки развития плода (ЗРП) является одной из актуальных проблем современного акушерства [Савельева Г.М., 2003; Серов В.Н., 2005]. По данным различных авторов [Абухамад А., Нажотт М., 2000; Перетятко Л.П., Кулида Л.В., Проценко Е.В., 2005; Башмакова Н.В., Цывьян П.Б. и др., 2006; Игнатко И.В., Давыдов А.И., Рыбин М.В., 2006; Baumgarten K., 1993] распространенность этого синдрома при различной акушерской патологии составляет от 10 до 44%.
В последние годы возрастает частота встречаемости синдрома задержки развития плода в популяции беременных. Это связано, как с улучшением антенатальной диагностики, так и с нестабильностью социально-экономических условий в современном обществе [Басаргина Т.В., 2003; Кулаков В.И., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л., 2004; Sanderson D.A., Willcox М.А. et al., 1997].
В настоящее время имеется достаточно информации об этиологии синдрома задержки развития плода, выявлены факторы риска его формирования: экстрагенитальная и акушерская патология, внутриутробная инфекция, экологические факторы, курение и употребление беременными женщинами алкоголя и наркотиков, неблагоприятное воздействие лекарственных препаратов [Стрижаков А.Н., Тимохина Т.Ф., Баев О.Р., 2003; Сидельникова В.М., 2005; Серов В.Н., 2006; Manning F. H., 1995]. Однако до сих пор эти факторы не систематизированы, не определены частота встречаемости и удельный вес каждого из них в формировании задержки развития плода, что во многом снижает эффективность ранней диагностики данной патологии.
Не вызывает сомнений, что в основе малой массы плода и морфологической незрелости лежат изменения метаболизма не только в плаценте, но и в организме беременной и плода, однако их значимость патогенезе синдрома остается до конца не раскрытой [Сидельникова В.М., 2005; Серов В.Н., 2006].
Установлено, что перинатальные потери при синдроме задержки развития плода существенно зависят от массы ребёнка при рождении и остаются свыше 90% среди недоношенных новорожденных [Игнатко И.В. с соавт., 2006; Сидорова И.С., Боровкова Е.М. и др., 2006; Суханова Л.П., 2007]. Сочетание задержки развития плода с недоношенностью является высоким риском не только респираторного дистресс-синдрома, внутрижелудочковых кровоизлияний, поражений ЦНС у новорожденных, неонатальной смертности, но и основой для формирования патологии в последующие периоды жизни ребёнка [Корнилов А.В., 2002; Шабалов Н.П., 2004; Володин Н.Н., 2005; Яцык Г.В., 2007]. Всё это определяет медицинскую и социальную значимость проблемы.
Внедрение в практическое здравоохранение современных диагностических технологий (УЗИ, допплерометрия, кардиотокография и др.) позволило снизить число детей с замедлением роста и недостаточностью питания [Суханова Л.П., 2007]. Однако высокая заболеваемость и летальность среди доношенных и недоношенных новорожденных свидетельствует о том, что существующие способы ранней диагностики несовершенны, методы лечения недостаточно эффективны, доказательные критерии оптимальных сроков родоразрешения беременных с ЗРП не разработаны. Всё вышеизложенное определяет актуальность настоящего исследования.
Цель исследования
Улучшение перинатальных исходов у беременных с синдромом задержки развития плода на основании выявления критериев ранней диагностики и совершенствования принципов акушерской тактики.
Задачи исследования
1. Установить распространенность, частоту и структуру факторов риска задержки развития плода в популяции и у обследованных беременных, выявить наиболее значимые из них для прогнозирования данного синдрома и определения акушерской тактики.
2. Дать комплексную характеристику системы «мать-плацента-плод» при различной степени задержки развития плода на основании клинических, функциональных, лабораторных данных и морфологического исследования плацент; выявить особенности клинического состояния доношенных и недоношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития.
3. Исследовать биохимические показатели крови беременных и новорожденных, отражающих интенсивность перекисного окисления липидов, антиоксидантную защиту, состояние пластических процессов, энергетическую обеспеченность, установить взаимосвязь между ними и определить их роль в патогенезе задержки развития плода.
4. Оценить функциональное состояние гипофизарно-надпочечниковой системы у новорожденных с задержкой внутриутробного развития и установить взаимосвязь с нарушениями биохимических процессов.
5. Выявить корреляционные связи между клиническими, функциональными показателями состояния фетоплацентарного комплекса, морфологическими изменениями в плаценте и биохимическими параметрами крови беременных и новорожденных для определения диагностических и прогностических критериев задержки развития плода.
6. Дополнить алгоритм пренатальной диагностики информативными биохимическими критериями, позволяющими оценить состояние плода и прогнозировать исход беременности.
7. Разработать концепцию формирования синдрома задержки развития плода и на её основании предложить новые методические подходы к диагностике данной патологии, лечению беременных, прогнозированию перинатальных исходов и выбору акушерской тактики.
Научная новизна
Впервые определены и систематизированы причинно-значимые факторы высокого риска задержки развития плода у беременных женщин на популяционном уровне.
Расширены представления о патогенезе задержки развития плода вследствие плацентарной недостаточности.
Представлена новая концепция формирования задержки развития плода, заключающаяся в том, что структурно-морфологические изменения в плаценте, обусловленные влиянием различных факторов высокого риска, приводят к развитию гипоксии, нарушению метаболизма и гормональной регуляции в фетоплацентарной системе. В сложном комплексе метаболических изменений ведущее место занимают нарушение пластических процессов и формирование энергетической недостаточности вследствие интенсификации перекисного окисления липидов, снижения антиоксидантной защиты, нарастания лактат-ацидоза, клинически реализующиеся в задержку развития плода или его гибель.
Впервые выявлены закономерности изменений биохимических процессов у беременных и новорожденных при различной степени задержки внутриутробного развития; доказано, что перинатальные потери при задержке развития плода III степени обусловлены метаболической декомпенсацией в системе «мать-плацента-плод».
Впервые установлены корреляционные связи между биохимическими показателями крови беременных и новорожденных, позволившие определить информативные критерии ранней диагностики задержки развития плода, оценки его состояния и прогнозирования перинатальных исходов.
Выявлена взаимосвязь между клиническими, биохимическими, функциональными нарушениями в фетоплацентарной системе и морфологическими изменениями в плаценте при различной степени задержки развития плода.
Установлены корреляционные связи между показателями малонового диальдегида, общей антиоксидантной активности крови, лактата, глюкозы у беременных и степенью клинических проявлений задержки развития плода.
Впервые у доношенных и недоношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития установлена зависимость тяжести метаболических нарушений от внутриутробной инфекции.
Практическая значимость
Предложен новый методический подход к диагностике синдрома задержки развития плода, определению степени его тяжести и эффективности лечения.
Разработаны новые биохимические критерии - содержание в крови лактата, малонового диальдегида (МДА), аденозинтрифосфата (АТФ), уровень антиоксидантной активности (АОА) - для диагностики задержки развития плода, оценки его состояния, прогнозирования перинатальных исходов и выбора акушерской тактики.
Доказана необходимость включения информативных биохимических показателей в диагностический комплекс обследования беременных при наличии факторов высокого риска и клинических проявлений ЗРП, а также - доношенных и недоношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития.
Обоснованы принципы индивидуальной метаболической коррекции выявленных нарушений у беременных и новорожденных при задержке внутриутробного развития с учетом клинического состояния и биохимических показателей крови.
Предложена тактика ведения беременных с задержкой развития плода, основанная на комплексной оценке результатов клинических, функциональных, биохимических методов обследования.
Установленные нормативные биохимические показатели крови и выявленные критерии диагностики задержки развития плода могут быть использованы при обследовании беременных в женских консультациях и акушерских стационарах для определения тактики ведения и решения вопроса о сроке и способе родоразрешения.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. В патогенезе синдрома задержки развития плода ведущее место занимают факторы высокого риска: социальные, экологические, нарушение репродуктивного здоровья, экстрагенитальная патология, осложненное течение беременности, приводящие к структурно-морфологическим изменениям в плаценте. Развитие гипоксии с последующим нарушением метаболических процессов в фетоплацентарном комплексе проявляется лактат-ацидозом, интенсификацией перекисного окисления липидов, снижением антиоксидантной защиты и утилизации глюкозы на пластические и энергетические цели, что в конечном итоге определяет тяжесть состояния плода и ребенка при рождении.
2. Для ранней диагностики задержки развития плода, оценки эффективности лечения, прогнозирования перинатальных исходов и выбора акушерской тактики необходимо дополнить стандарт обследования беременных определением в крови следующих биохимических показателей: лактата, малонового диальдегида, антиоксидантной активности, АТФ.
