А й л о в а светлана александровна оптимизация многокомпонентного лечения опухолей билиопанкреатодуоденальной зоны
На правах рукописи
М И Х А Й Л О В А
Светлана Александровна
ОПТИМИЗАЦИЯ МНОГОКОМПОНЕНТНОГО ЛЕЧЕНИЯ
ОПУХОЛЕЙ БИЛИОПАНКРЕАТОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ
14.00.14 - онкология
А В Т О Р Е Ф Е Р А Т
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Томск – 2007
Работа выполнена в ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия
дополнительного образования Росздрава».
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор
член-корреспондент РАМН Важенин Андрей Владимирович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Альперович Борис Ильич
доктор медицинских наук Афанасьев Сергей Геннадьевич
доктор медицинских наук, профессор Бражникова Надежда Архиповна
Ведущая организация:
ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
Защита состоится «___» июня 2007 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 001.032.01 при Научно-исследовательском институте онкологии Томского научного центра СО РАМН (634009, г.Томск, пер. Кооперативный, 5).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН.
Автореферат разослан «____» ______________ 2007г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук Фролова И.Г.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Опухоли органов билиопанкреатодуоденальной зоны (БПДЗ) составляют 15% всех злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта и имеют тенденцию к увеличению (В.И. Чиссов, 2005; Da Silva, 1994). Среди органов БПДЗ опухолью наиболее часто поражается поджелудочная железа – 63-86%. Причем более 60% новообразований приходится на ее головку (А.А. Гарин, 1999). За последние 50 лет в индустриально развитых странах (США, Великобритания) заболеваемость выросла более чем в 3 раза и достигла уровня 9,0 на 100 тыс. населения. В России этот показатель равен 8,2 на 100 тыс. населения. В структуре онкологических заболеваний рак поджелудочной железы занимает 9-е место, а среди опухолей желудочно-кишечного тракта находится на 3-м месте после рака желудка и толстой кишки (А.А. Гарин, 1999; N.V. Adsay, 2005). Второй по частоте опухолью БПДЗ является рак большого дуоденального сосочка (БДС), который составляет 1,6-2,0% всех злокачественных новообразований (Д.Ф. Благовидов, 1987; В.А. Самсонов, 1998). Рак внепеченочных желчных протоков (включая опухоли дистального отдела холедоха и желчный пузырь) составляет 1-3% всех злокачественных опухолей и 3-18% новообразований органов БПДЗ (Н.Н. Блохин, 1982; В.Д. Федоров, 2000).
На сегодняшний день ведущим методом комбинированного лечения злокачественных опухолей БПДЗ является хирургический, при этом операбельность, по разным данным, не превышает 15-17% (R.F. Holbrook, 1996; H. Keck, 1996; P.C. McGrath, 1996). Богатое кровоснабжение органов данной зоны, близость магистральных сосудов, густая сеть анастомозов между лимфатическими сосудами и узлами, наряду с биологическими особенностями опухоли, способствуют раннему лимфогенному и гематогенному метастазированию. Отдаленные результаты лечения рака поджелудочной железы до настоящего времени остаются крайне неудовлетворительными. Большинство больных (до 90%) умирают в течение года после установления диагноза. Медиана выживаемости больных, по американским данным, составляет 4,1 месяца, пять лет выживают менее 5% заболевших (K.W. Millikan, 1999). Соотношение показателей смертности к заболеваемости по данным ВОЗ равняется 0,99 (А.А. Гарин, 1999).
Выживаемость остается низкой и у больных, перенесших, казалось бы, радикальное удаление опухоли. В то же время обследование и лечение этих больных, в особенности с механической желтухой, является крайне дорогостоящим и требующим довольно длительного стационарного лечения. Минимальное время для купирования механической желтухи и подготовки больного к радикальной операции составляет не менее 2-3 недель (М.В. Данилов, 1997; Ю.И. Патютко, 1996; С.С. Харнас, 2003).
Решению проблемы лечения рака поджелудочной железы, особенно проксимальной локализации, с позиции хирургии препятствует много дискутабельных и противоречивых положений. В частности, какой обоснован объем операции – стандартная, радикальная или расширенная панкреатодуоденальная резекция, насколько приемлема паллиативная ПДР или тотальная панкреатэктомия, эффективна ли адъювантная и неоадъювантная терапия (В.Д. Федоров, 2000). В итоге имеется широкий диапазон взглядов в отношении не только допустимых и рациональных границ оперативного лечения, но и выбора метода операции, а также выбора метода лечения в целом (В.А. Кубышкин, 2003).
Большинство авторов считает, что злокачественные новообразования БПДЗ высокорезистентны к химиолучевому воздействию (Р.А. Алибегов, 2003; В.А. Бородач, 1996). Из-за низкой чувствительности опухоли стандартов для лекарственного и лучевого лечения рака поджелудочной железы, БДС и внепеченочных желчных протоков не существует. Симптоматическая терапия, даже при использовании всего спектра воздействий, может оказывать лишь незначительный благоприятный эффект. Поэтому основное внимание исследователей направлено на получение не только объективного эффекта в виде регрессии опухоли, но главным образом – на достижение улучшения качества жизни и продления ее (J.S. Chen, 2003; J.P. Hoffman, 2002; K. Ridwelski, 2005).
Цель исследования:
улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных злокачественными новообразованиями билиопанкреатодуоденальной зоны путем оптимизации радикальных хирургических операций, а также послеоперационного лучевого и лекарственного лечения.
Задачи исследования:
- Сравнить непосредственные и отдаленные результаты при различных восстановительных вариантах панкреатодуоденальных резекций и различных способах обходных билиодигестивных анастомозов.
- Проанализировать результаты различных способов малоинвазивной желчной декомпрессии при механической желтухе и определить наиболее оптимальные из них.
- Разработать критерии прогноза переносимости оперативных вмешательств на органах билиопанкреатодуоденальной зоны.
- Изучить непосредственные и отдаленные результаты у больных с опухолями билиопанкреатодуоденальной зоны, получавших лучевое лечение и химиотерапию и сравнить их с контрольной группой без лечения.
- Сравнить эффективность различных комбинаций химиотерапии при опухолях билиопанкреатодуоденальной области.
- Разработать клинические рекомендации по оптимизации лечения больных злокачественными новообразованиями поджелудочной железы, большого дуоденального сосочка и внепеченочных желчных протоков.
Основные положения, выносимые на защиту:
- Восстановительный этап панкреатодуоденальной резекции с сохранением желудка, привратника и части двенадцатиперстной кишки и формированием панкреатогастроанастомоза дает наилучшие непосредственные и отдаленные функциональные результаты и оправдан с онкологической точки зрения.
- У больных с распространенными опухолями БПДЗ паллиативные операции на высоте механической желтухи не вызывают увеличения частоты послеоперационных осложнений и летальности, что является основанием для их одноэтапного метода лечения.
- Из наружных способов декомпрессии желчных путей при механической желтухе опухолевой этиологии наиболее предпочтительной является лапароскопическая холецистостомия.
- Послеоперационная дистанционная лучевая терапия в суммарной дозе 50 Гр у больных с опухолями поджелудочной железы и большого дуоденального сосочка не увеличивает риска аррозивных кровотечений, достоверно повышает продолжительность жизни, а при раке проксимального отдела холедоха является неэффективной.
- Паллиативная химиотерапия при распространенных опухолях БПДЗ увеличивает среднюю продолжительность жизни больных.
Научная новизна исследования.
На большом клиническом материале представлены результаты различных способов малоинвазивной разгрузки желчных путей при механической желтухе опухолевой этиологии, изучена средняя продолжительность сроков разгрузки, детально проанализированы различные осложнения и на основании этого впервые предложены патогенетически обоснованные виды желчной декомпрессии.
На основании интегральной оценки тяжести послеоперационного периода после панкреатодуоденальных резекций впервые предложен вариант восстановительного этапа этой операции с сохранением не только привратника, но и дистальной части двенадцатиперстной кишки, позволяющий улучшить непосредственные и отдаленные функциональные результаты. Впервые с использованием методов биостатистики доказана онкологическая оправданность пилоросохраняющих вариантов ПДР.
Выявлены патогенетические аспекты развития послеоперационных осложнений после панкреатодуоденальных резекций и на основании этого впервые внедрен вариант декомпрессионного дренирования панкреатогастроанастомоза, позволяющий снизить до минимума риск несостоятельности и послеоперационного панкреатита (патент РФ № 2263517). Впервые внедрен универсальный ранорасширитель для выполнения операций на органах брюшной полости (патент РФ № 2220668).
Впервые в работе вскрыты важные патогенетические механизмы развития гнойно-септических осложнений и высокой летальности при двухэтапном подходе к лечению неоперабельных опухолей БПДЗ, осложненных механической желтухой.
Впервые с использованием современных методов биостатистики разработаны дискриминантные ключи, позволяющее прогнозировать переносимость любого оперативного вмешательства на органах БПДЗ и отдельно панкреатодуоденальной резекции. Применение расчетов с помощью дискриминантных ключей в комплексе предоперационных обследований может помочь в выборе оптимальной тактики ведения больного, избежать напрасных дорогостоящих методов исследования и сократить до минимума предоперационную подготовку путем отказа от предварительного дренирования желчных путей.
Изучены патогенетические аспекты развития синдрома абдоминальной компрессии у больных после операций на органах БПДЗ и впервые с целью ранней диагностики послеоперационных внутрибрюшных осложнений внедрен мониторинг внутрибрюшного давления (патент РФ № 2284747).
Впервые проведен анализ результатов послеоперационной дистанционной лучевой терапии при местно-распространенных опухолях БПДЗ и сделан вывод о ее эффективности при раке поджелудочной железы и БДС и отсутствии положительного влияния на выживаемость больных при опухолях проксимального отдела холедоха.
Изучены токсические свойства, недостатки и преимущества различных схем химиотерапии при опухолях БПДЗ III-IV стадий, исследованы сравнительные данные продолжительности жизни больных без противоопухолевой терапии и с использованием пяти различных комбинаций цитостатиков и гормональных препаратов. На основании этого впервые обоснованы варианты рациональной противоопухолевой химиотерапии при местно-распространенных и метастатических опухолях поджелудочной железы, БДС, внепеченочных желчных протоков и желчного пузыря.
Практическая значимость.
На основании изучения результатов применения различных способов желчной декомпрессии при механической желтухе предложены оптимальные варианты с минимальным уровнем осложнений.
Предложен новый вариант восстановительного этапа панкреатодуоденальной резекции с сохранением привратника и нижне-горизонтальной части двенадцатиперстной кишки, позволяющий улучшить непосредственные и отдаленные функциональные результаты после этой операции. В восстановительном этапе ПДР предложен вирсунго-гастроанастомоз и доказано его преимущество в плане снижения риска послеоперационных осложнений. Внедрен оригинальный универсальный ранорасширитель для выполнения операций на органах брюшной полости.
Предложен оригинальный метод декомпрессионного дренирования панкреатогастроанастомоза управляемым дренажом, позволяющий снизить до минимума риск развития несостоятельности панкреатодигестивного анастомоза и послеоперационного панкреатита.
На основании анализа послеоперационных осложнений и летальности доказано преимущество одноэтапного подхода к лечению неоперабельных опухолей БПДЗ, осложненных механической желтухой.
Дополнительно к предоперационному стадированию опухолей БПДЗ разработаны дискриминантные ключи для выбора объема оперативного вмешательства на этапе ранней диагностики и на этом основании предложен алгоритм дальнейшей лечебной тактики.
Внедрен новый способ измерения внутрибрюшного давления, позволяющий в динамике оценивать течение послеоперационного периода при операциях на органах БПДЗ и в максимально ранние сроки заподозрить развитие внутрибрюшных осложнений.
Определены показания к послеоперационной дистанционной лучевой терапии при различных опухолях БПДЗ, разработаны меры профилактики ранних лучевых реакций. На основании сравнительного анализа различных схем лекарственного лечения при опухолях БПДЗ предложены оптимальные варианты химиотерапии у больных с различным статусом Карновского.
Результаты работы внедрены в клиническую практику и используются в повседневной работе хирургов онкологических отделений: Челябинского областного онкологического центра, ЛПУ гг. Челябинска, Тюмени, Копейска, Магнитогорска и используются в преподавании на кафедрах онкологии и радиологии, хирургии и эндоскопии УГМАДО.
