Оптимизация терапии артериальной гипертензии и метаболического синдрома у больных шизофренией
На правах рукописи
Подвигин Сергей Николаевич
ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
И МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ
14.01.04 – внутренние болезни
14.01.06 – психиатрия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Воронеж - 2011
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития России)
Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор
Будневский Андрей Валериевич
доктор медицинских наук, профессор
Ширяев Олег Юрьевич
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Кузнецов Сергей Иванович
доктор медицинских наук, доцент
Кравченко Андрей Яковлевич
доктор медицинских наук, профессор
Малыгин Владимир Леонидович
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Защита состоится 29 ноября 2011 года в 1000 часов на заседании диссертационного совета Д 208.009.02 при ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития России по адресу: 394036, г. Воронеж, Студенческая, 10.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития России.
Автореферат разослан «___» ________________2011 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета А.В. Будневский
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Ведущей демографической тенденцией в Российской Федерации является постарение населения (Социально-значимые заболевания населения России в 2003 году). Увеличение численности населения старших возрастных групп неизбежно затрагивает и больных шизофренией как часть общей популяции. В связи с этим, ожидаемым является рост распространенности у больных шизофренией ассоциированной с поздним возрастом соматической патологии, прежде всего, артериальной гипертензии (АГ) и метаболического синдрома (МС).
Обострения шизофрении сопровождаются развитием сдвигов гемодинамики и нейро-эндокринных взаимосвязей, характерными для второй фазы дистресс-синдрома: повышением уровня глюкокортикоидов и АКТГ, повышением плазменных концентраций дофамина и норадреналина (Горобец Л.Н., 2004), транзиторной гипергликемией и атерогенными сдвигами липидного спектра (Морковкин В.М., Картелишев А.В., 1988), которые в совокупности (как и при дистресс-синдроме любой этиологии) способны запускать основные патогенетические механизмы АГ и МС. Продром шизофрении часто сопряжен со сдвигами центральной регуляции вегетативных функций, которые характеризуются отечественными клиницистами как «диэнцефалез» (Кронфельд А.С., 1949; Гофман А.Г., 2009). Данные факты позволяют рассматривать коморбидность шизофрении и АГ как патогенетически обусловленную.
На протяжении последних лет возрастает удельный вес антипсихотиков второй генерации в объеме фармакотерапии больных шизофренией. Для препаратов данной клинико-фармакологической подгруппы наиболее актуальными являются не неврологические, а метаболические и кардиоваскулярные побочные эффекты, которые сводятся к повышению массы тела, гипергликемии, прогрессирующему атеросклерозу микроциркуляторных сосудов, повышению плазменных концентраций факторов сосудистого воспаления, задержке натрия и воды, то есть, запуску ряда патогенетических механизмов АГ и МС. В то же время, наиболее характерным вегетативным побочным эффектом антипсихотиков первой генерации является альфа-адреноблокирующее действие (Мосолов С.Н., 1996), которое препятствует развитию у больных повышения АД (Малин Д.И., 2000). Вышеизложенное позволяет ожидать роста распространенности АГ и МС у больных шизофренией по мере дальнейшего расширения использования антипсихотиков второй генерации.
Наличие психиатрической стигмы затрудняет больным шизофренией получение адекватного лечения соматической патологии (Гурович И.Я., 2001), в том числе и АГ, в поликлиниках и стационарах соматического профиля. До некоторой степени затрудняет адекватную коррекцию АГ и МС у больных шизофренией и распространенное у них «патологическое поведение» в ситуации соматического заболевания (Бурлаков А.В., 2006). Кроме того, антигипертензивные средства обладают множественными лекарственными взаимодействиями с антипсихотиками, которые необходимо учитывать при подборе фармакотерапии артериальной гипертензии (Малин Д.И., 2000).
Наконец, больные шизофренией в силу дефицитарных изменений, обусловленных основным заболеванием, зачастую не могут проявить ни необходимой настойчивости в поиске помощи по поводу АГ, ни достаточной комплаентности в выполнении рекомендаций врача. В результате этого подавляющее большинство больных шизофренией с фоновой сердечно – сосудистой патологией (до 62% - с АГ и до 89% - с нарушениями липидного обмена) либо вовсе не получают лечения по этому поводу, либо получают его эпизодически и нерезультативно (Lieberman J.A. et al., 2005). Следует учитывать и существование обратных взаимосвязей - влияния АГ, МС и формирующегося под их влиянием органического фона на клинику шизофрении и, в особенности, на уровень социальной адаптации больных и формирование ответа на фармакотерапию.
Таким образом, изучение особенностей клинических проявлений шизофрении, коморбидной с АГ, с использованием стандартизированных рейтинговых шкал и методик оценки нейрокогнитивного дефицита сохраняет актуальность и на современном этапе.
В исследованиях последних лет (Fleischhacker W.W. et al., 2008) отмечается высокая коморбидность шизофрении и соматических заболеваний, наиболее частыми из которых являются АГ (20%), гиперлипидемия (14%) и сахарный диабет (11%). При анализе естественных причин смерти больных шизофренией выявляется многократное превышение стандартизованных показателей смертности у больных шизофренией по сравнению общей популяцией: по сердечно-сосудистым заболеваниям – в 2,3 раза, по сахарному диабету – в 2,7 раза.
Следует отметить, что одной из наиболее распространенных причин извращения ответа на психофармакотерапию является наличие органического фона, в том числе и сосудистого (Музыченко А.П. и соавт., 2002; Петрова Н.Н., Горбачёв С.Е., 2007). Присоединение дисциркуляторной энцефалопатии к эндогенному процессу может привести к формированию как отрицательной фармакорезистентности (повышается риск развития и степень выраженности экстрапирамидных и обменно – эндокринных побочных эффектов антипсихотиков), так и к положительной фармакорезистентности. Однако, достаточного эмпирического подтверждения данных теоретических соображений в доступной литературе обнаружить не удалось, в связи с чем изучение динамики психического состояния больных шизофренией, коморбидной с АГ и МС на фоне адекватной коррекции данных состояний, ведущей к нормализации чувствительности к психотропным средствам, сохраняет актуальность.
Цель диссертационной работы – разработка системы лечебно-профилактических мероприятий у больных шизофренией в сочетании с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи.
1. Проанализировать динамику психического статуса и состояния сердечно-сосудистой системы у больных параноидной шизофренией и артериальной гипертензией на фоне оптимизации атипсихотической и антигипертензивной терапии.
2. Охарактеризовать факторы риска метаболического синдрома у амбулаторных больных параноидной шизофренией.
3. Оценить динамику психического состояния и показателей выраженности метаболического синдрома у больных параноидной шизофренией на фоне оптимизации психофармакотерапии, направленной на снижение метаболического риска.
4. Оценить уровень эффективности и безопасности психофармакотерапии у больных параноидной шизофренией, коморбидной с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом, в сравнении с общей популяцией амбулаторных больных шизофренией.
5. Охарактеризовать особенности клинических проявлений, позитивных расстройств, негативных расстройств, выраженности симптомов тревоги и депрессии, выраженности нейрокогнитивного дефицита у больных параноидной шизофренией, протекающей на фоне артериальной гипертензии и метаболического синдрома.
6. Проанализировать эффективность и безопасность различных схем медикаментозной терапии артериальной гипертензии у амбулаторных больных шизофренией.
7. Оценить необходимость применения у больных параноидной шизофренией, коморбидной с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом, дополнительной немедикаментозной методики реабилитации – терапии ритмическими движениями.
8. Изучить возможности снижения частоты развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных шизофренией при различных вариантах антипсихотической и антигипертензивной терапии.
Основные положения, выносимые на защиту
1. На фоне адекватной коррекции артериальной гипертензии и метаболического синдрома у больных параноидной шизофренией отмечаются положительная динамика психического состояния, снижение выраженности нейрокогнитивного дефицита, снижение выраженности экстрапирамидных расстройств, что обусловлено нормализацией чувствительности к психотропным средствам.
2. Факторами риска метаболического синдрома в общей популяции пациентов с параноидной шизофренией являются апато-абулический тип дефицитарных расстройств и прием атипичных нейролептиков. Дополнительными факторами риска данного состояния у больных параноидной шизофренией, коморбидной с артериальной гипертензией, являются женский пол и состояние постменопаузы.
3. Наиболее эффективным и безопасным способом снижения сердечно-сосудистого и метаболического риска у пациентов с параноидной шизофренией и артериальной гипертензией является назначение типичных нейролептиков в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента в режиме монотерапии либо в комбинации с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда.