Внедрение результатов исследования в практику
Разработанные биохимические критерии, позволяющие диагностировать метаболические нарушения у беременных с задержкой развития плода и оптимизировать тактику ведения пациенток, внедрены в лечебный процесс отделения патологии беременности родильного дома при городской клинической больнице №15 им. О.М. Филатова гор. Москвы, Федерального государственного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», лечебно-диагностического центра ООО «Медицина» и МУЗ «Родильный дом №1» гор. Иванова.
Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава», кафедре акушерства и гинекологии и кафедре клинической лабораторной диагностики факультета дополнительного последипломного профессионального образования ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Росздрава».
Апробация работы
Основные положения и результаты работы доложены на VII, VIII и IX Всероссийских научных форумах «Мать и дитя» (Москва, 2005, 2006, 2007), Международной конференции «Репродуктивное здоровье общества» (Санкт-Петербург, 2006), Международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2006, 2007, 2008), V и VI Российских конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2007, 2008), научно-практическом симпозиуме «Национальные дни лабораторной медицины России – 2008» (Москва, 2008), III ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (Москва, 2008), Международном конгрессе по репродуктивной медицине «Технологии ХХI века в гинекологии» (Москва, 2008).
Личный вклад автора
Автором лично проведено обследование и родоразрешение 300 беременных женщин, госпитализированных в родильный дом при ГКБ № 15 им. О.М. Филатова гор. Москвы; дана оценка факторов риска задержки развития плода, осуществлен анализ историй родов и историй развития новорожденных, выкопировка и интерпретация результатов лабораторных исследований. Апробация предлагаемого метода лечения проведена при непосредственном участии автора. Планирование этапов диссертационной работы, выбор методов исследования, статистическая обработка полученных клинико-лабораторных данных, оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 29 работ, в том числе 11 – в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 200 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список использованной литературы включает 265 источников (164 – отечественных и 101 – зарубежный). Работа иллюстрирована 35 таблицами и 20 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Объем и методы исследования
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» на базе родильного дома при ГКБ №15 им. О.М. Филатова гор. Москвы.
Комплексно обследовано 260 беременных с асимметричной формой задержки развития плода и 260 новорожденных, которые были разделены на 3 группы. Первую группу составили 100 женщин, у которых беременность завершилась рождением доношенных детей с задержкой внутриутробного развития I степени (100 новорожденных); вторую группу – 80 пациенток с ЗРП II степени, у которых беременность завершилась рождением доношенных детей с задержкой внутриутробного развития II степени (80 новорожденных); в третью группу вошли 80 женщин, у которых беременность завершилась рождением недоношенных детей в сроке гестации 34–36 недель с задержкой внутриутробного развития III степени (80 новорожденных). Критерием включения пациенток явился установленный клинический диагноз асимметричной формы ЗРП, верифицированный на основании результатов клинических, функциональных и лабораторных исследований и подтвержденный рождением ребенка с задержкой внутриутробного развития I, II или III степени. Критерием исключения явились многоплодная беременность, наличие симметричной формы ЗРП и пороков развития плода, сахарный диабет, обострение и декомпенсация хронических экстрагенитальных заболеваний у беременных.
Контрольную группу составили 40 пациенток, у которых беременность протекала без осложнений и завершилась рождением здоровых доношенных детей (40 новорожденных).
Срок беременности устанавливался на основании даты последней менструации, начала шевеления плода, первой явки в женскую консультацию, данных ультразвуковой фетометрии.
Метод выкопировки данных из историй родов использовался для выявления частоты встречаемости, определения значимости групп и отдельных факторов высокого риска возникновения задержки развития плода в популяции беременных. Полученные данные подвергались математической обработке с расчетом весового индекса (ВИ), нормированного интенсивного показателя (НИП) и прогностического коэффициента (ПК).
Величины ПК выражались в баллах: 2 – минимальный риск, 3 – вероятный и 4 – максимальный (в соответствии с методической разработкой «Методы прогнозирования в социально-гигиенических исследованиях (1993)).
Общеклинические методы. Стандарт обследования беременных выполнялся в соответствии с приказом МЗ РФ № 50 от 10.02.2003г. «О совершенствовании акушерско-гинекологической помощи в амбулаторно-поликлинических учреждениях».
В динамике выполнялись общеклинические и биохимические анализы крови и мочи. При выявлении экстрагенитальной патологии беременные консультировались врачами-специалистами.
Диагностика задержки развития плода проводилась с помощью методов специального акушерского исследования: путем измерения высоты стояния дна матки (ВДМ) и окружности живота с учетом массы тела беременной и её прибавки. За норму прироста ВДМ принимались стандартные данные: до 30 недель прирост должен составлять 0,7-1,9см в неделю; в 30-36 недель – 0,6-1,2см; в 36 недель и более – 0,1-0,4см.
При измерении ВДМ ее значения сопоставлялись со сроком гестации. Отставание размеров на 2см и более, по сравнению с нормой, или отсутствие прироста в течение 2-3-х недель указывало на вероятность задержки развития плода и необходимость дополнительного проведения функциональных методов исследования.
Функциональные методы исследования. Состояние фетоплацентарного комплекса у беременных с ЗРП оценивалось методом ультразвукового сканирования на аппаратах «Мedison» (США), «Алока-1700» и «Алока-5000» (Япония) с использованием конвексных и секторальных трансдюсеров с частотой 3,5 МГц. При исследовании плаценты определялась её локализация, толщина, эхогенность, степень зрелости, оценивалось количество и состояние околоплодных вод. При ультразвуковой фетометрии на основании отклонения общепринятых показателей от нормы выявлялись форма и степень задержки развития плода.
Основными фетометрическими показателями, используемыми для диагностики задержки развития плода, являлись бипариетальный размер и окружность головки, длина плечевой и бедренной кости, средний диаметр и окружность живота. Снижение одного или нескольких показателей свидетельствовало об асимметричной форме ЗРП. Степень тяжести синдрома определялась выраженностью отставания фетометрических показателей: при I степени отмечалось их отличие от нормативных и соответствие показателям, характерным для беременности на 2 недели меньшего срока; при II степени – на 3 – 4 недели, а при III степени – более, чем на 4 недели, по сравнению с нормативными значениями.
Для оценки особенностей маточно-плацентарного, плодово-плацентарного и плодового кровообращения проводилась допплерометрия – исследование кровотока в маточных артериях, сосудах пуповины и средней мозговой артерии плода по общепринятой методике на аппаратах «Sim-5000 Plus» и «Sim-7000 Plus» (Италия-Россия) с использованием допплеровского блока пульсирующей волны и секторного датчика с частотой 3,5 МГц. Регистрировались амплитуда, частота, скорость кровотока в маточных артериях, сосудах пуповины, средней мозговой артерии плода с последующим расчетом диагностических показателей: систоло-диастолического отношения, пульсационного индекса, индекса резистентности. Исследование проводилось при госпитализации беременной и в процессе динамического наблюдения по показаниям.
Для выявления нарушений сердечной деятельности и тяжести гипоксии проводилось кардиомониторное наблюдение за состоянием плода с помощью кардиографа «Теам» (Англия). Полученные данные оценивались по шкале Г.М. Савельевой с соавт. (1999).
Лабораторные методы исследования. Общеклинические методы включали определение в капиллярной крови содержания гемоглобина, количества эритроцитов, лейкоцитов, подсчет лейкоцитарной формулы на гематологическом анализаторе «Vega» фирмы «La-Roshe», исследование отделяемого половых органов – мазков и посевов на среды.
Наряду с общеклиническими, функциональными и общепринятыми лабораторными исследованиями в работе использовались специальные биохимические методы, позволяющие оценить тяжесть гипоксии, интенсивность перекисного окисления липидов, уровень антиоксидантной защиты, энергетическую обеспеченность организма, состояние пластических процессов, а также – гипофизарно-надпочечниковой системы у новорожденных.
В крови беременных и новорожденных, наряду с общепринятым стандартом обследования, определялись: концентрация молочной кислоты на полосках «ВМ лактат» прибором «Accu Тrend-Lactat» фирмы «La-Roshe» (Германия); содержание глюкозы – с помощью тест-полосок на приборе «Accu Chek Go» фирмы «La-Roshe» (Германия); содержание аденозинтрифосфата (АТФ), аденозиндифосфата (АДФ) и аденозинмонофосфата (АМФ) наборами «Boehringer Mannheim» (Германия).
В сыворотке крови исследовались: концентрация малонового диальдегида (МДА) по методу Jagi K., Nishigaki I., Chama H. (1968); содержание диеновых конъюгатов по методу Н.К. Шилиной и Т.В. Чернавиной (1980); общая антиоксидантная активность сыворотки крови (АОА) – по М.Ш. Промыслову, М.Л. Дамчук (1990); активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и ее изоферментного спектра наборами «Boehringer Mannheim» (Германия); активность супероксиддисмутазы – по методу С. Чевари, И. Чаба, И. Секей (1985); активность транскетолазы – по методу E.H. Bruns (1956); содержание свинца и цинка – методом абсорбционной спектрометрии на приборе «Спектр» (Россия); концентрация витамина Е – по методу S. Taylor et al. (1976).