Апробация работы
Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены на: Учредительном съезде Российского общества хирургов-гастроэнтерологов (Сочи, 2004); ХI международной конференции хирургов-гепатологов России и стран СНГ (Омск, 2004); Первом конгрессе московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь» (Москва, 2005); Российской научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в онкологической практике» (Барнаул, 2005); Международном хирургическом конгрессе «Новые технологии в хирургии» (Ростов-на-Дону, 2005), VI съезде онкологов и радиологов СНГ (Баку, 2006).
Публикации
По теме диссертации опубликована 51 печатная работа, в том числе статей в рецензируемых и рекомендованных ВАК изданиях - 14, 2 монографии, получено 3 патента РФ, имеется 1 приоритетная справка, зарегистрировано 7 рационализаторских предложений.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 250 страницах, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 467 источников, из них 243 отечественных, приложения. Работа иллюстрирована 48 таблицами, 23 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
В материал исследования вошли 620 больных с опухолями билиопанкреатодуоденальной зоны (БПДЗ), проходивших лечение в Городской клинической больнице № 6 г.Челябинска, Челябинском областном онкологическом диспансере и Дорожной клинической больнице г.Челябинска в период с 1995 по 2005 годы. Лиц мужского пола в материале исследования было 307, что составило 49,52%. Женщин – 313 (50,48%). Соотношение мужчин и женщин было практически одинаково, несмотря на имеющиеся литературные данные о более частой встречаемости опухолей БПДЗ у мужчин. Возрастной интервал 61-70 лет содержал наибольшее число наблюдений у лиц обоего пола: 116 мужчин (37,79%) и 110 женщин (35,14%). Среди всех опухолей БПДЗ наиболее часто встречались опухоли поджелудочной железы – 445 наблюдений (71,78%), причем локализация опухоли в головке железы по отношению к ее остальным отделам была у 80,22% больных. Рак БДС зарегистрирован у 102 больных (16,45%), внепеченочных желчных ходов – у 54 (8,71%). Реже всего были отмечены раки желчного пузыря – 19 наблюдений (3,07%). Опухоли I стадии были зарегистрированы у 69 больных (11,13%), II стадии – у 108 (17,42%), III стадии – у 85 (13,71%), IVa стадии – у 138 (22,26%), IVb стадии – у 220 (35,48%). Для разных локализаций в БПДЗ наблюдались почти равные частоты возникновения опухолей у мужчин и женщин, а для каждой локализации в отдельности – близкие распределения частот по стадиям. Единственным исключением из этого правила был рак желчного пузыря, который отмечался в 5 раз чаще у женщин. В ходе двухфакторного дисперсионного анализа была обнаружена тенденция к различиям между мужчинами и женщинами по среднему возрасту заболевания: опухоли БПДЗ у мужчин регистрировались на несколько лет раньше, чем у женщин (в среднем на 6 лет).
Механическая желтуха при поступлении в стационар наблюдалась у 550 больных (88,7%), у 70 пациентов ее не было (11,3%). У 40,97% исследуемых больных исходный уровень билирубина был до 140 мкм\л, у 29,2% - до 225 мкм\л, у 14,8% - до 300 мкм\л и у 93 пациентов он превышал 300 мкм\л.
Для ликвидации желчной гипертензии при механической желтухе применялись малоинвазивные способы желчной декомпрессии. Всего было выполнено 336 таких процедур. Число малоинвазивных процедур превышало число больных, т.к. в 30 наблюдениях у больных приходилось выполнять процедуру дренирования дважды или переходить на другой вид дренирования. Наиболее часто в качестве дренирующей операции применялась чрескожная чреспеченочная холецистостомия (ЧЧХС) под УЗК – она использовалась у 108 больных (32,1%). У 106 пациентов (31,5%) после предварительной диагностической лапароскопии была наложена лапароскопическая холецистостома. При отсутствии функции желчного пузыря больным в 84 наблюдениях была сформирована чрескожная чреспеченочная холангиостома (ЧЧХГС) под УЗК, что составило 25% от общего числа дренирующих операций. ЭПСТ и стентирование холедоха были произведены 24 больным (7,1%). Наиболее редко при отсутствии технических возможностей использования ультразвуковых и лапароскопических методик у 14 больных (4,2%) была сформирована холецистостома из мини-лапаротомного доступа в правом подреберье. При сравнении групп больных, подвергнутых различным способам разгрузки желчных путей, по возрасту, не было выявлено статистической разницы между ними (H[2;336]=2,245; Р=0,691). Средний возраст составил 62,0 ± 0,69 года. Межгрупповых различий по соотношению полов также обнаружено не было (G2[4]=1,441; Р=0,837). Группы не различались и по уровню исходного общего билирубина: H[2;336]=4,797; Р=0,309; средний уровень билирубина составил 220,2 ± 0,69 мкм/л.
Для поиска различий между применяемыми способами желчной декомпрессии были взяты признаки: средний срок желчной декомпрессии, суточный дебит желчи, количество и характеристика осложнений, частота повторных манипуляций и смен вида дренирования.
Значимых статистических различий в сроках того или иного вида желчной декомпрессии не было получено: H[4;336]=5,092; Р=0,278. Наиболее выделялась группа холецистостомии из мини-доступа: в ней средний срок разгрузки желчных путей на 7 и более суток превышал аналогичные сроки в остальных группах (Табл. 1).
Таблица 1
Сроки предоперационной желчной декомпрессии при различных способах дренирования
| № п/п | Способ желчной декомпрессии | Среднее ± стандартная ошибка, сут. | Минимальное - максимальное значение, сут. |
| 1. | ЧЧХС под УЗК | 19,9 ± 1,13 | 3 – 47 |
| 2. | ЧЧХГС под УЗК | 20,4 ± 2,48 | 2 – 101 |
| 3. | Лапароскопическая холецистостомия | 22,7 ± 1,64 | 2 – 60 |
| 4. | Холецистомия из мини-доступа | 29,6 ± 5,85 | 14 – 56 |
| 5. | ЭПСТ, стентирование холедоха | 19,2 ± 3,12 | 8 – 42 |
Статистически значимых различий в объемах суточной потери желчи также не было получено: H[3;336]=1,222; Р=0,748.
Осложнения при выполнении разгрузки желчных путей встретились у 48 пациентов, что составило 14,3%. Удельный вес осложнений был выше в группе больных с чрескожными чреспеченочными холецистостомиями (23,2%), несмотря на кажущуюся относительную техническую «простоту» данной процедуры по сравнению с остальными. В 19 наблюдениях чрескожная чреспеченочная холецистостомия под УЗК не привела к декомпрессии желчных путей, что потребовало через несколько суток повторной процедуры дренирования желчного пузыря или наложения холангиостомы аналогичным способом. Удельный вес перехода ЧЧХС на ЧЧХГС составил 9,3%. Необходимо отметить, что возникновение несостоятельности наружных холецисто- и холангиостом с развитием гнойного желчного перитонита вынуждало к отказу от выполнения билиодигестивных анастомозов, в этих случаях при выполнении экстренных санационных лапаротомий производили наружное дренирование холедоха по Вишневскому. В группе больных с ретроградным эндоскопическим дренированием наблюдалось пять осложнений в виде кровотечения в просвет кишечника после ЭПСТ, что составило 20,8%. У всех наблюдаемых больных кровотечение было остановлено консервативными мероприятиями.
Наиболее распространенным видом осложнений была несостоятельность и миграция наружных дренажей с развитием ограниченного или разлитого желчного перитонита. Всего было зарегистрировано 20 таких осложнений, что составило 41,7% от общего числа осложнений во всех группах. Из них половина осложнений приходилась на чрескожную чреспеченочную холецистостомию под ультразвуковым контролем. При лапароскопической холецистостомии всего было зарегистрировано 6 осложнений, что составило 5,7%. В то же время только при этом виде дренирования одновременно представлялась возможность во время выполнения диагностической лапароскопии тщательно осмотреть все отделы брюшной полости, оценить распространенность опухолевого процесса, исключить канцероматоз брюшины и метастатическое поражение печени, а также взять материал для гистологического исследования. При выполнении холецистостомии из мини-лапаротомного доступа с использованием ранорасширителя М.И. Прудкова обзор брюшной полости был ограничен сегментами печени, находящимися вблизи желчного пузыря, и подпеченочным пространством.
Для определения статистических различий по количеству осложнений в той или иной группе желчного дренирования была определена общая частота осложнений, частота повторного дренирования и смены вида дренирования. Было выявлено, что повторное дренирование и смена вида дренирования использовались примерно в равной пропорции при всех видах желчной декомпрессии, кроме ХС из мини-доступа (Табл. 2).
Таблица 2
Характеристика различных способов предоперационной декомпрессии желчных путей
| № п/п | Способ желчной декомпрессии | Общая частота осложнений | Частота повторного дренирования | Частота смены вида дренирования |
| 1. | ЧЧХС | 25 (32,5%) | 9 (36,0%) | 10 (40,0%) |
| 2. | ЧЧХГС | 12 (24,5%) | 3 (25,0%) | 2 (16,7%) |
| 3. | ЛХС | 6 (11,1%) | 1 (16,7%) | 2 (33,3%) |
| 4. | ХС из мини-доступа | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| 5. | ЭПСТ, стентирование холедоха | 5 (26,2%) | 2 (40,0%) | 1 (20,0%) |
| Всего | 48 (100%) | - | - | |
Межгрупповые различия по общей частоте осложнений были статистически значимыми: точное значение статистики максимального правдоподобия составило: G2[4]=13,000; Р=0,014. В ходе расчетов было установлено, что выявленные различия связаны с низкой частотой осложнений в группах ЛХС и ХС из мини-доступа, в то время как группы ЧЧХС, ЧЧХГС и ЭПСТ+стентирование холедоха не различались между собой (G2[2]=1,008; Р=0,600). Подводя итог сравнительному анализу различных видов малоинвазивного предоперационного дренирования желчных путей при механической желтухе, мы пришли к следующим выводам:
- Выбор того или иного метода декомпрессии билиарной системы не дает преимуществ в сроках предоперационной подготовки больных с механической желтухой.
- При наличии сохраненной функции желчного пузыря предпочтительными в плане минимального числа осложнений являются лапароскопическая холецистостомия и холецистостомия из мини-доступа.
- Возможность во время диагностической лапароскопии оценить распространенность опухолевого процесса и осмотреть все отделы брюшной полости, а при необходимости и взять материал для морфологического исследования определяет преимущество лапароскопической холецистостомии перед холецистостомией из мини-лапаротомного доступа.
- Чрескожная чреспеченочная холангиостомия под ультразвуковым контролем, несмотря на большую частоту осложнений, зачастую является единственным методом декомпрессии билиарной системы, так как у многих пациентов либо отсутствует, либо не функционирует желчный пузырь, а уровень блока желчной системы находится выше места впадения пузырного протока в гепатикохоледох.
Оперативные вмешательства различных объемов были выполнены 550 пациентам из материала исследования, что составило 88,7% (Табл. 3).
Таблица 3
Распределение пациентов по видам оперативных вмешательств
| Объем операции | Количество больных |
| Панкреатодуоденальная резекция | 102 |
| Дистальная резекция поджелудочной железы | 16 |
| Папиллэктомия | 12 |
| Резекция опухоли желчных протоков, бигепатикоэнтероанастомоз | 2 |
| Резекция опухоли ворот печени, тетрагепатикоэнтероанастомоз | 1 |
| Гепатикоэнтероанастомоз | 121 |
| Холецистоэнтероанастомоз | 172 |
| Другие виды обходных анастомозов | 26 |
| Лапаротомия, холецистэктомия, наружное дренирование желчных протоков, в т.ч. реканализация опухоли с СТД | 60 |
| Эксплоративная лапаротомия | 38 |
| Всего: | 550 |
В 70 наблюдениях (11,3%) операции больным не проводились, так как в процессе предоперационного обследования были установлены генерализованные формы рака поджелудочной железы и БДС. Из этой группы больных у 53 не наблюдалось механической желтухи, у 17 для ее ликвидации была произведена эндоскопическая папиллосфинктеротомия с последующим стентированием холедоха. Из 550 оперированных больных в ходе операции удалось резецировать опухоли у 133, таким образом, резектабельность опухолей БПДЗ в исследуемом материале составила 21,45%.