4. Включение терапии ритмическими движениями в лечебную программу у больных параноидной шизофренией с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом приводит к более выраженной позитивной динамике психического состояния, снижению показателей выраженности метаболического синдрома, повышению вероятности достижения медикаментозного контроля артериального давления и переносимости антигипертензивных средств.
5. Оптимизация психофармакотерапии, направленная на снижение метаболического риска, у больных параноидной шизофренией, коморбидной с метаболическим синдромом, приводит к снижению выраженности метаболических расстройств без ухудшения психического состояния и роста выраженности экстрапирамидных побочных эффектов психофармакотерапии.
6. Клинические проявления параноидной шизофрении, коморбидной с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом, характеризуются рядом структурных особенностей продуктивных и дефицитарных расстройств, большей выраженностью симптомов тревоги, симптомов депрессии, нейрокогнитивного дефицита.
7. Ответ на психофармакотерапию у больных параноидной шизофренией, коморбидной с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом, характеризуется сочетанием относительной фармакорезистентности и интолерантности к психотропным средствам.
Научная новизна
1. Показано благоприятное влияние коррекции артериальной гипертензии и метаболического синдрома на клинические проявления, нейрокогнитивный дефицит и переносимость психофармакотерапии у больных параноидной шизофренией (положительное решение о выдаче патента на изобретение №2010136456/14 (051775) от 26.04. 2011 г).
2. Уточнены факторы риска метаболического синдрома в общей популяции амбулаторных больных параноидной шизофренией.
3. Продемонстрирована возможность снижения выраженности метаболических расстройств у больных параноидной шизофренией посредством оптимизации психофармакотерапии, без потери ее клинической эффективности (положительное решение о выдаче патента на изобретение № 2010135618/14 (050556) от 06.06.2011).
4. Показана возможность снижения сердечно-сосудистого и метаболического риска при оптимизации назначения антипсихотических и антигипертензивных средств при лечении больных шизофренией.
5. Проанализировано влияние цереброваскулярного фактора на клинические проявления, нейрокогнитивный дефицит и переносимость психофармакотерапии у больных параноидной шизофренией, что представляет теоретический интерес для развития представлений о соотношении экзогенного и эндогенного в клинике психозов, структуры и динамики процессуального нейрокогнитивного дефицита, для изучения клинических факторов, влияющих на социальную адаптацию больных шизофренией.
Практическая значимость
Выявлены наиболее эффективные и безопасные варианты медикаментозной коррекции артериальной гипертензии у больных параноидной шизофренией.
Установлено, что адекватная медикаментозная коррекция артериальной гипертензии у больных параноидной шизофренией позволяет добиться положительной динамики психического состояния и улучшить переносимость психофармакотерапии.
Разработан и обоснован подход к оптимизации психофармакотерапии у больных параноидной шизофренией, позволяющий снизить выраженность метаболического синдрома без потери клинической эффективности психофармакотерапии.
Обосновано включение в лечебную программу у больных параноидной шизофренией, коморбидной с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом, психообразовательных занятий по профилактике метаболических и кардиоваскулярных побочных эффектов психотропных средств, а также дополнительного немедикаментозного метода реабилитации – терапии ритмическими движениями.
Разработан алгоритм ведения больных параноидной шизофренией, коморбидной с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом, позволяющий снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений.
Личный вклад автора
Автором лично обследовано 554 больных параноидной шизофренией в сочетании с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом с использованием клинико-психопатологического метода, стандартизированных шкал оценки выраженности симптоматики шизофрении, тревоги, депрессии, экстрапирамидных расстройств, нейропсихологических методик, разработан и проведен цикл психообразовательных занятий по профилактике метаболических и кардиоваскулярных побочных эффектов психофармакотерапии, проведена оптимизация психофармакотерапии у больных параноидной шизофренией, выполнены статистическая обработка и анализ результатов исследования.
Апробация работы
Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на: Всероссийской конференции «Медико-социальные приоритеты сохранения психического здоровья населения России» (Петрозаводск, 2009), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), Всероссийской конференции «Медико-социальные приоритеты сохранения психического здоровья населения России» (Петрозаводск, 2009), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии» (Воронеж, 2008, 2010), научно-практической конференции с международным участием «Психиатрия: быть или не быть?!» (Ростов-на-Дону, 2011), IV Санкт-Петербургском Международном Научно-Медицинском форуме «Врач – Провизор – Пациент» (Санкт-Петербург, 2011).
Внедрение результатов работы
Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедр общей врачебной практики (семейной медицины) ИПМО, психиатрии с наркологией, поликлинической терапии и общей врачебной практики Воронежской государственной академии имени Н.Н.Бурденко, используются в работе городских поликлиник №1 и №9 г. Воронежа и профильных подразделений Воронежского областного клинического психоневрологического диспансера.
Публикации. По результатам диссертации опубликовано 33 научных работы, в том числе 15 в изданиях, рекомендованных ВАК и 1 монография.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, заключения, библиографии. Диссертация изложена на 247 страницах машинописного текста, в котором приведены 51 таблица и 11 рисунков, содержит список литературы из 212 источников, из них 121 отечественных и 91 иностранных.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Общая характеристика клинических наблюдений
Исследование проводилось в течение 2007 – 2010 г.г. на базе диспансерного отделения № 1 ГУЗ «Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер» и кафедры психиатрии с наркологией ГОУ ВПО «ВГМА им. Н.Н.Бурденко» МЗСО РФ. Всего было обследовано 554 амбулаторных больных параноидной шизофренией c артериальной гипертензией и метаболическим синдромом.
Критерии включения в исследование: возраст 18-65 лет, верифицированный диагноз параноидной шизофрении, верифицированный диагноз артериальной гипертензии, состояние неполной ремиссии психического заболевания, отсутствие неврологических заболеваний за исключением дисциркуляторной энцефалопатии, отсутствие зависимости от алкоголя и психоактивных веществ, адекватный уровень комплаентности.
Критерии исключения: документально подтвержденный диагноз симптоматической АГ, перенесенные инфаркт миокарда, церебральный инсульт; декомпенсированная сердечная недостаточность, хронические заболевания с печёночной, почечной недостаточностью, документально подтвержденный диагноз зависимости от алкоголя или психоактивных веществ, либо перенесенный психотический эпизод делириозной структуры, эпилепсия либо текущее неврологическое заболевание; тяжесть и острота психического состояния, не позволяющие выполнить обследование с использованием стандартизированных шкал и нейропсихологических методик; предсуществующие умственная отсталость или деменция; пациенты, лишенные дееспособности.
Всего 495 пациентов соответствовали критериям включения/исключения и вошли в выборку исследования. Общая длительность исследования составляла 12 месяцев.
Методы исследования. Клинико-психопатологический – метод применялся для квалификации ведущего психопатологического синдрома, оценки его структурных и динамических характеристик, определения клинических вариантов дефицитарных расстройств, а также для оценки динамики психического состояния пациентов на фоне применявшихся вмешательств.
В ходе анализа медицинской документации психоневрологического диспансера и соматических учреждений здравоохранения фиксировались клинико – демографические характеристики больных (возраст, пол, длительность пребывания на диспансерном учете, форма и тип течения шизофрении), характеристики проводимой психофармакотерапии, сведения о сопутствующей патологии, включая и подтверждение диагноза АГ.
Психометрический метод применялся для оценки выраженности позитивной и негативной психопатологической симптоматики использовалась стандартизированная шкала PANSS (Positive and Negative Symptoms Scale) в русскоязычной адаптации по (Мосолов С.Н., 2001). Определялись и анализировались баллы «позитивной» (PANSS - P), «негативной» (PANSS - N) и «общей» (PANSS - G) субшкал, а также композитный индекс (КИ) – разность баллов PANSS – P и PANSS – G.
Для детализированной оценки выраженности негативной симптоматики использовалась стандартизированная шкала SANS в русскоязычной адаптации по (Мосолов С.Н., 2001). Определялись и анализировались общий балл аффективного уплощения (AF), общий балл алогии (AL), общий балл абулии – апатии (APB), общий балл ангедонии – асоциальности (ANS), общий балл нарушения внимания (AD).
Выраженность симптомов тревоги и депрессии определялась с помощью шкалы Гамильтона для оценки тревоги (HARS) и депрессии в варианте с 21 пунктом (HDRS). Для оценки выраженности экстрапирамидных расстройств использовалась стандартизированная шкала ESRS (Extrapyramidal Symptoms Rating Scale) по (Hay J., 1995). Клинические формы экстрапирамидных расстройств определялись в соответствии с систематикой DSM – IV в русскоязычной адаптации по (Малин Д.И. и соавт., 2001) как лекарственный паркинсонизм (ЛП), острая акатизия (ОА), смешанный экстрапирамидный синдром (ЛП + ОА) или поздняя дискинезия (ПД).
