Сепсис в торакоабдоминальной онкохирургии (этиология, патогенез, интенсивная терапия).
На правах рукописи
Нехаев Игорь Владимирович
Сепсис в торакоабдоминальной онкохирургии
(этиология, патогенез, интенсивная терапия).
14.00.14 – онкология
14.00.37 – анестезиология и реаниматология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва - 2008
Работа выполнена в ГУ Российском онкологическом научном центре
им. Н.Н. Блохина РАМН
Научные консультанты:
Академик РАН и РАМН, профессор Давыдов М.И.
Доктор медицинских наук, профессор Свиридова С.П.
Официальные оппоненты:
Член-корреспондент РАМН, профессор Гельфанд Б.Р.
Член-корреспондент РАМН, профессор Стилиди И.С.
Доктор медицинских наук, профессор Лобачева Г.В.
Ведущее учреждение:
ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии МЗ и СР Российской Федерации
Защита диссертации состоится « » _________________ 2008 года
на заседании диссертационного совета Д.001.017.01
ГУ Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН
(115478, Москва, Каширское шоссе, 24)
Автореферат разослан « » ______________2008 года
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке
ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
Ученый секретарь совета:
доктор медицинских наук, профессор Шишкин Ю.В.
Актуальность проблемы.
Госпитальная инфекция несколько десятилетий остается одной из актуальных проблем современной медицины. Особенно остро она стоит в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) хирургического профиля. Риск инфицирования пациента (Vincent J.L, 1995) увеличивается в 5 раз после недельного пребывания в ОРИТ и в 90 раз, когда этот срок составляет 2 недели. Число септических больных в США превышает 700 тысяч в год (Sprung C.L, 2001), в России подобная статистика отсутствует. Развитие сепсиса связано с пневмонией, раневой инфекцией, перитонитом, панкреатитом и т. д. Летальность колеблется от 6 до 82%, (Matot I, 2001).
Внедрение новых медицинских технологий позволило улучшить результаты лечения при целом ряде критических состояний. Это улучшение сопровождается изменением течения патологического процесса. Снижение смертности в остром периоде сочетается с ростом инфекционных осложнений на дальнейших этапах лечения. Опыт лечения больных, перенесших массивную интраоперационную кровопотерю (ОРИТ РОНЦ), позволил снизить летальность по причине геморрагического шока и синдрома ДВС с 9% (1995-1997гг.) до 0,4-1% (2003-2005гг.). Однако поздняя послеоперационная летальность по причине септического шока или тяжелого сепсиса у этой категории больных не снижается: 4,5% (1995-1997гг.) и 5,7% (2003-2005гг.) (Ломидзе С.В, 2007).
Особенности послеоперационного периода у оперированных пациентов со злокачественными новообразованиями торакоабдоминальной зоны: 1) расширенные и комбинированные оперативные вмешательства, с резекцией нескольких органов, требующие проведения ИВЛ, установки назогастральных, назоинтестинальных зондов, дренирования грудной и брюшной полостей, катетеризации центральных вен и мочевых путей; 2) необходимость применения комбинированной антибактериальной терапии; 3) коагулопатия, ведущая к нарушениям микроциркуляции; 4) снижение функциональных резервов органов и систем, связанное с наличием онкологического заболевания и возрастом больного. Состояние иммунной системы онкологических больных можно отнести к разряду вторичного (приобретенного) иммунодефицита, возникающего в результате действия повреждающего фактора: онкологического заболевания, хирургического вмешательства, пожилого возраста, нарушения обмена веществ, сопутствующей инфекции, лучевой и химиотерапии (Хаитов Р.М, 2000). Описан иммунный статус онкологических больных (Кадагидзе З.Г, 2000).
В настоящее время принята терминология, включающая в себя унифицированные диагностические признаки сепсиса (ACCP/SCCM, 1991). В ее основе лежит понятие синдрома системной воспалительной реакции – ССВР (SIRS). ССВР является неспецифическим ответом организма на любое повреждающее воздействие (стресс, травму, гипоксию), в том числе и на инфекцию. Возбудителями сепсиса чаще всего являются бактерии. Септическую патологию можно охарактеризовать как взаимодействие множества про- и противовоспалительных цитокинов, модулирующих состояние эндотелия, а далее – образование вторичных медиаторов, таких как тромбоксан, простагландины, брадикинин и др. (Abraham E, 2001).
Публикаций о состоянии иммунитета у оперированных онкологических больных немного. Патогенетически обоснованная терапия, с воздействием на все звенья септического процесса у подобных больных планируется впервые в данном исследовании. Проведенные нами ранее исследования подтвердили связь медиаторов воспаления с развитием гнойно-септических осложнений. Вышеперечисленные факты обусловливают актуальность данной темы.
Цель исследования.
Улучшение результатов лечения и снижение летальности больных при развитии сепсиса в торакоабдоминальной онкохирургии.
Задачи исследования.
У пациентов, оперированных по поводу злокачественных новообразований торакоабдоминальной локализации, изучить:
1) частоту развития сепсиса;
2) этиологическую структуру сепсиса;
3) особенности диагностики и снятия диагноза сепсис;
4) патогенез сепсиса;
5) состав и особенности полиорганной недостаточности, развивающейся при тяжелом сепсисе и септическом шоке;
6) состав и эффективность различных методов интенсивной терапии тяжелого сепсиса и септического шока;
7) факторы прогноза летальности.
Научная новизна.
Впервые в отечественной литературе на репрезентативном материале у оперированных больных клиники торакоабдоминальной онкологии:
- изучена частота развития, источники и этиологическая структура сепсиса;
- определены возможности диагностических критериев для постановки и снятия диагноза «сепсис»;
- оценена взаимосвязь иммунного статуса с развитием сепсиса;
- выявлены патогенетические особенности тяжелого сепсиса и септического шока;
- изучены особенности течения полиорганной недостаточности при тяжелом сепсисе и септическом шоке;
- оценена эффективность современных методов интенсивной терапии в лечении тяжелого сепсиса и септического шока;
- выделены факторы прогноза летальности этой категории пациентов.
Практическая значимость.
Впервые в отечественной литературе выработаны критерии диагностики сепсиса у больных в онкохирургии. Предложен алгоритм диагностики сепсиса и критерии, позволяющие своевременно отменить этот диагноз при выздоровлении. Определен состав мониторинга септических больных. Оценена диагностическая значимость измерения концентрации прокальцитонина при сепсисе в онкохирургии. Определена тактика оценки тяжести состояния септических больных, в баллах по диагностическим шкалам. На основании анализа данных исследования выработана оптимальная тактика лечения больных сепсисом, включающая в себя гемодинамическую, респираторную, нутритивную поддержку, антибактериальную и иммунозаместительную терапию, профилактику стресс-язв ЖКТ и тромбоза глубоких вен. Показана эффективность «ранней целенаправленной терапии» и кортикостероидов, сформулированы показания к назначению 20% раствора альбумина при сепсисе. Определен состав лечебных методов, позволяющих снизить летальность при сепсисе. Доказана необходимость проведения плановой профилактики сепсиса.
Внедрение в практику.
Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения реанимации и интенсивной терапии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.
Апробация диссертации
состоялась 15 февраля 2008 года на совместной научной конференции отдела анестезиологии и реаниматологии, отделения реанимации и интенсивной терапии №5, отдела торакоабдоминальной онкологии, отделения анестезиологии и реанимации НИИ детской онкологии и гематологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.
Публикации.
По теме работы опубликовано 24 научных работы.
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 307 страницах машинописного текста в стиле монографии. Она состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследований, 6 глав собственных исследований, посвященных этиологии и эпидемиологии, диагностике, патогенезу, клинике, интенсивной терапии, результатам лечения сепсиса, главы заключения и обсуждения полученных результатов, приложения и списка литературы. Работа иллюстрирована 76 таблицами и 7 рисунками. В списке литературы приведены 290 источников, 40 – отечественных авторов, 250 – зарубежных.
Материал и методы исследования.
Проведен проспективный и ретроспективный анализ послеоперационного периода 1860 больных отдела торакоабдоминальной онкологии, находившихся в ОРИТ с 1998 по 2005 годы. В исследование включены 144 больных с диагнозом: «тяжелый сепсис» или «септический шок»; в возрасте от 22 до 82 лет, средний возраст – 62,1±3,2 года. I стадия онкологического процесса выявлена у 6,25%, II – у 27,1%, III – у 49,3%, IV – у 17,35%. Большинство больных составили: мужчины (59,7%), возрастной диапазон от 60 до 70 лет (40,9%), III стадией рака (49,3%), с сопутствующей патологией (86,8%), оперированные радикально (90%), по поводу рака пищевода и желудка (75%), торакоабдоминальным доступом (55%). В зависимости от локализации опухоли больным выполнены различные по объему оперативные вмешательства. Более половины больных оперированы из комбинированного торакоабдоминального доступа. 23,6% септических осложнений развилось после операций проведенных по поводу распадающейся опухоли, таблица 1.
Таблица 1
Виды оперативных вмешательств, осложнившихся развитием сепсиса
| Оперативное вмешательство | Больных, абс | Больных, % |
| Типа Льюиса | 52 | 36,1 |
| Типа Гэрлока | 7 | 4,9 |
| Типа Льюиса + Пневмонэктомия | 1 | 0,7 |
| Чресплевральная гастрэктомия | 21 | 14,6 |
| Гастрэктомия | 24 | 16,7 |
| Наложение обходных анастомозов | 10 | 6,9 |
| Пневмонэктомия | 10 | 6,9 |
| Пневмонэктомия, резекция трахеи | 5 | 3,5 |
| Лобэктомия | 7 | 4,9 |
| Протезирование трахеи | 1 | 0,7 |
| Удаление опухоли средостения | 6 | 4,1 |
| Всего | 144 | 100 |
| Из них с распадом в зоне опухоли | 34 | 23,6 |
Сочетанную патологию имели 86,8% больных. 63,2% пациентов страдали ХНЗЛ; 54,2% - ишемической болезнью сердца; 46,5% - гипертонической болезнью; у 23,4% выявлен распад и воспаление в зоне опухоли; у 16,7% - сахарный диабет; у 16% - патология почек; у 14,6% - патология печени; 12,5% незадолго до операции получали химио- или лучевую терапию.
Всем больным ежедневно выполняли:
1) гемодинамический мониторинг: АД, ЧСС, SpO2, ЦВД, ДЗЛК, ДЛА, ОПСС, СИ при помощи аппаратов мониторного наблюдения Propaq 102 или 106 (Protocol system inc), SC 9000 или SC 6000 (Siemens), NICO;
2) клинический анализ крови: гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты, формула крови на аппаратах Hemalog 8/90 и Technicon Hx1 System;
3) клинический анализ мочи: плотность, рН, наличие белка, сахара;
4) анализ коагулограммы: протромбиновый индекс, фибриноген, продукты деградации фибрина на коагулометре CL 4 (Behnk Electronic);
5) биохимический анализ крови: глюкоза, креатинин, мочевина, общий белок, альбумин, билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ, амилаза на автоматических анализаторах Hitachi 717E и Hitachi 911E (Boehringer Mannheim);
6) анализ газового состава крови и кислотно-щелочного состояния: РаО2, РаСО2, лактат, рН, ВЕ, НСО3 на газоанализаторе ABL-625 (Radiometer);
7) анализ коллоидно-осмотического состояния плазмы крови: КОД и осмолярность на коллоидном осмометре Wescor 4420;
8) определение концентрации прокальцитонина в сыворотке крови на люминометре Lumat LB 9507 (Berthold Technologies);
Ежедневно в ОРИТ проводили клиническую оценку состояния больных: наличие органной дисфункции (по R. Bone и A. Baue), тяжесть состояния по шкале SOFA, диагностику ССВР и сепсиса (по АССР/SССМ), диагностику пневмонии (по СРIS), ОПЛ/ОРДС (по LIS). При поступлении в ОРИТ и через 48 часов проводили оценку тяжести состояния по APACHE II. Каждые 3 – 5 суток проводили бактериологический анализ мокроты, мочи, крови, отделяемого из дренажей с помощью автоматического и полуавтоматического микробиологического анализаторов ATB-expression и Vitek-2, а также рентгенологические исследования грудной клетки.