Операции панкреатодуоденальной резекции (ПДР) были выполнены 102 больным по поводу злокачественных опухолей головки поджелудочной железы, Фатерова сосочка и дистального отдела холедоха. Стандартная гастропанкреатодуоденальная резекция, выполненная 73 больным, включала моноблочное удаление 2/3 желудка, головки поджелудочной железы и 12-перстной кишки с регионарной лимфодиссекцией. Восстановительный этап этой операции выполнялся в двух вариантах. У 30 пациентов было выполнено наружное дренирование панкреатического протока + гепатико-энтероанастомоз + гастроэнтероанастомоз на одной петле тощей кишки (рис.1.). У 43 больных был сформирован терминолатеральный панкреато- или вирсунгоэнтероанастомоз + гепатикоэнтероанастомоз + гастроэнтероанастомоз (рис.2.).
У 29 больных были выполнены пилоросохраняющие варианты ПДР. При этом двенадца
При выполнении пилоросохраняющих вариантов панкреатодуоденальной резекции (29 больных) двенадцатиперстная кишка проксимально пересекалась на 1,5-2 см ниже привратника, дистально – на уровне перехода нисходящей части в нижне-горизонтальную. Таким образом создавались условия для формирования дуодено-дуоденоанастомоза. Восстановительный этап при этом представлял собой последовательную цепь соустий: панкреатогастроанастомоз + дуодено-дуодено/еюноанастомоз + гепатикоэнтероанастомоз «конец в бок» на отключенной по Ру петле тощей кишки (рис.3.).
При данном варианте восстановительного этапа сохранялся естественный пассаж пищи через желудок, привратник и часть двенадцатиперстной кишки, что препятствовало развитию постгастрорезекционных синдромов. Для снижения риска несостоятельности панкреатогастроанастомоза и послеоперационного панкреатита мы использовали декомпрессию Вирсунгова протока силиконовым стентом или катетером, легко удаляемым в послеоперационном периоде (Патент РФ № 2263517) (рис.3.). Кроме того, в процессе операций на органах БПДЗ для упрощения мобилизации органов мы использовали оригинальный ранорасширитель (патент РФ № 2220668).
Для изучения непосредственных и отдаленных результатов панкреатодуоденальных резекций были выделены три группы больных в зависимости от варианта восстановительной части этой операции. В основную группу (n=29) вошли пациенты с пилоросохраняющим вариантом ПДР и панкреатогастроанастомозом. В первую группу сравнения вошли больные без формирования панкреато-дигестивного анастомоза, им было выполнено наружное дренирование главного панкреатического протока (n=30). Во вторую группу сравнения вошли пациенты с классической гастропанкреатодуоденальной резекцией и формированием панкреато- или вирсунгоэнтероанастомоза (n=43).
Исследуемые группы были сопоставимы для сравнения по возрасту, полу, локализации опухоли и стадии опухолевого процесса (G2[8]=3,873; P=0,935). Различия в средней продолжительности операций были статистически незначимыми: H[2;102]=4,222; Р=0,121. Всего в ближайшем послеоперационном периоде осложнения были отмечены у 36 больных (35,3%). В первые 30 суток после ПДР умерли 14 пациентов. Общая послеоперационная летальность после ПДР составила 13,7%. Однако необходимо отметить, что этот показатель был различным в разные периоды времени. Так, например, с 1995г. по 1999г. летальность после ПДР составляла 19,2%, а с 2000г. по 2005г. летальных исходов не было. Наиболее часто причиной смерти больных являлись осложнения, связанные с оставшейся культей поджелудочной железы - 6(42,9% от всех летальных исходов): ее некроз в 4 наблюдениях и несостоятельность панкреатодигестивного анастомоза у 2-х больных (табл.4.).
Таблица 4
Основные причины летальных исходов у больных после ПДР
| Осложнения, являвшиеся причиной смерти у больных после панкреатодуоденальной резекции | Число больных | |
| Абс. | % | |
| Некроз культи поджелудочной железы | 4 | 28,6 |
| Несостоятельность панкреато (вирсунго) энтероанастомоза | 2 | 14,3 |
| Несостоятельность гепатикоэнтероанастомоза | 1 | 7,1 |
| Несостоятельность гастроэнтероанастомоза | 1 | 7,1 |
| Аррозивное внутрибрюшное кровотечение | 2 | 14,3 |
| Прогрессирующая печеночная недостаточность | 2 | 14,3 |
| Острая сердечная недостаточность | 1 | 7,1 |
| Некроз поперечно-ободочной кишки | 1 | 7,1 |
| Всего: | 14 | 100,0 |
Несмотря на техническую простоту исполнения, сокращение времени операции, результаты наружного дренирования панкреатического протока нельзя было признать удовлетворительными. Применение этой методики не снижало риска развития послеоперационного некроза культи поджелудочной железы. Из 6 летальных исходов в этой группе панкреонекроз наблюдался у трех пациентов. Изолированное вшивание панкреатического протока в просвет отключенной тонкой кишки (вирсунгоэнтероанастомоз) с декомпрессивным дренированием было выполнено у 33 больных. В этой группе из трех летальных исходов у двух больных наблюдалась несостоятельность анастомозов и у одного – некроз культи поджелудочной железы. Летальность в этой группе составила 9,1%.
У 29 пациентов с пилоросохраняющим вариантом панкреатодуоденальной резекции был сформирован панкреатогастроанастомоз. С целью снижения риска несостоятельности панкреатогастроанастомоза и послеоперационного панкреатита использовался оригинальный способ создания изолированного соустья между главным панкреатическим протоком и просветом желудка с удаляемым декомпрессивным дренажом (Приоритетная справка № 2006108997/14(009792).(рис.4.).
Летальности в этой группе больных не наблюдалось. Не было зарегистрировано ни одного случая несостоятельности этого вида соустья или некроза культи поджелудочной железы. Преимуществами этого метода являются хорошее кровоснабжение желудка, низкое внутрипросветное давление, профилактика острых изъязвлений в желудке щелочным секретом поджелудочной железы. В этой группе больных, учитывая также и сохраненную функцию привратника, наблюдалось значительно меньше функциональных пищеварительных расстройств. Нарушения функции пищеварения оценивались в раннем послеоперационном периоде по данным рентгеноскопии желудка, а в поздние сроки – по клинико-лабораторным данным, по динамике веса и общему состоянию больных, оцениваемому по шкале Карновского.
Различия в тяжести послеоперационного периода для сравниваемых групп ПДР оценивались по следующим шести показателям: продолжительность пареза желудочно-кишечного тракта и гастростаза, продолжительность пребывания в реанимационном отделении, общая продолжительность госпитальной реабилитации, количество осложнений и относительная частота смерти в стационаре (табл. 5). Различия по показателям оценивались по Н-критерию Краскела-Уоллиса.
Таблица 5
Сравнительная оценка тяжести послеоперационного периода в группах больных с панкреатодуоденальной резекцией
| № п/п | Показатели | Сравниваемые группы ПДР | |||
| 1 Группа сравнения | 2 Группа сравнения | Основная группа | Оценка значимости различий | ||
| Количество пациентов | 30 | 43 | 29 | ||
| 1. | Продолжительность гастростаза, сутки | 7,9±0,76 (2)* | 9,2±1,93 (3) | 7,4±1,27 (1) | H[2;102]=1,493 Р=0,474. |
| 2. | Продолжительность пареза, сутки | 9,1±0,73 (2) | 9,2±0,86 (3) | 7,5±0,87 (1) | H[2;102]=6,178 Р=0,046 |
| 3. | Продолжительность пребывания в реанимации, сутки | 8,2±0,72 (2) | 8,6±2,02 (3) | 7,3±1,10 (1) | H[2;102]=1,734 Р=0,420 |
| 4. | Продолжительность госпитальной реабилитации, сутки | 30,3±2,53 (2) | 36,6±3,98 (3) | 24,5±3,78 (1) | H[2;102]=4,013 Р=0,135 |
| 5. | Частота осложнений, % | 53,3 (3) | 34,9 (2) | 17,2 (1) | H[2;102]=3,274 Р=0,032 |
| 6. | Летальность в стационаре, % | 20,0 (3) | 18,6 (2) | 0,0 (1) | G2[2]=5,091 P=0,119 |
| Интегральный показатель тяжести послеоперационного периода (средний ранг по 6 показателям) | 2,17 | 2,83 | 1,00 | 2[2]= 10,333; Р=0,006 | |
* в скобках приведено ранговое место значения показателя. Жирным шрифтом выделены значения P<0,05.
Как видно из таблицы 5, статистически значимые различия были обнаружены по продолжительности пареза ЖКТ и частоте осложнений. Однако в ряде случаев вероятность гипотезы отсутствия межгрупповых различий P была все же мала и приближалась к 10%. Для всех показателей, кроме длительности операции, минимальные значения наблюдались в основной группе.
Поэтому нами была предпринята попытка объединения различных показателей тяжести послеоперационного периода в один интегральный показатель. Для этого групповые средние значения были ранжированы от минимального значения до максимального: т.е. группа с минимальным значением получала ранг 1, с промежуточным – 2 и с максимальным – 3. Эти значения также представлены в таблице 5. Их анализ с помощью критерия Фридмана для рандомизированных блоков показал, что группы высоко статистически значимо различались по средним рангам, а между разными показателями наблюдалась высокая согласованность: коэффициент конкордации Кенделла составил 0,75. В этих условиях средние ранги могут выступать в качестве интегральных показателей тяжести послеоперационного периода. Этот показатель был минимален в основной группе (1,00) и максимален в группе сравнения 2 (2,83). Таким образом, тяжесть послеоперационного периода была минимальной в группе пилоросохраняющих ПДР с панкреатогастроанастомозами, максимальной – в группе классических ПДР с панкреатодигестивными анастомозами. Группа больных с ПДР и наружным дренированием панкреатического протока занимала промежуточное положение, но в то же время в этой группе уровень послеоперационных осложнений и летальности оказался максимальным.
Для оценки онкологической оправданности пилоросохраняющих вариантов ПДР были исследованы отдаленные результаты лечения в тех же группах сравнения. Из 102 больных с различными вариантами ПДР, за исключением 14 умерших в стационаре в ранний послеоперационный период, удалось проследить 71 пациента. Оценка статистической значимости различий в выживаемости исследуемых групп проводилась в тестах Кокса и Гехана (табл.6).
Таблица 6
Медиана выживаемости в трех группах радикальных операций
| Группы больных с ПДР | Медиана выживаемости, мес. | Полные* наблюдения, чел. | Цензурированные** наблюдения, чел. | Всего, чел. |
| 1 группа сравнения | 11,75 | 14 | 10 | 24 |
| 2 группа сравнения | 26,83 | 8 | 13 | 21 |
| Основная группа | 28,40 | 6 | 20 | 26 |
| Всего: | 22,33 | 28 | 43 | 71 |
Примечание. *Полные наблюдения – больные прослежены от момента выписки из стационара до точной даты смерти от генерализации опухолевого процесса или иных причин. **Цензурированные наблюдения – больные живы на момент анализа, либо достоверно зарегистрировано, что в определенные промежутки времени после операции на момент осмотра они были живы.
Наименьшая медиана выживаемости наблюдалась в группе больных с ПДР и наружным дренированием вирсунгова протока, она составила всего 11,75 месяца. В группах больных с классической ПДР и панкреатодигестивным анастомозом и пилоросохраняющих ПДР медиана выживаемости незначительно отличалась и составила 26-28 месяцев.