С использованием нейропсихологических методик оценивалась выраженность нейрокогнитивного дефицита - теста Струпа, теста речевой беглости и теста «10 слов» в русскоязычной адаптации по (Мосолов С.Н., 2001). Определялись и анализировались следующие показатели: время выполнения первой карты теста Струпа (TS1) – показатель, отражающий неспецифические нарушения внимания; время выполнения второй карты теста Струпа (TS2) и число ошибок во второй карте (MS) – специфические для шизофрении показатели нарушения селективности внимания; число произнесенных слов (NVFT1) и число ошибок (MVFT1) в первой части теста речевой беглости – показатели, отражающие неспецифические нарушения, соответственно, темпа психических процессов и переключаемости внимания; число произнесенных слов (NVFT2) и число ошибок (MVFT2) во второй части теста речевой беглости – специфические для шизофрении показатели, отражающие выраженность искажения процессов обобщения; максимальное число воспроизведенных слов в тесте «10 слов» (NMAX10) – показатель, отражающий выраженность неспецифических нарушений памяти; разность максимального и среднего числа произнесенных слов в тесте «10 слов» (D10) – специфический для шизофрении показатель, отражающий выраженность колебаний активного внимания.
Лабораторные и инструментальные методы. Тонометрия и определение частоты сердечных сокращений (ЧСС) – выполнялись с использованием автоматического тонометра OMRON-MX2 (Япония). Измерение окружности талии (маркер абдоминального ожирения) – выполнялось сантиметровой лентой в соответствии с указаниями Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению МС (2008).
Уровень общего холестерина (ХС) оценивали энзиматическим методом – ферментативным колориметрическим тестом с использованием реагентов Brocon Fluitest CHOL. ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) измеряли спектрофотометрически, ферментативным методом с использованием полимера и детергента (ЗАО «Фирма Гален»). Триглицериды (ТГ) определяли энзиматическим ферментативным методом на спектрофотометре с длиной волны 500 нм. Уровень ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) определяли расчетным методом по формуле W. Friedewald (1972): ХС ЛПНП (ммоль/л) = ХС общ – ХС ЛПНП – ТГ/2,2.
Для оценки степени атерогенности плазмы использовался холестериновый коэффициент атерогенности (КХА) (Климов А.Н., 1977) представляющий собой отношение ХС атерогенных и ХС антиатерогенных ЛП: ХКА = ХС общ – ХС ЛПВП / ХС ЛПВП
Для оценки поражения сердца при АГ проводили эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) на аппарате Sonоline G50 компании Siemens. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R. Devereux и N. Reichek (1977). Индекс ММЛЖ определяли как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. ЭхоКГ проводили при включении в исследование, на 90-й и 180-й дни.
Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) производилось с помощью аппаратного комплекса BPLab и мониторов МнСДП-2 (Россия). Измерения АД осуществлялось в период бодрствования каждые 15 минут и во время ночного сна - каждые 30 минут. Анализировали средние значения САД и ДАД в периоды сна, бодрствования и за сутки в целом, суточные индексы (СИ) систолического и диастолического АД, величину утреннего подъёма (ВУП) САД и ДАД и скорость их утреннего подъёма (СУП), вариабельность САД и ДАД в течение суток (Вс), дневного (Вд) и ночного (Вн) периодов.
При оценке суточных колебаний АД использованы традиционные критерии: «dipper» при величине СИ 10-20%, «non-dipper» при СИ 0-10%, «night-peaker» – при СИ менее 0, «over-dipper» при СИ более 20% (Рогоза А.Н., 2005). В норме суточные индексы САД и ДАД составляют от 10 до 20% и соответствуют критерию «dipper».
Побочные эффекты АГП выявлялись путем целенаправленного расспроса пациентов, тонометрии, определения ЧСС.
Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью лицензионного пакета программ STATISTICА 6.0 с использованием общепринятых в медико-биологических дисциплинах методов параметрической и непараметрической статистики.
Дизайн исследования
Исследование было выполнено в два этапа. На 1-м этапе все 495 включенных пациентов были однократно обследованы с использованием клинико – психопатологического метода, анализа медицинской документации психоневрологического диспансера и учреждений здравоохранения соматического профиля, стандартизированных шкал PANSS, SANS, HARS, HDRS, ESRS, тестов нейрокогнитивного дефицита. По данным медицинской документации рассчитывался суммарный хлорпромазиновый эквивалент применяемых нейролептиков. Всем пациентам проводились измерение ОТ, биохимический анализ крови, собирались сведения о принимаемых АГП, регулярности их приема, осведомленности о немедикаментозных мероприятиях при АГ и выполнении данных рекомендаций, проведении самоконтроля АД и наличии возможностей для его проведения. Наличие МС определялось согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению МС (2008). Во втором этапе исследования приняли участие 150 больных с коморбидной АГ, а также 68 пациентов с МС, принимавших атипичные нейролептики, включая клозапин. Таким образом, объем выборки второго этапа исследования составил 218 пациентов.
В день начала данного этапа исследования (Д0) все пациенты с АГ врачом – кардиологом была назначена схема приема АГП в соответствии с клиническими рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению АГ (2008). Назначались ингибиторы АПФ (эналаприл или лизиноприл) и их комбинации с диуретиком гипотиазидом или антагонистом кальция амлодипином. Выбор препаратов был обусловлен минимальным риском лекарственного взаимодействия с психотропными средствами, высокой клинической эффективностью при АГ у пациентов общей популяции. Пациенты, участвовавшие во 2-м этапе исследования, посещали 15 – дневный цикл психообразовательных занятий «Профилактика метаболических и кардиоваскулярных побочных эффектов психотропных средств», проводившийся лично соискателем на базе кабинета социальной реабилитации психоневрологического диспансера. После окончания цикла больным предлагался дополнительный метод немедикаментозной реабилитации – занятия по терапии ритмическими движениями (РД), которые проводились под руководством инструктора – хореографа в кабинете социальной реабилитации диспансера и представляли собой выполнение несложных элементов классических танцев в медленном темпе под музыкальным сопровождением на протяжении 1 часа 3 раза в неделю. Пациенты, согласившиеся на участие в данном методе реабилитации, посещали занятия в течение всей длительности 2-го этапа исследования (допускался перерыв, не превышающий 2 недель).
Пациентам с АГ и МС, принимавшим атипичные нейролептики, включая клозапин, в течение первого месяца проводилась также оптимизация психофармакотерапии, сводящаяся к отмене клозапина (при отсутствии достаточных оснований к его дальнейшему приему) либо к замене атипичных нейролептиков на типичные, с учетом спектра психотропной активности, особенностей психического состояния пациентов и лекарственного анамнеза.
Начиная с тридцатого дня терапии (Д30) всем пациентам 1 раз в месяц проводилось повторное обследование с использованием тех же методов, что и на первом этапе исследования. Длительность наблюдения за больными составила 12 месяцев. В ходе исследования не допускалось изменения дозировок психотропных средств, назначения корректоров экстрапирамидных расстройств, антидепрессантов, анксиолитиков, ноотропных средств пациентам, не принимавшим данные препараты до начала исследования. Случаев выбывания пациентов в связи с непереносимостью психотропных средств или АГП не отмечалось.
Для оценки влияния проводимой терапии на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений проводилось проспективное наблюдение за пациентами на протяжении 12 мес от момента включения в исследование. Учитывались случаи развития острого инфаркта миокарда, инсульта, транзиторных ишемических атак, госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний, а также сердечной смерти.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Особенности клинических проявлений и ответа на психофармакотерапию у больных параноидной шизофренией с АГ
В основную группу вошли 150 пациентов с подтвержденным медицинской документацией и результатами тонометрии диагнозом АГ, а в контрольную группу - 345 пациентов без анамнестических данных за АГ, обнаруживших нормальные значения АД при тонометрии.
Гипертоническая болезнь I стадии была у 32 больных (21,3%), II стадии – у 118 (78,7%). АГ 1-й степени отмечалась у 18 (12%) больных, 2-й степени – у 76 (50,7%), 3-й степени – у 56 (37,3%) пациентов. Давность АГ в среднем составила 7,1±4,2 года. У больных параноидной шизофренией, коморбидной с АГ, отмечается существенное повышение значений ЧСС (что свидетельствует о гиперсимпатикотонии), а также увеличение ОТ, свидетельствующее о формированию абдоминального ожирения) в сравнении с нормотензивными пациентами.