Концентрация трофобластического бета-гликопротеина (ТБГ) определялась методом двойной иммунодиффузии в агаре с использованием стандартных тест-систем к исследуемому белку. Чувствительность тест-системы для ТБГ – 1 мкг/мл (Н.И. Храмкова, 1961).
У новорожденных исследовались концентрации соматотропного (СТГ), тиреотропного (ТТГ) гормонов и кортизола иммуноферментным методом наборами «Дельфия» фирмы WALLAC OY (Финляндия).
Внутриутробная инфекция в крови беременных и новорожденных выявлялась по наличию антител и антигенов к возбудителям токсоплазменной, цитомегаловирусной, герпетической, хламидийной, уреаплазменной, микоплазменной, грибковой и стрептококковой инфекций методами иммуноферментного анализа (ИФА) на анализаторе “Stat Fax – 2001” (США) наборами «Вектор Бест» и полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием технологий «Flash» и «НПФ-ДНК – Технология».
Материалом для исследований служила венозная и капиллярная кровь, которая забиралась у беременных натощак с учетом биологических ритмов при поступлении в стационар и в динамике наблюдения, у новорожденных – на 1-2-е сутки жизни в утренние часы до кормления, перед проведением лечебных процедур с согласия матерей.
Патоморфологические методы исследования плаценты. Макроскопическое исследование включало определение формы, консистенции, массы, толщины, цвета и площади плацент, места прикрепления и состояния пуповины, а также патологических изменений на материнской и плодовой поверхностях. При гистологическом исследовании оценивалось состояние хориальных ворсин, крупных и мелких сосудов, наличие кальцификатов, инфарктов, тромбозов, очагов некроза, определялась зрелость плаценты.
Методы оценки состояния новорожденных. Состояние ребенка при рождении оценивалось по шкале Апгар на 1-ой и 5-ой минутах жизни по следующим параметрам: окраске кожных покровов, мышечному тонусу, рефлекторной возбудимости, частоте сердечных сокращений и характеру дыхания.
Оценка физического развития ребенка проводилась с учетом массы тела, роста, окружности головы и груди, массо-ростового коэффициента, которые сопоставлялись с данными таблиц центильного типа (Г.М. Дементьева, Е.В. Короткая, 1981).
Неврологический статус у новорожденных исследовался по схеме Ю.И. Барашнева (2001). Учитывались общий вид новорожденного, поза, мышечный тонус, спонтанная двигательная активность, состояние черепно-мозговой иннервации, определялись сухожильные и кожные рефлексы (характер и быстрота угасания, симметричность, сила ответа), а также – безусловные рефлексы.
Для уточнения характера перинатальных поражений ЦНС у новорожденных при задержке внутриутробного развития выполнялось ультразвуковое сканирование головного мозга (нейросонография) по методике В.В. Гаврюшова (1990) на приборе «Алока-2000», оснащенного датчиком секторального сканирования с частотой 5 МГц.
Статистический анализ полученных данных проводился с использованием пакетов приложений Microsoft Office XP для статистической обработки материала – Microsoft Excel (версия 7.0) и программы статистической обработки материала Statistica (версия 6.0) с учетом вычислительных методов, рекомендованных для биологии и медицины.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ сведений, полученных при выкопировке из 2856 историй родов женщин с факторами риска задержки развития плода и 235 женщин, родивших детей с задержкой внутриутробного развития, дал возможность получить представление о группах и отдельных факторах риска задержки развития плода в популяции беременных. В зависимости от величины весового индекса группы факторов были распределены по ранговым местам.
На первое ранговое место вышла группа факторов, характеризующих репродуктивное здоровье матери, в которой наибольший удельный вес имели первые предстоящие роды, заболевания шейки матки, самопроизвольные выкидыши и аборты перед первыми родами, воспаление матки и придатков.
Социальные факторы – неблагополучное социально-экономическое положение в семье, неполная семья, вредные привычки (курение, алкоголь), возраст женщины старше 30 лет – заняли второе ранговое место.
На третьем месте оказалась группа факторов, возникающих во время беременности; при этом наибольший удельный вес имели угроза прерывания беременности в I и II триместрах, анемия, кольпит.
Четвертое ранговое место принадлежало группе факторов, характеризующих соматическое здоровье женщины, среди которых ведущими явились хронические инфекции, заболевания мочевыделительной системы, гипотензивный синдром и дефицит массы тела более 25%.
Пятое место заняли факторы, возникающие со стороны плода – гипоксия, многоплодие, внутриутробная инфекция (рис. 1). Все они имели высокую степень риска ЗРП (4 балла).
Рис. 1. Распределение групп факторов риска по ранговым местам
Влияние этих факторов на органы и системы плода не является специфическим. Их действие вызывает, прежде всего, нарушение микроциркуляции в плаценте, изменение ее структуры, транспортной, эндокринной, метаболической функции и, как следствие, развитие хронической плацентарной недостаточности, проявляющейся нарушениями гемодинамики в системе «мать-плацента-плод» и гипоксией плода, на фоне которой формируется задержка его развития. Таким образом, данный синдром возникает как результат сочетанной реакции плода и плаценты на различные нарушения в организме матери.
В соответствии с выявленными факторами высокого риска в популяции беременных проведен их анализ у обследованных нами пациенток. Сопоставление полученных сведений о репродуктивном здоровье с популяционными данными показало их идентичность, однако отмечались различия в удельном весе каждого из факторов. Наибольший удельный вес приходился на воспалительные заболевания матки и придатков (32,0%, 37,5%, 42,5% соответственно I, II и III группам); заболевания шейки матки (9,0%, 13,8% и 15,0%), медицинские аборты имели в анамнезе свыше 30% беременных, а самопроизвольные выкидыши отмечались в 5 раз чаще в III группе, по сравнению с I-ой (р <0,001).
При анализе социальных факторов установлен достаточно высокий удельный вес женщин в возрасте старше 30 лет (45%, 50%, 45% соответственно I, II и III группам). Ухудшение социально-экономических условий в семье отмечено у половины женщин, у 30% – беременность была вне брака; 50% – употребляли во время беременности алкоголь или курили.
Такие осложнения беременности, как анемия, гестоз, угроза прерывания беременности в различные сроки, маловодие значительно чаще встречались у беременных с задержкой развития плода III степени (таблица 1).
Таблица 1
Осложнения беременности у пациенток исследуемых групп
| Осложнения | Исследуемые группы | |||||||
| Контрольная n=40 | I группа n=100 | II группа n=80 | III группа n=80 | |||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| Кровотечения в I и II триместрах | 0 | 0 | 10 | 10,0 | 12 | 15,0* | 16 | 20,0* |
| Угрожающие преждевременные роды В III триместре | 0 | 0 | 13 | 13,0 | 16 | 20,0* | 47 | 58,8* |
| Гестоз | 0 | 0 | 25 | 25,0 | 32 | 40,0* | 48 | 60,0* |
| Анемия | 0 | 0 | 48 | 48,0 | 44 | 55,0 | 52 | 65,0* |
| Кольпит | 0 | 0 | 37 | 37,0 | 28 | 35,0 | 32 | 40,0 |
| Многоводие | 0 | 0 | 7 | 7,0 | 6 | 7,5 | 5 | 6,3 |
| Маловодие | 0 | 0 | 12 | 12,0 | 12 | 16,0 | 25 | 31,3* |
* - показатель достоверности разности результатов между I и II, III группами ( *р < 0,05)
Среди экстрагенитальных заболеваний наибольший удельный вес имели пиелонефрит, бронхит, гастрит, острые респираторные вирусные инфекции, вегето-сосудистая дистония (рис. 2).
Рис.2. Экстрагенитальная патология у беременных исследуемых групп
В последние годы большое внимание уделяется изучению влияния экологических факторов на течение и исход беременности. Проведенными нами исследованиями установлено, что в крови беременных с ЗРП, длительно проживающих в условиях техногенной нагрузки, уровень таких токсических веществ, как свинец и цинк, превышает предельно допустимые концентрации.
Основными факторами риска со стороны плода явились гипоксия (в 100% случаев) и внутриутробная инфекция (в 16% - при ЗРП I степени, в 44% - при ЗРП II степени и в 60% - при ЗРП III степени).
Таким образом, задержка развития плода относится к мультифакторной патологии и является результатом воздействия на организм беременной комплекса медико-биологических, социальных и экологических факторов. Определение удельного веса каждого из них и оценка степени риска позволяет с большей точностью прогнозировать развитие данной патологии и является одним из путей снижения перинатальных осложнений и смертности новорожденных при синдроме ЗРП.