Проведен мониторинг основных медиаторов воспаления: TNF, IL-1, 2, 4, 6, 8, IFN- (методом иммуноферментного анализа) и концентрации иммуноглобулинов: A, G, M (методом радиальной иммунодиффузии по Манчини). Экспрессия HLA-DR на моноцитах оценена методом проточной цитофлуориметрии на аппарате Epics XL-MCL (Beckman Coulter). Исследована функциональная активность нейтрофилов: фагоцитарный индекс и фагоцитарное число, адгезионная способность, активность миелопероксидазы, для этого использована кровь 70 доноров и 78 больных с неосложненным течением послеоперационного периода. Для сравнительного анализа количества лимфоцитов, экспрессии HLA-DR, концентрации цитокинов и иммуноглобулина использована кровь 30 торакоабдоминальных пациентов с неосложненным течением послеоперационного периода; для оценки эффективности G-CSF – кровь 75 торакоабдоминальных больных: 35 – группа контроля, 40 – группа G-CSF; для анализа концентрации прокальцитонина – кровь 98 торакоабдоминальных больных, в послеоперационном периоде которых не отмечено развития сепсиса.
Для статистической обработки данные о пациентах были формализованы с помощью разработанного кодификатора и внесены в базу данных на основе таблиц Excel (Microsoft, США). Чувствительность метода рассчитывалась как отношение числа истинноположительных к сумме истинноположительных и ложноотрицательных ответов, специфичность – как отношение числа истинноотрицательных к сумме истинноотрицательных и ложноотрицательных ответов. Статистический анализ результатов проводили при использовании блока программ Statistica 6,0 (Statsoft, США). Для выявления прогностически значимых для летальности факторов использовали факторный регрессионный анализ. Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по критерию t Стьюдента для нормально распределенных величин или по непараметрическому критерию Манна-Уитни. Для сравнения качественных параметров применялся точный критерий Фишера и с учетом непараметрических данных и нормального распределения Пуассона. Различия признавали значимыми при р<0,05.
Частота развития и этиология сепсиса.
Клиническим материалом для данного исследования явились 1860 пациентов отдела торакоабдоминальной онкологии, находившиеся на лечении в ОРИТ с 1998 по 2005 годы. Частота развития сепсиса составила 7,7% - 144 больных. В 4,6% случаев это был тяжелый сепсис (86 больных), в 3,1% случаев – септический шок (58 больных), таблица 2.
Таблица 2
Частота развития сепсиса
| 1998-2005 г.г. | Количество больных | % |
| Всего больных | 1860 | 100 |
| Септических больных, всего | 144 | 7,7 |
| Тяжелый сепсис | 86 | 4,6 |
| Септический шок | 58 | 3,1 |
Частота развития сепсиса у наиболее тяжелой группы онкохирургических больных (пациенты клиники торакоабдоминальной онкологии) не превышает 8%, что сравнимо с данными ведущих Российских и мировых клиник. Частота развития тяжелого сепсиса (4,6%) и септического шока (3,1%) сопоставимы, что не подтверждает данные ряда публикаций, говорящих о преобладании больных септическим шоком. Наметилась тенденция к снижению частоты развития сепсиса, летальность – 2-4%, рисунок 1.
Рисунок 1. Частота развития и летальность при сепсисе.
Наиболее распространенными источниками сепсиса остаются перитонит (32%) и пневмония (28,5%). Абдоминальный сепсис составляет 43,1%. В 11,1% случаев к развитию сепсиса приводит эмпиема, в 9,7% - медиастинит, в 5,5% - ангиогенная инфекция. Пневмония и мочевая инфекция чаще приводят к развитию тяжелого сепсиса; панкреатит – к развитию септического шока. Данные представлены в таблице 3.
Таблица 3
Источники сепсиса, %
| Источник сепсиса | Сепсис, всего | Тяжелый сепсис | Септический шок |
| Перитонит | 32 | 56,5 | 43,5 |
| Пневмония | 28,5 | 68,3* | 31,7* |
| Панкреатит | 11,1 | 43,8* | 56,2* |
| Эмпиема | 11,1 | 62,5 | 37,5 |
| Медиастинит | 9,7 | 57,1 | 42,9 |
| Ангиогенная инфекц. | 5,5 | 50 | 50 |
| Мочевая инфекция | 2,1 | 100* | 0* |
| Всего | 100 | 59,7 | 40,3 |
* - р < 0,05
Для хирургического сепсиса в онкологии характерно преобладание Гр-отрицательной флоры, зачастую мультирезистентной. Мультирезистентные штаммы Гр-отрицательной флоры при тяжелом сепсисе выделены почти в 2 раза чаще (59%), чем при септическом шоке (32,5%). Возбудитель сепсиса идентифицирован в 89,6%. При тяжелом сепсисе чаще (96,5%), чем при септическом шоке (79,3%). 61,4% случаев сепсиса вызван Гр-отрицательной флорой, 33,7% – Гр-положительной, 4,9% – грибковой. Основными Гр-положительными возбудителями являются: MRSA и Enterococcus; Гр-отрицательными: Ps aeruginosa, Klebsiella и Acinetobacter. Эти же возбудители часто входят в состав смешанной флоры, таблица 4.
Таблица 4
Этиология тяжелого сепсиса и септического шока
| Возбудитель | Тяжелый сепсис | Септический шок | Сепсис, всего |
| Гр-положит, всего | 33,7% | 26,1% | 30,6% |
| MR-CNS | 6% | 4,3% | 5,5% |
| MRSA | 13,3% | 8,7% | 11,1% |
| Enterococcus spp | 14,5% | 13% | 14,1% |
| Гр-отрицат, всего | 61,4% | 69,6% | 64,6% |
| Ps. Aeruginosa | 27,7% | 32,6% | 29,6% |
| Е. Coli | 9,6% | 8,7% | 9,3% |
| Klebs. Pneumoniae | 10,8% | 13% | 11,7% |
| Acinetobacter | 8,4% | 10,9% | 9,3% |
| St. Maltophilia | 4,8% | 4,3% | 4,7% |
| Грибы – candida | 4,9% | 4,3% | 4,9% |
| Идентифицировано возбудителей | 83 – 96,5%* | 46 – 79,3%* | 129 – 89,6% |
* - р < 0,05
Диагностика сепсиса.
Основой диагностики сепсиса у оперированных онкологических больных являются универсальные диагностические критерии ACCP/SCCM. Для повышения специфичности, диагностический алгоритм сепсиса в данном исследовании усовершенствован. Введены следующие положения.
1. Пошаговый механизм диагностики: 1) установление факта существования инфекции 2) наличие признаков генерализации инфекции, в виде 3 или 4 критериев системной воспалительной реакции (ССВР) 3) подтверждение генерализации инфекции, в виде развития полиорганной недостаточности или шока. Только выполнение всех этих условий дает право поставить диагноз «сепсис». Под диагнозом «сепсис» необходимо понимать:
«тяжелый сепсис» - сочетание инфекции, 3-4 критериев ССВР и СПОН; «септический шок» - сочетание инфекции, 3-4 критериев ССВР и шока в составе СПОН.
2. Достаточным количеством критериев ССВР необходимо считать не 2, как принято, а 3 и более критериев. У больных, перенесших обширные хирургические вмешательства, типичные для торакоабдоминальной онкологии, ССВР имеет выраженный характер. Из четырех критериев ССВР (тахикардия, одышка, лейкоцитарная реакция, температурная реакция), первые два в большой степени связаны с особенностями оперативного вмешательства и, поэтому, обладают низкой специфичностью. Развитию тахикардии и одышки способствуют послеоперационная боль, гиповолемия, анемия, психо-эмоциональный компонент и т.д. Развитие температурной и, особенно, лейкоцитарной реакции в большей степени связано с реакцией организма на инфекцию. Эти критерии ССВР более специфичны. Поэтому, для объективной диагностики ССВР у пациентов, перенесших обширные оперативные вмешательства, необходимо использовать не два, как в рекомендациях ACCP/SCCM, а три или четыре из имеющихся критериев.
3. И, наконец, последнее и самое важное. Для подтверждения генерализации воспалительного процесса, являющейся главным отличием сепсиса от локальной инфекции, необходимо наличие СПОН. Именно СПОН или шок, служат отличием сепсиса от менее тяжелых инфекций, таких как пневмония, пиелонефрит или перитонит, вызывающих нарушение функции только того органа, в котором локализуется инфекционный процесс.
Три критерия ССВР выявлены у 54% больных (тяжелый сепсис - 66%, септический шок - 36%); четыре критерия ССВР – у 46% (тяжелый сепсис - 34%, септический шок - 64%). Септический шок в два раза чаще сопровождается полной картиной ССВР. Изменения лейкоцитарной формулы зарегистрированы у 100% больных, одышка – у 86,8%, тахикардия – у 82,6%, гипер- или гипотермия – у 76,4%, таблица 5.
Таблица 5
Частота проявления симптомов ССВР, %
| Критерий ССВР | Тяжелый сепсис | Септический шок | Сепсис, всего |
| Источник инфекции | 100 | 100 | 100 |
| Температурная реакция | 73,3* | 81* | 76,4 |
| Гипертермия | 68,6 | 72,4 | 70,1 |
| Гипотермия | 4,7 | 8,6 | 6,25 |
| Лейкоцитарная реакция | 100 | 100 | 100 |
| Лейкоцитоз | 74,4 | 74,1 | 74,3 |
| Лейкопения | 8,2 | 8,6 | 8,3 |
| п/я сдвиг | 17,4 | 17,2 | 17,4 |
| Тахикардия | 80,2* | 86,2* | 82,6 |
| Одышка/ИВЛ | 80,2* | 96,6* | 86,8 |
* - р < 0,05
Определение концентрации прокальцитонина важно, как для дифференциальной диагностики сепсиса, так и в качестве показателя, контролирующего эффективность проводимой терапии (элиминация возбудителя инфекции, адекватность антибактериальной терапии). У пациентов без признаков инфекции концентрация прокальцитонина составила 1,9 ± 0,4 нг/мл; инфекционный процесс без проявлений ССВР – 2,2 ± 0,4 нг/мл; при развитии ССВР – 2,6 ± 0,6 нг/мл (SIRS 2) и 4,9 ± 1,1 нг/мл (SIRS 3). Концентрация прокальцитонина при тяжелом сепсисе – 12,5 ± 3,5 нг/мл, при септическом шоке – 33,6 ± 19,1 нг/мл. Среднее значение уровня прокальцитонина при сепсисе – 17,9 ± 6,3 нг/мл. Различия между тяжелым сепсисом и септическим шоком недостоверны; достоверна разница между концентрацией прокальцитонина, наблюдаемой при сепсисе и при ССВР. При анализе вида возбудителя инфекции и концентрации прокальцитонина корреляции между ними не выявлено. Диагностически значимой при сепсисе является концентрация прокальцитонина более 12,5 нг/мл. Чувствительность прокальцитонинового теста – 87% специфичность – 94%, таблица 6.