Основную группу составили пациенты с достоверно большим возрастом (47,8±2,3 против 36,4±2,5 года, р<0,001) и большей длительностью заболевания (17,1±2,6 против 13,2±2,1 года, р=0,014) что отражает ожидаемую взаимосвязь между заболеваемостью АГ и средним возрастом популяции больных шизофренией. Достоверные различия между основной и контрольной группами по типам течения шизофрении (непрерывно-прогредиентное или приступообразно-прогредиентное) отсутствовали.
В таблице 1 представлены характеристики ведущих психопатологических синдромов у пациентов основной и контрольной групп. У пациентов основной группы была выше распространенность ведущей галлюцинаторно – бредовой и тревожно – депрессивной симптоматики, при этом, статистически значимых различий в распространенности ведущих дефицитарных расстройств выявлено не было.
Таблица 1
Ведущие психопатологические синдромы у пациентов основной и контрольной групп
| Синдром | Группа | р | |
| Основная (n=150) Абс (%) | Контрольная (n=345) Абс (%) | ||
| Галлюцинаторно – бредовый | 69 (46%) | 217 (62,9)% | <0,001 |
| Тревожно – депрессивный | 48 (32%) | 60 (17,4%) | <0,001 |
| Дефицитарный | 33 (22%) | 68 (19,7%) | 0,06 |
В таблице 2 приведено распределение больных основной и контрольной групп по клиническим вариантам дефицитарных расстройств. У пациентов с АГ отмечались более высокая частота псевдоорганического варианта дефицитарных расстройств и более низкие частоты астенического и психопатоподобного вариантов в сравнении с больными без АГ.
Таблица 2
Распределение больных основной и контрольной групп по клиническим вариантам дефицитарных расстройств
| Группа | Вариант дефицитарных расстройств | |||
| Астенический | Апато - абулический | Психопато-подобный | Псевдо-органический | |
| Основная | 26 (17,3%) | 57 (38,0%) | 6 (4,0%) | 61 (31,7%) |
| Контрольная | 142 (41,1%) | 83 (24,1%) | 101 (29,3%) | 19 (5,5%) |
| Р (для межгрупповых различий) | <0,001 | 0,052 | <0,001 | <0,001 |
Таким образом, вероятность развития коморбидной АГ у пациентов с параноидной шизофренией не определяется типом течения эндогенного заболевания.
Результаты сравнительной оценки показателей выраженности позитивной и негативной симптоматики, симптомов тревоги и симптомов депрессии показали следующее. У пациентов основной группы отмечались достоверно более высокие значения PANSS – P (показатель выраженности позитивной симптоматики) (17,4±0,8 против 14,9±0,7 балла, р=0,018) и PANSS – G (показатель выраженности общих психопатологических расстройств, включая симптомы тревоги, симптомы депрессии, расстройства сна) (39,3±1,2 против 36,2±0,9 балла, р=0,02).
Выраженность симптомов тревоги и депрессии, определенная с помощью общего балла шкал HARS и HDRS, в основной группе была достоверно выше, чем в контрольной (15,4±0,8 против 11,3±1,1 балла и 10,3±1,2 против 7,2±1,8 балла соответственно).
Значения специфичных для шизофрении показателей нейрокогнитивного дефицита (TS2, NS, NVFT2, D10, у пациентов с коморбидной АГ достоверно отличались от контрольной группы в сторону большей выраженности данного состояния. Это свидетельствуют о том, что наличие коморбидной АГ способствует утяжелению специфических для шизофрении нарушений селективности внимания и колебаний активного внимания.
Таким образом, наличие коморбидной АГ у пациентов с параноидной шизофренией ведет к углублению расстройств познавательной деятельности, определяемых методиками оценки выраженности нейрокогнитивного дефицита, что соответствует приведенным выше данным о большей распространенности псевдоорганического варианта дефицитарных расстройств в данной группе. Большая выраженность нейрокогнитивного дефицита, в свою очередь, приводит к усугублению социально – бытовой дезадаптации пациентов.
Суммарный хлопромазиновый эквивалент получаемых нейролептиков у пациентов основной группы (218±12,6) был достоверно выше, чем у пациентов контрольной группы (146±6,3). Данное обстоятельство (в сочетании с несколько большей остротой состояния пациентов основной группы) подтверждает наличие у больных параноидной шизофренией с коморбидной АГ признаков относительной фармакорезистентности.
Общий балл шкалы ESRS (показатель выраженности экстрапирамидных расстройств) в основной группы был достоверно выше, чем в контрольной (29,1+3,3 против 18,6±2,1, р=0,004), что соответствует большей выраженности экстрапирамидных расстройств и наглядно подтверждает снижение переносимости психофармакотерапии у больных параноидной шизофренией с коморбидной АГ.
Динамика психического и соматического состояния больных параноидной шизофренией с АГ на фоне антигипертензивной терапии и оптимизации психофармакотерапии
В данном этапе исследования приняли участие 150 пациентов, которые были разделены на 2 группы, различавшиеся по фармакотерапии. Пациенты 1-й группы (n=80) получали моно-или комбинированную терапию антипсихотиками первой генерации, а в качестве стартового антигипертензивного препарата (АГП) - лизиноприл в суточной дозе 10 – 20 мг/сут в 2 приема. Пациенты 2-й группы (n=70) получали монотерапию антипсихотиком второй генерации либо терапию комбинацией клозапина с антипсихотиком 1-й генерации, терапию комбинацией клозапина с другими психотропными средствами, а для коррекции АГ - эналаприл 10 – 20 мг/сут в 2 приема. Если медикаментозный контроль АД на фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на 15-й день не был достигнут, назначалась комбинированная терапия АГ, а именно, к ранее назначенному АГП в 1-й группе добавлялся антагонист кальция амлодипин 5 – 10 мг/сут в 1 прием, во 2-й - диуретик гипотиазид 12,5 – 25 мг/сут в 1 прием. Анализируемые группы были сопоставимы по возрасту и степени АГ.
Через 2 недели монотерапии лизиноприлом у пациентов с параноидной шизофренией и коморбидной АГ медикаментозный контроль АД достигался достоверно чаще, чем при назначении эналаприла (38,8% против 15,5%, р<0,001). Данный факт может быть связан с тем, что лизиноприл является активным веществом, не требующим для наступления терапевтического эффекта биотрансформации в печени, в то время как эналаприл является «пролекарством», которое для оказания гипотензивного эффекта должно быть активировано в печени (пройти трансформацию в эналаприлат). В условиях комбинированной фармакотерапии психотропными средствами, которую большая часть больных параноидной шизофренией получает на протяжении многих лет, процесс трансформации эналаприла в эналаприлат может быть замедлен, что препятствует наступлению терапевтического эффекта данного препарата. Присоединение амлодипина к терапии лизиноприлом привело достижению контроля АД у 63,8% больных, в то время как комбинация эналаприла с гипотиазидом обеспечила контроль АД только в 47,1% случаев (p<0,001).
Побочные эффекты АГП были отмечено в 29 случаев (19,3%), наиболее частым из которых (7,3%) была ортостатическая гипотензия, что является проявлением реакции фармакодинамического лекарственного взаимодействия, свойственной АГП и нейролептикам. Случаев отмены АГП вследствие непереносимости не было.
Анализ вероятности достижения медикаментозного контроля АД в зависимости от ведущего психопатологического синдрома показал, что тревожно – депрессивная симптоматика ассоциировалась с достоверно большей вероятностью достижения медикаментозного контроля АД, а дефицитарная – с достоверно меньшей.
В качестве дополнительного метода психофизической реабилитации занятия по терапии ритмическими движениями (РД) в 1-й группе больных параноидной шизофренией и АГ, начиная с Д30, посещали 36 больных, не посещали – 44. Анализ результатов показал, что, если после месячного курса антигипертензивной терапии был достигнут медикаментозный контроль АГ у 64% пациентов, то занятия РД позволили дополнительно добиться контроля АГ еще у 16,7 % больных.
Таким образом, включение в комплекс лечения больных шизофренией с АГ терапии РД позволило достигнуть целевого уровня АД в 80,6% случаев, в то время как в группе пациентов, не посещавших данные занятия, эффективный контроль АГ был получен лишь в 63,6% случаев (р=0,0012). При этом частота побочных эффектов антигипертензивной терапии у занимавшихся РД пациентов была более низкой, чем у не посещавших занятия (11,1% против 27,2%, р=0,001).
Динамика состояния сердечно-сосудистой системы у больных шизофренией и АГ в зависимости от варианта лечения
Для изучения изменений АД было проведено суточное мониторирование АД (СМАД) в 1-й группе: до начала лечения – у 31 больного, через 3 мес – у 28 и через 6 мес – у 24 пациентов; во 2-й группе – у 26, 24 и 23 пациентов (соответственно).