Помимо выявления факторов риска, при обследовании беременных использовались акушерские методы – измерение высоты стояния дна матки и окружности живота, определение положения и предлежания плода, аускультация его сердечной деятельности. Однако индивидуальная вариабельность показателей и субъективная их оценка существенно ограничивают возможности клинических методов диагностики. В связи с этим для характеристики состояния фетоплацентарной системы применялись: ультразвуковое сканирование плаценты и плода, кардиотокография (КТГ) плода и допплерометрия маточно-плацентарного, плодово-плацентарного и плодового кровотока, которые в настоящее время являются ведущими в диагностике плацентарной недостаточности, задержки развития и гипоксии плода, а, следовательно, в определении акушерской тактики.
Обобщение данных ультразвукового сканирования плацент обследованных пациенток показало, что в 55% случаев плацента располагалась на передней стенке матки, в 30% – на задней, в 15% она имела низкое прикрепление или центральное предлежание; в 35% отмечалось уменьшение толщины плаценты, а в 20% случаев – увеличение. Сочетанное увеличение толщины плаценты и малой её площади, множественные гиперэхогенные включения, «преждевременное созревание», инфаркты, тромбозы, редукция сосудистого русла преобладали у беременных III группы. Расширение межворсинчатого пространства, наличие эхогенных включений, гипер- и гипоплазия плаценты были характерны для пациенток I и II групп.
Всё вышеперечисленное подтверждает формирование у беременных I, II, III исследуемых групп плацентарной недостаточности, приводящей к нарушению развития плода.
Ультразвуковая фетометрия у пациенток с ЗРП I-II степени выявила отставание развития плодов от гестационного срока на 2-4 недели, что проявлялось соответствующим уменьшением бипариетального размера и окружности головки, длины плечевой и бедренной кости и, в большей степени, среднего диаметра и окружности живота. Наиболее выраженные изменения показателей фетометрии отмечались при беременности, завершившейся преждевременными родами. Физическое развитие этих плодов отставало от гестационного возраста более, чем на 4 недели.
Для оценки состояния плода, решения вопроса о тактике ведения беременных и способе родоразрешения проводилась допплерометрия – исследование кровотока в маточных артериях, сосудах пуповины и средней мозговой артерии плода с определением систоло-диастолического отношения, пульсационного индекса и индекса резистентности.
Изменения кровообращения в системе «мать-плацента-плод» характеризовались повышением сосудистой резистентности разной локализации и прогрессировали в зависимости от степени ЗРП: у пациенток с задержкой развития плода I степени чаще отмечались изолированные нарушения гемодинамики в артерии пуповины, у беременных II группы преобладали сочетанные нарушения кровотока в одной из маточных артерий и артерии пуповины, при ЗРП III степени – отклонения гемодинамики от нормальных значений имели место у всех пациенток, при этом в 27,5% случаев зарегистрированы реверсный диастолический кровоток в артерии пуповины и централизация кровообращения в средней мозговой артерии плода.
Мониторирование сердечной деятельности плода выявило патологические отклонения базальной частоты сердечных сокращений в виде тахикардии (более 160 ударов в минуту) в 0%, 10% и 11,25% соответственно группам. Брадикардия (менее 120 ударов в минуту) регистрировалась лишь у 20% плодов III группы. Нарушение вариабельности сердечного ритма, появление децелераций в 3 раза чаще отмечалось при кардиотокографии во второй и третьей группах, по сравнению с первой.
Таким образом, по совокупности данных КТГ состояние сердечной деятельности плодов было оценено в 8-9, 6-7, 4-5, 4 и менее баллов и свидетельствовало о преобладании легкой гипоксии в I группе, средней тяжести и тяжелой – во II и III группах. Эти исследования позволили установить зависимость различной степени задержки развития плода от тяжести гипоксии и определить тактику ведения беременных и родоразрешения в каждом конкретном случае.
Для установления взаимосвязи степени задержки развития плода со структурными изменениями плаценты был проведен сопоставительный анализ данных ультразвукового сканирования плацент и результатов их макро- и микроскопического исследования после родов.
Органометрические показатели плацент – масса, объем, толщина, площадь материнской и плодовой поверхности – были достоверно снижены во II и III группах. В 20% случаев в I группе отмечалось увеличение толщины и объема. При макроскопическом исследовании определялись крупноочаговые отложения фибриноида и кальцификатов различных размеров в виде плотных белесоватых образований в строме ворсин; при задержке развития плода II и III степени они встречались значительно чаще. Аномальные формы плаценты, патологическая «незрелость» в 3 раза чаще выявлялись у родильниц третьей группы.
В плацентах пациенток с ЗРП I и II степени при гистологическом исследовании преобладали компенсаторно-приспособительные процессы, которые характеризовались гиперплазией ворсин, увеличением числа синцитиальных почек в хорионе, пролиферацией синцитиотрофобласта, гиперваскуляризацией ворсин, а также изменениями, связанными с воспалением.
В III группе выявлялись признаки патологической «незрелости» плаценты: очаговые нарушения созревания ворсин, незрелые промежуточные ворсины, характерные для плаценты 20-23 недель гестации, фиброзирование стромы, снижение васкуляризации и склерозирование ворсин, тромбоз в межворсинчатом пространстве, очаги некрозов и инфарктов. Всё вышеперечисленное свидетельствует о развитии процессов декомпенсации в системе «мать-плацента-плод», что клинически реализовалось в задержку развития плода III степени.
В последах женщин с внутриутробной инфекцией были обнаружены инволютивно-дистрофические изменения, обусловленные воспалительным процессом (хориоамнионитом, децидуитом, плацентитом, фуникулитом). При этом сосудистые нарушения в плацентах характеризовались микроциркуляторными расстройствами, наличием инфарктов, псевдоинфарктов и некрозов с очагами гиалиноза.
Таким образом, плацентарная недостаточность, определяющая тяжесть гипоксии и степень ЗРП, развивается в результате влияния комплекса различных факторов. Их сочетание, длительность воздействия определяют выраженность не только морфологических изменений в плаценте, но и её функциональную недостаточность, что подтверждается снижением концентрации ТБГ – трофобластического бета-гликопротеина: при ЗРП I степени – на 24%, при ЗРП II степени – на 49%, при ЗРП III степени – на 74%, по сравнению с нормой.
Перинатальные исходы беременности при задержке развития плода определялись степенью тяжести данного синдрома, сопутствующими осложнениями беременности, характером экстрагенитальной патологии, наличием или отсутствием положительного эффекта от лечения, сроком и методом родоразрешения.
Роды через естественные родовые пути при доношенной беременности проведены в контрольной, I-ой и II-ой группах в 100%, 79% и 52,4% случаев соответственно, операция кесарево сечение – в 21% случаев при ЗРП I степени и 47,6% – при ЗРП II степени. У пациенток III группы в сроке гестации 34-36 недель произошли самопроизвольные преждевременные роды в 19,5% случаев, в 80,5% проведена операция кесарево сечение. Основными показаниями к оперативному родоразрешению у беременных явились тяжелый гестоз в сочетании с нарушением состояния плода, отсутствие эффекта от проводимой терапии, острая гипоксия плода в родах, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты или её предлежание.
Оценка состояния доношенных и недоношенных новорожденных при рождении проводилась по шкале Апгар, показателям физического развития, наличию пограничных состояний и сопутствующей патологии.
90% детей I группы и 40% детей II группы родились в удовлетворительном состоянии с оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов. У 10% новорожденных с задержкой внутриутробного развития (ЗВР) I степени и 35% - с ЗВР II степени состояние было средней тяжести; у этих детей преобладала оценка по шкале Апгар 6-7 баллов. Тяжелое состояние диагностировано у 25% новорожденных с задержкой внутриутробного развития II степени (оценка по шкале Апгар – 4-5, 3 и менее баллов).
Дети III группы родились в сроке гестации 34-36 недель (в среднетяжелом состоянии - 20%, в тяжелом - 80%, из которых 6 новорожденных – в крайне тяжелом) с оценкой по шкале Апгар – 6-7, 4-5, 3 и менее баллов, дефицитом массы тела, обусловленным задержкой развития III степени, и признаками гестационной незрелости.
При оценке гестационного возраста новорожденных с задержкой внутриутробного развития выявлены различные признаки, свидетельствующие о гестационной незрелости. Эти дети имели морщинистую дряблую кожу, пушковое оволосение в нижней части спины и на плечах, низкое расположение пупка, недоразвитие грудных желез, складки на стопе только на передней части, отечность мягких тканей передней брюшной стенки и в нижней трети голени, мягкие в некоторых участках ушные раковины; у мальчиков яички не были опущены в мошонку, у девочек большие половые губы не закрывали малые.