Графический анализ выживаемости проводился на основании кривых выживания, рассчитанных методом Каплана-Мейера (рис. 5).
 |
| Рис.5. Кумулятивная функция выживания в трех группах радикальных операций. |
Из рис. 5 видно, что около 40% больных после пилоросохраняющих ПДР живы на момент завершения исследования свыше 65 месяцев, т.е. свыше 5 лет. Из больных с классическим вариантом ПДР и панкреатодигестивным анастомозом 25% наблюдались и наблюдаются около 80 месяцев (свыше 7 лет). Это объясняется тем, что пилоросохраняющий вариант ПДР стал применяться в ГКБ №6 только с 2000 года, а время наблюдения за больными 1 и 2 групп сравнения исчисляется с 1995 года. В группе больных после ПДР с наружным дренированием главного панкреатического протока живы свыше 70 месяцев (свыше 5 лет) только 12% больных. Кроме того, полное выключение экзокринной функции поджелудочной железы даже при благоприятном течении послеоперационного периода впоследствии приводило у больных 1 группы сравнения к атрофии железы, наблюдались выраженные нарушения функции пищеварения и углеводного обмена, некорригируемая потеря веса. Самостоятельное закрытие панкреатического свища из-за атрофии железы наблюдалось у 8 больных (26,7%). Этапные операции по пересадке функционирующего панкреатического свища в тонкую кишку удалось выполнить через 3-4 месяца только 5 пациентам (16,7%). Шестеро больных из этой группы (20,0%) умерли в течение 6-8 месяцев после выписки из стационара по месту жительства от прогрессирования опухоли. У 5 больных (16,7%), несмотря на наличие функционирующего свища, реконструктивные операции не были произведены, так как на момент их повторного обращения через 6-10 месяцев имелось выраженное прогрессирование опухолевого процесса и по тяжести состояния любые оперативные вмешательства им были противопоказаны. Неудовлетворительные функциональные результаты после наружной панкреатикостомии, необходимость в повторном хирургическом вмешательстве привели нас к выводу о том, что эта методика должна являться вынужденной незапланированной мерой в случае непредвиденных интраоперационных ситуаций, значительно удлиняющих операцию (например, интраоперационная кровопотеря при работе на магистральных сосудах, нестабильная гемодинамика).
Таким образом, исходя из собственных результатов, мы пришли к выводу об онкологической оправданности пилоросохраняющей панкреатодуоденальной резекции и предпочтительности создания панкреатогастроанастомоза. В этой группе больных, учитывая также и сохраненную функцию привратника, наблюдалось значительно меньше функциональных пищеварительных расстройств. Проведенный анализ собственных результатов подтвердил данные литературы о том, что сохранение желудка и привратника при панкреатодуоденальной резекции не снижает радикальность операции.
Также в материал для исследования вошли 293 пациента с опухолями головки поджелудочной железы и периампулярной зоны, которым были произведены операции билиодигестивного шунтирования. Объем операции был обусловлен распространенностью опухолевого процесса (стадии IVa и IVb), либо наличием у больного противопоказаний к выполнению панкреатодуоденальной резекции (возраст, тяжесть соматической патологии). Обходные желчеотводящие анастомозы применялись двух видов: холецисто-энтероанастомоз (ХЭА) с межкишечным соустьем по Брауну и гепатико-энтероанастомоз (ГЭА) на отключенной петле тонкой кишки по Ру. Анастомозы накладывались больным после предварительной декомпрессии желчных путей малоинвазивными способами, либо сразу после дообследования на высоте механической желтухи. Для анализа результатов обходных билиодигестивных анастомозов больные были разделены на две группы. В основную группу вошли пациенты, оперированные на высоте механической желтухи (n=103), в группу сравнения – с предварительной декомпрессией желчных протоков (n=190). Осложнения в исследуемых группах представлены в табл.7.
Таблица 7
Послеоперационные осложнения и летальность у больных с обходными желчеотводящими анастомозами
| № п/п | Показатели | Холецистоэнтероанастомозы | Гепатикоэнтеро анастомозы | ||
| Без разгрузки (Основная) | С разгрузкой (Сравнения) | Без разгрузки (Основная) | С разгрузкой (Сравнения) | ||
| 1. | Количество пациентов | 63 | 109 | 40 | 81 |
| 2. | Количество пациентов с осложнениями | 8 (12,7%) | 24 (22,0%) | 8 (20,0%) | 20 (24,7%) |
| 3. | Количество осложнений | 10 | 39 | 10 | 26 |
| 4. | Осложнения: | ||||
| Нагноение послеоперационной раны, абсцесс | 1 | 12 | 4 | 11 | |
| Эвентрация | 1 | 4 | - | 3 | |
| Кровотечения в просвет ЖКТ | 3 | 3 | - | 4 | |
| Печеночно-почечная недостаточность | 2 | 5 | 1 | 2 | |
| Послеоперационная пневмония | - | 6 | 1 | 2 | |
| Несостоятельность анастомоза, перитонит | - | 3 | 1 | 2 | |
| Желчеистечение, перитонит | 1 | - | 2 | - | |
| Почечная недостаточность | - | 2 | - | - | |
| Тромбозы артерий конечностей | 1 | - | - | 1 | |
| Непроходимость анастомоза | - | - | - | 1 | |
| Острая задержка мочи | - | 1 | - | - | |
| Острая сердечная недостаточность | 1 | - | 1 | - | |
| Аритмический шок, ТЭЛА | - | 1 | - | - | |
| Ишемический инсульт головного мозга | - | 2 | - | - | |
| 5. | Послеоперационная летальность | 4 (6,3%) | 14 (12,8%) | 2 (5,0 %) | 8 (9,9%) |
Непосредственные исходы операций по формированию обходных билиодигестивных анастомозов показывают, что частота возникновения послеоперационных осложнений после первичных обходных холецистоэнтеростомий (т.е. без предварительной декомпрессии желчных путей) составила 12,7%, а после таких же гепатикоэнтеростомий – 20,0%. Послеоперационная летальность составила соответственно 6,3% и 5,0%. (Р=0,073). У больных с предварительной желчной декомпрессией послеоперационные осложнения в группе обходных холецистоэнтероанастомозов были зарегистрированы в 22%, гепатикоэнтероанастомозов – в 24,7%. Соответствующие показатели послеоперационной летальности составили 12,8% и 9,9%. Таким образом, у пациентов с предварительной разгрузкой желчных путей частота послеоперационных осложнений повышалась на 4,7-9,3% (Р=0,017), преимущественно за счет развития послеоперационных пневмоний и гнойно-септических осложнений. Соответственно летальность у этих больных оказалась на 4,9-6,5 % выше, чем у больных, которым обходные билиодигестивные анастомозы накладывались на высоте механической желтухи (Р=0,022).
Для пациентов с обходными холецистоэнтероанастомозами медиана выживаемости составила 16,1 недели. Для пациентов с обходными гепатикоэнтероанастомозами медиана выживаемости составила 17,9 недель. Критерий Гехана не обнаружил различий в средней продолжительности жизни пациентов рассматриваемых групп (P=0,403). Анализируя полученные данные, мы сделали следующие выводы:
- У больных с механической желтухой и распространенными формами опухолей панкреатодуоденальной зоны предварительная декомпрессия желчных путей перед наложением обходных желчеотводящих анастомозов не только не снижает, а, наоборот, повышает риск послеоперационных осложнений, преимущественно за счет развития послеоперационных пневмоний и гнойно-септических осложнений. В связи с этим возрастает и частота летальных исходов после этих операций в 2 раза.
- Операции по созданию обходных гепатикоэнтероанастомозов дают больший процент ранних послеоперационных осложнений и не увеличивают продолжительности жизни больных по сравнению с обходными холецистоэнтеростомиями.
Для прогнозирования переносимости пациентами переносимости оперативных вмешательств на органах БПДЗ был проведен двухэтапный дискриминантный анализ, результаты которого можно было бы использовать при выборе объема оперативного вмешательства.
На первом этапе в анализ были включены 380 пациентов из общего материала исследования с различными опухолями БПДЗ с максимально полными данными клинико-лабораторных анализов после проведения первичного обследования. Целью данного анализа было выделение пациентов с повышенным риском неблагоприятного исхода любого оперативного вмешательства на органах БПДЗ. В качестве критерия неблагоприятного исхода использовали показатель смертности в течение 30 суток после операции. Количество таких пациентов составило 57 человек (15% от общего числа). На втором этапе в анализ были включены только пациенты после ПДР с аналогичными полными клинико-лабораторными данными (52 человека) и вся доступная по ним информация перед операцией. Цель его заключалась в выделении специфических маркеров потенциальной успешности перенесения ПДР и выделении пациентов с повышенным риском неблагоприятного исхода именно данного вида оперативного вмешательства. Количество умерших в течение 30 суток после операции пациентов составило в этом случае 9 человек (20,9%).
На каждом из этапов проводились: предварительная оценка ценности показателей для выделения группы риска; дискриминантный анализ групп пациентов и оценка статистической значимости дискриминантной функции; выработка классифицирующего правила (дискриминантных ключей) для отнесения пациента к одной из двух групп. В ходе пошагового дискриминантного анализа данных первичного обследования были выделены 5 признаков, по которым группы перенесших и не перенесших операцию пациентов с опухолями БПДЗ различались на высоком уровне значимости (F [5, 374] = 13,563; Р<0,0001): мочевина сыворотки крови, прямой билирубин, количество лейкоцитов в общем анализе крови, число сопутствующих заболеваний и общее состояние больных (табл.8). Наряду с четырьмя количественными показателями, важным для классификации оказалась оценка исходной степени тяжести больного при поступлении в стационар, которая была закодирована следующим образом: 1 балл – удовлетворительное состояние, 2 балла – состояние средней тяжести и 3 балла – тяжелое состояние.
Таблица 8
Результаты дискриминантного анализа пациентов с опухолями БПДЗ
| Показатели | Уилкса | F-критерий (1=1; 2=374) | Оценка значимости Р | Корреляция с канонической функцией | Дискриминантные ключи | |
| Группа риска | Основная группа | |||||
| Мочевина сыворотки крови | 0,912 | 28,71 | 0,000000 | -0,657 | 1,2636 | 0,91210 |
| Билирубин прямой | 0,878 | 13,69 | 0,000247 | -0,441 | 0,0149 | 0,00972 |
| Число сопутств. заболеваний | 0,872 | 10,91 | 0,001046 | -0,481 | 1,4910 | 1,06647 |
| Общее состояние (баллы) | 0,8631 | 7,22 | 0,007537 | -0,237 | 0,0508 | 0,02969 |
| Лейкоциты в общ.анализе крови | 0,852 | 2,33 | 0,128146 | -0,194 | 0,3584 | 0,30909 |
| Константа | -10,9733 | -5,04268 | ||||
В двух последних колонках таблицы 8 представлены дискриминантные ключи, позволяющие относить пациентов к группе неблагоприятных исходов операции (группе риска) и к группе благополучно перенесших операцию (основной группе). Работа с выработанными дискриминантными ключами строится следующим образом.
По данным первичного обследования, для поступившего пациента рассчитываются значения двух функций: принадлежности к группе риска DF1 и принадлежности к основной группе DF2. Каждая функция складывается из константы (табл.8) и суммы величин показателей, умноженных на соответствующие весовые коэффициенты. Выражения для расчета имеют вид:
DF1 = -10,9733 + (Мочевина сыворотки) х 1,2636 + (Билирубин прямой) х 0,0149 + (Кол-во сопутств.заболеваний) х 1,4910 + (Общее состояние в баллах) х 0,0508 + (Лейкоциты в общ.анализе крови) х 0,3584.
DF2 = -5,04268 + (Мочевина сыворотки) х 0,91210 + (Билирубин прямой) х 0,00972 + (Кол-во сопутств. заболеваний) х 1,06647 + (Общее состояние в баллах) х 0,02969 + (Лейкоциты в общ.анализе крови) х 0,30909.
Пациент должен быть отнесен к той группе, в которой значение функции DF оказалось более высоким. Общая точность выработанного классифицирующего правила составила 329 человек из 380 или 86,58%.
Аналогичные расчеты были проделаны только для группы больных с панкреатодуоденальными резекциями. Наиболее высокие различия были обнаружены по возрасту: при увеличении возраста пациента свыше 56,5 лет шансы летального исхода операции ПДР возрастают более чем в 11 раз. В ходе дискриминантного анализа выделились три показателя, позволяющие значимо (F[3,48] = 6,690489; Р<0,0007) выделять группу риска по операциям ПДР: возраст, уровень гемоглобина и пол (табл. 9). Пол нами был закодирован таким образом, что мужчинам соответствовала единица, а женщинам – двойка.