Таблица 6
Концентрация прокальцитонина в зависимости от тяжести состояния
| Параметр | П/о без осложнений | Инфекция без ССВР | ССВР | Тяжелый сепсис | Септический шок |
| SOFA, балл | 0,6 ± 0,2 | 2,7 ± 0,5 | 3,2 ± 0,3 | 7,3 ± 0,7 | 8,6 ± 0,9 |
| PCT, нг/мл | 1,9 ± 0,4 | 2,2 ± 0,4 | 3,7 ± 0,6 | 12,5±3,5 | 33,6 ± 19,1 |
В повседневной клинической практике не меньшие трудности вызывает вопрос о снятии диагноза «тяжелый сепсис» и «септический шок». Каких-либо рекомендаций или критериев для этого не существует. В данном исследовании введен следующий алгоритм. Для того чтобы снять диагноз «сепсис» требуется исчезновение признаков: 1) инфекции; 2) ССВР (SIRS 3-4); 3) СПОН. При отсутствии двух из трех этих признаков необходимо снять диагноз «сепсис». Применение этого алгоритма сопровождалось следующими результатами. У 43,5% пациентов, при продолжающемся инфекционном процессе, отсутствовали признаки СПОН, а число критериев ССВР уменьшилось до двух. У 32,7% больных сохранялась клиника СПОН, но инфекционный процесс был купирован, а число критериев ССВР снизилось до двух. У 23,8% больных отсутствовали проявления СПОН, количество критериев ССВР колебалось от двух до трех, а проявления инфекционного процесса уменьшились (перитонит, медиастинит).
Ретроспективный анализ диагностики, проведенный с использованием усовершенствованных в данной работе диагностических критериев, позволил выявить 26 случаев гипердиагностики сепсиса, что составило 1,4% (при общей частоте развития сепсиса – 7,7%). Диагноз «сепсис» у этих пациентов был снят. Причины гипердиагностики сепсиса: 1) трактование местного инфекционного процесса, как генерализованного – 21 больной. В 12 случаях это была пневмония, в 4 – эмпиема плевры, в 3 – медиастинит, в 2 – перитонит; 2) проявления ССВР, вызванного обширной хирургической тканевой травмой, не сопровождались развитием инфекции (прокальцитонин < 5 нг/мл), однако, расценивались как сепсис у 5 больных.
Патогенез сепсиса.
В данном исследовании оценены: уровень иммуноглобулинов G, M, A; функциональная активность нейтрофилов; концентрация цитокинов; количество лимфоцитов; экспрессия HLA-DR на моноцитах при сепсисе.
На основании полученных данных представляется возможным сделать выводы: 1) в основе развития сепсиса лежит тяжелый комбинированный вторичный иммунодефицит; 2) в патогенезе тяжелого сепсиса и септического шока существуют определенные различия; 3) терапия, направленная на коррекцию иммунодефицита при сепсисе необходима.
После обширных оперативных вмешательств, характерных для торакоабдоминальной онкологии, даже при неосложненном течении, развивается комбинированный иммунодефицит: 1) снижение адгезии и ранних стадий фагоцитоза нейтрофилов; 2) уменьшение концентрации Ig A; 3) снижение абсолютного количества лимфоцитов; 4) подавление экспрессии HLA-DR на моноцитах; 5) цитокиновый дисбаланс – увеличиваются концентрации TNF (в 2,5-3 раза), IL-1 (в 2-4 раза), IL-6 (в 3-10 раз); не изменяются – IL-2, IL-4 и IFN-. Трактовка изменений цитокинов неоднозначна, ввиду большого разброса их значений.
Развитие сепсиса происходит на фоне углубления иммунодефицита:
1) для нейтрофилов характерны повышение агрегационной способности, снижение активности миелопероксидазы, уменьшение активности ранних этапов фагоцитоза. Таким образом, проявляется функциональная неполноценность неспецифического иммунитета, таблица 7.
Таблица 7
Функциональное состояние нейтрофилов
| Группа больных | Агрегация (СКА) | Активность МPXI, у.е. | ФИ 5 мин, % | ФЧ 5 мин, % |
| Без осложнений n=20 | 97,1 ± 3,9* | 3,6 ± 2,8* | 18,2 ± 2,2* | 5,8 ± 0,1* |
| Сепсис n=33 | 134,1±6,1* | —7,1 ± 1,2* | 4,9 ± 2,1* | 1,8 ± 0,2* |
* - р < 0,05
2) снижение концентрации иммуноглобулинов G, M, A. К 7-10 суткам от развития сепсиса, у выживших пациентов происходит восстановление концентраций всех иммуноглобулинов, у умерших они остаются низкими. Уменьшаются возможности киллинга бактерий, нейтрализации компонентов комплемента – снижаются возможности противомикробной защиты организма и увеличиваются проявления ССВР;
3) лимфопения и снижение экспрессии HLA-DR выражены в значительной степени – регуляторные и эффекторные функции иммунитета нарушены;
4) цитокиновый дисбаланс усиливается. В сравнении с неосложненным течением послеоперационного периода: развитие тяжелого сепсиса происходит на фоне снижения значений TNF и IL-1 (в 8-10 раз) и повышения концентрации IL-4 (в 1,2-1,5 раза); развитие септического шока сопровождается повышением концентраций TNF (в 2-2,5 раза), IL-1 (в 1,2-1,3 раза), IL-6 (в 5-6 раз) и снижением – IL-4 (в 3-4 раза), таблица 8.
Таблица 8
Иммунный статус при сепсисе
| пока-затель | до операции, n=30 | п/о без осложнений, n=30 | тяжелый сепсис, n=30 | септичес-кий шок, n=30 | сепсис, всего, n=60 |
| Ig G, г/л | 9,14±1,64 | 7,02±1,51* | 3,73±0,41* | 3,82±0,58* | 3,76±0,47* |
| Ig M, г/л | 1,37±0,6 | 1,32±0,37* | 0,54±0,11* | 0,51±0,12* | 0,53±0,11* |
| Ig A, г/л | 2,29±0,37* | 1,41±0,23* | 0,91±0,11* | 0,92±0,09* | 0,91±0,10* |
| Лимфо-циты, х 109/л | 0,914± 0,277* | 0,781± 0,211* | 0,748± 0,217 | 0,752± 0,187 | 0,751± 0,204 |
| HLA-DR, % | 27,37±1,1* | 15,48±1,67* | 12,13±0,88 | 12,73±1,04 | 12,51±0,95 |
* - р < 0,05
В патогенезе тяжелого сепсиса и септического шока существуют как общие моменты, так и различия. Общее: снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, лимфопения, снижение концентраций иммуноглобулинов G, M, A, уменьшение экспрессии HLA-DR. Существенные различия отмечены при анализе уровня цитокинов, которым принадлежит ведущая роль в происхождении ССВР, СПОН и сосудистой недостаточности при сепсисе. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у оперированных онкологических больных тяжелый сепсис развивается на фоне снижения концентраций провоспалительных цитокинов (TNF, IL-1) и повышения противовоспалительных (IL-4); септический шок сопровождается повышением активности провоспалительных цитокинов (TNF, IL-1, IL-6) и снижением активности противовоспалительных (IL-4), таблица 9.
Таблица 9
Уровень цитокинов при тяжелом сепсисе и септическом шоке
| Диагноз | TNF | IL-1 | IL-2 | IL-4 | IL-6 | IFN- |
| Тяжелый сепсис | 8-10 | 8-10 | N | 1,2-1,5 | N | N |
| Септический шок | 2-2,5 | 1,2-1,3 | N | 3-4 | 5-6 | N |
Наблюдающийся уровень цитокинов демонстрирует совершенно разные механизмы, лежащие в основе развития тяжелого сепсиса или септического шока. Клиника СПОН, характерная для тяжелого сепсиса, обусловлена избыточной активностью противовоспалительных реакций. Септический шок – это избыточная активность провоспалительных реакций.
Развивающийся в послеоперационном периоде комбинированный вторичный иммунодефицит требует проведения иммунозаместительной или иммунокорригирующей терапии. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), один из провоспалительных цитокинов, умеренно повышает концентрации TNF и IL-1, увеличивает фагоцитарную активность нейтрофилов и их количество. Назначение G-CSF в послеоперационном периоде снижает частоту развития сепсиса. Использование внутривенного иммуноглобулина приводит к повышению сывороточной концентрации Ig G, M, A. Увеличивается фагоцитарная активность нейтрофилов и концентрация TNF. Назначение иммуноглобулина снижает летальность при сепсисе.
Заключая сказанное о патогенезе сепсиса, необходимо подчеркнуть:
1) вторичный иммунодефицит, развивающийся после обширных оперативных вмешательств в онкологии, носит выраженный характер и свидетельствует о крайней напряженности процессов адаптации организма в ответ на хирургическую тканевую травму. Срыв подобной адаптации делает развитие сепсиса объективно неизбежным;
2) клинические различия между тяжелым сепсисом (преобладают проявления СПОН) и септическим шоком (преобладает клиника сосудистой недостаточности), обусловлены особенностями цитокинового баланса. Тяжелый сепсис – преобладание противовоспалительной активности, септический шок – преобладание провоспалительной активности.
Клиническая картина сепсиса.
Клиническая картина сепсиса – это совокупность проявлений очага инфекции (источника сепсиса), ССВР и органной недостаточности. У всех септических больных выявлены признаки полиорганной недостаточности, оцененной по критериям R.Bone и A.Baue. Эти критерии универсальны, оценка органной дисфункции осуществляется на основании данных мониторинга, проводимого в ОРИТ.
Нарушения функций двух органов зарегистрированы у 60% пациентов, трех – у 28%, четырех – у 8%, пяти и более – у 4%. В составе тяжелого сепсиса и септического шока отмечено равенство по количеству пораженных органов. Наиболее распространены: метаболические нарушения (100% случаев), сердечно-сосудистая недостаточность (66%) и ОПЛ/ОРДС (61,9%). Частота развития почечной, печеночной, сердечно-сосудистой недостаточности, коагулопатии и дисфункции ЦНС – 40-50%, таблица 10.
Таблица 10
Частота развития органных нарушений при сепсисе, %
| Органная дисфункция | Сепсис, всего | Тяжелый сепсис | Септический шок |
| СПОН | 100 | 100 | 100 |
| Метаболическая | 100 | 100 | 100 |
| Сердечно-сосудистая | 66 | 43* | 100* |
| ОПЛ/ОРДС | 61,9 | 65,1* | 56,9* |
| Почечная | 49,3 | 55,8* | 39,6* |
| Коагулопатия | 47,2 | 48,9 | 44,8 |
| Печеночная | 42,4 | 40,7 | 44,8 |
| ЦНС | 40,3 | 33,7* | 48,2* |
* - р < 0,05
В течение первых суток происходит формирование метаболических нарушений, сердечно-сосудистой недостаточности и ОПЛ/ОПДС. Позже, во вторые-четвертые сутки, проявляются нарушения функций других органов и систем: почечной, печеночной, гемостаза и ЦНС.
Метаболическая дисфункция – наиболее ранний признак сепсиса (100% больных). Она проявлялась в виде повышения концентрации лактата до 4-7 ммоль/л (96%); развитии декомпенсированного ацидоза, с рН 7,10-7,25 (86%) и ВЕ – 8-12 мЭкв/л (82%). Метаболические нарушения при септическом шоке более выражены, чем при тяжелом сепсисе.
Дисфункция сердечно-сосудистой системы проявилась у 66% пациентов; у всех больных септическим шоком (100%) и у 43% - тяжелым сепсисом. Гипотензия развивалась в первые часы при септическом шоке (АДср – 45-53 мм рт.ст.); при тяжелом сепсисе – в течение 10-30 часов (АДср – 57-65 мм рт.ст.). Длительность периода гипотензии колебалась от 0,5 до 6 суток. При тяжелом сепсисе гипотензия проявлялась эпизодически (2-6 часов в течение суток) и длилась 1-3 суток. При септическом шоке гипотензия была одним из основных симптомов, наблюдавшихся в течение всего периода заболевания. Нарушения функции сердечно-сосудистой системы проявлялись также в развитии аритмий и ишемии миокарда. Частота их развития при септическом шоке почти в 2 раза больше, чем при тяжелом сепсисе: мерцание/трепетание предсердий – 60% и 33%, экстрасистолия – 53% и 24%, ишемия миокарда – 34% и 16%.