В обеих группах произошло снижение среднего уровня САД и ДАД через 3 мес после проведенного лечения, но с различием в динамике процесса. Как показано на рис. 1, в 1-й группе САД снизилось на 15,8%, ДАД – на 7,3%; в то время как во 2-й группе САД уменьшилось на 9,4%, ДАД – всего лишь на 2,6% (р<0,05 для межгрупповых различий).
Рис. 1. Изменения АД в сравниваемых группа больных по данным СМАД
(по сравнению с исходными показателями)
Достигнутые через 6 мес лечения уровни АД также различались между группами. В 1-й группе САД снизилось на 19,9% (в сравнении с исходным значением), ДАД – на 14,4%, во 2-й группе – на 10,2% и 4,4% соответственно (р< 0,05 для межгрупповых различий).
На рис. 2 показаны изменения суточного ритма АД у обследованных больных на фоне лечения (звездочкой обозначены статистически значимые отличия от исходных значений соответствующих показателей). Исходно для больных шизофренией обеих групп был характерен суточный профиль АД по типу «non-dipper» (СИ<10%). Через 3 мес в 1-й группе пациентов стало чаще регистрироваться прогностически благоприятное ночное снижение АД, отвечающее категории «dipper» (с 28% до 37%, р=0,02), в то время как у пациентов 2-й группы изменения аналогичного показателя (с 26% до 28%) не достигли уровня статистической значимости (р=0,28). На 90-й день в 1-й группе зарегистрировано также снижение частоты регистрации прогностически неблагоприятного варианта «non-dipper» с 52% до 42% (р=0,028), чего не наблюдалось во 2-й группе. Через 6 мес лечения в 1-й группе отмеченные ранее благоприятные изменения циркадного ритма АД сохранялись. При этом доля пациентов, относившихся к категории «dipper», увеличилась до 37% (р=0,018), а к «non-dipper» - снизилась до 41% (р=0,026). Обратило на себя внимание, что у пациентов 3-й группы через 6 мес лечения увеличилась частота регистрации чрезмерного ночного снижения АД по типу «overdipper» - с 14% до 19% (на уровне тенденции, р=0,044).
Рис. 2. Динамика циркадного ритма АД у больных сравниваемых групп в процессе лечения.
У пациентов обеих групп исходные значения вариабельности АД (как дневного, так и ночного) превышали предельно допустимые величины: для САД – 15/15 мм рт. ст. (день/ночь), для ДАД – 14/12 мм рт.ст. (день/ночь) (Рогоза А.Н., 2005). При лечении в 1-й группе на 90-й день отмечено статистически значимое снижение вариабельности САД (кроме ночного) и ДАД, а на 180-й день – снижение всех анализируемых показателей (p<0,05). Определявшиеся во 2-й группе снижение вариабельности АД было менее выраженным, чем в 1-й группе (p<0,05) на протяжении всего периода лечения. Анализ динамики скорости утреннего подъёма (СУП) АД при лечении пациентов 1-й и 2-й групп показал, что проводимое лечение способствовало уменьшению СУП АД у пациентов обеих групп. Однако в 1-й группе снижение СУП САД и ДАД было более выраженным, чем во 2-й группе - как на 90-й, так и на 180-й дни лечения (р<0,05).
Таким образом, при лечении пациентов 1-й группы был достигнут более выраженный стабилизующий эффект терапии в отношений колебаний АД в течение суток, что является фактором, благоприятно влияющим на состояние органов-мишеней АГ.
Анализ результатов ЭхоКГ при лечении пациентов сравниваемых групп показал следующее. Через 3 мес терапии исходные параметры ЭхоКГ статистически значимо не изменились. Через 6 мес лечения отмечено, что у пациентов обеих групп на 180-й день произошло уменьшение КДР ЛЖ и снижение ИММЛЖ, поскольку все они получали антигипертензивную терапию. Однако, в 1-й группе отмечено более значительное снижение такого важного показателя гипертрофии миокарда при артериальной гипертензии, как ИММЛЖ, которое составило 8,7 % против 2,9 % во 2-й группе (p=0,017).
Анализ динамики психического состояния у больных шизофренией с АГ
В ходе лечения пациентов 1-й и 2-й групп анализ динамики общего балла субшкалы позитивных симптомов PANSS (PANSS - P), отражающей в основном выраженность галлюцинаторно-бредовых расстройств, показал, что, начиная с Д60, у пациентов 1-й группы отмечается статистически значимая редукция общего балла данной субшкалы, которая достигает максимума к Д150 и сохраняется на Д180, так что к концу срока наблюдения она достигает 30,4% исходного значения признака. У пациентов 2-й группы в течение всего срока наблюдения статистически значимых сдвигов рассматриваемого показателя не отмечается. В 1-й группе на Д60 отмечалось статистически значимое (p<0,05) снижение общего балла субшкалы негативных симптомов PANSS (PANSS – N), достигавшее максимума к Д120 и сохранявшееся до конца срока наблюдения. К моменту завершения исследования значение общего балла субшкалы PANSS – N снизилось на 26,0% от исходного. Во 2-й группе статистически значимых сдвигов изучавшегося показателя на всем протяжении исследования не отмечалось.
Исходное значение общего балла шкалы HARS у пациентов 1-й и 2-й групп соответствовало наличию отдельных симптомов тревоги. На Д30 у пациентов 1-й группы отмечается статистически достоверное снижение показателя, которое нарастает до Д120 и сохраняется к Д180. Редукция общего балла HARS за время исследования у пациентов 1-й группы составила 29,2% от значения на Д0. У пациентов 2-й группы статистически достоверной динамики показателя в течение всего времени наблюдения не отмечалось. Описанную динамику можно объяснить устранением сосудистого компонента тревожной симптоматики при достижении медикаментозного контроля АГ.
Исходное значение общего балла шкалы HDRS у пациентов основной и контрольной групп соответствовало легкой выраженности симптомов депрессии. Статистически значимой динамики данного показателя ни у пациентов основной группы, ни у пациентов контрольной группы не отмечалось в течение всего времени наблюдения. По – видимому, сосудистый компонент в патогенезе депрессивной симптоматики у обследованных нами пациентов практически не имел значения.
У больных, посещавших занятия по терапии РД, редукция симптомов тревоги была достоверно более выраженной. Незначительное, но статистически достоверное снижение выраженности симптомов депрессии наблюдалось только у пациентов, получающих терапию РД, начиная с Д120, и может быть поставлено в связь с активирующим действием данного вида психосоциальной реабилитации.
Изучение показателей выраженности негативных расстройств при лечении больных шизофренией и АГ, определявшихся с помощью шкалы SANS, показало, что у пациентов 1-й группы наиболее рано отмечалась положительная динамика выраженности нарушений внимания (показатель AD уже на Д30 достоверно отличался от Д0), затем к Д60 возникала положительная динамика выраженности апато – абулических расстройств (показатель APB) и, наконец, к Д90 отмечалась положительная динамика выраженности аффективного уплощения (показатель AF). У пациентов, посещавших занятия по терапии РД, положительная динамика показателей шкалы SANS, была достоверно более выраженной, развивалась в более ранние сроки и касалась большего числа показателей.
На фоне медикаментозной коррекции АГ уже к концу первого месяца терапии отмечается статистически достоверная положительная динамика показателей тестов нейрокогнитивного дефицита TS1 и NVFT1, связанных с концентрацией активного внимания и общей психической продуктивностью. К Д60 отмечается и статистически достоверная положительная динамика показателя MVFT1, связанного с переключаемостью внимания.
У пациентов 1-й группы, начиная с Д90, отмечалось статистически достоверное снижение показателя выраженности экстрапирамидных расстройств, сохранявшееся вплоть до завершения исследования. На Д180 редукция общего балла шкалы ESRS составила 19,7% от его значения на Д0. Статистически значимой динамики общего балла шкалы ESRS у пациентов 2-й группы в ходе исследования выявлено не было.
Таким образом, на фоне медикаментозной коррекции АГ у пациентов с параноидной шизофренией отмечается улучшение переносимости психофармакотерапии, а именно, снижение выраженности экстрапирамидных расстройств и ассоциированной с ними фармакогенной психопатологической симптоматики.