Показатели физического развития (масса, рост, массо-ростовой коэффициент, окружность живота) существенно отличались от параметров, соответствующих гестационному возрасту и были снижены, по сравнению с контрольной группой (таблица 2). Выявленное изменение окружности живота, особенно характерное для асимметричной формы ЗРП, связано с уменьшением подкожно-жировой клетчатки и размеров паренхиматозных органов, в частности, печени.
Таблица 2
Антропометрические показатели новорожденных
исследуемых групп (M ± m)
| Показатели | Исследуемые группы | |||
| Контроль- ная | ЗВР I ст. | ЗВР II ст. | ЗВР III ст. | |
| n = 40 | n =100 | n =80 | n =80 | |
| Масса тела (г) | 3353 ± 121,7 | 2710 ± 87,4** | 2363 ± 118,2*** | 1293 ± 83,7*** |
| Длина тела (см) | 52,5 ± 0,83 | 48,2 ± 0,34** | 45,3 ± 0,23*** | 38,6 ± 0,77*** |
| Массо-ростовой коэффициент (усл. ед.) | 63,8 ± 1,35 | 56,2 ± 1,26** | 52,5 ± 1,56*** | 34,5 ± 4,72*** |
| Окружность живота (см) | 33,3 ± 0,22 | 31,3 ± 0,27* | 27,1 ± 0,16** | 23,4 ± 1,18*** |
* - показатель достоверности разности результатов исследуемых и контрольной групп
(* – р <0,05, ** – р <0,01, *** - р<0,001)
У новорожденных клинические признаки асфиксии различной степени тяжести характеризовались акроцианозом и цианозом носогубного треугольника, бледно-розовым цветом кожных покровов или генерализованным цианозом, вялым сосанием или отсутствием данного рефлекса, слабым или «мозговым» криком, вегето-висцеральными нарушениями. При этом отмечались изменения со стороны сердечно-сосудистой системы в виде тахикардии и брадикардии. Нарушения дыхания проявлялись тахипноэ и брадипноэ, а в ряде случаев – длительными и частыми периодами апноэ, в связи с чем этим детям потребовалось проведение искусственной вентиляции легких.
При сравнительном анализе данных о транзиторных изменениях первоначальной массы тела было выявлено, что её максимальная потеря у новорожденных I группы произошла в первые 3-4 дня жизни, что соответствовало физиологической норме. Во II и III группах снижение массы тела было более выраженным и длительным и не завершилось к 5 дню жизни, что свидетельствует о несовершенстве механизмов адаптации к внеутробному существованию у этих младенцев.
Течение раннего неонатального периода у доношенных и недоношенных новорожденных исследуемых групп характеризовалось наличием пограничных состояний – токсической эритемой, отечным синдромом, гипербилирубинемией, и сопутствующей патологией – конъюгационной желтухой, гемолитической болезнью, постгипоксической кардиопатией и инфекционно-воспалительными заболеваниями.
Конъюгационная желтуха у новорожденных II группы встречалась в 3 раза чаще, а в III группе – в 5 раз чаще, по сравнению с детьми I группы, и была интенсивной и продолжительной, что указывало на поражение печени на антенатальном этапе развития.
Внутриутробная инфекция, выявленная у 60% детей III группы, у 44% новорожденных II группы и у 16% – I-ой, проявлялась внутриутробной пневмонией, пиелонефритом, кардиопатией, энцефалитом и энтероколитом. У этих новорожденных в крови обнаружены антигены и антитела к стрептококку, который был выделен у 8% детей I группы, у 24% – II-ой и у 46% новорожденных III-ей группы, отмечено его сочетание с хламидийной, уреаплазменной, токсоплазменной и грибковой инфекциями. В единичных случаях у детей III-ей группы были диагностированы цитомегаловирусная и герпетическая инфекции. В большинстве наблюдений установлена взаимосвязь внутриутробных инфекций с хроническими воспалительными заболеваниями матери, перенесенными при беременности ОРВИ, инфекциями, передающимися половым путем, патогенной и условно-патогенной микрофлорой мочеполовой системы.
Патология ЦНС у новорожденных исследуемых групп проявлялась различными синдромами: у доношенных детей – повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гипертензивно-гидроцефальным, угнетения ЦНС, судорожным и их сочетаниями, у недоношенных преобладала клиническая картина синдромов угнетения и судорожного.
Анализ неврологических синдромов и симптомов позволил установить их взаимосвязь со степенью задержки внутриутробного развития. Наиболее тяжелые неврологические симптомы и синдромы отмечались у недоношенных детей с ЗВР III степени (таблица 3).
Таблица 3
Неврологические синдромы у новорожденных с
задержкой внутриутробного развития различной степени
тяжести в раннем неонатальном периоде
| Синдромы | I группа n = 100 | II группа n = 80 | III группа n= 80 | |||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| нервно- рефлекторной возбудимости | 80 | 80 | 22 | 27,5*** | 0 | 0 |
| гипертензивный | 16 | 16 | 40 | 50,0*** | 12 | 15,0 |
| угнетения ЦНС | 4 | 4 | 10 | 12,5** | 50 | 62,5*** |
| судорожный | 0 | 0 | 8 | 10,0*** | 18 | 22,5*** |
* - показатель достоверности разности результатов между группами I и II,III (** – р <0,01, *** – р <0,001)
Для выяснения их генеза проводилось нейросонографическое исследование головного мозга. Результаты исследований выявили у доношенных детей с ЗВР I и II степени гипоксически-ишемические поражения головного мозга I-II степени тяжести и внутрижелудочковые кровоизлияния I степени; при ЗВР III степени преобладали внутрижелудочковые кровоизлияния II-III степени.
Таким образом, исходом беременности, осложненной задержкой развития плода, является рождение доношенных и недоношенных детей с задержкой внутриутробного развития I, II или III степени, поражением ЦНС (в виде церебральной ишемии I-II степени и внутрижелудочковых кровоизлияний), внутриутробной инфекцией и сопутствующей патологией. Из числа родившихся недоношенными, 6 детей умерло в раннем неонатальном периоде вследствие сочетания внутриутробной инфекции, тяжелых поражений ЦНС и гестационной незрелости. Все это диктует необходимость исследования механизмов формирования задержки развития плода на тканевом и клеточном уровнях во взаимосвязи с имеющимися факторами риска и осложнениями течения беременности у матери для разработки критериев ранней диагностики, оценки эффективности лечения, прогнозирования перинатальных исходов и оптимизации акушерской тактики.
Для выявления биохимических механизмов задержки развития плода, оценки его состояния на антенатальном и постнатальном этапах развития проведены исследования комплекса биохимических показателей крови у беременных и новорожденных, отражающих гипоксию, интенсивность перекисного окисления липидов, состояние антиоксидантной защиты, энергетическую и пластическую обеспеченность организма.
В результате проведённых исследований установлено, что задержка развития плода развивается на фоне хронической тканевой гипоксии, обусловленной плацентарной недостаточностью. Это подтверждается данными КТГ плода (в 78%) и увеличением концентрации лактата, являющегося одним из объективных критериев тканевой гипоксии, в крови беременных в 1,5, 2,0 и 2,7 раза в соответствующих группах, по сравнению с контрольной. Повышение уровня лактата в сочетании с преобладанием анаэробных фракций лактатдегидрогеназы (ЛДГ4-5), подтверждающих тканевую гипоксию, оказалось наиболее выраженным при ЗРП III степени и внутриутробной инфекции.
Определение содержания глюкозы в крови беременных показало, что уровень гликемии зависит от тяжести гипоксии (рис.3). Так, в ряде случаев при значительном повышении содержания лактата концентрация глюкозы достигала 4,7 ммоль/л и более. И хотя показатели гликемии у беременных исследуемых групп находились в пределах физиологических колебаний, установленных для женщин вне беременности, при статистическом анализе они достоверно превышали содержание глюкозы в контрольной группе.
Рис.3. Содержание лактата и глюкозы в крови беременных исследуемых групп.
Клиническими и экспериментальными исследованиями (В.А.Кузнецова, 1992) доказано, что физиологическая беременность сопровождается снижением концентрации глюкозы в крови, а в последнем триместре отмечается самое низкое её содержание вследствие интенсивного использования глюкозы на пластические цели при активном росте плода. Поэтому более высокий уровень гликемии, который обнаружен нами у пациенток I, II и III исследуемых групп, в отличие от контрольной, может свидетельствовать об ограничении утилизации глюкозы тканями. Это подтверждается сильной прямой корреляционной связью между показателями лактата и глюкозы (r= +0,78).
Аналогичная закономерность в изменении параметров лактата и глюкозы выявлена и у новорожденных. Следует отметить, что тяжесть состояния ребенка коррелировала со значениями лактата и глюкозы в крови, а после проведенной интенсивной терапии с применением глюкозы уровни гликемии и лактата крови существенно повышались.