ОПЛ/ОРДС характеризовался снижением дыхательного коэффициента до 100-180 и появлением двусторонних инфильтратов в легких, по данным рентгенографии. Это распространенная органная дисфункция (61% больных), характерная как для тяжелого сепсиса (65%), так и для септического шока (57%). При тяжелом сепсисе ОПЛ/ОРДС развивался чаще. Его развитие сделало необходимым проведение ИВЛ у 87% больных. Общая частота проведения ИВЛ при сепсисе составила 53,5%. Формирование ОПЛ/ОРДС происходило через 5-15 часов от развития сепсиса, его длительность – 3-9 суток, тяжесть по шкале LIS – 2-3 балла.
Почечная недостаточность развилась у 49% больных; при тяжелом сепсисе она проявлялась чаще (56%), чем при септическом шоке (40%). Сроки развития почечной недостаточности: 10-18 часов – для септического шока и 25-35 часов – для тяжелого сепсиса. Продолжительность почечной недостаточности – от 3 до 7 суток. Она проявлялась в виде повышения уровня креатинина до 250-400 мкмоль/л (во всех случаях) и олигоурии – от 10 до 30 мл/час (68%). Гемодиализ по поводу ОПН выполнен у 9% больных.
Коагулопатия развилась у 47% больных, через 25-30 часов от начала септического процесса и длилась 3-5 суток. Проявления коагулопатии выражались в снижении концентрации фибриногена – до 100-160 мг/дл (78%), количества тромбоцитов – до 80-130 тыс/мл (68%), ПТИ – до 20-50 (56%). Умеренное повышение концентрации Д-димеров (2,5-3,5) выявлено у 42,5% больных с коагулопатией. При тяжелом сепсисе чаще (9,3%), чем при септическом шоке (1,7%) развился ДВС-синдром. Тромбоэмболия легочной артерии диагностирована у 2,3% больных тяжелым сепсисом. Сводные данные представлены в таблице 11.
Таблица 11
Клинические проявления органной дисфункции при сепсисе
| показатель | сепсис, всего | тяжелый сепсис | септический шок |
| лактат, ммоль/л рН ВЕ, мЭкв/л | 4,9 ± 1,7 7,20 ± 0,15 - 8,9 ± 3,0 | 4,6 ± 1,5 7,23 ± 0,14 - 8,7 ± 3,2 | 5,9 ± 2,1 7,18 ± 0,18 - 9,4 ± 2,7 |
| АДср, мм рт.ст. аритмия, % ишемия миокарда, % | 54,5 ± 4,4 44,4 23,6 | 61,6 ± 4,5* 33,7* 16,3* | 49,2 ± 4,1* 60,3* 34,5* |
| РаО2/FiO2 шкала LIS, балл ИВЛ, % | 152,2 ± 51,4 2,2 ± 0,4 86,5 | 159,1 ± 57,6 2,2 ± 0,4 85,7 | 144,6 ± 45,1 2,0 ± 0,4 87,9 |
| креатинин, мкмоль/л диурез, мл/час диализ, % | 294 ± 38,2 20,8 ± 6,1 9,0 | 279 ± 32,2 25,5 ± 6,8 10,5 | 318 ± 44,5 15,2 ± 6,4 6,9 |
| фибриноген, мг/дл тромбоциты, тыс/мл ДВС, % | 141,2 ± 23,5 109,1 ± 15,6 6,25 | 144,3 ± 18,9 112,8 ± 20,2 9,3* | 132,2 ± 29,5 103,2 ± 14,7 1,7* |
| билирубин, мкмоль/л АСТ, Ед/л ЩФ, Ед/л | 52,7 ± 10,5 279,6 ± 127,7 725,4 ± 169,3 | 57,1 ± 11,6 247,8 ± 121,7 702,2 ± 178,8 | 49,4 ± 8,8 311,9 ± 134,2 749,6 ± 154,1 |
| Glasgow, балл | 10,6±1,5 | 11,1±1,5 | 9,8±1,7 |
* - р < 0,05
Печеночная недостаточность развилась у 42% больных к концу первых суток от возникновения сепсиса, длилась 3-7 суток. Она заключалась в повышении уровня трансаминаз, в 100% случаев (АЛТ до 250-450 Ед/л; АСТ до 120-400 Ед/л); щелочной фосфатазы до 600-800 Ед/л и билирубина до 40-75 мкмоль/л – в 50%. Проявления печеночной недостаточности при тяжелом сепсисе и септическом шоке сходны.
Дисфункция ЦНС развилась у 40% больных, длилась 2,5-5 суток. При септическом шоке она проявлялась чаще и раньше (48% больных, через 8-14 часов от развития сепсиса), чем при тяжелом сепсисе (34% больных, через 24-30 часов). Тяжесть энцефалопатии, по Glasgow, составила 8-13 баллов.
И при тяжелом сепсисе и при септическом шоке наиболее длительными являются метаболические нарушения и ОПЛ/ОРДС – 5-10 суток. Печеночная дисфункция длится 4-6 суток, коагулопатия и нарушения ЦНС – 3-5 суток. Почечная дисфункция при тяжелом сепсисе длится дольше (7 суток), а сердечно-сосудистая недостаточность – короче (2 суток), чем при септическом шоке (около 4 суток). Продолжительность органной дисфункции при сепсисе составляет от 1 до 10 суток.
Интенсивная терапия сепсиса.
Интенсивная терапия сепсиса включала в себя 28 различных групп препаратов. На основании принципов доказательной медицины, в составе интенсивной терапии сепсиса использованы: 1) антибактериальная терапия; 2) гемодинамическая поддержка; 3) респираторная поддержка; 4) нутритивная поддержка; 5) иммунозаместительная терапия; 6) коррекция коагулопатии и профилактика тромбоза глубоких вен; 7) кортикостероидная терапия; 8) профилактика образования стресс-язв ЖКТ; 9) дополнительные методы лечения.
1. Антибактериальная терапия использована у всех больных, начата незамедлительно после постановки диагноза «сепсис». Продолжительность антибактериальной терапии в 100% случаев превышала длительность сепсиса. Ее проводили, руководствуясь следующими принципами: 1) стартовая терапия была эмпирической, в режиме моно- или комбинированной терапии, с учетом микробного спектра ОРИТ; 2) коррекцию выполняли после идентификации возбудителя и определения его чувствительности к антибактериальным препаратам; 3) учитывали тяжесть состояния больного и локализацию очага инфекции; 4) дозы и кратность назначения антибактериальных препаратов были максимальными, с учетом клиренса креатинина; путь их введения – внутривенный.
Эффективность стартовой монотерапии и комбинированной терапии примерно равна: 64% - для монотерапии и 71,3% - для комбинированной терапии. Не выявлено различий между этим схемами при тяжелом сепсисе и при септическом шоке. Из антибиотиков широкого спектра использовали: карбапенемы (40,9%), цефалоспорины IV (33,3%), цефалоспорины III (25%), фторхинолоны (16,7%), защищенные пенициллины (11,1%). В 36,1% случаев добавляли ванкомицин или линезолид, в 28,5% – аминогликозиды, в 67,4%т – метронидазол, в 20,1% – противогрибковые препараты (амфотерицин или флуконазол). При тяжелом сепсисе и септическом шоке использовали сходные антибактериальные препараты и их комбинации.
Назначаемые схемы антибактериальной терапии оказались эффективными и привели к элиминации микроорганизмов у 67,2% пациентов. Антибактериальная терапия была неэффективна у 32,8% больных. Причины: 1) резистентность микроорганизма к препаратам – 14,4%; 2) неадекватная терапия – 7,2%. Летальность в этом случае – 55,6% (5 из 9 больных), в случае адекватной – 28,1%; 3) невозможность адекватной хирургической санации очага инфекции, приводящая к развитию мультирезистентности микроорганизмов – 9,2%; 4) токсичность схемы антибактериальных препаратов – 2%. Количество курсов антибактериальной терапии не отличалось при тяжелом сепсисе и септическом шоке – 1,9 ± 0,6.
Таким образом, даже при применении наиболее современных препаратов и их схем в трети случаев антибактериальная терапия сепсиса оказывается неэффективной.
2. Гемодинамическая поддержка. Объем, состав и скорость проводимой инфузионной терапии подбирали индивидуально для каждого пациента. У 100% больных методами контроля являлись: уровень ЦВД, АДсист или АДср, концентрация лактата плазмы, темп диуреза; у 72,9% пациентов – показатели коллоидно-осмотического давления; у 49,3% - показатели центральной гемодинамики. Суточный объем инфузионной терапии и соотношение коллоидных растворов к кристаллоидным зависели от: 1) преднагрузки; 2) системного давления; 3) легочного давления (выраженности ОПЛ/ОРДС); 4) темпа диуреза и жидкостного баланса; 5) КОД и осмолярности крови.
Кристаллоидные растворы – 5% глюкозы, Рингера, 0,9% NaCl вводили в объеме от 1000 до 3500 мл; коллоидные растворы: ГЭК (у 62% больных), декстран (60%), 20% альбумин (27%) – от 300 до 2000 мл. Все коллоидные растворы эффективны в плане поддержания ОЦК и КОД. При их применении практически отсутствовали побочные эффекты (около 1%). Уровень КОД сопоставим при использовании растворов 20% альбумина (23-27 мм рт.ст.), декстрана (19,5-25 мм рт.ст.) и ГЭК (19-24 мм рт.ст.). Концентрация сывороточного альбумина была выше при использовании 20% раствора альбумина (около 35 г/л), чем при использовании растворов декстрана или ГЭК (около 25 г/л). Объем инфузии за сутки: 30-60 мл/кг для декстрана, 35-60 мл/кг для ГЭК, 20-40 мл/кг для 20% альбумина. Таким образом, 20% раствор альбумина позволял поддерживать более высокий уровень КОД и сывороточного альбумина, сократить общий объем инфузии (при ОПЛ/ОРДС и ОПН), по сравнению с растворами декстрана и ГЭК.
Суточный объем инфузионной терапии при септическом шоке (3400-6000 мл) больше, чем при тяжелом сепсисе (2500-4900 мл). Частота назначения диуретиков при тяжелом сепсисе (94%) выше, чем при септическом шоке (24%). Для контроля проводимой инфузионной терапии, при септическом шоке чаще (67%), чем при тяжелом сепсисе (37%) использовали мониторинг центральной гемодинамики.
Инотропные/вазоактивные препараты были назначены 56,9% септических больных. Больные тяжелым сепсисом получали только инотропную поддержку – 27,9% случаев. Все больные септическим шоком получали вазоактивную поддержку, а 51,7% из них – еще и инотропную поддержку. Для инотропной поддержки в 61% использовали допамин (2,5-9 мкг/кг/мин), в 39% - добутамин (3-15 мкг/кг/мин). Для вазоактивной поддержки в 43% случаев применяли допамин (10-20 мкг/кг/мин), в 29% - норадреналин (3-10 мкг/мин), в 28% - мезатон (6-25 мг/час). Назначение мезатона вызвано отсутствием норадреналина в России, таблица 12.
Таблица 12
Состав инфузионной терапии
| показатель | сепсис, всего | тяжелый сепсис | септический шок |
| объем инфузии, мл/сут | 2500-6000 | 2500-4900 | 3400-6000 |
| коллоиды/ кристаллоиды | 1:1-1:3 | 1:1-1:3 | 1:1-1:3 |
| кристаллоиды, мл/сут | 1000-3500 | 1000-2500 | 1500-3500 |
| декстран, мл/сут ГЭК, мл/сут 20% альбумин, мл/сут | 400-1200 500-2000 300-500 | 400-1200 500-1500 300-500 | 800-1200 1000-2000 300-500 |
| диуретики, % | 65,9 | 94,1* | 24,1* |
| мониторинг: ДЛА, ДЗЛК, СИ, ОПСС, % | 49,3 | 37,2* | 67,2* |
| мониторинг: КОД, % | 72,9 | 72,1 | 74,1 |
| эффективность, % | 65,3-91,4 | 60,5-93,5 | 60,3-88,3 |
| инотропная поддержка, % | 37,5 | 27,9* | 51,7* |
| вазоактивная поддержка, % | 40,3 | 0* | 100* |
| комбинация препаратов, % | 20,9 | 0* | 51,7* |
| эффективность, % | 72,0-82,9 | 87,5-91,7 | 63,7-81,0 |
* - р < 0,05
Показания к проведению инотропной/вазоактивной поддержки: 1) снижение АДсист (<90 мм рт.ст.) или АДср (<65-70 мм рт.ст.); 2) низкий сердечный индекс (<4,0 л/мин/м); 3) олигоурия (<30 мл/час) наблюдавшиеся на фоне проводимой инфузионной терапии (при уровне ЦВД >5 см Н2О). Продолжительность периода инотропной поддержки – 4,3±1,5 суток, вазоактивной – 2,1±0,6 суток. При септическом шоке у 51,7% больных использовали комбинацию инотропного и вазоактивного препаратов. Наиболее эффективны сочетания: добутамина и норадреналина, допамина и норадреналина (эффективность >70%), сочетание допамина или добутамина с мезатоном менее эффективно (<50%).