Таблица 9
Результаты дискриминантного анализа пациентов с ПДР.
| Показатели | Уилкса | F-критерий (1=1; 2=48) | Оценка значимости Р | Корреляция с канонической функцией | Дискриминантные ключи | |
| Группа риска | Основная группа | |||||
| Возраст | 0,916 | 14,37 | 0,000419 | -0,638 | 1,658 | 1,4615 |
| Гемоглобин | 0,844 | 9,45 | 0,003485 | -0,289 | 0,864 | 0,7836 |
| Пол | 0,757 | 3,53 | 0,066393 | -0,221 | 17,969 | 16,1744 |
| Константа | -125,076 | -99,0510 | ||||
Все три показателя отрицательно коррелировали с дискриминантной функцией, т.е. меньшему (отрицательному) значению функции соответствовали более высокий возраст, уровень гемоглобина и большая частота встречаемости женщин. Дискриминантные ключи для выделения группы риска, т.е. неблагоприятного исхода операции ПДР имели вид:
DF1 = -125,076 + (Возраст) х 1,658 + (Гемоглобин) х 0,864 + (Пол) х 17,969.
DF2 = -99,051 + (Возраст) х 1,4615 + (Гемоглобин) х 0,7836 + (Пол) х 16,1744.
Вместо категории пол нужно поставить цифру 1 для мужчин и 2 – для женщин. Если значение DF1 окажется выше значения DF2, пациента следует относить к группе риска.
Применение выработанных дискриминантных ключей к данным по ПДР позволило следующим образом оценить точность классификатора. К группе риска было верно отнесено 4 человека из 9, т.е. 44,1%. К основной группе было верно отнесено 43 человека из 43, т.е. 100%. Таким образом, общая точность выработанного классифицирующего правила составила 47 человек из 52 или 90,4%.
Для повышения эффективности выявления послеоперационных осложнений нами в работе был использован мониторинг внутрибрюшного давления. Применялся оригинальный прямой способ измерения внутрибрюшного давления (Патент РФ № 2284747)(рис.6).
Рис. 6. Измерение внутрибрюшного давления с помощью резинового баллона: 1,2,3 – зажимы, 4 – резиновый баллон.
В послеоперационном периоде имеются общие закономерности изменения величины внутрибрюшного давления: по мере нарастания пареза желудочно-кишечного тракта наблюдается тенденция к постепенному повышению давления в течение нескольких суток, затем при восстановлении моторно-эвакуаторной функции желудка и кишечника давление вновь приходит к физиологической норме. При возникновении каких-либо внутрибрюшных осложнений интраабдоминальное давление значительно превышает физиологическую норму и не имеет тенденции к снижению, на чем и основан принцип ранней диагностики.
В нашем исследовании в послеоперационном периоде был проведен мониторинг внутрибрюшного давления в течение 6-10 суток у 40 больных, 20 мужчин и 20 женщин. У 24 пациентов были произведены операции обходного билиодигестивного шунтирования из традиционного широкого лапаротомного доступа, у 16 – панкреатодуоденальная резекция. В группе обходных билиодигестивных анастомозов (БДА) у 20 больных послеоперационный период протекал благоприятно, у 4-х больных развились осложнения, потребовавшие в 2-х случаях релапаротомии и в 2-х – пункции под ультразвуковым контролем гематомы и внутрибрюшного абсцесса. В группе больных после ПДР неблагоприятное течение послеоперационного периода с развитием внутрибрюшных осложнений (некроз культи поджелудочной железы, некроз поперечно-ободочной кишки, несостоятельность панкреато- и гепатикоэнтероанастомоза) наблюдалось у 5-ти пациентов, что также потребовало релапаротомии на 6-8-е сутки после первой операции.
Динамика изменения внутрибрюшного давления была исследована в ходе дисперсионного анализа (перекрестно-иерархическая схема, смешанная модель) (Монтгомери, 1985). Для обходных анастомозов было установлено, что наблюдались статистически значимые различия в давлении на разных сроках после операции: F[6;145] = 9,943; Р<0,00001. Для группы без осложнений максимум давления приходился на четвертые сутки, а далее оно снижалось. Для группы с осложнениями наблюдался рост давления без заметного замедления вплоть до седьмых суток, когда оно достигало 25 мм рт. столба, что говорило о развитии синдрома абдоминальной компрессии. Различия между группами без осложнений и с осложнениями также были высоко статистически значимыми: F[1;145] = 136,65; Р=0,00068.
Аналогичные результаты были получены для пациентов после ПДР. Высоко статистически значимыми были как различия между разными сроками после операции (F[9;119] = 5,875; Р=0,00001), так и межгрупповые различия (F[1;119] = 217,86; Р=0,00029). Для группы без осложнений был характерен более длительный по сравнению с обходными анастомозами период роста давления – его максимум приходился на 6-е сутки, что было связано с более длительным парезом желудочно-кишечного тракта.
Таким образом, мониторинг внутрибрюшного давления у пациентов после операций на органах БПДЗ, несмотря на длительный послеоперационный парез желудочно-кишечного тракта, обусловленный эндогенной интоксикацией, травматичностью и объемом оперативных вмешательств, позволял в ранние сроки заподозрить развитие внутрибрюшных осложнений. Стабильно высокое внутрибрюшное давление свыше 25 мм рт.ст. в течение 2-3 суток свидетельствовало о развитии синдрома абдоминальной компрессии, требующего экстренных мероприятий по его ликвидации.
Лучевая терапия у больных с опухолями БПДЗ.
В материале исследования лучевая терапия (ЛТ) больным с опухолями БПДЗ проводилась в послеоперационном периоде. Всего было пролечено 92 пациента. Показаниями к проведению лучевого лечения были местно-распространенные формы опухолей БПДЗ, III-IVa ст.:
- Рак головки поджелудочной железы, фатерова сосочка и дистального отдела холедоха после ПДР при наличии морфологически верифицированных метастазов в лимфоузлах.
- Больные после ПДР, выполненной по поводу рака головки поджелудочной железы с интраоперационными признаками мультицентрического роста опухоли или с опухолью в крае резекции.
- Нерезектабельные местно-распространенные опухоли головки поджелудочной железы, фатерова сосочка и дистального отдела холедоха после формирования обходных билиодигестивных анастомозов.
- Нерезектабельные местно-распространенные опухоли тела и/или хвоста поджелудочной железы после эксплоративной лапаротомии с биопсией и морфологической верификацией диагноза.
Как правило, лучевое лечение начиналось через 2-4 недели после операции и купирования механической желтухи. Перед началом лучевой терапии состояние больных по Карновскому было не ниже 60 баллов (в основном – 80-100), содержание в периферической крови гемоглобина – не ниже 100-110 г/л, число лейкоцитов – не ниже 4,0х10/9 и тромбоцитов – не ниже 250х10/9.
Облучение проводилось на аппаратах «Агат-Р» и «Рокус» в статическом режиме с использованием различных режимов фракционирования. Выбор режима фракционирования зависел от общего состояния больного на момент начала лучевой терапии. У соматически сохранных больных облучение проводили в режиме динамического фракционирования (3 фракции по 4 Гр, затем по 2 Гр 5 раз в неделю). Суммарная общая доза на курс лечения составляла 50 Гр. Для улучшения переносимости лечения в некоторых случаях использовали СПЛИТ-курсы: 36-38 Гр в режиме динамического фракционирования, перерыв 10-20 дней и затем продолжение лечения до дозы 50 изоГр. Лечение ослабленных больных, с билирубинемией проводили в режиме мультифракционирования (1-1,2 Гр 2 раза в день с интервалом 4-6 часов). При улучшении состояния пациентов переходили на динамическое фракционирование. В режиме динамического фракционирования было пролечено 82 больных, СПЛИТ-курсы проведены у 4-х пациентов, в режиме мультифракционирования начинали лечение 6 больных. В зависимости от режима фракционирования величина показателя ВДФ колебалась в пределах 82-92 единиц.
Облучение проводилось с 2-3 перекрестных полей. Учитывая особенности роста и локорегионарного распространения рака панкреатодуоденальной зоны, в объем облучаемой мишени включалась как сама поджелудочная железа, периампулярная область, так и регионарные лимфатические узлы. При ЛТ поджелудочной железы опухоли облучали с вентрального и правого (при раке головки железы) или левого (при раке хвоста железы) боковых полей, направленных под углом 110-130°. При трехпольной методике использовали два боковых встречно направленных поля и одно прямое переднее поле. Размеры полей облучения зависели от размеров опухоли, однако, как правило, не превышали 8 х 10 и 10 х 12 см. Вместе с тем, увеличение размеров поля не носило принципиального характера и существенно не сказывалось на переносимости лечения. В ходе ЛТ у большинства больных отмечалась общая лучевая реакция легкой степени – у 65 больных (70,7%). Основные осложнения, возникшие в ходе ЛТ, представлены в табл. 10.
Таблица 10
Распределение ранних лучевых реакций и лучевых осложнений у больных с опухолями БПДЗ (число наблюдений, %).
| Вид осложнения | Рак головки ПЖ N= 37 | Рак тела и хвоста ПЖ N= 23 | Рак БДС N= 15 | Рак внепеч.желчн. протоков N= 17 |
| Тошнота/рвота | 29 (78,4%) | 17 (73,9%) | 7 (46,7%) | 12 (70,6%) |
| Анорексия | 34 (91,9%) | 19 (82,6%) | 12 (80,0%) | 14 (82,3%) |
| Диарея | 6 (16,2%) | 5 (21,7%) | 1 (6,7%) | 4 (23,5%) |
| Снижение веса | 14 (37.8%) | 16 (69,6%) | 5 (33,3%) | 11 (64,7%) |
| Анемия < 95 г/л | 11 (29,7%) | 5 (21,7%) | 5 (33,3%) | 7 (41,2%) |
| Лейкопения < 3х10/9 | 7 (18,9%) | 3 (13,0%) | 1 (6,7%) | 3 (17,6%) |
| Тромбоцитопения < 100 х 10/9 | 3 (8,1%) | 1 (4,3%) | - | 1 (5,9%) |
| Лихорадка > 38° С | 6 (16,2%) | 3 (13,0%) | 1 (6,7%) | 3 (17,6%) |
Временное прекращение ЛТ или переход на мультифракционирование дозы в связи с возникшими неблагоприятными лучевыми реакциями потребовалось у 14 больных из 92, что составило 15,2%. Из них в зависимости от локализации опухоли: при раке поджелудочной железы – в 16,7%, при раке БДС – в 6,7% и при раке внепеченочных желчных протоков – в 17,6%. Необходимо отметить, что ни в одном случае нерезектабельных опухолей БПДЗ, получавших ЛТ, не наблюдалось аррозивных кровотечений из магистральных сосудов панкреатодуоденальной зоны (воротная вена, верхние брыжеечные артерия и вена).
После проведения ЛТ среди 60 больных с опухолями поджелудочной железы в сроки от 3 месяцев до 1 года у 7 пациентов (11,7%) было отмечено стойкое повышение уровня сахара крови, что было расценено специалистами-эндокринологами как вторичный сахарный диабет. При других локализациях опухолей БПДЗ поздних лучевых реакций зарегистрировано не было.
Для сравнения результатов выживаемости 92 пациентов с опухолями БПДЗ, получавших послеоперационную лучевую терапию, были взяты 76 больных из материала исследования только после хирургического лечения (52 – рак поджелудочной железы, 10 – рак БДС и 14 – рак внепеченочных желчных протоков). В сравниваемых группах совпадали стадии процесса и были выполнены операции одинакового объема. Для оценки различий сравниваемых групп по возрасту были проведены соответствующие расчеты с использованием U-критерия Манна-Уитни. Было установлено, что статистически значимые различия отсутствовали (Р>0,10) и группы пациентов, не получавших лучевой терапии, и получавшие ее были сопоставимы по возрасту. Аналогичная проверка была проведена для оценки сопоставимости групп по полу. С применением G-критерия и расчетом точных значений P существенных различий в соотношении полов обнаружено не было (Р>0,10).
При раке головки поджелудочной железы проведение в послеоперационном периоде ЛТ статистически достоверно увеличивало медиану жизни как после панкреатодуоденальной резекции, так и после формирования обходных билиодигестивных анастомозов. При опухолях головки поджелудочной железы III ст. у пациентов после ПДР медиана жизни составила 10,9 мес., проведение в послеоперационном периоде ЛТ увеличивало ее до 13,6 мес. (G[1]=2,915; P=0,088). При этом доля больных, переживших один год после операции увеличивалась почти в два раза. Больные с нерезектабельными опухолями головки поджелудочной железы IVа ст. после операций обходного билиодигестивного шунтирования имели медиану жизни 4,9 мес., при комбинированном лечении (операция + ЛТ) медиана их жизни увеличивалась до 7,5 мес., т.е в 1,5 раза, хотя при этом не происходило значимого увеличения годичной выживаемости (G[1]=4,013; P=0,045). Исходя из полученных данных, послеоперационная ЛТ при раке головки поджелудочной железы способствовала увеличению продолжительности жизни больных.