Выявленная взаимосвязь концентраций глюкозы и лактата в крови беременной и новорожденного дает основание рекомендовать назначение глюкозы для нормализации пластических и энергетических процессов при задержке развития плода под контролем данных показателей, так как дополнительное введение глюкозы беременной и ребенку в условиях гипоксии приводит к еще большему накоплению лактата и развитию ацидоза.
Подтверждением этому явились данные авторов (Theresa O.Scholl, Mary Fran Sowers, Xinhua Chen and Carine Lenders, 2001) установивших, что введение глюкозы беременным в условиях гипоксии приводит к уменьшению использования кислорода головным мозгом плода даже в случае умеренного дистресса и, как следствие, ухудшению его нейрофизиологических параметров. После рождения у ребенка длительное время не происходит элиминации молочной кислоты и нормализации рН; утилизация кислорода мозговой тканью в этих условиях существенно понижается. Таким образом, уровень глюкозы в крови беременной и новорожденного является важной детерминантой, определяющей тактику врачей.
Можно полагать, что накопление лактата и глюкозы в крови происходит вследствие снижения их использования органами и тканями на пластические и энергетические цели, что подтверждается уменьшением концентрации АТФ в крови беременных первой группы на 37%, второй – на 41%, третьей – на 46,5%, по сравнению с контрольной. Аналогичные изменения содержания АТФ были выявлены и у новорожденных, наиболее выраженные у недоношенных детей (рис. 4).
Рис.4. Содержание АТФ в крови беременных и новорожденных исследуемых групп
О нарушении пластических процессов свидетельствует снижение активности В1 - зависимого фермента – транскетолазы в крови беременных на 12%, 27%, 31% и на 35%, 49%, 60% – в крови новорожденных соответствующих групп.
Следовательно, полученные результаты дают основание сделать заключение о том, что нарушения пластических и энергетических процессов являются звеньями патогенеза задержки развития плода.
В последние годы большое внимание уделяется исследованиям свободно-радикального окисления, интенсификация которого вызывается различными факторами, в том числе и гипоксией, и рассматривается как один из механизмов повреждения клеточных мембран. Поэтому в крови беременных и новорожденных определялись концентрации начальных и конечного продуктов этого процесса – диеновых конъюгатов и малонового диальдегида (МДА).
У беременных с задержкой развития плода содержание всех исследованных показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ), отражающих повреждения клеточных мембран, значительно превышало нормальные значения и зависело от тяжести гипоксии. Так, при задержке развития плода III степени концентрация МДА в крови была увеличена в 2 раза, а при ЗРП I и II степени – в 1,3 и 1,7 раза, по сравнению с контрольной группой (рис. 5). Подобные взаимоотношения подтверждались выявленной сильной прямой корреляционной связью между концентрацией малонового диальдегида и лактата (r=+0,98).
Рис. 5. Содержание малонового диальдегида в крови беременных и новорожденных исследуемых групп
Обратная корреляционная связь определялась между содержанием МДА и АТФ (r=0,78), что дало основание считать интенсификацию перекисного окисления липидов общей реакцией, приводящей к формированию энергетической недостаточности.
При сочетании задержки развития плода с внутриутробной инфекцией содержание МДА в крови беременных превышало в 2 раза средние показатели в группах.
У детей, родившихся с задержкой внутриутробного развития, так же как и у беременных, выявлена интенсификация свободно-радикального окисления и накопление малонового диальдегида. При сопоставлении значений МДА у беременных и новорожденных обращает на себя внимание их идентичность. Это обусловлено беспрепятственным прохождением низкомолекулярных продуктов свободно-радикального окисления от плода к матери и обратно.
Образование продуктов ПОЛ, обладающих токсическим и повреждающим действием, зависит от состояния антиоксидантной защиты. Интегральным показателем, отражающим способность организма их обезвреживать, является антиоксидантная активность крови (АОА), которая оказалась сниженной у беременных и новорожденных исследуемых групп.
Наиболее выраженные изменения выявлены у пациенток III группы и их недоношенных детей, у которых данный показатель был ниже нормы практически в 2 раза, в то время как при ЗРП I степени и ЗРП II степени – на 14% и 22% соответственно. У беременных с ЗРП III степени были значительно снижены и отдельные показатели антиоксидантной системы – активность супероксиддисмутазы, глутатионредуктазы, содержание восстановленного глутатиона и, особенно, витамина Е (на 56%), обеспечивающего стабильность клеточных мембран. Есть все основания полагать, что интенсификация ПОЛ у беременных и детей при задержке внутриутробного развития обусловлена не только хронической тканевой гипоксией, но и снижением антиоксидантной защиты как у матери, так и у плода. Это подтверждается установленной сильной обратной корреляционной связью между показателями МДА и АОА у беременных и новорожденных.
Как указывалось выше, у беременных III группы родились недоношенные дети с задержкой внутриутробного развития III степени в сроке гестации 34-36 недель, из них 6 младенцев умерло на 3-5 сутки жизни. Основными причинами смерти новорожденных были внутрижелудочковые кровоизлияния II-III степени, внутриутробная пневмония, энцефалит, энтероколит, обусловленные внутриутробной инфекцией. Все эти дети родились в тяжелом или крайне тяжелом состоянии с оценкой по шкале Апгар 3 и менее баллов, с тяжелой дыхательной недостаточностью, выраженной неврологической симптоматикой, в связи с чем им потребовалось проведение искусственной вентиляции легких. По результатам биохимического анализа крови концентрация лактата у них определялась в интервале 4,1-7,7 ммоль/л, содержание глюкозы при рождении составило 1,7-2,7ммоль/л и в процессе динамического наблюдения снизилось до 1,0-1,6 ммоль/л. Показатели МДА у этих новорожденных были самыми высокими – 7,0-8,3 нмоль/мл, а в течение раннего неонатального периода достигли уровня 9,0-10,0 нмоль/мл, при котором наступил летальный исход. Увеличение концентрации МДА сочеталось со снижением общей антиоксидантной активности крови до 55% и менее; критический уровень АОА составил 40%. Все указанные изменения сопровождались развитием энергетической недостаточности и уменьшением концентрации АТФ у новорожденных до 93,0+5,12 мкмоль/л.
Таким образом, летальный исход у недоношенных новорожденных произошел в результате нарастания интенсивности перекисного окисления липидов, снижения антиоксидантной защиты, падения концентрации глюкозы при выраженном лактат-ацидозе и энергетической недостаточности.
При анализе биохимических показателей крови беременных, родивших этих детей, была выявлена метаболическая декомпенсация, проявляющаяся высоким уровнем лактата (4,2 - 5,5 ммоль/л), глюкозы (5,1 - 7,2 ммоль/л), МДА (7,3 - 9,0 нмоль/мл), снижением АОА (40 - 50%) и АТФ (132 - 177 мкмоль/л).
Нарушение адаптационно-приспособительных реакций и физического развития, наличие сопутствующей патологии и пограничных состояний у доношенных и недоношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития определили необходимость уточнения роли гипофизарно-надпочечниковой системы в генезе изменений метаболических и адаптационных процессов.
Исследование гормонов гипофиза – соматотропного (СТГ) и тиреотропного (ТТГ), регулирующих рост и развитие ребенка на антенатальном этапе, и кортизола, обеспечивающего адаптационные реакции, выявило снижение их концентрации у всех новорожденных с задержкой внутриутробного развития, наиболее выраженное у недоношенных детей, находившихся в тяжелом и крайне тяжелом состоянии.
Следовательно, полученные нами результаты позволяют сделать заключение о том, что одним из механизмов нарушения развития плода и срыва адаптационных возможностей новорожденного является гипофизарно-надпочечниковой недостаточность, сформировавшаяся на антенатальном этапе развития и оказывающая существенное влияние на перинатальные исходы.
Таким образом, проведенные парные исследования биохимических показателей крови у беременных и новорожденных и уровня гормонов у детей при рождении позволили установить, что в основе формирования задержки развития плода лежат патологические изменения метаболических процессов и их гормональной регуляции. При этом, центральное место занимают нарушение пластических процессов и энергетическая недостаточность вследствие гипоксии и лактат-ацидоза, интенсификации перекисного окисления липидов, сочетающейся со снижением антиоксидантной защиты. Интегральными показателями, отражающими звенья патогенеза, являются лактат, глюкоза, МДА, АТФ и общая антиоксидантная активность крови.
Полученные результаты исследований позволили определить критерии ранней диагностики задержки развития плода и прогнозирования перинатальных потерь на антенатальном и постнатальном этапе.