Анализ отдаленных результатов лечения больных шизофренией и АГ
По окончании 12-месячного периода в 1-й группе больных с АГ наблюдалось 78 пациентов, во 2-й – 64. Было зарегистрировано 2 летальных исхода (2,5%) в 1-й группе и 6 (8,5%) - во 2-й. Межгрупповое различие по летальности оказалось (ввиду сравнительно небольшого числа наблюдений) на уровне тенденции (р=0,04). Обратило на себя внимание, что от острого инфаркта миокарда (ОИМ) умерло 2 больных из 2-й группы и ни одного – из 1-й, однако это различие не достигло уровня статистической значимости (р=0,06). Из нефатальных событий во 2-й группе несколько чаще регистрировались случаи развития нестабильной стенокардии – в 5,7% случаев против 1,25% - в 1-й группе (р=0,04).
Наиболее существенные межгрупповые различия были установлены по частоте госпитализации в кардиологический стационар по поводу сердечно-сосудистых заболеваний (ОИМ, нестабильная стенокардия, гипертонический криз, пароксизмальные нарушения сердечного ритма) - 8,8% в 1-й группе и 22,8% - во 2-й группе (р=0,009).
Таким образом, анализ отдаленных результатов лечения больных шизофренией и АГ позволил установить, что использование типичных нейролептиков в сочетании с лизиноприлом и амлодипином способствует снижению частоты нестабильной стенокардии и госпитализации по поводу сердечно-сосудистых причин в сравнении с терапией, предусматривающей назначение атипичных нейролептиков в комбинации с эналаприлом и гипотиазидом.
Метаболический синдром у пациентов с параноидной шизофренией: факторы риска и возможности коррекции
Признаки МС были выявлены у 54 из 150 пациентов с коморбидной АГ и у 58 из 345 пациентов без коморбидной АГ. Общая частота МС в выборке исследования составила 22,6 %. Среди пациентов с МС 93,7% составили женщины и 6,3% - мужчины. Было установлено, что факторами риска МС являются женский пол и состояние постменопаузы, причем только для больных шизофренией с коморбидной АГ. Другим фактором риска МС являлся апато – абулический вариант дефицитарных расстройств является фактором риска МС для всех пациентов с параноидной шизофренией, независимо от наличия или отсутствия коморбидной АГ. По – видимому, преимущественному развитию МС у пациентов с данным вариантом дефицитарных расстройств способствует, прежде всего, низкий уровень физической активности.
Анализ психофармакотерапии у пациентов с параноидной шизофренией показал, что больные с коморбидным МС получали атипичные нейролептики достоверно чаще, чем пациенты без признаков МС. Для снижения метаболического риска у пациентов с параноидной шизофренией, принимающих атипичные нейролептики, включая клозапин, была проведена оптимизация психофармакотерапии, включавшая замену данной группы препаратов на типичные нейролептики. В результате были сформированы 2 группы пациентов: 1а группа – 33 больных шизофренией и МС, получавших типичные нейролептики (в виде моно- или комбинированной терапии), а также терапию ритмическими движениями (РД), и 2а группа – 35 больных, получавших атипичные нейролептики (терапия РД не проводилась).
Изучение динамики психопатологической симптоматики в процессе лечения показало, что статистически значимых изменений показателей субшкал PANSS в течение всего срока наблюдения выявлено не было, то есть, у больных параноидной шизофренией, коморбидной с МС, замена атипичных антипсихотиков на типичные не вызывали ухудшения психического состояния. Что касается выраженности негативных расстройств, то у пациентов 2а группы статистически значимой динамики показателей шкалы SANS расстройств в течение всего срока наблюдения отмечено не было. По – видимому, у пациентов с достаточно выраженными дефицитарными расстройствами по апато-абулическому типу, преобладающих среди больных параноидной шизофренией с коморбидным МС, антидефицитарный эффект атипичных антипсихотиков выражен весьма незначительно. У пациентов, посещавших занятия по терапии РД (1а группа), отмечалось статистически значимое снижение показателей AF, AL (с Д90) и APB (с Д120), сохранявшееся до конца срока наблюдения.
Замена атипичных антипсихотиков на типичные препараты у пациентов с параноидной шизофренией, коморбидной с МС, не повлекла за собой существенных изменений выраженности нейрокогнитивного дефицита, а также сопровождалась некоторым ростом выраженности экстрапирамидных расстройств. Однако, отрицательная динамика показателя была незначительной и преходящей. В клиническом плане у 6 из 21 пациента отмечалось появление незначительных по тяжести экстрапирамидных расстройств либо усиление выраженности ранее имевшихся, которое было купировано назначением общепринятого корректора тригексифенидила в средних терапевтических дозах.
Таблица 3
Динамика уровня триглицеридов у пациентов сравниваемых групп
| ТГ, мМ/л Группы больных | Дни лечения | ||||||
| Д0 | Д30 | Д60 | Д90 | Д120 | Д150 | Д180 | |
| 1а группа | 2,2 (1,9;2,4) | 2,2 (1,8;2,4) | 2,1 (1,8;2,3) | 2,0# (1,7;2,2) | 1,9#* (1,6:2,2) | 1,8#* (1,6;2,1) | 1,8#* (1,6;2,0) |
| 2а группа | 2,1 (1,9;2,3) | 2,1 (1,9;2,4) | 2,2 (2,0;2,4) | 2,2 (2,0;2,5) | 2,3 (2,1;2,5) | 2,3 (2,1;2,6) | 2,4# (2,0;2,6) |
* - p<0,05 для различия показателей между подгруппами, # - p<0,05 для различия показателей с Д0
В таблице 3 отражена динамика одного из основных биохимических показателей выраженности МС – уровня триглицеридов в крови (ТГ) у больных параноидной шизофренией. На фоне оптимизации психофармакотерапии у пациентов, посещавших занятия по терапии ритмическими движениями отмечалась статистически значимая положительная динамика триглицеридов плазмы с Д90. Снижение уровня триглицеридов к Д180 в 1а группе составило 18,2% (р=0,014 по сравнению с исходным уровнем). При этом у пациентов 2-а группы подобной динамики не отмечено. Напротив, на Д180 зарегистрировано повышение уровня триглицеридов на 14,3% (р=0,018).
Уровень глюкозы у пациентов 1а группы снизился на Д150 на 10,9% от исходного (р=0,023) и оставался на этом же уровне на Д180. У пациентов, не посещавших занятий РД, уровень глюкозы колебался в различные периоды наблюдения от 1,5% до 3,1%, при этом отклонения от первоначального значения не достигли уровня статистической значимости (р>0,05).
Было проанализировано влияние двух режимов лечения больных на такой показатель, как окружность талии (ОТ) (рис. 3). Положительная динамика ОТ отмечена у пациентов группы 1а, посещавших занятия по терапии ритмическими движениями, начиная с Д120 (рис. 5.7). На Д180 уменьшение ОТ у пациентов 1а группы составило 7,1% (р=0,018), в то время как в группе 2а на Д180 отмечен прирост данного показателя на 5,2% (р=0,024).
Рис. 3. Изменение окружности талии у больных сравниваемых групп при лечении (по сравнению с исходными значениями)
Таким образом, оптимизация психофармакотерапии и занятия РД приводили к достоверным положительным сдвигам показателей выраженности МС у пациентов с параноидной шизофренией, что можно связать с активизацией метаболических процессов на фоне дозированной физической нагрузки, снижением массы тела и выраженности абдоминального ожирения, с неспецифическим активирующим эффектом данного вида психосоциальной реабилитации, с расширением круга контактов пациентов.
На основе собственных наблюдений был разработан алгоритм совместного ведения больных параноидной шизофренией терапевтом и психиатром в зависимости от исходного уровня АД и наличия МС, который позволяет снизить риск сердечно-сосудистых осложнений. Имея в виду применение данного алгоритма в практической работе врача, предлагается использование простых и доступных показателей: результатов офисного измерения АД, а также окружности талии (ОТ) - как наиболее постоянного признака МС. Реализация алгоритма осуществляется следующим образом (рис. 4).
Рис. 4. Система лечебно-профилактических мероприятий при ведении больных шизофренией с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением (АГ – артериальная гипертензия, НЛ – нейролептики)
Рис. 5. Алгоритм терапевтической помощи больным шизофренией в зависимости от уровня АД и наличия абдоминального ожирения ( ОТ – окружность талии, НЛ – нейролептики, ТРД – терапия ритмическими движениями; м – мужчины, ж – женщины)
При первичном осмотре больного шизофренией старше 18 лет производится тонометрия и выявление факторов сердечно-сосудистого риска. При обнаружении нормальных показателей АД и ОТ рекомендуется динамическое наблюдение за данными показателями 1 раз в 6 мес. При выявлении признаков абдоминального ожирения рекомендуется замена атипичных нейролептиков на типичные. Производится коррекция гиподинамии, формирование мотивации к лечению с помощью цикла психообразовательных занятий. У больных с АГ к лечению (по назначению терапевта) добавляется лизиноприл в суточной дозе 10-20 мг (рис. 5). Если контроль АГ достигнут, назначенное лечение продолжается под контролем АД 1 раз в месяц. При отсутствии нормализации АД антигипертензивная терапии усиливается с помощью комбинации лизиноприла с амлодипином в дозе 5-10 мг/сут. Кроме того, в лечебный комплекс вводятся регулярные физические нагрузки - терапия ритмическими движениями. При достижении контроля АГ лечение продолжают длительно, при этом производится контроль уровня АД 1 раз в 3 мес. У больных с абдоминальным ожирением на фоне оптимизации психофармакотерапии проводится наблюдение в течение 6 мес. Увеличение ОТ на 10% и более служит основанием для дополнительного применения терапии ритмическими движениями.