При раке тела и хвоста поджелудочной железы были получены аналогичные результаты. При левосторонней локализации опухоли в поджелудочной железе III ст. изолированное хирургическое лечение в объеме дистальной резекции поджелудочной железы со спленэктомией обеспечивало больным медиану жизни 12,5 мес., при этом только больных переживала один год после операции. Добавление к этой операции ЛТ увеличивало медиану жизни до 20,3 мес., при этом более половины больных жили свыше одного года (G[1]=3,266; P=0,038). Больные с нерезектабельными опухолями тела и хвоста поджелудочной железы IVа ст. после эксплоративной лапаротомии жили в среднем 3,7 мес. Проведение в этих случаях после операции лучевого лечения увеличивало медиану жизни до 5,7 мес., а годичную выживаемость с 0 до 25% (G[1]=4,771; P=0,101).
При раке БДС III-IVа ст. проведение в послеоперационном периоде ЛТ также статистически значимо увеличивало продолжительность жизни больных. После операций ПДР, выполненных по поводу рака БДС III ст., медиана жизни больных составляла 13,4 мес., при этом доля выживших один год – 50%. Добавление к радикальным операциям ЛТ увеличивало эти показатели соответственно до 21,2 мес. и 75% (G[1]=6,236; P=0,055). После паллиативных операций по формированию желчеотводящих анастомозов при нерезектабельных опухолях БДС медиана жизни составила лишь 4,7 мес., дополнение этих операций лучевым лечением увеличивало этот интервал до 9,35 мес. (G[1]=4,312; P=0,041).
При раке внепеченочных желчных протоков эффективность применения послеоперационной дистанционной гамма-терапии оказалась наименьшей. При опухолях дистального отдела холедоха после радикальных операций ПДР имелась статистически значимая тенденция к увеличению продолжительности жизни больных после ЛТ: медиана жизни увеличивалась в 2,5 раза и 2/3 пережили один год (G[1]=5,178; P=0,107). При нерезектабельных местно-распространенных опухолях холедоха после операций билиодигестивного шунтирования и проведения ЛТ продолжительность жизни и годичная выживаемость практически не увеличивались (G[1]=4,367; P=0,132). Аналогичные результаты были получены при раке проксимального отдела холедоха после паллиативных операций реканализации опухоли и наружного дренирования желчных путей сменным транспеченочным дренажом. После хирургических операций медиана жизни больных составила всего 2,3 мес., в сочетании с послеоперационной ЛТ – 3,6 мес. Годичной выживаемости не наблюдалось (G[1]=2,916; P=0,094).
Варианты химиотерапии у больных с опухолями БПДЗ.
Химиотерапия (ХТ) у больных опухолями БПДЗ носила паллиативный характер и была проведена 159 больным. Показаниями к проведению ХТ были:
- Прогрессирование рака поджелудочной железы и рака БДС после радикальных операций.
- Местно-распространенный и метастатический рак поджелудочной железы, желчных протоков, желчного пузыря и БДС после операций билиодигестивного шунтирования или эксплоративных лапаротомий.
- Диссеминированный рак поджелудочной железы и периампулярной зоны с морфологической верификацией диагноза с помощью тонкоигольной аспирационной биопсии под контролем УЗИ или биопсии, взятой во время диагностической лапароскопии.
У больных, ранее перенесших панкреатодуоденальную резекцию или дистальную резекцию поджелудочной железы, химиотерапия проводилась при появлении признаков рецидива в забрюшинном пространстве или отдаленных метастазов через 6-24 мес. после операции. После паллиативных вмешательств или эксплоративных лапаротомий лекарственное противоопухолевое лечение начинали через 2-4 недели (сроки зависели от особенностей операции, течения послеоперационного периода). У неоперированных больных с диссеминированными формами опухолей БПДЗ химиотерапию начинали сразу после морфологической верификации диагноза с помощью биопсии опухоли или метастазов.
У исследуемых больных применяли следующие варианты противоопухолевого лечения: комбинация 5-фторурацила и лейковорина (51 больной), монотерапия гемзаром (26 больных), комбинация гемзар + цисплатин (21 больной), кселода + мегестрола ацетат (27 больных), UFT + мегестрола ацетат (34 больных). Дозы препаратов и режимы лечения были стандарными (табл. 11).
Таблица 11
Распределение больных с различными вариантами химиотерапии (количество больных)
| Локализация опухоли | 5ФУ+ЛВ | моноХТ гемзар | Гемзар+ цисплатин | Кселода +мегейс | UFT + мегейс |
| Рак поджелудочной железы | 38 | 24 | 16 | 15 | 25 |
| Рак БДС | 8 | 2 | 2 | 7 | 5 |
| Рак желчн.путей и желчного пузыря | 5 | - | 3 | 5 | 4 |
| Всего: | 51 | 26 | 21 | 27 | 34 |
Число циклов химиотерапии колебалось от 1 до 12 и в среднем составило 4,5. При быстром прогрессировании заболевания ХТ прекращали. При отсутствии признаков прогрессирования, несмотря на некоторое ухудшение состояния, ХТ продолжали.
Оценку объективного противоопухолевого эффекта проводили по критериям ВОЗ (1979). Побочные эффекты оценивались согласно тем же рекомендациям. Кроме того, учитывали динамику веса в процессе наблюдения и лечения, общее состояние по шкале Карновского и субъективные ощущения больных. Критериями клинического улучшения в процессе химиотерапии являлись: ослабление болевого синдрома на 50%; снижение потребления анальгетиков на 50%; повышение статуса Карновского на 20%; положительная динамика веса.
На момент начала противоопухолевого лекарственного лечения у большинства больных (112 из 159) общее состояние по шкале Карновского оценивалось на уровне 80-100 баллов, у 35 – до 70 баллов, у 12 пациентов (7,5%) - в пределах 60 баллов. Токсичность различных схем химиотерапии была неодинакова. Наиболее часто при использовании рассматриваемых схем лечения встречались гематологические и желудочно-кишечные расстройства (табл.12).
Таблица 12
Токсичность различных схем ХТ при опухолях БПДЗ (количество наблюдений, %)
| Показатель | 5ФУ+ЛВ n=51 | моноХТ гемзар n=26 | Гемзар+ цисплатин n=21 | Кселода +мегейс n=27 | UFT + мегейс n=34 | Всего: n=159 |
| Тошнота/рвота | 18 (35,3%) | - | 14 (66,7%) | 4 (14,8%) | 2 (5,9%) | 38 (24,0%) |
| G[4]=44,05; P<<0,00001 | ||||||
| Диарея | 10 (19,6%) | - | - | 6 (22,2%) | 9 (26,5%) | 25 (15,7%) |
| G[4]=19,96; P=0,00079 | ||||||
| Стоматит | 12 (23,5%) | - | - | 1 (3,7%) | 2 (5,9%) | 15 (9,4%) |
| G[4]=19,95; P=0,00061 | ||||||
| Алопеция | 1 (2,0%) | 1 (3,9%) | 16 (76,2%) | - | - | 18 (11,3%) |
| G[4]=70,93; P<<0,00001 | ||||||
| Лихорадка | 1 (2,0%) | 10 (38,5%) | 4 (19,0%) | - | 1 (2,9%) | 16 (10,1%) |
| G[4]=29,85; P<0,00001 | ||||||
| Лейкопения | 5 (9,8%) | 1 (3,9%) | 6 (28,6%) | 3 (11,1%) | 5 (14,7%) | 20 (12,6%) |
| G[4]=6,745; P=0,19140 | ||||||
| Тромбоцитопения | 1 (2,0%) | - | 3 (14,3%) | - | 1 (2,9%) | 5 (3,1%) |
| G[4]=8,344; P=0,08199 | ||||||
| Анемия | 3 (5,9%) | 2 (7,7%) | 4 (19,0%) | 3 (11,1%) | 3 (8,8%) | 15 (9,4%) |
| G[4]=2,862; P=0,62570 | ||||||
| Всего: | 51 | 14 | 47 | 17 | 23 | 152 |
Наибольшее число осложнений наблюдалось при применении схемы «гемзар+цисплатин»: тошнота и рвота в процессе лечения были отмечены у 14 больных (66,7%), алопеция – у большинства больных (76,2%). При гематологическом контроле лейкопения наблюдалась в 28,6%, тромбоцитопения – в 14,3% и анемия – в 19%. Токсичность III степени была отмечена у двух пациентов. Второй по токсичности была схема 5-ФУ+ЛВ, остальные схемы лечения по степени токсичности статистически не отличались друг от друга (p>0,05).
Наиболее важным положительным моментом использования схем ХТ, содержащих кселоду и UFT, являлось отсутствие необходимости госпитализации больных для проведения лечения. В данных программах лечения пероральный прием цитостатиков и гормонального препарата «мегестрол ацетат» осуществлялись больными в домашних условиях и контролировались амбулаторным онкологом. При исходном общем состоянии больных, оцениваемом шкалой Карновского ниже 80 баллов, паллиативная ХТ в домашних условиях была предпочтительней.
Для оценки отдаленных результатов ХТ в качестве группы сравнения были взяты результаты лечения 144 больных, сравнимых по возрасту, локализации и распространенности первичной опухоли, не получавших химиотерапию, у которых удалось проследить отдаленные результаты и продолжительность жизни. В ходе статистического сравнения было установлено, что группы с разными схемами ХТ не различались между собой по соотношению пациентов с различными стадиями опухолей: G[8]=7,514; Р=0,527. Также группы не различались и после добавления 144 человек контрольной группы: G[10]=8,057; Р=0,677. Это дало возможность при сравнении схем лечения не учитывать стадию опухолевого процесса.
Полных ответов на химиотерапию при раке поджелудочной железы не отмечалось. Частичный ответ в целом был у 9 пациентов (7,63%). В этих случаях метастазы в печень по данным УЗИ и КТ уменьшились более чем на 50%. При лечении режимом «гемзар+цисплатин» ЧО наблюдали в 1 случае (6,25%), в остальных режимах ЧО ответ наблюдали по 2 случая на группу. Средний период ЧО составил 3,8±0,35 мес. Стабилизация была зарегистрирована в целом у 28 больных (23,73%) и продолжалась в среднем 5,1±0,48 мес. При использовании схемы 5-ФУ+ЛВ стабилизация отмечалась у 6 пациентов с удельным весом 15,79%), остальные программы лечения имели большую долю больных с признаками стабилизации: с незначительными отклонениями все они находились в пределах 25-33%. У 81 пациента на фоне ХТ продолжалось прогрессирование заболевания (68,64%). Наименее эффективной по этому показателю оказалась схема 5-ФУ+ЛВ: у подавляющего большинства больных (78,95%) на фоне лечения было зарегистрировано дальнейшее прогрессирование опухолевого процесса.
По частоте объективного ответа не было получено статистически значимых преимуществ одного вида химиотерапии над другим. В то же время при сравнении показателей продолжительности жизни и частоты клинического улучшения была получена статистически достоверная разница. При сравнении между собой только схем лечения по медианам жизни обнаруживалась четкая тенденция к различиям за счет наиболее контрастных групп: 5-ФУ + ЛВ (минимум) и Гемзар + цисплатин (максимум): 5,0 мес. и 9,75 мес. соответственно (р=0,055). При добавлении группы сравнения больных, не получавших ХТ, различия становились высоко статистически значимыми за счет почти двукратного увеличения медианы жизни после химиотерапии (р=0,0002). Средняя продолжительность жизни во всей группе больных, получавших ХТ, составила 8,0 мес., в группе сравнения без ХТ – 4,41 мес.
Суммарный уровень клинически значимых ответов (ЧО + СТ) наблюдался у 37 больных (31,4%). При этом максимальный он был при применении сочетания «кселода + мегейс» (46,7%), минимальный ответ наблюдали у больных, получающих сочетание «5-ФУ+ЛВ» (21%). Наибольшее количество выживших за год зарегистрировано в группе больных, получающих «UFT + мегейс»: 7 из 25 (28%). По степени убывания медиана жизни при различных схемах ХТ составила: «Гемзар + цисплатин» - 9,75 мес., «UFT + мегейс» - 8,5 мес., «МоноХТ гемзар» - 7,25 мес., «Кселода + мегейс» - 6,5 мес., «5-ФУ + ЛВ» - 5,0 мес. (Р=0,031).