Алгоритм «ранней целенаправленной терапии» проведен у 25 больных. Требуемые значения по всем параметрам достигнуты у 81% больных тяжелым сепсисом и у 57% - септическим шоком. В отсутствие алгоритма доля таких больных меньше: при тяжелом сепсисе – 67%, при септическом шоке – 40%. У больных тяжелым сепсисом летальность не отличалась: 27% в опытной группе и 29% - в контрольной, при септическом шоке летальность в опытной группе меньше, чем в контрольной (21% и 40% соответственно).
Таким образом, гемодинамическая поддержка септических больных должна включать в себя современные коллоидные растворы (20% раствор альбумина), в сочетании с инотропной или вазоактивной поддержкой (оптимально – допамин/добутамин и норадреналин) и осуществляться под контролем расширенного мониторинга (определение показателей центральной гемодинамики). Большое значение имеет раннее восстановление процессов адекватной доставки и потребления кислорода.
3. Респираторная поддержка. Показаниями к началу проведения различных режимов респираторной поддержки явились: снижение SpO2 < 90% при дыхании воздухом; увеличение частоты дыхания > 20 в минуту при дыхании воздухом (в отсутствие других причин); снижение РаО2/FiO2 < 300/250/200. Определяющими факторами при выборе варианта респираторной поддержки являлись выраженность дыхательной недостаточности и состояние гемодинамики (ее стабильность). Как окончательный вариант респираторной поддержки, ингаляция кислорода проведена 38,2% больных, неинвазивную ИВЛ использовали у 8,3%, ИВЛ проводили 53,5%. Частота использования различных видов респираторной поддержки при тяжелом сепсисе и септическом шоке примерно равна.
Режимы респираторной поддержки: 1) ингаляция кислорода – дыхание увлажненным кислородом через носо-лицевую маску, 6-15 л/мин; эффективность – 64,7%; 2) неинвазивная ИВЛ – носо-лицевая маска, СРАР, поддержка 10-15 см вод. ст, FiO2 40-60%. Эффект оценивали в течение 4-12 часов; эффективность – 80%; 3) ИВЛ – оро-, трахеостомическая интубация трахеи, приоритет вспомогательных режимов, дыхательный объем 6-10 мл/кг веса, давление плато<35 см вод.ст, неинвертированное соотношение вдоха и выдоха, FiO2 35-90% (РЕЕР увеличивали вместе с увеличением FiO2 – от 0 до 15 см водного столба), эффективность – 87%, таблица 13.
Таблица 13
Респираторная поддержка при сепсисе
| Показатель | Ингаляция О2 | Неинвазивная ИВЛ | ИВЛ |
| Частота, % | 38,2 | 8,3 | 53,5 |
| Длительность | 5-18 сут | -5 сут | 1-9 сут |
| Показания: ЧД РаО2/FiO2 ЧСС СПОН | > 20/мин < 300 > 90/мин 2-3 органа | 24-30/мин 220-300 100-120/мин 2-3 органа - неэффективность ингаляции О2 - ИВЛ нежелательна | > 30/мин < 200-250 > 120/мин 3 и более органов - неэффективность других вариантов |
| Параметры | 6-15 л/мин | СРАР Поддержка 10-15 см FiO2 40-60% | PRVC, SIMV, PS, VS ДО 6-10 мл/кг Р плато < 35 см FiO2 35-90% РЕЕР до 15см |
| Эффективность | 64,7%* | 80%* | 87%* |
* - р < 0,05
Длительность проведения ИВЛ колебалась 1-9 суток. Эффективность различных видов ИВЛ выше, чем ингаляции кислорода.
Таким образом, ИВЛ является методом выбора при проведении респираторной поддержки. Она должна быть использована у наиболее тяжелой категории септических больных уже на ранних стадиях развития дыхательной недостаточности. Показаниями к назначению неинвазивной ИВЛ при сепсисе служат особенности оперативного вмешательства на трахее и главных бронхах, делающие проведение ИВЛ крайне нежелательным.
4. Нутритивная поддержка. Частота назначения нутритивной поддержки складывается из показаний и противопоказаний. Показания: повышение уровня мочевины (выше нормы); снижение концентрации альбумина в сыворотке крови < 30 г/л; отрицательный азотистый баланс. Противопоказания: некорригированная гиповолемия, артериальная гипоксемия, тяжелый шок, декомпенсированный ацидоз, гемодинамическая перегрузка, непереносимость сред для нутритивной поддержки, парез кишечника или несостоятельность межкишечных анастомозов.
Показания к проведению нутритивной поддержки имелись у 94,4% больных (в равной степени при тяжелом сепсисе и при септическом шоке). У 45,1% пациентов имелись противопоказания. В результате нутритивная поддержка была проведена 43,8% пациентов. В 34,1% случаев это было парентеральное питание, в 9,7% - энтеральное. Противопоказания к назначению нутритивной поддержки гораздо чаще существовали при септическом шоке (75,9%), чем при тяжелом сепсисе (24,4%). Отсюда разница в частоте применения ее при тяжелом сепсисе (68,6%) и септическом шоке (6,9%). При тяжелом сепсисе использовали парентеральное и энтеральное питание, при септическом шоке – только парентеральное.
Эффективность проводимой нутритивной поддержки определяли по снижению уровня мочевины и повышению концентрации альбумина в сыворотке крови, восстановлению положительного азотистого баланса. Она была эффективной в 70% случаев и продолжалась от 4 до 15 суток.
Состав парентерального питания: растворы глюкозы, аминокислот и липидов, витамины В1, В6, А, Д, Е, К. Общая калорийность – 20-35 ккал/кг в сутки. Общий объем 700-2000 мл в сутки: 20% раствор глюкозы – 200-800 мл; аминокислотные растворы (в т. ч. -гепа, -нефро) – 250-500 мл; 10-20% растворы МСТ/ЛСТ – 250-500 мл. Объем энтерального питания увеличивали: от 500 до 2000 мл/сутки; это были стандартные сбалансированные смеси 0,5-1 ккал/мл. Способ введения – зондовый, таблица 14.
Таблица 14
Нутритивная поддержка при сепсисе
| показатель/питание | парентеральное | энтеральное | всего |
| частота, сепсис, всего, % тяжелый сепсис, % септический шок, % | 34,1 52,3* 6,9* | 9,7 16,3* 0* | 43,8 68,6* 6,9* |
| показания, всего, % тяжелый сепсис, % септический шок, % | 70,1 62,8 81,0 | 24,3 33,7 10,3 | 94,4 96,5 91,4 |
| противопоказания, всего, % тяжелый сепсис, % септический шок, % | 34,0 10,5* 68,9* | 11,1 13,9* 6,9* | 45,1 24,4* 75,9* |
| начало проведения, сут | 1-4 | 3-7 | 1-7 |
| эффективность, % | 71,4 | 64,3 | 69,8 |
* - р < 0,05
Таким образом, несмотря на очевидную необходимость проведения нутритивной поддержки, ее проведение возможно преимущественно при тяжелом сепсисе. Септический шок, протекающий с нестабильной гемодинамикой и выраженными метаболическими нарушениями, делает назначение нутритивной поддержки трудновыполнимым. У хирургических больных, особенно после операций на ЖКТ, наиболее распространенным вариантом нутритивной поддержки является парентеральное питание.
5. Иммунозаместительная терапия. Нейтрализация бактериальной и грибковой флоры при сепсисе возможна только при совместном действии иммунной системы и антибактериальной терапии. Неуклонный рост резистентности микроорганизмов к антибактериальной терапии заставляет искать варианты усиления противоинфекционного иммунитета.
Эффективность в терапии сепсиса продемонстрировали препараты иммуноглобулина и активированный протеин С. После появления этих препаратов они были внедрены в практику лечения септических больных в ОРИТ РОНЦ. Частота назначения иммунотерапии – 40,3%. При тяжелом сепсисе – 44,2%, при септическом шоке – 34,5%. Иммунозаместительную терапию начинали в первые 24-48 часов от развития сепсиса. Ее эффективность оценена на основании снижения тяжести состояния (по шкале SOFA) и проявлений ССВР. Иммунотерапия одинаково эффективна, как при тяжелом сепсисе, так и при септическом шоке. Летальность больных, получавших иммунотерапию, составила 22,4% и была достоверно ниже, чем у пациентов, которым иммунотерапия не проводилась – 34,9%, таблица 15.
Таблица 15
Иммунотерапия сепсиса
| Показатель | Иммуноглобулин: Ig G | «Пентаглобин»: Ig G, M, A | «Зигрис»: акт. протеин С |
| Частота назначения: Тяжелый сепсис Септический шок Всего | 23,3% 24,1% 23,6% | 16,3% 10,3% 13,9% | 4,7% 0 2,8% |
| Дозы | 4-5 мл/кг/сут | 4-5 мл/кг/сут | 24 мкг/кг/час |
| Длительность | 3 сут | 3 сут | 96 часов |
| Эффективность | 76,5% | 80% | 75% |
Внутривенный иммуноглобулин назначали 37,5% больных, из них: 23,6% - Ig G; 13,9% - обогащенный (Ig G, M, A). Активированный протеин С использовали у 2,8%. Иммуноглобулин применяли со скоростью инфузии 28 мл/час, 3 дня подряд, в дозе 4-5 мл/кг. Активированный протеин С был назначен в дозе 24 мкг/кг/час, в течение 96 часов. На фоне применения иммунозаместительной терапии отмечены увеличение концентрации иммуноглобулинов G, M, A и восстановление фагоцитарной активности нейтрофилов, побочных эффектов и осложнений не было.
Таким образом, иммунозаместительная терапия необходима септическим пациентам. Ее применение позволяет снизить летальность, повысить активность противоинфекционного иммунитета (увеличив, таким образом, эффективность антибактериальной терапии) и, что очень важно, приостановить рост резистентности микроорганизмов к антибиотикам.
6. Коррекция коагулопатии и профилактика тромбоза глубоких вен.
Цель антикоагулянтной терапии – профилактика тромбоза глубоких вен и ТЭЛА. В отсутствие клиники кровотечения, показанием к назначению гепарина, чаще нефракционированного, являлась гиперкоагуляция с повышением концентрации фибриногена (>400-450 мг/дл), уменьшением АЧТВ (<30 сек) и ПТИ (>70). Признаки ТЭЛА и тромбоз глубоких вен нижних конечностей требовали назначения более высоких – лечебных, доз гепарина. Они составляли 5-20 тыс.Ед/сутки; низкомолекулярного гепарина – 0,2-1,2 мл. Гепарин применяли у 26,4% больных; при тяжелом сепсисе чаще (31,4%), чем при септическом шоке (18,9%).