Таким образом, использование таких простых и доступных для среднего медперсонала форм контроля, как динамическая оценка уровня офисного АД и окружности талии, позволит врачу своевременно выявлять АГ и абдоминальное ожирение как факторы сердечно-сосудистого риска и проводить целенаправленную коррекцию данных состояний путем оптимизации психофармакотерапии, назначения антигипертензивных средств и повышения физических нагрузок.
ВЫВОДЫ
1. Факторами риска метаболического синдрома в общей популяции пациентов с параноидной шизофренией являются апато – абулический тип дефицитарных расстройств и прием атипичных нейролептиков. Дополнительными факторами риска данного состояния у больных параноидной шизофренией, коморбидной с артериальной гипертензией, являются женский пол и состояние постменопаузы.
2. На фоне адекватной коррекции артериальной гипертензии и метаболического синдрома у больных параноидной шизофренией отмечаются положительная динамика психического состояния, достоверное снижение показателей выраженности позитивных и негативных расстройств, симптомов тревоги, нейрокогнитивного дефицита, экстрапирамидных расстройств, что обусловлено нормализацией чувствительности к психотропным средствам.
3. Клинические проявления параноидной шизофрении, коморбидной с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом, характеризуются большей остротой состояния (достоверно большей частотой ведущей параноидной симптоматики и более высокими значениями общего балла шкалы позитивных симптомов PANSS), достоверно большей распространенностью псевдоорганического варианта дефицитарных расстройств, достоверно большей выраженностью симптомов тревоги, симптомов депрессии, нейрокогнитивного дефицита.
2. Ответ на психофармакотерапию у больных параноидной шизофренией, коморбидной с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом, характеризуется сочетанием относительной фармакорезистентности (на что указывает достоверно более высокое значение хлорпромазинового эквивалента получаемых больными нейролептиков) и интолерантности к психотропным средствам (на что указывают достоверно более высокие уровни частоты и выраженности экстрапирамидных расстройств, достоверно более высокая частота поздней дискинезии, достоверно более высокая распространенность метаболического синдрома).
5. Оптимизация психофармакотерапии, направленная на снижение метаболического риска, у больных параноидной шизофренией, коморбидной с метаболическим синдромом, приводит к достоверному снижению выраженности метаболических расстройств без ухудшения психического состояния и роста выраженности экстрапирамидных побочных эффектов психофармакотерапии.
6. Наиболее эффективными и безопасными способами коррекции артериальной гипертензии у пациентов с параноидной шизофренией являются монотерапия лизиноприлом и комбинация лизиноприл + амлодипин.
7. Включение терапии ритмическими движениями в лечебную программу у больных параноидной шизофренией, коморбидной с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом, приводит к более выраженной позитивной динамике психического состояния и психометрических показателей, достоверному снижению показателей выраженности метаболического синдрома, повышению вероятности достижения медикаментозного контроля артериального давления и переносимости антигипертензивных средств, не зависящему от приема конкретного антигипертензивного препарата или их комбинации.
8. Применение в лечении больных параноидной шизофренией и АГ лечебного комплекса, включающего оптимизацию психофармакотерапии (замену атипичных нейролептиков на типичные), антигипертензивные средства (лизиноприл и амлодипин), а также занятия ритмическими движениями способствует снижению частоты нестабильной стенокардии и госпитализации по поводу сердечно-сосудистых причин.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У больных шизофренией необходимо проводить оценку сердечно-сосудистого риска совместно с врачом-терапевтом.
2. При ведении больных шизофренией с артериальной гипертензией и ожирением следует рассмотреть возможность замены атипичных нейролептиков, имеющих неблагоприятный метаболический профиль, на типичные нейролептики.
3. Больным шизофренией с артериальной гипертензией рекомендуется использовать в качестве антигипертензивных средств первой линии лизиноприл и амлодипин, что способствует достижению контроля АД у большинства больных и повышению эффективности психофармакотерапии при хорошей переносимости.
4. При сочетании шизофрении с метаболическим синдромом показано использование терапии ритмическими движениями для борьбы с гиподинамией и абдоминальным ожирением.
5. Для снижения сердечно-сосудистого риска у больных шизофренией показан комплекс мероприятий, включающий замену анипичных нейролептиков на типичные, адекватную антигипертензивную терапию, регулярные занятия физическими упражнениями.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Подвигин С.Н. Взаимосвязи выраженности экстрапирамидных расстройств и качества жизни больных шизофренией / С.Н. Подвигин, Т.М. Полозова // Прикладные информационные аспекты медицины. – 2008. – Т.11, № 1. – С.109–119.
- Подвигин С.Н. Клинические и терапевтические особенности амбулаторных больных шизофренией, коморбидной с артериальной гипертензией / С.Н. Подвигин, О.Ю. Ширяев, Д.Л. Шаповалов // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. – 2009. – Т. 8, № 3. – С. 668-671.
- Подвигин С.Н. Шизофрения, коморбидная с артериальной гипертензией: клинические и патогенетические взаимосвязи / С.Н. Подвигин, О.Ю. Ширяев, О.Д. Алехина // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. – 2009. – Т.8, № 3. – С. 611-614.
- Подвигин С.Н. Распространенность и выраженность экстрапирамидных побочных эффектов психофармакотерапии у амбулаторных больных шизофренией, коморбидной с артериальной гипертензией / С.Н. Подвигин, Т.М. Полозова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. – 2009. – Т. 9, № 1. – С. 112-116.
- Подвигин С.Н. Анализ динамики психического состояния и психометрических показателей у амбулаторных больных шизофренией на фоне медикаментозной коррекции коморбидной артериальной гипертензии / С.Н. Подвигин, О.Ю. Ширяев, И.А. Петров // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. – 2009. – Т. 9, № 1. – С. 204-208.
- Подвигин С.Н. Шизофрения, коморбидная с артериальной гипертензией: современное состояние проблемы: обзор литературы / С.Н. Подвигин, О.Ю. Ширяев, О.Д. Алехина // Актуальные вопросы психиатрии, наркологии, психотерапии и медицинской психологии : материалы 11 межрегион. науч.-практ. конф. – Воронеж, 2009. – С. 168-176.
- Подвигин С.Н. Особенности клинической картины и фармакотерапии параноидной шизофрении, коморбидной с артериальной гипертензией : по материалам амбулаторной психиатрической службы / С.Н. Подвигин // Медико-социальные приоритеты сохранения психического здоровья населения России : материалы Всерос. конф. по вопросам клинической, общей, детской и судебной психиатрии. – Петрозаводск, 2009. – С. 83-84.
- Подвигин С.Н. Анализ динамики негативных расстройств и нейрокогнитивного дефицита у больных параноидной шизофренией на фоне медикаментозной коррекции коморбидной артериальной гипертензии / С.Н. Подвигин, О.Ю. Ширяев // Психическое Здоровье. – 2010. – № 8. – С. 20-24.
- Подвигин С.Н. Клинические и терапевтические факторы риска метаболического синдрома у больных параноидной шизофренией / С.Н. Подвигин, О.Ю.Ширяев // Психическое Здоровье. – 2010. – № 9. – С. 23-26.
- Подвигин С.Н. Оценка выраженности негативных расстройств и нейрокогнитивного дефицита у больных параноидной шизофренией с коморбидной артериальной гипертензией / С.Н. Подвигин, О.Ю.Ширяев // Психическое Здоровье. – 2010. – № 10. – С. 19-23.
- Подвигин С.Н. Особенности проявлений негативных расстройств и нейрокогнитивного дефицита у больных параноидной шизофренией с коморбидной артериальной гипертензией / С.Н. Подвигин // Вестник новых медицинских технологий. 2010. – Т. XVII, № 2. – С. 138-140.