Клиническое улучшение на фоне ХТ отмечали 40 больных (33,89%). У них наблюдалось уменьшение болевого и астеновегетативного синдромов, улучшение аппетита, положительная динамика веса. Это происходило во всех случаях ЧО и у 24 больных со стабилизацией процесса (85,7%). Вместе с тем у 7 пациентов (9,1%) при прогрессировании заболевания по данным УЗИ и КТ отмечалось улучшение общего состояния в течение 2-3 мес. Из них четверо получали моноХТ гемзаром, один – кселоду с мегейсом и 2 - «UFT + мегейс». Частота клинического улучшения при ХТ была максимальной при применении двух схем: «кселода + мегейс» и «моноХТ гемзар», она составила соответственно 53,3% и 50% (Р=0,0027). Ниже показатели наблюдались при использовании комбинаций «UFT + мегейс» (44%) и «гемзар+цисплатин» (31,3%). Доля больных с клиническим улучшением была минимальной при комбинации «5-ФУ+ЛВ» - 10,5%.
Химиотерапия при раке БДС была проведена 24 больным, при раке внепеченочных желчных протоков и желчного пузыря – 17. Использовались те же комбинации лекарственных препаратов, что и при ХТ рака поджелудочной железы. Учитывая малое количество пациентов, получающих ту или иную схему лечения, при данных локализациях не представлялось возможности определить статистически значимую приоритетную эффективность какой-либо одной схемы лечения. Поэтому была предпринята попытка объединенной оценки результатов ХТ в сравнении с группой контроля, не получавшей лекарственного противоопухолевого лечения. Для сравнения были взяты 11 больных раком БДС и 13 больных раком внепеченочных желчных протоков и желчного пузыря с аналогичными стадиями заболевания, объемами операций и сходными показателями общего состояния, оцениваемыми по шкале Карновского.
Случаев полного ответа не наблюдалось. Частичный ответ был зарегистрирован у одного больного раком БДС и одного раком желчного пузыря с метастазами в печень. В обоих наблюдениях ХТ проводилась в режиме монотерапии гемзаром. Стабилизация была отмечена у 11 человек: 6 – рак БДС (25%) и 5 – рак внепеченочных желчных протоков и желчного пузыря (29,4%). Какой-либо определенной схемы ХТ в этих наблюдениях не было, из них 2 больных получали комбинацию «5-ФУ+ЛВ», 3 - монотерапию гемзаром, 1 – «гемзар + цисплатин», и по 3 пациента сочетание кселоды и UFT с мегейсом. У остальных больных по данным УЗИ и КТ отмечалось прогрессирование опухолевого процесса на фоне проводимого лечения. Частота объективного эффекта при раке БДС составила 29%, при раке внепеченочных желчных протоков и желчного пузыря 35%. Более 40% больных в обеих группах имели признаки клинического улучшения. Необходимо отметить, что они регистрировались у тех пациентов, которые получали монотерапию гемзаром (Р=0,0027) и сочетание таблетированных цистостатиков с мегейсом (Р=0,0163).
При раке БДС медиана жизни у пациентов, подвергавшихся химиотерапии была почти в 2 раза выше: у пациентов без ХТ она составила 5,3 мес., а с ХТ – 10,0 мес., т.е. увеличивалась почти в 2 раза. При статистической оценке в тесте Гехана не удалось подтвердить эту тенденцию (G = -0,760; Р=0,448), а в тесте Кокса значение F-критерия было достаточным, чтобы интерпретировать его результаты как тенденцию к различиям (F[20;48]=1,444; Р=0,049). Наиболее отчетливо различия в выживаемости проявились до 11 месяцев.
При раке внепеченочных желчных протоков и желчного пузыря значимые и близкие к значимым различия были обнаружены в обоих тестах (Гехан = -2,261; Р=0,024; Кокс F[26;34]=1,665; Р=0,041), причем при химиотерапии медиана жизни увеличивалась в 2,8 раза: показатели медиан жизни сравниваемых групп составили 2,93 мес. и 8,25 мес. При этом пациенты, получавшие химиотерапию, демонстрировали стабильно более высокую выживаемость на всех сроках после операции.
Таким образом, проведенное нами исследование подтверждает данные литературы о неудовлетворительных в целом отдаленных результатах изолированного хирургического лечения опухолей БПДЗ. В то же время анализ комбинированного лечения с использованием лучевой терапии и химиотерапии показывает реальную возможность увеличения продолжительности жизни этих больных.
В Ы В О Д Ы
- Пилоросохраняющие варианты панкреатодуоденальной резекции с формированием панкреатогастроанастомоза позволяют снизить частоту послеоперационных осложнений с 34,9% до 17,2% (Р=0,032), улучшить функциональные результаты и оправданы с онкологической точки зрения.
- Выбор метода декомпрессии билиарной системы не дает преимуществ в сроках предоперационной подготовки больных с механической желтухой, которые составляют от 19,2±3,12 сут. до 29,6±5,85 сут. (Р=0,278). При сохраненной функции желчного пузыря лапароскопическая холецистостомия предпочтительна перед другими малоинвазивными способами в плане минимального числа осложнений (5,7%) и повышения качества дооперационной диагностики.
- Предварительная разгрузка желчных путей перед выполнением паллиативных операций по созданию желчеотводящих анастомозов повышает риск послеоперационных осложнений с 12,7% до 22% (Р=0,017), преимущественно за счет развития послеоперационных пневмоний и гнойно-септических осложнений. В связи с этим возрастает и частота летальных исходов после этих операций с 6,3% до 12,8% (Р=0,022).
- Вычисленные с помощью дискриминантного анализа функции риска позволяют по комплексу исходных данных пациента с опухолью БПДЗ прогнозировать исход операции с точностью 86,6%, а для ПДР – 90,4%, что может служить одним из критериев выбора объема предстоящего оперативного вмешательства.
- Мониторинг внутрибрюшного давления в послеоперационном периоде у больных с опухолями БПДЗ помогает своевременно заподозрить внутрибрюшные осложнения: стойкое повышение давления выше 25 мм рт.ст. в течение 2-3 суток свидетельствовало о развитии синдрома абдоминальной компрессии (Р=0,00068).
- Послеоперационная дистанционная лучевая терапия при опухолях БПДЗ не увеличивает риска аррозивных кровотечений, достоверно увеличивает медиану жизни при раке поджелудочной железы и БДС III-IVа ст. как после радикальных, так и после паллиативных операций в 1,5-2 раза (Р=0,038), а при опухолях проксимального отдела холедоха не увеличивает выживаемость больных (Р=0,094).
- Паллиативная химиотерапия при генерализованных опухолях БПДЗ достоверно увеличивает медиану жизни при раке поджелудочной железы с 4,41 мес. до 8,0 мес. (Р=0,055), при раке БДС - с 5,3 мес. до 10,0 мес. (Р=0,049), а при раке внепеченочных желчных протоков и желчного пузыря – с 2,93 мес. до 8,25 мес. (Р=0,024).
- Наиболее эффективной схемой химиотерапии при неоперабельных формах рака поджелудочной железы является комбинация «гемзар+цисплатин», обеспечивающая медиану жизни больных 9,75 мес. (Р=0,031).
- Клиническое улучшение возможно достичь более чем у 40% больных с опухолями БПДЗ III-IV ст. при использовании монотерапии гемзаром (Р=0,0027), а также при сочетанном приеме кселоды или UFT с мегестрола ацетатом (Р=0,0163).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Показаниями к выполнению пилоросохраняющих вариантов ПДР с сохранением нижне-горизонтальной части двенадцатиперстной кишки являются опухоли головки поджелудочной железы и периампулярной зоны размерами не более 4 см.
- Вирсунгогастроанастомоз является наиболее оптимальным методом включения культи поджелудочной железы в пищеварительный тракт при ПДР.
- Для профилактики несостоятельности панкреатогастроанастомоза при ПДР необходимо пользоваться декомпрессивным дренажом вирсунгова протока, фиксированным к капроновой нити, проведенной через нос, и удаляемым в послеоперационном периоде после разрешения пареза желудочно-кишечного тракта.
- При выполнении операций на органах БПДЗ с целью облегчения мобилизации в труднодоступных анатомических зонах удобно применять универсальный ранорасширитель, позволяющий произвольно менять угол наклона рукоятки к рабочей части инструмента от 60° до 240°.
- Симптоматические желчеотводящие операции при опухолях головки поджелудочной железы и периампулярной зоны целесообразно выполнять одноэтапно без предварительной разгрузки желчных протоков.
- Из наружных способов малоинвазивного дренирования желчных путей при сохраненной функции желчного пузыря необходимо отдавать предпочтение лапароскопической холецистостомии, так как она дает минимальное количество осложнений, а предваряющий ее этап диагностической лапароскопии расширяет возможности предоперационного стадирования опухоли.
- Выбор способа внутреннего билиодигестивного шунтирования должен диктоваться только наличием или отсутствием функции желчного пузыря.
- При резектабельных опухолях БПДЗ и высоком операционном риске для окончательного принятия решения об объеме операции необходимо пользоваться дискриминантными ключами. Упростить и ускорить расчеты дискриминантных функций для лечащего врача возможно при использовании их в программе « MS Excel» на персональном компьютере.
- Емкость баллона-катетера для прямого измерения внутрибрюшного давления должна составлять 60 мл, измерения проводятся в послеоперационном периоде 1 раз в сутки до полного разрешения пареза желудочно-кишечного тракта, после чего баллон-катетер должен быть удален из брюшной полости.
- Послеоперационная дистанционная гамма-терапия у больных опухолями БПДЗ должна проводиться до достижения СОД 50 изоГр.
- В случае развития местных лучевых реакций необходим переход с динамического режима облучения на мультифракционирование дозы или временное прекращение лечения на 1-2 недели.
- Для профилактики ранних местных и общих лучевых реакций во время гамма-терапии необходимо проведение больным инфузионной терапии с включением витаминов группы В, С, антиоксидантов.
- В отдаленные сроки у больных с опухолями поджелудочной железы после лучевой терапии необходим мониторинг толерантности к глюкозе для раннего выявления вторичного сахарного диабета.
- У больных с распространенными нерезектабельными формами опухолей БПДЗ химиотерапия должна начинаться через 1-2 недели после операции, а у неоперированных – сразу после морфологической верификации диагноза.
- Выбор программы химиотерапии должен определяться с учетом статуса Карновского: при общем состоянии ниже 80 баллов предпочтение должно отдаваться амбулаторному лечению с применением пероральных цитостатиков «кселода» или «UFT» в сочетании с гормонотерапией препаратом «мегестрол ацетат».
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ
- Барыков В.Н. Результаты паллиативной химиотерапии при метастатическом раке печени / В.Н. Барыков, С.А. Михайлова, В.Г. Маслов // Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования. Юбилейный сборник к 20-летию УГМАДО: Челябинск, 2001. – С. 150.
- Михайлова С.А. К вопросу об алгоритме обследования при метастазах колоректального рака в печень / С.А. Михайлова, В.Н. Барыков, Н.В. Юдина, В.Н. Фокин, В.Г. Маслов // Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования. Юбилейный сборник к 20-летию УГМАДО: Челябинск, 2001. – С. 161.
- Михайлова С.А. Преимущества малоинвазивных операций из мини-доступа при распространенных опухолях панкреато-дуоденальной зоны / С.А. Михайлова, А.Г. Сауткин, Р.Д. Ибатуллин, В.Г. Маслов, А.В. Богданов // Новые технологии в здравоохранении. Выпуск III. – Челябинск, 2002. – С.203-204.
- Шестопалов С.С. Ранорасширитель универсальный. Патент РФ на изобретение № 2220668 / С.С. Шестопалов, С.А. Михайлова // Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам «Изобретения. Полезные модели». – 2004. –Ч.3, №1. – С. 606.
- Михайлова С.А. Способ панкреатодуоденальной резекции с сохранением привратника и части двенадцатиперстной кишки / С.А. Михайлова, С.С. Шестопалов // Анналы хирургической гепатологии - Том 9, №2, 2004.- С.231.