Так, при выявлении у пациенток из групп высокого риска концентрации лактата в крови свыше 1,6 ммоль/л, МДА – более 5,0 нмоль/мл, глюкозы – свыше 3,7 ммоль/л, АТФ – менее 240 мкмоль/л, АОА – менее 66%, активности транскетолазы – менее 55 мкмоль/л прогнозируется задержка развития плода.
При концентрации лактата в крови беременных свыше 4,2 ммоль/л, глюкозы – более 5,1 ммоль/л, МДА – свыше 7,3 нмоль/мл, АОА – менее 50%, АТФ – менее 110 мкмоль/л, активности транскетолазы – менее 40 мкмоль/л значительно возрастает риск перинатальных потерь.
Существенным преимуществом предлагаемого комплекса показателей является возможность диагностировать задержку развития плода на стадии доклинических и начальных проявлений, подойти индивидуально к назначению лечения и осуществлять контроль за его эффективностью. В соответствии с выявленными нами особенностями патогенеза ЗРП в комплексе лечения должны быть использованы препараты, действие которых направлено на коррекцию следующих процессов в организме матери и плода: нормализацию перекисного окисления липидов и стабилизацию клеточных мембран (витамин Е, эссенциале и другие антиоксиданты), восстановление энергетического обмена (АТФ, глюкоза, эссенциале, элькар), уменьшение метаболического ацидоза и улучшение использования кислорода тканями (актовегин, солкосерил), повышение утилизации глюкозы на пластические цели (витамин В1, кокарбоксилаза). Эффективность проводимой терапии необходимо оценивать с учетом комплекса показателей: клинических, функциональных, биохимических.
Предлагаемый метод лечения был апробирован на 100 беременных с асимметричной формой задержки развития плода I степени, выявленной в сроке гестации 34-36 недель, в отделении патологии беременности родильного дома при ГКБ №15 им. О.М. Филатова г.Москвы. У этих пациенток до проведения терапии концентрация лактата крови превышала 1,8 ммоль/л, глюкозы составила 3,5 - 5,2 ммоль/л, МДА – 5,0 - 6,3 нмоль/мл, уровень АОА – 58%-63%, активность транскетолазы – 38 - 47 мкмоль/л, содержание АТФ – 172 - 210 мкмоль/л. В зависимости от сдвигов исследуемых маркеров подбирался индивидуальный лечебный комплекс, направленный на коррекцию выявленных биохимических нарушений. Продолжительность курса лечения – 14 дней. Эффективность проводимой терапии была достигнута в 89 % случаев, при этом концентрация АТФ в крови беременных составила 305 - 350 мкмоль/л, глюкозы – 3,0 - 3,4 ммоль/л, лактата – 1,0 - 1,2 ммоль/л, МДА – 4,0 - 4,5 нмоль/мл, уровень АОА – 75% - 76%, активность транскетолазы – 58 - 62 ммоль/л. Нормализация биохимических параметров свидетельствовала об удовлетворительном состоянии плода и подтверждалась данными КТГ, допплерометрии и положительной динамикой показателей фетометрии, что позволило пролонгировать беременность у этих пациенток до срока гестации 38 – 40 недель.
Оценить эффективность лечения не удалось: в 2% случаев – ввиду выписки пациенток из стационара по семейным обстоятельствам, у 4% беременных произошли преждевременные роды. В 5% случаев проведено родоразрешение в экстренном порядке в связи с нарастанием степени тяжести гестоза и ухудшением состояния плода, что подтверждалось показателями КТГ, допплерометрии, появлением признаков метаболической декомпенсации по результатам биохимических анализов крови.
ВЫВОДЫ
1. К факторам высокого риска формирования задержки развития плода у беременных относятся неблагополучное социально-экономическое положение в семье, возраст матери старше 30 лет, никотиновая зависимость и употребление алкоголя во время беременности, аборты и самопроизвольные выкидыши в анамнезе, воспалительные заболевания матки и придатков, инфекции, передающиеся половым путем, заболевания мочевыделительной системы, осложнения беременности: гестоз, анемия, угроза прерывания беременности в I и II триместрах, кольпит, ОРВИ, хроническая гипоксия плода и внутриутробные инфекции. Задержка развития плода является следствием тканевой гипоксии на фоне морфологических и функциональных изменений в плаценте, возникающих в результате сочетанного влияния факторов высокого риска.
2. Клинические и функциональные проявления синдрома задержки развития плода характеризуются отсутствием динамики роста плода, несоответствием показателей фетометрии сроку гестации, развитием гипоксии плода вследствие патологических изменений структуры, функции плаценты, маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, взаимосвязанными с тяжестью биохимических нарушений в системе «мать-плацента-плод».
3. У пациенток с задержкой развития плода беременность завершается рождением доношенных и недоношенных детей с задержкой внутриутробного развития I, II, III степени, поражениями ЦНС различной степени тяжести, сопутствующей патологией, обусловленной гипоксией и внутриутробной инфекцией.
4. Нарушения взаимосвязанных метаболических процессов: интенсификация перекисного окисления липидов, снижение уровня антиоксидантной защиты и утилизации глюкозы тканями в сочетании с лактат-ацидозом, энергетической недостаточностью – являются звеньями патогенеза задержки развития плода. К информативным критериям, отражающим биохимические изменения у беременных и новорожденных, относятся показатели лактата, глюкозы, малонового диальдегида, антиоксидантной активности крови и АТФ.
5. Сочетание задержки развития плода с внутриутробной инфекцией характеризуется значительной интенсификацией перекисного окисления липидов на фоне снижения антиоксидантной защиты, накоплением лактата и глюкозы в крови, энергетической недостаточностью у беременной и новорожденного.
6. Установленные корреляционные связи между степенью задержки развития плода и метаболическими изменениями у беременных позволяют использовать выявленные интегральные биохимические маркеры (концентрация лактата, глюкозы, малонового диальдегида, АТФ, антиоксидантная активность крови) в качестве критериев оценки состояния плода. При обнаружении их критических значений в крови беременной показано оперативное родоразрешение (кесарево сечение).
7. У новорожденных с задержкой внутриутробного развития снижение уровня соматотропного, тиреотропного гормонов и кортизола, обеспечивающих рост и адаптационные возможности ребенка, является следствием дисфункции надпочечников и гипофиза на антенатальном и постнатальном этапах развития.
8. Комплексный подход к оценке состояния плода при задержке его развития на основании клинических, функциональных, биохимических показателей позволяет определить индивидуальную тактику ведения беременной, включающую решение вопросов о необходимости проведения патогенетического лечения, целесообразности пролонгирования беременности, сроке и способе родоразрешения, прогнозировании перинатальных исходов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В женских консультациях при обращении пациентки по поводу беременности или ее планирования необходимо выявлять наиболее значимые факторы риска задержки развития плода (неблагополучное социально-экономическое положение в семье, возраст матери старше 30 лет, никотиновая и алкогольная зависимость, аборты и самопроизвольные выкидыши в анамнезе, воспалительные заболевания матки и придатков, инфекции, передающиеся половым путем, заболевания мочевыделительной системы) для прогнозирования формирования данной патологии.
2. С целью ранней диагностики задержки развития плода, выявления метаболических нарушений и выбора тактики ведения рекомендуется дополнить стандарт обследования беременных определением в крови биохимических показателей: лактата, глюкозы, малонового диальдегида, общей антиоксидантной активности крови, отражающих наличие гипоксии плода, интенсивность перекисного окисления липидов, состояние пластических процессов, энергетической обеспеченности, антиоксидантной защиты организма.
3. В качестве дополнительного критерия диагностики внутриутробной инфекции при синдроме ЗРП необходимо определение у беременных уровня малонового диальдегида; при его концентрации в периферической крови свыше 7,1 нмоль/мл предполагается инфекция, которая должна быть подтверждена методами иммуноферментного анализа (ИФА) и полимеразной цепной реакции (ПЦР).
4. Беременным женщинам с задержкой развития плода I–II степени в зависимости от клинической ситуации и выявленных изменений биохимических показателей рекомендуется проводить индивидуальную патогенетически обоснованную терапию, включающую следующие компоненты:
- коррекцию нарушений маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровообращения;
- нормализацию перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты (витамин Е, эссенциале, аскорбиновая кислота и др. антиоксиданты);
- улучшение энергетического обмена (глюкоза при снижении её концентрации в крови, АТФ, эссенциале, актовегин, элькар);
- повышение использования глюкозы на окислительные и пластические цели (витамин В1 или кокарбоксилаза, аскорбиновая кислота, цитохром С).
5. Комплексную оценку состояния плода необходимо проводить с учетом динамики клинических, функциональных показателей (УЗИ, КТГ, допплерометрия) и биохимических параметров крови беременных. Определение биохимических маркеров имеет особое значение для выбора тактики ведения беременной в случаях несоответствия между данными КТГ и допплерометрии, при решении вопроса о родоразрешении до 37 недель гестации.