- Подвигин С.Н. О возможности снижения выраженности негативных расстройств и нейрокогнитивного дефицита у больных параноидной шизофренией на фоне медикаментозной коррекции коморбидной артериальной гипертензии / С.Н. Подвигин // Вестник новых медицинских технологий. 2010. – Т. XVII, № 2. – С. 140-142.
- Подвигин С.Н. К вопросу о причинах метаболического синдрома у больных параноидной шизофренией / С.Н. Подвигин // Вестник новых медицинских технологий. 2010. – Т. XVII, № 2. – С. 142-143.
- Подвигин С.Н. Значение психосоматических аспектов в свете современных представлений об этиологии и патогенезе шизофрении / С.Н. Подвигин, Д.Л.Шаповалов, А.И. Митряшин // Актуальные вопросы психиатрии, наркологии, психотерапии и медицинской психологии : материалы 11 межрегион. науч.-практ. конф. – Воронеж, 2010. – С. 202-217.
- Подвигин С.Н. Проблема нейрокогнитивного дефицита при шизофрении в аспекте соматопсихических взаимосвязей шизофрении и артериальной гипертензии / С.Н. Подвигин, Д.Л. Шаповалов // Актуальные вопросы психиатрии, наркологии, психотерапии и медицинской психологии : материалы 11 межрегион. науч.-практ. конф. – Воронеж, 2010. – С. 192-201.
- Подвигин С.Н. Эффективность антигипертензионной терапии в лечении больных параноидной шизофренией с коморбидной артериальной гипертензией / С.Н. Подвигин, О.Ю. Ширяев, А.В. Будневский // Вестник новых медицинских технологий. 2011. – Т. XVIII, № 2. – С. 386-389.
- Подвигин С.Н. Суточный профиль артериального давления у больных шизофренией и артериальной гипертензией при различных вариантах антигипертензионной терапии / С.Н. Подвигин, О.Ю. Ширяев, А.В. Будневский // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. – Т. XVIII, № 2. – С. 389-390.
- Подвигин С.Н. Фармакоэкономический анализ назначений психотерапевтических средств пациентам с параноидной шизофренией / С.Н. Подвигин, О.Ю. Ширяев // Актуальные вопросы психиатрии, наркологии, психотерапии и медицинской психологии : материалы 12 межрегион. науч.-практ. конф. – Воронеж, 2011. – С. 244-249.
- Подвигин С.Н. Комбинированная терапия параноидной шизофрении с использованием медикаментозных и немедикаментозных средств / С.Н. Подвигин, А.В. Будневский, О.Ю. Ширяев // Актуальные вопросы психиатрии, наркологии, психотерапии и медицинской психологии : материалы 12 межрегион. науч.-практ. конф. – Воронеж, 2011. – С. 271-277.
- Подвигин С.Н. Терапия параноидной шизофрении с учетом выраженности симптоматики сопутствующих заболеваний / С.Н. Подвигин, А.В. Будневский // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. 2011. № 43. - С. 99-105.
- Подвигин С.Н. Медико-социальные и клинические характеристики контингента пациентов с параноидной шизофренией и артериальной гипертензией Воронежской области / С.Н. Подвигин, А.В. Будневский // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. 2011. № 43. – С. 21-27.
- Подвигин С.Н. Эффективные схемы терапии больных параноидной шизофренией, коморбидной с метаболическим синдромом / С.Н. Подвигин, А.В. Будневский, О.Ю. Ширяев // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. – 2011. - № 43. – С. 122-128.
- Подвигин С.Н. Разработка комбинированных способов коррекции метаболического синдрома у больных шизофренией / С.Н. Подвигин, А.В. Будневский, О.Ю. Ширяев // Прикладные информационные аспекты медицины. 2011. Т. 14, № 1. – С. 39-44.
- Подвигин С.Н. Оптимизация фармакотерапевтической коррекции негативных симптомов шизофрении у пациентов с коморбидной артериальной гипертензией/ С.Н. Подвигин, А.В. Будневский, О.Ю. Ширяев // Прикладные информационные аспекты медицины. 2011. Т. 14, № 1. – С. 78-81.
- Подвигин С.Н. Оценка распространенности и выраженности побочных эффектов психофармакотерапии пациентов с параноидной шизофренией / С.Н. Подвигин, А.В. Будневский // Прикладные информационные аспекты медицины. – 2011. Т. 14, № 1. – С. 92-95.
- Подвигин С.Н. Ближайшие и отдаленные результаты коррекции выраженности нейрокогнитивного дефицита у больных шизофренией / С.Н. Подвигин, А.В. Будневский // Прикладные информационные аспекты медицины. – 2011. Т. 14, № 1. – С. 105-111.
- Подвигин С.Н. Особенности клинических проявлений гипертонической болезни у амбулаторных больных параноидной шизофренией / С.Н. Подвигин, А.В. Будневский // «Психиатрия: быть или не быть?!» : материалы науч.-практ. конф. с междунар. участ. – Ростов н/Д., 2011. С. 406-410.
- Подвигин С.Н. Оценка эффективности различных вариантов терапии антигипертензивными средствами у амбулаторных больных параноидной шизофренией / С.Н. Подвигин, А.В. Будневский // «Психиатрия: быть или не быть?!» : материалы науч.-практ. конф. с междунар. участ. – Ростов н/Д., 2011. С. 410-413.
- Подвигин С.Н. Эффективность терапии ритмическими движениями в комплексном лечении артериальной гипертензии у амбулаторных больных параноидной шизофренией / С.Н. Подвигин, А.В. Будневский // «Психиатрия: быть или не быть?!» : материалы науч.-практ. конф. с междунар. участ. – Ростов н/Д., 2011. С. 413-414.
- Подвигин С.Н. Артериальная гипертензия и метаболический синдром у больных шизофренией / С.Н. Подвигин, А.В. Будневский, О.Ю. Ширяев. – Воронеж: Истоки, 2011. – 102 с.
- Подвигин С.Н. Алгоритм коррекции негативных симптомов шизофрении при наличии сопутствующей артериальной гипертензии / С.Н. Подвигин, А.В. Будневский // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. – 2011. – Т. 10, № 3. – С. 567-569.
- Подвигин С.Н. Суточный профиль артериального давления у больных шизофренией и артериальной гипертензией при различных вариантах антигипертензивной терапии / С.Н. Подвигин, О.Ю. Ширяев, А.В. Будневский // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. – 2011. – Т. 10, № 3. – С. 570-576.
- Подвигин С.Н. Состав компонентов антипсихотической фармакотерапии как фактор риска негативных метаболических изменений / С.Н. Подвигин, А.В. Будневский // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. – 2011. – Т. 10, № 3. – С. 577-580.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АБ – апато-абулический вариант дефицитарных расстройств
АГ – артериальная гипертензия
АГП – антигипертензивные препараты
АД – артериальное давление
АС – астенический вариант дефицитарных расстройств
ДАД – диастолическое артериальное давление
ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка
КИ – композитный индекс
ЛП – лекарственный паркинсонизм
МС – метаболический синдром
ОА – острая акатизия
ОТ – окружность талии
ПД – поздняя дискинезия
ПО – псевдоорганический вариант дефицитарных расстройств
ПП – психопатоподобный вариант дефицитарных расстройств
САД – систолическое артериальное давление
СМ ЭКГ – суточное мониторирование ЭКГ
ЧСС – частота сердечных сокращений
ЦНС – центральная нервная система
ЭхоКГ - эхокардиография
AD – признак «Нарушение внимания» шкалы SANS
AF – признак «Аффективное уплощение» шкалы SANS
ANS – признак «Ангедония - асоциальность» шкалы SANS
AL – признак «Алогия» шкалы SANS
D10 – разность максимального и среднего количества воспроизведенных слов в тесте «10 слов»
HARS – Hamilton Anxiety Rating Scale
HDRS – Hamilton Depression Rating Scale (21 items)
NS – число ошибок во второй карте теста Струпа
NMAX10 – максимальное число воспроизведенных слов в тесте «10 слов»
NVFT1 – число названных слов в первой части теста речевой беглости
NVFT2 – число названных слов во второй части теста речевой беглости
MVFT1 – число ошибок в первой части теста речевой беглости
MVFT2 – число ошибок во второй части теста речевой беглости
PANSS – Positive and Negative Symptoms Rating Scale
PANSS – N – субшкала негативных симптомов PANSS
PANSS – P – субшкала позитивных симптомов PANSS
PANSS – G – субшкала общих психопатологических симптомов PANSS
SANS – Scale for the Assessment of Negative Symptoms
TS1 – время выполнения первой карты теста Струпа
TS2 – время выполнения второй карты теста Струпа
ESRS – Extrapyramidal Symptoms Rating Scale