Гемостатическая терапия использована при развитии гипокоагуляции или ДВС-синдрома. Она включала в себя свежезамороженную плазму (СЗП), тромбоконцентрат, ингибиторы протеаз. Показаниями для назначения СЗП служили: ДВС-синдром, геморрагический характер отделяемого по страховым дренажам, другие признаки кровотечения (мелена, гематурия, геморрагическая мокрота). Лабораторные данные: увеличение АЧТВ (> 40 сек) уменьшение ПТИ (< 70) и фибриногена (<200 мг/дл). Частота назначения СЗП составила 23,6%; при тяжелом сепсисе чаще (27,9%), чем при септическом шоке (17,2%). Дозы СЗП – 3-8 мл/сутки. Инфузию тромбоконцентрата проводили в 7,6% случаев при снижении количества тромбоцитов < 10 тыс/мл (в отсутствие признаков кровотечения) или < 50 тыс/мл при наличии кровотечения. Тромбоконцентрат, в дозе 50-100 мл, с равной частотой использовали при тяжелом сепсисе и септическом шоке.
ДВС-синдром проявлялся: в увеличении АЧТВ (>120 сек) и Д-димеров (>3 мкг/мл), снижении фибриногена (<200 мг/дл) и тромбоцитов (<50 тыс/мл) с отсутствием их агрегации; в развитии кровоизлияний на слизистых, гематурии, геморрагического отделяемого по дренажам, зонду, из ТБД. Развитие ДВС-синдрома требовало одновременного назначения свежезамороженной плазмы, тромбоконцентрата и ингибиторов протеаз в указанных ниже дозах. Такая схема назначена 6,3% пациентов; при тяжелом сепсисе чаще (9,3%), чем при септическом шоке (1,7%), таблица 16.
Таблица 16
Коррекция коагулопатии при сепсисе
| показатель | СЗП | тромбо-концентрат | ингибиторы протеаз | гепарин |
| сепсис, всего, % тяжелый сепсис, % септический шок, % | 23,6 27,9* 17,2* | 7,6 9,3 5,2 | 11,8 12,8 10,3 | 26,4 31,4* 18,9* |
| показания | АЧТВ фибриноген ПТИ ДВС-синдром | тромбоцито-пения < 20 тыс/мл | ПТИ ДВС-синдром | АЧТВ фибриноген Д-димер ТЭЛА |
| суточные дозы | 3-8 мл/кг | 50-100 мл | 100тыс-1млнЕд | 5-20 тыс Ед 0,2-1,2 мл |
* - р < 0,05
Таким образом, коррекция системы гемостаза при сепсисе необходима более чем в половине случаев. Она строится на совокупности клинических и лабораторных данных. Частота использования антикоагулянтов или гемостатической терапии равна (по 25-30%).
7. Кортикостероидная терапия. Цель назначения кортикостероидов – коррекция симпато-адреналовой недостаточности. Кортикостероиды использованы у 56,9% больных. Показание – гипотензия, требующая поддержки вазопрессорами. Поэтому при септическом шоке кортикостероиды использовали чаще (94,8%), чем при тяжелом сепсисе (31,4%). При тяжелом сепсисе назначали преимущественно дексаметазон (89%), 16-24 мг/сутки; в 11% – гидрокортизон, 125 мг/сутки. При септическом шоке использовали гидрокортизон (63,6%), 125-250 мг/сутки и дексаметазон (36,4%), 16-24 мг/сутки. Эффективность кортикостероидной терапии оценивали по длительности периода гипотензии и потребности в катехоламинах. Гидрокортизон оказался эффективнее дексаметазона в плане стабилизации гемодинамики при септическом шоке. Длительность периода гипотензии при использовании гидрокортизона 40-60 часов, при применении дексаметазона – 70-85 часов, таблица 17.
Таблица 17
Кортикостероиды при сепсисе
| Показатель | Дексаметазон | Гидрокортизон |
| Тяжелый сепсис | 27,9% | 3,5% |
| Септический шок | 34,5% | 60,3% |
| Всего | 30,6% | 26,4% |
| Доза | 16-24 мг/сутки | 125-250 мг/сутки |
| Длительность | 5-14 суток | 3-5 суток |
| Эффективность: АД | ± | + |
| Длительность гипотензии, час | 81,2 ± 7,8* | 51,5 ± 11,7* |
* - р < 0,05
Таким образом, вопрос о целесообразности использования дексаметазона при сепсисе остается открытым. Однако, назначение небольших доз гидрокортизона (125-250 мг/сут) сокращает сроки гипотензии и дозы катехоламинов при септическом шоке. Поэтому его использование в составе терапии септического шока следует признать необходимым.
8. Профилактика образования стресс-язв ЖКТ. В отсутствие профилактики частота их развития достигает 50%. Для профилактики образования стресс-язв ЖКТ используют энтеральное питание и Н2-блокаторы. В последние годы появилась новая группа высокоэффективных препаратов – ингибиторы протонной помпы.
Профилактика образования стресс-язв проведена всем септическим больным, за исключением пациентов, оперированных в объеме гастрэктомии. 38,9% больных были назначены Н2-блокаторы (квамател, 20-40 мг/сут); 24,3% - ингибиторы протонной помпы (лосек, 40 мг/сут); 9,7% - энтеральное питание (сбалансированные смеси, 500-2000 мл/сут). Их применяли на протяжении всего септического процесса. Все методы профилактики образования стресс-язв оказались достаточно эффективными, в сравнении с данными литературы: частота образования стресс-язв не превысила 6-14%. Наилучшие результаты получены при использовании ингибиторов протонной помпы. Частота развития кровотечений, приведших к летальному исходу, была наибольшей на фоне энтерального питания (14%), на фоне Н2-блокаторов она составляла 3,6% и отсутствовала при использовании ингибиторов протонной помпы, таблица 18.
Таблица 18
Профилактика образования стресс-язв при сепсисе
| Показатель | Н2-блокаторы | Ингибиторы протонной помпы | Энтеральное питание |
| Тяжелый сепсис | 48,8% | 29,1% | 16,3% |
| Септический шок | 24,1% | 17,2% | 0% |
| Всего | 38,9% | 24,3% | 9,7% |
| Развитие стресс-язв | 7,1% | 5,7%* | 14,3%* |
| Развитие кровотечений | 3,6%* | 0%* | 14,3%* |
* - р < 0,05
Таким образом, при сепсисе необходимо использовать профилактику образования стресс-язв ЖКТ. Целесообразно назначать с этой целью наиболее эффективные препараты – ингибиторы протонной помпы, так как на фоне их применения частота развития тяжелых кровотечений минимальна.
9. Дополнительные методы и препараты, применяемые в лечении сепсиса. В 88% случаев была применена методика послеоперационной аналгезии и регионарной блокады, в 63% - управляемой медикаментозной седации, в 9% - экстракорпоральной детоксикации, в 7,6% - кардиоверсии.
Результаты лечения сепсиса.
Частота развития сепсиса составила 7,7% (144 из 1860 больных); в 4,6% случаев (86 больных), это был тяжелый сепсис, в 3,1% (58 больных) – септический шок. Летальность – 2,3%. Летальность при сепсисе – 29,9% (43 из 144 больных); при тяжелом сепсисе – 27,9% (24 больных), при септическом шоке – 32,75% (19 больных). Частота развития тяжелого сепсиса и септического шока и сопровождающая их летальность достоверно не различались. Длительность течения септического процесса составила 3-18 суток, длительность лечения этих больных в ОРИТ – 3-67 суток, таблица 19.
Таблица 19
Частота развития, летальность, длительность течения сепсиса
| Показатель | Всего | Тяжелый сепсис | Септический шок |
| Частота развития | 144 7,7% | 86 4,6% | 58 3,1% |
| Летальность при сепсисе | 43 29,9% | 24 27,9% | 19 32,75% |
| Общая летальность | 43 2,3% | ||
| Длительность сепсиса | 3-18 суток | 4-18 суток | 3-13 суток |
| Пребывание в ОРИТ | 3-67 суток | 4-67 суток | 3-22 суток |
р > 0,05
Умерло 43 пациента. Причинами смерти явились:
1) Прогрессирование СПОН: 41,9% - 18 больных. Характерно для тяжелого сепсиса при эффективности антибактериальной терапии. По данным аутопсии: ОРДС, дистрофия печени, почек, миокарда, слизистой кишечника.
2) Прогрессирование септического шока с развитием рефрактерной сердечно-сосудистой недостаточности: 23,3% - 10 больных. Характерно для септического шока. По данным аутопсии: отек легких, мозга, слизистой кишечника; дистрофия миокарда, печени и почек.
3) Прогрессирование инфекционного процесса с формированием вторичных септических очагов во внутренних органах: 16,3% - 7 больных. Характерно для тяжелого сепсиса при неэффективности антибактериальной терапии, а также для септического шока. По данным аутопсии: гнойные очаги в легких, печени, почках, поджелудочной железе; абсцессы брюшной полости.
4) Кровотечение из стресс-язв ЖКТ: 9,3% - 4 больных.
5) Кровотечение из трахео-бронхиального дерева: 4,65% - 2 больных.
6) Инфаркт миокарда: 2,3% - 1 больной.
7) ТЭЛА: 2,3% - 1 больной.
При тяжелом сепсисе достоверно чаще, чем при септическом шоке, отмечены летальные исходы от прогрессирования СПОН, прогрессирования инфекционного процесса, сердечно-сосудистых осложнений (ТЭЛА и инфаркт миокарда). Развитие рефрактерного шока достоверно чаще происходит при септическом шоке. Частота фатальных кровотечений при тяжелом сепсисе и при септическом шоке равна (10-15%).
Факторами неблагоприятного прогноза летальности являются: исходная тяжесть состояния (по шкале APACHE II) или ее динамика (по шкале SOFA), количество органов в составе СПОН (по критериям R. Bone или A. Baue), концентрация сывороточного альбумина. Выделение пациентов с высокой прогнозируемой летальностью крайне важно, поскольку этот факт определяет максимально возможный уровень лечения и мониторинга, заставляет медицинский персонал действовать наиболее оперативно.
Использование шкалы APACHE II продемонстрировало, что при развитии септического процесса тяжесть состояния составляет 18-20 баллов и не различается при тяжелом сепсисе и септическом шоке. При повторной оценке (через 48 часов) у пациентов, которые впоследствии погибли, тяжесть состояния была выше (21-23 балла), чем у выздоровевших (14-16 баллов). Таким образом, подтверждено высокое прогностическое значение шкалы APACHE II при развитии осложнений в онкохирургии, таблица 20.
Таблица 20
Тяжесть состояния септических больных, по шкале APACHE II
| АРАСНЕ II, балл | сепсис, всего | тяжелый сепсис | септический шок |
| при развитии сепсиса | |||
| все больные | 18,6 ± 5,5 | 18,2 ± 5,3 | 19,4 ± 6,1 |
| через 48 часов | |||
| выжившие | 15,3 ± 2,2* | 15,6 ± 2,1* | 14,9±2,4* |
| умершие | 21,7 ± 2,3* | 21,7 ± 2,2* | 21,8 ± 2,5* |
* - р < 0,05 выжившие/умершие
Вероятность летального исхода у пациентов, тяжесть состояния которых > 20 баллов (через 48 часов от развития сепсиса) составляет 75%; при тяжести состояния < 15 баллов, летальных исходов не отмечено, таблица 21.
Таблица 21
Уровень летальности и тяжесть состояния по APACHE II
| Летальность | APACHE II, балл | ||
| < 15 | 15-20 | > 20 | |
| Тяжелый сепсис Септический шок Сепсис, всего | 0%* 0%* 0%* | 18,9%* 25%* 21,2%* | 80,9%* 75%* 80,6%* |
* - р < 0,05
Шкала SOFA является показателем тяжести состояния и динамики развития септического процесса. При развитии септического шока сумма баллов больше (9,1 балла), чем при развитии тяжелого сепсиса (7,1 балла). Благоприятное течение сепсиса сопровождается снижением тяжести состояния по шкале SOFA, начиная с 3-4 суток, в исходе сепсиса тяжесть состояния значительно ниже (3,7±1,5 балла), чем при его развитии (8,0±0,7 балла). У умерших больных сумма баллов остается неизменно высокой в течение всего заболевания и достигает максимальных значений в его исходе (9,7±2,2 балла). Увеличение количества баллов по шкале SOFA (c 3-4 суток) свидетельствует о неблагоприятном течении сепсиса и отсутствии должного контроля над инфекционным процессом. Этот факт может определяться неадекватным санированием очага инфекции (при его хирургическом контроле), неадекватной антибактериальной или гемодинамической поддержкой. Для улучшения результатов лечения именно в эти сроки необходимо провести анализ терапии и ее коррекцию, рисунок 2.