6. При синдроме ЗРП критическими значениями для прогноза перинатальных потерь следует считать показатели крови беременной и новорожденного: лактата – свыше 4,2 ммоль/л, глюкозы – более 5,1 ммоль/л, МДА – свыше 7,3 нмоль/мл, АОА – менее 50%, АТФ – менее 110 мкмоль/л, активности транскетолазы – менее 40 мкмоль/л. Обнаружение критических биохимических показателей у беременных с ЗРП I – II степени на фоне проведения комплексной терапии указывает на ее неэффективность и диктует необходимость оперативного родоразрешения (кесарево сечение), в остальных случаях с учетом клинической ситуации возможно ведение родов через естественные родовые пути.
Разработанная акушерская тактика при синдроме задержки развития плода позволила значительно улучшить перинатальные исходы. Так, по данным родильного дома при ГКБ №15 им. О.М. Филатова гор. Москвы, летальность среди новорожденных с задержкой внутриутробного развития снизилась с 11 ‰ в 2006 году до 4 ‰ в 2007 году.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ
1. Васильева Т.П., Дубисская Л.А., Куценко Г.И., Посисеева Л.В., Парейшвили В.В., Полянчикова О.Л., Герюгова В.В., Хачирова А.В. Охрана здоровья беременных на территориальном уровне (монография). – Иваново, 2000. – 175 с.
2. Дубисская Л.А., Брагина Л.Б., Полянчикова О.Л. Динамика и эпидемиология врожденных аномалий развития плода в структуре перинатальных потерь в Ивановской области. // Материалы VII Всероссийского форума «Мать и дитя». – М., 2005. – С. 628.
3. Дубисская Л.А., Брагина Л.Б., Полянчикова О.Л., Лялина Е.А. Современные подходы к профилактике материнской смертности по данным Ивановской области. // Материалы VII Всероссийского форума «Мать и дитя». – М., 2005. – С. 628–629.
4. Дубисская Л.А., Брагина Л.Б., Полянчикова О.Л. Эффективность современных медицинских и организационных технологий в профилактике перинатальных потерь. // Материалы VIII Всероссийского форума «Мать и дитя». – М., 2006. – С. 827.
5. Брагина Л.Б., Кузнецова В.А., Полянчикова О.Л., Семенников М.В., Маркова М.А., Родионов В.Н. Факторы риска внутриутробного инфицирования плода и их реализация. // Сборник научных трудов членов Российской Ассоциации Перинатальной Психологии и Медицины «Репродуктивное здоровье общества». – СПб., 2006. – С. 39–42.
6. Дубисская Л.А., Брагина Л.Б., Кузнецова В.А., Полянчикова О.Л. Проблемы репродуктивного здоровья и пути их решения на региональном уровне. // Сборник научных трудов членов Российской Ассоциации Перинатальной Психологии и Медицины «Репродуктивное здоровье общества». – СПб., 2006. – С. 30–34.
7. Соколова Д.М., Абрамова И.В., Брагина Л.Б., Семенников М.В., Полянчикова О.Л., Маркова М.А., Кузнецова В.А. Дородовая и послеродовая диагностика гипоксии у новорожденных. // Материалы Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в ХХI веке. – М., 2006. – С. 386.
8. Полянчикова О.Л., Кустова О.А., Соколова Д.М., Семенников М.В., Маркова М.А., Кузнецова В.А. Клинико-диагностическое значение определения лактата и глюкозы в крови новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями различной степени. // Материалы V Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». – М., 2006. – С. 241.
9. Кузнецова В.А., Брагина Л.Б., Полянчикова О.Л., Семенников М.В. Механизмы формирования энергетической недостаточности у новорожденных. // Материалы Х конгресса педиатров России. – М., 2006. – т.5. – №1. – С. 739.
10. Семенников М.В., Полянчикова О.Л., Кузнецова В.А., Дубисская Л.А. Клинико-лабораторные критерии диагностики и прогнозирования внутриутробной гипоксии у плода и новорожденного. // Нижегородский медицинский журнал. Здравоохранение ПФО. – Нижний Новгород, 2006. – №2. – С. 136–139.
11. Полянчикова О.Л., Синаташвили К.Т., Кузнецова В.А. Внутриутробная инфекция как фактор риска рождения недоношенных детей. // Материалы 6-го Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». – М., 2007. – С. 134–135.
12. Синаташвили К.Т., Полянчикова О.Л. Закономерности нарушений метаболических процессов у беременных при угрозе и преждевременных родах, их коррекция. // Материалы VIII Международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации». – М., 2007. – С. 569.
13. Полянчикова О.Л., Синаташвили К.Т. Дифференциально-диагностическое значение некоторых биохимических показателей крови беременных при гипоксии плода различной этиологии. // Материалы VIII Международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации». – М., 2007. – С. 505.
14. Синаташвили К.Т., Полянчикова О.Л., Кузнецова В.А. Обоснование коррекции энергетической недостаточности у беременных с угрозой преждевременных родов. // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя». – М., 2007. – С.235.
15. Черняховский О.Б., Полянчикова О.Л., Абрамова И.В. Содержание лактата в крови новорожденных с перинатальными поражениями ЦНС. // Материалы VII Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». – М., 2008. – С. 206–207.
16. Абрамова И.В., Полянчикова О.Л., Черняховский О.Б. Диагностика внутриутробных инфекций у новорожденных по содержанию в крови малонового диальдегида. // Материалы VII Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». – М., 2008. – С.171.
17. Синаташвили К.Т., Полянчикова О.Л., Ляшко Е.С. Эффективность коррекции метаболических нарушений у беременных при угрозе преждевременных родов, сочетающейся с задержкой развития плода. // «Проблемы репродукции. Технологии XXI века в гинекологии». Спец. выпуск. – М., 2008. – С. 217–218.
18. Полянчикова О.Л., Синаташвили К.Т., Кузнецова В.А. Ранняя диагностика и лечение задержки развития плода. // Материалы Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в ХХI веке». – М., 2008. – С.401.
19. Черняховский О.Б., Полянчикова О.Л. Факторы риска и прогнозирование перинатальных поражений ЦНС у новорожденных на антенатальном этапе развития. // Вопросы современной педиатрии. – М., 2008. – Том 7. – №4. – С. 24–29.
20. Черняховский О.Б., Полянчикова О.Л., Саламадина Г.Е. Взаимосвязь показателей крови малонового диальдегида и общей антиоксидантной активности крови у новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями гипоксического генеза. // Клиническая лабораторная диагностика. – М., 2008. – №9. – С. 13.
21. Черняховский О.Б., Полянчикова О.Л., Синаташвили К.Т. Динамика показателей функционального состояния печени у недоношенных новорожденных. // Вопросы практической педиатрии. – М., 2008. – Том 3. –№5. – С. 54–55.
22. Черняховский О.Б., Полянчикова О.Л., Синаташвили К.Т., Абрамова И.В. Перинатальные исходы у беременных при плацентарной
недостаточности, обусловленной внутриутробной инфекцией. // Вопросы практической педиатрии. – М., 2008. – Том 3. – №5. – С. 55.
23. Черняховский О.Б., Полянчикова О.Л. Факторы риска и прогнозирование перинатальных поражений ЦНС у новорожденных на антенатальном этапе развития (краткое сообщение). // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – М., 2008. – Том 53. – №5. – С. 15–16.
24. Полянчикова О.Л., Черняховский О.Б., Саламадина Г.Е. Лабораторные критерии оценки эффективности коррекции метаболических нарушений у беременных при синдроме задержки развития плода. // Клиническая лабораторная диагностика. – М., 2008. – №9. – С. 11.
25. Полянчикова О.Л., Дубисская Л.А. Задержка развития плода у беременных женщин, проживающих на территории экологического неблагополучия. // Медицина труда и промышленная экология. – М., 2008. – №12. – С. 40–43.
26. Полянчикова О.Л., Черняховский О.Б., Кузнецова В.А., Абрамова И.В. Клиническое значение определения лактата крови в перинатологии. // Клиническая лабораторная диагностика. – М., 2009. – №3. – С. 7–9.
27. Полянчикова О.Л., Бурдули Г.М., Кузнецова В.А., Ляшко Е.С. Черняховский О.Б., Синаташвили К.Т. Клинико-биохимические критерии диагностики задержки развития плода. // Акушерство и гинекология. – М., 2009. – № 2. – С. 34–36.
28. Черняховский О.Б., Абрамова И.В., Полянчикова О.Л. Внутриутробные инфекции у новорожденных, факторы риска. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – М., 2009. – Том 54. – № 1. – С. 88.
29. Полянчикова О.Л. Частота и структура факторов риска задержки развития плода у беременных женщин в современных условиях. // Дальневосточный медицинский журнал. – Хабаровск, 2009. – №2. – С. 54–57.