- Михайлова С.А. Применение электростимуляции у больных механической желтухой / С.А. Михайлова, С.С. Шестопалов //Материалы научной программы Учредительного съезда Российского общества хирургов-гастроэнтерологов «Физиология и патология заболеваний пищевода» 3-5 ноября 2004г.-Сочи, 2004.-С.113-114.
- Михайлова С.А. Формирование дуодено-дуоденоанастомоза при панкреатодуоденальной резекции / С.А. Михайлова, С.С. Шестопалов //Материалы научной программы Учредительного съезда Российского общества хирургов-гастроэнтерологов «Физиология и патология заболеваний пищевода» 3-5 ноября2004г.-Сочи, 2004.-С.114-115.
- Шестопалов С.С. Применение универсального ранорасширителя при операциях на органах брюшной полости / С.С. Шестопалов, С.А. Михайлова //Онкология: теория и практика: Тюмень, -2004.- №4.-С.44-46.
- Михайлова С.А. Выбор панкреатодигестивного анастомоза при панкреатодуоденальной резекции / С.А. Михайлова // Академический журнал Западной Сибири. -2005. -№1. -С. 45-49.
- Михайлова С.А. Применение электростимуляции у больных с механической желтухой опухолевой этиологии / С.А. Михайлова, С.С. Шестопалов //Академический журнал Западной Сибири. -2005. -№2. -С.23-26.
- Шестопалов С.С. Профилактика и лечение послеоперационных парезов у онкологических больных / С.С. Шестопалов, С.А. Михайлова // Академический журнал Западной Сибири.- 2005. - №2. -С.26-29.
- Михайлова С.А. Сравнительная оценка результатов пилоросохраняющих и стандартных вариантов панкреатодуоденальной резекции / С.А. Михайлова // Сибирский онкологический журнал. -2005. - №3 (15). – С.11-14.
- Михайлова С.А. Профилактика и лечение гастростаза при пилоросохраняющей панкреатодуоденальной резекции с помощью прямой электростимуляции / С.А. Михайлова, С.С. Шестопалов // Первый конгресс московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь»19-21 мая 2005г.: Москва, 2005. -С.311.
- Совцов С.А. Применение прямой электростимуляции для борьбы с послеоперационным парезом у больных с перитонитом / С.А. Совцов, С.С. Шестопалов, С.А. Михайлова //Первый конгресс московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь»19-21 мая 2005 г.: Москва, 2005.-С.154-155.
- Шестопалов С.С. Электростимуляция в профилактике и лечении послеоперационных парезов у больных с механической желтухой опухолевой этиологии / С.С. Шестопалов, С.А. Михайлова //Материалы научно-практической конференции с международным участием 7-8 июня 2005г. «Новые технологии в онкологической практике»: Барнаул, 2005. - С.192.
- Михайлова С.А. Сравнительная оценка различных способов обработки культи поджелудочной железы при панкреатодуоденальной резекции / С.А. Михайлова, А.В. Важенин // Материалы научно-практической конференции с международным участием 7-8 июня 2005г. «Новые технологии в онкологической практике»: Барнаул, 2005. - С.37.
- Шестопалов С.С. Использование электростимуляции в профилактике моторно-эвакуаторных нарушений после гастрэктомии и субтотальной резекции желудка / С.С. Шестопалов, С.А. Совцов, С.А. Михайлова //Материалы научно-практической конференции с международным участием 7-8 июня 2005г. «Новые технологии в онкологической практике»: Барнаул, 2005.- С.191-192.
- Михайлова С.А. Применение нового ранорасширителя при операциях на органах брюшной полости / С.А. Михайлова, С.С. Шестопалов // «Новые технологии в хирургии».Сборник трудов, посвященный 70-летию Сталинградского-Волгоградского медицинского института-академии-университета.: Волгоград, 2005. - С.210-211.
- Михайлова С.А. Новый вариант восстановительного этапа при панкреатодуоденальной резекции / С.А. Михайлова, С.С. Шестопалов // «Новые технологии в хирургии».Сборник трудов, посвященный 70-летию Сталинградского-Волгоградского медицинского института-академии-университета.: Волгоград, 2005. - С.212-213.
- Шестопалов С.С. Лечение пареза желудочно-кишечного тракта у больных с панкреонекрозом методом электростимуляции / С.С. Шестопалов, С.А. Михайлова // Международный хирургический конгресс «Новые технологии в хирургии» 5-7 октября 2005 г.: Ростов-на-Дону, 2005. - С.107.
- Шестопалов С.С. Способ дренирования панкреатогастроанастомоза при панкреатодуоденальной резекции. Патент РФ на изобретение № 2263517 / С.С. Шестопалов, С.А. Михайлова // Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам «Изобретения. Полезные модели». – 2005. – Ч.3, №31. – С. 444.
- Шестопалов С.С. Динамика изменения внутрибрюшного давления в послеоперационном периоде у абдоминальных хирургических больных / С.С. Шестопалов, С.А. Михайлова // Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования. Юбилейный сборник к 25-летию УГМАДО: Челябинск, 2005. – С. 259-261.
- Совцов С.А. Динамика изменения внутрибрюшного давления у больных после операций на органах брюшной полости / С.А. Совцов, С.С. Шестопалов, С.А. Михайлова // Пермский медицинский журнал, 2005. – Т.21.- № 3. – С. 89-93.
- Михайлова С.А. Лечение неоперабельных форм рака поджелудочной железы / С.А. Михайлова // Тюменский медицинский журнал, 2005. – №5. – С.101-102.
- Шестопалов С.С. Выбор лечебной тактики у больных периампулярными опухолями, осложненными механической желтухой / С.С. Шестопалов, С.А. Михайлова // Пермский медицинский журнал, 2005.- Т.22. - № 4. – С. 20-26.
- Михайлова С.А. Применение прямой электростимуляции при механической желтухе / C.А. Михайлова, С.С. Шестопалов // Новые технологии в здравоохранении. Сборник научных трудов. Выпуск V. - Челябинск, 2006. - С. 222-224.
- Шестопалов С.С. Использование факторного анализа в оценке общих клинических признаков послеоперационного пареза желудочно-кишечного тракта / С.С. Шестопалов, Д.Ю. Нохрин, С.А. Михайлова // Новые технологии в здравоохранении. Сборник научных трудов. Выпуск V. - Челябинск, 2006. - С. 224-226.
- Михайлова С.А. Новый вариант восстановительного этапа панкреатодуоденальной резекции / C.А. Михайлова, С.С. Шестопалов // Новые технологии в здравоохране- нии. Сборник научных трудов. Выпуск V. - Челябинск, 2006. - С. 226-227.
- Михайлова С.А. Лечебная тактика у больных механической желтухой опухолевой этиологии / С.А. Михайлова // Новые технологии в здравоохранении. Сборник научных трудов. Выпуск V. - Челябинск, 2006. - С. 227-228.
- Михайлова С.А. Химиотерапия распространенных форм рака поджелудочной железы / С.А. Михайлова // Новые технологии в здравоохранении. Сборник научных трудов. Выпуск V. - Челябинск, 2006. - С. 228-230.
- Михайлова С.А. Преимущества и недостатки панкреатодуоденальных резекций с сохранением желудка и привратника / С.А. Михайлова // Международная научно-практическая конференция «Ведущий многопрофильный госпиталь страны: основные функции, достижения и направления развития». Тезисы конференции. – Москва, 1-2/06/2006. – С.57.
- Михайлова С.А. Выбор способа желчной декомпрессии у больных механической желтухой опухолевой этиологии / С.А. Михайлова // Международная научно-практическая конференция «Ведущий многопрофильный госпиталь страны: основные функции, достижения и направления развития». Тезисы конференции. – Москва, 1-2/06/2006. – С.191.
- Михайлова С.А. Сравнительный анализ различных схем паллиативного лечения при раке поджелудочной железы / С.А. Михайлова // Паллиативная медицина и реабилитация – Москва - № 2. - 2006. – С. 22.
- Михайлова С.А. Дренирующие пособия при механической желтухе опухолевой этиологии / С.А. Михайлова // Паллиативная медицина и реабилитация – Москва - № 2. - 2006. – С. 22.
- Михайлова С.А. Формирование дуодено-дуоденоанастомоза в восстановительном этапе панкреатодуоденальной резекции / С.А. Михайлова, А.В. Важенин // Материалы VI съезда онкологов и радиологов СНГ 28 сентября-01 октября 2006 г. – Баку – С.165-166.
- Михайлова С.А. Сравнительная оценка способов предоперационной декомпрессии желчных путей при механической желтухе опухолевой этиологии / С.А. Михайлова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Материалы XII Российской Гастроэнтерологической недели 16-18 октября 2006 г., Москва. – Том XVI. - № 5. – 2006. – С.134.
- Михайлова С.А. Сравнительная оценка выживаемости после различных вариантов панкреатодуоденальных резекций / С.А. Михайлова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Материалы XII Российской Гастроэнтерологической недели 16-18 октября 2006 г., Москва. – Том XVI. - № 5. – 2006. – С.70.
- Шестопалов С.С. Способ измерения внутрибрюшного давления. Патент РФ на изобретение № 2284747 / С.С. Шестопалов, С.А. Михайлова, А.В. Богданов, А.Н. Малыгин // Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам «Изобретения. Полезные модели». – 2006. – Ч.1, №28. – С. 93.
- Важенин А.В. Современные проблемы лучевого и лекарственного лечения рака поджелудочной железы / А.В. Важенин, С.А. Михайлова // Сибирский онкологический журнал. 2006. - №4 (20). – С. 56-62.
- Михайлова С.А. Паллиативная химиотерапия при опухолях билиопанкреатодуоденальной зоны / С.А. Михайлова // Пермский медицинский журнал. – 2006. – Том 23. - №4. – С.33-39.
- Важенин А.В. Прогнозирование переносимости оперативных вмешательств при опухолях билиопанкреатодуоденальной зоны / А.В. Важенин, С.А. Михайлова // Пермский медицинский журнал. – 2006. – Том 23. - №4. – С. 139-145.
- Михайлова С.А. Некоторые аспекты формирования обходных желчеотводящих анастомозов при опухолях головки поджелудочной железы и периампулярной зоны / С.А. Михайлова // Сибирский онкологический журнал. 2006. - №3(19). – С.25-29.
- Важенин А.В. Оценка результатов послеоперационной лучевой терапии у больных с опухолями билиопанкреатодуоденальной зоны / А.В. Важенин, С.А. Михайлова // Медицинская физика. – 2006. - №3. – С. 5-9.
- Михайлова С.А. Симптоматические операции при опухолях головки поджелудочной железы и периампулярной зоны / С.А.Михайлова – Тюменский медицинский журнал. – 2006. - №3. – С.29-32.
- Михайлова С.А. Прогнозирование переносимости оперативных вмешательств на органах билиопанкреатодуоденальной зоны / С.А. Михайлова – Академический журнал Западной Сибири. – 2006. - №5. – С.90.
- Михайлова С.А. Послеоперационный мониторинг внутрибрюшного давления у больных с опухолями периампулярной зоны / С.А. Михайлова, А.Н. Малыгин – Академический журнал Западной Сибири. – 2006. - №5. – С. 91.
- Шестопалов С.С. Некоторые аспекты заболеваемости злокачественными новообразованиями билиопанкреатодуоденальной зоны в Челябинской области / С.С. Шестопалов, С.А. Михайлова – Академический журнал Западной Сибири. – 2006. - №5. – С.110.
- Михайлова С.А. Применение различных вариантов химиотерапии при опухолях билиопанкреатодуоденальной зоны / С.А. Михайлова – Академический журнал Западной Сибири. – 2006. - №6. – С.27-30.
- Михайлова С.А. Варианты комбинированного и комплексного лечения опухолей билиопанкреатодуоденальной зоны / С.А. Михайлова, С.С. Шестопалов, А.В. Важенин, А.В. Чукичев. – Челябинск. – 2006. – 156 с.
- Шестопалов С.С. Профилактика и лечение послеоперационных парезов желудочно-кишечного тракта в абдоминальной хирургии / С.С. Шестопалов, С.А. Михайлова, А.В. Чукичев. – Челябинск. – 2007. – 176 с.
- Важенин А.В. Оценка результатов послеоперационной лучевой терапии у больных с опухолями билиопанкреатодуоденальной зоны / А.В. Важенин, С.А. Михайлова // Бюллетень Сибирской медицины. – 2007. - №2. – С. 16-21.