Рисунок 2. Тяжесть состояния у выживших и умерших, в баллах по SOFA.
Вместе с увеличением количества органов и систем в составе СПОН (по критериям R.Bone и A.Baue) увеличивается и летальность. При поражении двух органов и систем летальность составила 8%, при поражении трех – 52,5% (при септическом шоке достоверно выше – 68,75%, чем при тяжелом сепсисе – 41,7%), при поражении четырех – 90% (при септическом шоке достоверно выше – 100%, чем при тяжелом сепсисе – 85,7%), при поражении пяти и более органов и систем – 100%. Достоверны различия в летальности у пациентов со СПОН (2 органа) и СПОН (3 органа); СПОН (3 органа) и СПОН (4-5 органов), (р < 0,05), таблица 22.
Таблица 22
Тяжесть СПОН и летальность при сепсисе
| Летальность | СПОН, количество органов | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 и более | |
| Тяжелый сепсис Септический шок Сепсис, всего | 0* 0* 0* | 7,8%* 8,1%* 7,95%* | 41,7%* 68,75%* 52,5%* | 85,7%* 100%* 90%* | 100%* 100%* 100%* |
* - р < 0,05
Концентрация сывороточного альбумина. Существует целый ряд публикаций о существовании зависимости между уровнем летальности и концентрацией альбумина, что определяется большим количеством важнейших физиологических функций альбумина. Установлено, что летальность оперированных онкологических больных при сепсисе тем выше, чем ниже уровень сывороточного альбумина. Выявлено резкое увеличение летальности, сопровождающее гипоальбуминемию – ниже 25 г/л. Концентрация альбумина 25 г/л является пороговой при сепсисе. Полученные результаты демонстрируют целесообразность коррекции гипоальбуминемии при сепсисе: начиная с уровня 25 г/л и ниже до достижения значений 30 г/л, таблица 23.
Таблица 23
Концентрация сывороточного альбумина и летальность при сепсисе
| Летальность | Сывороточный альбумин, г/л | |||||
| < 15 | 15-20 | 20-25 | 25-30 | 30-35 | > 35 | |
| Тяжелый сепсис Септический шок Сепсис, всего | 100%* 100%* 100%* | 85,7%* 85,7%* 85,7%* | 66,7%* 62,5%* 64,3%* | 25,9%* 3,4%* 14,3%* | 3,7%* 0%* 3,4%* | 0% 0% 0% |
* - р < 0,05
Снижению летальности септических больных способствует активное использование современных методов интенсивной терапии.
Хирургическая санация очага инфекции – одно из важнейших мероприятий, входящих в состав рекомендаций любого уровня, посвященных лечению сепсиса. Хирургическая санация была показана 63,9% пациентов – при перитоните, эмпиеме плевры, медиастините и панкреонекрозе. Она выполнена в 73,9% случаев; в 26,1% случаев ее выполнение было невозможно, в связи с особенностями оперативного вмешательства или крайне тяжелым состоянием пациента. Установлено, что выполнение хирургической санации достоверно снижает летальность: при ее выполнении летальность составила 25%; при невыполнении – 62,5%.
Протокол ранней целенаправленной терапии сепсиса направлен на восстановление адекватной тканевой перфузии в максимально ранние сроки (за 6 часов). Его эффективность связана с одновременным использованием инфузионной терапии и катехоламинов, назначаемых под контролем центральной гемодинамики; коррекцией анемии; устранением гипоксемии.
Установлено, что применение протокола ранней целенаправленной терапии приводит к достоверному снижению летальности септических больных на 7,1%. У больных тяжелым сепсисом снижения летальности не получено – 0,7%; у больных септическим шоком летальность снизилась на 15%. Применение протокола ранней целенаправленной терапии необходимо у больных септическим шоком. Он менее значим при тяжелом сепсисе.
Антибактериальная терапия. Рост резистентности микробной флоры приводит к тому, что антибактериальная терапия становится неэффективной, а инфекционный процесс – неконтролируемым. В этих условиях снижается результативность остальных составляющих интенсивной терапии сепсиса.
Установлено, что в случаях, когда антибактериальная терапия эффективна, летальность составляет 20,2% (тяжелый сепсис – 21,3%; септический шок – 18,4%). При ее неэффективности летальность достоверно выше – 51,1% (тяжелый сепсис – 44%; септический шок – 60%).
Иммунозаместительная терапия. Ее назначение при сепсисе обусловлено двумя причинами. Первая – это выраженный вторичный иммунодефицит, вторая – это неуклонный рост резистентности микробной флоры. В этих условиях адекватная элиминация возбудителя инфекции достигается за счет восстановления потенциала противоинфекционного иммунитета при помощи иммунозаместительной терапии.
Установлено, что назначение иммунозаместительной терапии приводит к достоверному снижению летальности на 12,5% (септический шок – 19,5%; тяжелый сепсис – 7,55%). Таким образом, иммунозаместительная терапия в схеме лечения сепсиса у оперированных онкологических больных необходима. Сводные данные представлены в таблице 24.
Таблица 24
Факторы, способствующие снижению летальности при сепсисе
| фактор | летальность, % | р | |
| хирургическая санация очага инфекции | да | 25 | < 0,05 |
| нет | 62,5 | ||
| эффективная антибактериальная терапия | да | 20,2 | < 0,05 |
| нет | 51,1 | ||
| иммунозаместительная терапия | да | 22,4 | < 0,05 |
| нет | 34,9 | ||
| ранняя целенаправленная терапия | да | 24 | < 0,05 |
| нет | 31,1 | ||
Улучшение ряда клинических показателей септических больных было достигнуто при применении 20% раствора альбумина и гидрокортизона.
Целесообразность назначения альбумина при сепсисе вызвана установленным фактом увеличения летальности при гипоальбуминемии. Однако существуют опасения, что назначение альбумина в условиях повышенной при сепсисе сосудистой проницаемости увеличит интерстициальный отек органов и тканей, прежде всего – легких.
Установлено, что применение концентрированного раствора альбумина (20%), в больших дозах (3-5 мл/кг веса), в качестве коллоида в составе инфузионной терапии не приводит к увеличению летальности и, следовательно, безопасно. Частота развития ОПЛ/ОРДС при использовании 20% раствора альбумина достоверно ниже (на 21,4%), чем при использовании синтетических коллоидных и кристаллоидных растворов; степень повреждения легких по шкале LIS ниже на 0,3 балла. Таким образом, препараты 20% раствора альбумина снижают частоту развития ОПЛ/ОРДС у септических больных даже в условиях онкохирургии, где сосудистая проницаемость существенно повышена не только за счет сепсиса, но и за счет лимфодиссекции и нарушения лимфотока! Данные в таблице 25.
Таблица 25
Влияние альбумина на летальность септических больных
| Альбумин | Тяжелый сепсис | Септический шок | Сепсис, всего |
| Назначен: ОРДС LIS, балл Летальность | 45,8%* 1,9 ± 0,3 29,2% | 46,7%* 1,9 ± 0,3 33,3% | 46,2%* 1,9 ± 0,3 30,8% |
| Не назначен: ОРДС LIS, балл Летальность | 72,6%* 2,3 ± 0,4 27,4% | 60,5%* 2,2 ± 0,4 32,6% | 67,6%* 2,3 ± 0,4 29,5% |
* - р < 0,05
Установлено, что использование кортикостероидов – небольших доз гидрокортизона (125-250 мг/сутки), позволяет достоверно сократить длительность гипотензии при септическом шоке. Назначение дексаметазона или преднизолона не влияет на длительность гипотензии. Применение кортикостероидов не влияет на уровень летальности септических больных. Таким образом, кортикостероиды должны быть использованы для коррекции сосудистой недостаточности при септическом шоке. Для этой цели необходимо использовать гидрокортизон. Применение иных кортикостероидов в других случаях при сепсисе у оперированных онкологических больных является нецелесообразным.
Профилактика развития сепсиса – один из наиболее спорных вопросов. Основания для проведения плановых мер по предотвращению развития сепсиса после обширных оперативных вмешательств в онкохирургии:
1) В данном исследовании установлено, что в раннем послеоперационном периоде развивается комбинированный вторичный иммунодефицит. Развитие сепсиса происходит на фоне углубления иммунодефицита.
2) Гипоальбуминемия развивается после обширных хирургических вмешательств в торакоабдоминальной онкологии и усугубляется при сепсисе. Доказан факт увеличения летальности при гипоальбуминемии у пациентов в критических состояниях. В данном исследовании установлена безопасность и эффективность 20% раствора альбумина при сепсисе.
3) В ряде серьезных исследований, посвященных патогенезу обширной тканевой травмы, говорится о необходимости восстановления нормального иммунного ответа и предотвращения генерализации инфекции при помощи терапии, начинаемой сразу после обширного хирургического вмешательства. Предлагаемые препараты: иммуноглобулин, рецепторы к комплементу, G-CSF, IL-13, IFN-, индометацин. В данном исследовании установлено снижение летальности при использовании иммуноглобулина.
4) Оперативные вмешательства, выполняемые в торакоабдоминальной онкологии, являются травматичными, контаминированными, зачастую выполняются пожилым больным с хронической инфекцией.
На основании изложенных фактов, в ОРИТ РОНЦ им. Н.Н. Блохина для плановой профилактики развития сепсиса после обширных оперативных вмешательств в торакоабдоминальной онкологии используются: 1) в качестве коллоидного раствора – 20% раствор альбумина, 3-5 мл/кг веса, 25 мл/час, до достижения концентрации сывороточного альбумина выше 30 г/л; 2) в качестве иммунозаместительной терапии – иммуноглобулин, 3 мл/кг веса, в течение 1-3 послеоперационных суток; 3) в качестве НПВП – диклофенак, 75 мг, в течение 1-5 послеоперационных суток. Состав предлагаемой схемы, его эффективность, как и оправданность профилактики сепсиса вообще, требуют проведения дальнейших, тщательно спланированных исследований.
Выводы.
1. Сепсис – системный воспалительный ответ организма на инфекцию, приводящий к развитию полиорганной недостаточности. Частота развития сепсиса в торакоабдоминальной онкохирургии – 7,7 %. Его основными источниками являются: интраабдоминальная инфекция (перитонит и панкреатит) – 43% и пневмония – 28,5%. Гр-отрицательная микробная флора составляет 65%, Гр-положительная – 30%; грибковая – 5%.
2. Под диагнозом «сепсис» необходимо понимать: «тяжелый сепсис» и «септический шок» – два различных варианта развития септического процесса. Тяжелый сепсис – сочетание инфекции, ССВР и СПОН. Септический шок – сочетание инфекции, ССВР и сосудистой недостаточности в составе СПОН.
3. В основе патогенеза сепсиса лежит комбинированный вторичный иммунодефицит: снижение концентраций иммуноглобулинов классов G, M, A (ниже нормы); развитие абсолютной лимфопении (<1000/мл); подавление экспрессии HLA-DR на моноцитах (<15%); уменьшение активности миелопероксидазы и ранних этапов фагоцитоза нейтрофилов (<5%).
4. Тяжелый сепсис характеризуется избыточной активностью противовоспалительных реакций (снижение концентраций TNF, IL-1 и повышение IL-4), а септический шок – провоспалительных реакций (повышение концентраций TNF, IL-1, IL-6 и снижение IL-4).
5. Развитие септического процесса сопровождается формированием СПОН. В течение первых суток развиваются метаболические нарушения (100% пациентов), сердечно-сосудистая недостаточность (66%), ОПЛ/ОРДС (61,9%). Позже присоединяются нарушения функции почек, печени, гемостаза и ЦНС (40-50% больных). Наибольшую длительность носят проявления метаболических нарушений и ОПЛ/ОРДС.
6. Обязательными и эффективными компонентами интенсивной терапии сепсиса в онкохирургии являются: антибактериальная терапия, гемодинамическая поддержка, респираторная поддержка, нутритивная поддержка, иммунозаместительная терапия, коррекция коагулопатии и профилактика тромбоза глубоких вен, профилактика образования стресс-язв ЖКТ, кортикостероидная терапия.
7. Летальность при сепсисе составляет 29,9%. Ее основными причинами являются: прогрессирование СПОН (41,9%), сосудистой недостаточности (23,3%), инфекционного процесса (16,3%).
8. Достоверными факторами неблагоприятного прогноза летальности при сепсисе являются: нарастание тяжести состояния по шкалам APACHE II (>20 баллов) и SOFA (>9 баллов), увеличение количества органов в составе СПОН (3 и более) и снижение концентрации сывороточного альбумина (<25 г/л).
9. Достоверному снижению летальности при сепсисе способствуют: хирургическая санация очага инфекции (с 62,5 до 25%); эффективная антибактериальная терапия (с 51,1 до 20,2%); иммунозаместительная терапия (с 34,9 до 22,4%); «ранняя целенаправленная терапия» (с 31,1 до 24%).
10. Применение 20% раствора альбумина при сепсисе достоверно снижает частоту развития ОПЛ/ОРДС на 21,4%, не увеличивая летальность.
11. После обширных хирургических вмешательств, проводимых в онкохирургии, необходима плановая профилактика развития сепсиса.
Практические рекомендации.
1. Алгоритм диагностики сепсиса. Первый шаг – наличие очага инфекции. Второй шаг – признаки генерализации инфекции, в виде ССВР (3 или 4 его признака). Третий шаг – подтверждение генерализации инфекции – наличие полиорганной недостаточности. Диагноз: «тяжелый сепсис» (инфекция + ССВР + СПОН) или «септический шок» (инфекция + ССВР + гипотензия в составе СПОН). Диагноз «сепсис» должен быть снят при исчезновении любых двух из трех его признаков: инфекции, ССВР, СПОН.
2. Мониторинг септических больных. Обязательные параметры: АД, ЧД, ЧСС, ЦВД, диурез, t° тела, общий, биохимический и газовый анализ крови, коагулограмма, общий анализ мочи, рентгенография грудной клетки, бактериологические исследования. Дополнительные методы: ДЛА, ДЗЛК, СИ, ОПСС, коллоидно-осмотическое давление крови, прокальцитониновый тест, УЗИ, КТ. Иммунограмма (желательно): иммуноглобулины (G,M,A), цитокины (TNF, IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, IFN-), фагоцитоз (ФИ, ФЧ), HLA-DR.
3. Прокальцитонин. Его концентрацию необходимо определять количественным методом, для контроля эффективности проводимой терапии. При сепсисе диагностически значима концентрация 12,5 нг/мл (чувствительность метода – 87%, специфичность – 94%).
4. Шкала SOFA. На 3-4 сутки от развития сепсиса необходимо провести критический анализ проводимого лечения. Снижение количества баллов по шкале SOFA свидетельствуют об адекватности терапии, рост или отсутствие снижения требуют внесения корректив в проводимую схему лечения.
5. Сывороточный альбумин. Снижение его концентрации < 25 г/л служит показанием для инфузии концентрированного раствора альбумина: 20%, 3-5 мл/кг/сутки, 25-30 мл/час, до достижения концентрации альбумина > 30 г/л.
6. Гемодинамическая поддержка. Равноэффективны и безопасны: растворы ГЭК 200/0,5 и 130/0,4; декстрана и 20% альбумина. Выбор зависит от предпочтений клинициста. Вазоактивная поддержка необходима только при септическом шоке. В качестве комбинации инотропного и вазоактивного препаратов оптимально сочетание норадреналина с допамином или добутамином. Назначение катехоламинов требует контроля гемодинамики.
7. «Ранняя целенаправленная терапия». Наиболее эффективна при септическом шоке. Использование этого алгоритма позволяет быстро восстановить центральную гемодинамику, доставку, потребление кислорода.
8. Респираторная поддержка. Метод выбора – ИВЛ. Особенности: раннее начало, приоритет вспомогательных режимов, ДО 6-10 мл/кг, Рплато < 35 см Н2О, использование РЕЕР в зависимости от концентрации кислорода.
9. Антибактериальная терапия. В режиме де-эскалации. Стартовая терапия: карбапенемы или цефалоспорины IV. Эффективность монотерапии и комбинации а/б препаратов сопоставима.
10. Иммунозаместительная терапия. Компенсирует иммунодефицит и позволяет преодолеть резистентность микроорганизмов к а/б терапии. Равноэффективны: внутривенный иммуноглобулин, 4-5 мл/кг/сут, в течение 3-х дней и активированный протеин С, 24 мкг/кг/час, в течение 96 часов.
11. Профилактика стресс-язв ЖКТ. Для этой цели необходимо использовать ингибиторы протонной помпы, как группу препаратов наиболее эффективно снижающих частоту тяжелых кровотечений.
12. Нутритивная поддержка. Возможна преимущественно при тяжелом сепсисе. Для ее проведения при септическом шоке необходимо стабилизировать гемодинамику и устранить метаболические нарушения.
13. Плановая профилактика сепсиса в онкохирургии необходима. Начало – сразу после обширных хирургических вмешательств в онкологии. Состав: 20% раствор альбумина, 3-5 мл/кг/сут; внутривенный иммуноглобулин, 3 мл/кг/сут; диклофенак, 75 мг/сут. Длительность – трое суток.
Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.
1. Активация фагоцитоза анти ICAM-3 моноклональными антителами. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1996, №121, том 4, с 447-449. (Соавторы: Земсков В.М, Волков Ю.Т, Торина Е.Д, Субботин С.М.).
2. Проблемы и достижения анестезиологии и реаниматологии в онкохирургии.//Анестезиология и реаниматология, 1999, №6, с 37-41. (Соавторы: Горобец Е.С, Свиридова С.П, Буйденок Ю.В, Громова Е.Г.).
3. Возможности иммунопрофилактики гнойно-септических осложнений у онкохирургических больных с помощью гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.//Анестезиология и реаниматология, 2001, №5, с 64-67. (Соавторы: Свиридова С.П, Киселевский М.В.).
4. Экстракорпоральная детоксикация в лечении септического шока у онкологических больных.//1 объединенный конгресс «Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови», Москва, 29-31.05.2002 г. Материалы, с 102. (Соавторы: Сытов А.В, Курмуков И.А, Свиридова С.П.).
5. Функциональная характеристика нейтрофилов периферической крови при хирургическом лечении онкологических больных.//Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2002, №3, с 3-10. (Соавторы: Зубрихина Г.Н, Блиндарь В.Н, Свиридова С.П, Буйденок Ю.В, Барышников А.Ю.).
6. Postoperative pulmonary complications prophylaxis in esophageal cancer surgery.//Int Journ of Cancer, 2002, s13, p 301. (Соавтор: Sviridova S.).
7. Сепсис у онкологических больных в раннем послеоперационном периоде: взгляд клинициста.//Инфекция и антимикробная терапия, 2003, том 5, №1, с 18-21. (Соавторы: Мазурина О.Г, Ломидзе С.В, Сытов А.В, Свиридова С.П.).
8. Иммунокорригирующая терапия сепсиса.//Сепсис в начале XXI века. Практическое руководство. Москва, изд. НЦССХ им. А.Н. Бакулева, 2004, с 89-98.(Соавторы: Свиридова С.П, Мазурина О.Г, Сытов А.В, Казанова Г.В.).
9. Плазменная концентрация прокальцитонина в послеоперационном периоде при хирургических вмешательствах различного вида и объема в онкологии.//Вестник Московского онкологического общества, 2004, №513, с 66-67. (Соавторы: Махлай А.В, Свиридова С.П, Боровкова Н.Б.).
10. Возможности коррекции системной воспалительной реакции после обширной тканевой травмы в онкологии.//Вестник Московского онкологического общества, 2004, № 513, с 63-64. (Соавтор: Свиридова С.П.).
11. Интенсивная терапия тяжелого сепсиса и септического шока.//Вестник Московского онкологического общества, 2004, №513, с 65-66. (Соавторы: Свиридова С.П, Сытов А.В, Казанова Г.В, Мазурина О.Г, Сотников А.В.).
12. Основные принципы периоперационной интенсивной терапии у больных раком пищевода.//Медицина критических состояний, 2005, №1, с 42-49. (Соавторы: Свиридова С.П, Мазурина О.Г, Сытов А.В, Баландин В.В.).
13. Церулоплазмин в комплексе интенсивной терапии раннего послеоперационного периода у больных раком желудка и пищевода.//Сибирский консилиум, 2006, №1 (48), с 77. (Соавторы: Сытов А.В, Казанова Г.В, Блиндарь В.Н, Свиридова С.П.).
14. Иммунокорригирующая терапия сепсиса.//Сепсис в начале XXI века. Практическое руководство. Москва, «Литтерра», 2006, с 113-123. (Соавторы: Свиридова С.П, Мазурина О.Г, Сытов А.В, Казанова Г.В.).
15. Иммунотерапия у больных с перитонитом.//Перитонит. Практическое руководство. Москва, «Литтерра», 2006, с 169-175. (Соавторы: Свиридова С.П, Казанова Г.В, Сытов А.В, Мазурина О.Г.).
16. Сепсис.//Хирургические инфекции. Практическое руководство. Москва, «Литтерра», 2006, с 176-268. (Соавторы: Ерюхин И.А, Шляпников С.А, Зуева Л.П, Луфт В.М, Мамонтова О.А, Гельфанд Е.Б, Яковлева И.И.).
17. Иммунный ответ организма на хирургическую инфекцию.// Хирургические инфекции. Практическое руководство. Москва, «Литтерра», 2006, с 89-108. (Соавтор: Свиридова С.П.).
18. Интенсивная терапия тяжелого сепсиса.//4 съезд онкологов и радиологов стран СНГ. Баку, 28-30.09.06. Материалы, с 281. (Соавтор: Свиридова С.П.).
19. Ценность прокальцитонина в диагностике гнойных осложнений в онкохирургии.//4 съезд онкологов и радиологов стран СНГ. Баку, 28-30.09.06. Материалы, с 165. (Соавторы: Свиридова С.П, Махлай А.В.).
20. Интенсивная терапия сепсиса у онкохирургических больных.//Инфекции в хирургии, 2007, том 5, №1, с 43-46. (Соавторы: Свиридова С.П, Сытов А.В, Ломидзе С.В, Жужгинова О.В, Боровкова Н.Б, Казанова Г.В.).
21. Роль альбумина в инфузионной терапии при остром послеоперационном повреждении легких у больных раком пищевода.//Вестник интенсивной терапии, 2007, №1, с 60-65. (Соавторы: Свиридова С.П, Баландин В.В.).
22. Инфузионная терапия после расширенных и комбинированных хирургических вмешательств при раке пищевода.//Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2008, том 19, №2, с 63-68. (Соавторы: Свиридова С.П, Баландин В.В, Ломидзе С.В, Сытов А.В, Боровкова Н.Б.).
23. Сепсис у онкохирургических больных.//Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2008, том 19, №2, с 75-78.
24. Оценка значимости факторов риска острого повреждения легких у онкологических больных после обширных хирургических вмешательств, сопровождающихся массивной кровопотерей.//Общая реаниматология, 2008, №3, с 14-17. (Соавторы: Ломидзе С.В, Свиридова С.П, Сытов А.В.).
